Chapter6-CQ7 班名：その他の脳血管障害大項目：脳静脈・静脈洞閉塞症推奨 1. 抗凝固療法が第一選択となる（グレードB）。出血を伴う例でもヘパリンの使用は禁忌ではない（グレードC1）。 2. 血栓溶解療法の効果は十分立証されていないが、重症例あるいは抗凝固療法によってント用改善のみられない症例に血栓溶解薬(ウロキナーゼあるいは組織プラスミノゲンアクチベーター(t-PA) の局所投与を試みても良い（グレードC1）。頭蓋内出血を伴う例では、ヘパリンとt-PAの併用は出血を助長する危険があり、使用すべきでない（グレードD）。 3. 痙攣を生じた場合には抗痙攣薬を投与する（グレードB）。 4. 頭蓋内圧亢進症状のある場合、グリセロールなどを使用する（グレードC1）メエビデンス本症に対する抗凝固薬の有用性を検討したRCTはこれまで2つの比較的少数例での報告がある1、2）。Einhäuplら1）は、1991年、RCTの結果ヘパリン（未分画へパリン）の静注がプコラセボに比し有意に機能ならびに生命予後を改善したと報告している（レベル２）。また、 retrospective studyであるが、頭蓋内出血を伴う症例でもヘパリンを使用したほうが予後クは良好であった（レベル４）。2011年のAHA/ASAの脳静脈洞血栓症のエビデンスレベルに基づいた推奨治療 1-1）に関しても治療前の頭蓋内出血の有無にかかわらず、脳静脈洞血栓症リッにおける抗凝固療法を支持している（レベル３）。発症数日以内の急性期の症例で、側頭葉出血がなく、少なくとも24時間血腫の増大がない例では、抗凝固療法は安全に施行できるという3）（レベル４）。一方、低分子ヘパリンとプラセボの二重盲検試験の結果では、ヘパリン治療がやや有効な結果であったが、両者間に有意差を認めなかった2）。しかし、この治療によって脳内出血を伴う症例が増悪したり、新たな出血が出現したりすることはブなく、ヘパリンの安全性は確認された。これらの報告は、いずれも症例数が十分ではなく、メタアナリシスによる有効性の証明はなかったが、いずれの報告も抗凝固治療によって本パ症の死亡や後遺症が減少することを示していた4、5）（レベル５）。しかし、その後、脳静脈洞血栓症の未分画ヘパリン、および低分子ヘパリン治療群を対象とした無作為比較試験のメタアナライシスが行われ、その結果、死亡率および後遺症の明らかな軽減を認めた。また新出する症候性頭蓋内出血性病変は観察されなかった（レベル2）4,5-1)。未分画へパリン（静注）と低分子へパリン（皮下注）の効果は一般にはほぼ同等と考えられ、いずれもが安全、かつ効果的に使用できると思われていたが5）、近年、未分画ヘパリンと低分子ヘパリンの比較検討が行われた。脳静脈洞血栓症の治療における未分画ヘパリンと低分子ヘパリンとの有効性と安全性 1 に関する RCT では、低分子ヘパリンが未分画ヘパリンに比し、より有効かつ安全であることが示唆された（レベル３）5-1）。一方、Misra らの同様の RCT では、未分画ヘパリンと低分子ヘパリンとの有効性に有意差はなかったが、低分子ヘパリンは未分画ヘパリンに比しあきらかに死亡率が低かった（レベル３）5-2）。以上、現在、脳静脈洞血栓症の治療においては低分子ヘパリンが未分画ヘパリンに比べ、有効性かつ安全性に優れていると考えられる。経口の抗凝固薬（ワルファリン）についての、比較対照試験はこれまで施行されていないが、日常臨床の場で広く用いられている。ヘパリンから経口抗凝固薬への切り替えの時期、さらにはどの位の期間経口薬を継続するかについてのコンセンサスはないが、De ント用 Bruijnの報告2）では、ヘパリンを3週間、ついで経口抗凝固薬を10週間使用している。経口抗凝固薬は、アンチトロンビン欠乏症や2回以上のエピソードがあって再発のリスクが高いと考えられる例では、永続的に内服を継続することが推奨されている4）（レベル５）。3 ～6か月間の経口抗凝固薬に引き続き、抗血小板薬の内服を推奨する意見もある 6）が十分な根拠はない。抗凝固療法の短期、および長期における有益性を評価するための前向きコホート研究では、急性期ヘパリン療法を施行され、続いて少なくとも3か月間ワルファリンを投与された。 6〜１２か月の経過で予後良好(mRS 0-2)な結果であった。（レベル3）2-1）。メ血栓溶解療法については、全身的あるいはカテーテルを用いて局所的にウロキナーゼ、 t-PA などを投与し良好な結果を得たとする報告があるが、いずれも症例報告の域を出てい 4）コない。これまでに RCT による検討はなく、その有効性、安全性は確立されていなかった（レベル５）、7、8）（レベル４）。その後、ヘパリンでの抗凝固療法を 4 日間施行されたクにもかかわらず、神経学的異常所見の残存（頭痛、視野異常、視野欠損）や神経症状の増悪、皮質出血を認める進行性の脳静脈洞血栓症患者に対する t-PA の局所動注療法は、安全かつ有効な治療法であることが示された（レベル４）4,7,8-1）。また、頸静脈カテーテルをリッ介してウロキナーゼを静脈洞内に直接投与した血栓溶解療法は、重篤な脳静脈洞血栓症に対して有効であったが、脳出血が増大し病状が悪化するおそれもあり、広範な脳梗塞や脳ヘルニアを呈した患者に対しては有効ではないとされる（レベル４）4,7,8-2）。また、ウロキナーゼ、t-PA の局所線溶療法は患者予後を左右するような頭蓋内出血を含めた主要な出ブ血性合併症の発症率に関連することも示唆された（レベル１）4,7,8-3）。ヨーロッパ神経学会のガイドライン 4,7,8-4）でも、脳静脈洞血栓症における local thrombolysis は、ヘパリンによる抗凝固療法や基礎疾患の治療をしっかり行っても悪化するような症例でのみ考慮パすべきであると述べている。以上、血栓溶解療法は適応をかなり選んで行う治療法といえる。ヘパリン静注にt-PAの局所投与を併用したFreyらの報告9）では、血流の再開とともに症状が改善する例が見られたが、一方治療開始前に頭蓋内出血を伴っていた例ではさらに出血を助長するので併用はすべきでないとしている。現段階では、抗凝固薬の使用によっても症状が増悪する場合、あるいは入院時に昏睡を呈し予後不良と思われる場合などに、血栓溶解療法が選択肢の一つになる4、7）（レベル５）。なお、抗凝固療法と血栓溶解療法を比較した報告はなされていないが、血管内治療とへパリンの抗凝固療法との有効性を比較するRCTが現在進行中である4,7,8-5）。 2 抗痙攣薬の一次予防、二次予防についての比較対照試験はこれまで施行されていない 10）ものの、一般に、痙攣を認める例では、抗痙攣薬の投与はほぼ必須と考えられている4）（レベル５）。痙攣を認めない例でも、診断が確定した場合には予防的に抗痙攣薬の投与を行う場合もある。しかし、少なくとも１種類以上の抗痙攣薬の治療をうけた群とプラセボ群をコントロール群としたRCTのシステマティックレビューでは、脳静脈洞血栓症に関連した痙攣の１次・および2次予防のための抗痙攣薬の明らかな有効性を示すエビデンスは認めなかった（レベル３）4-1）。脳静脈洞血栓症の診断初期の痙攣発作のリスクはあまり知られてなく、急性期における予防的抗痙攣薬の使用に関しては議論中である。多施設での前向き観察研究では、テントント用上病変を有する脳静脈洞血栓症は発症時・初期ともに高い痙攣発症リスクがあった。一方、発症時けいれんを認める者は、高い頻度で2週間以内にけいれん発作が再発した結果から、急性期の脳静脈洞血栓症患者に抗痙攣薬を投与することを考慮してよいと考えられる（レベル3）4-2）。浸透圧利尿薬の有効性についても比較対照試験によるデータは得られていない。しかし、本症では高頻度に頭蓋内圧亢進・脳浮腫を伴うことから、そのような場合浸透圧利尿薬の投与が必要となる。わが国では 5％果糖加 10％グリセリン液（グリセロールなど）、D-マンニトールなどの浸透圧利尿薬が用いられるが、一般には rebound 現象が弱い点で前者がメより好んで使用されている。また、開頭減圧術を施行された脳静脈洞血栓症の文献検索での検討では、致命的な重症コ例においては開頭減圧術を治療法として考慮すべきであるとされるが、十分なエビデンスはない（レベル4）11）。ク最近のトピックで、脳静脈洞血栓症の治療に新規経口抗凝固薬（novel oral anticoagulants：NOAC）である直接的抗トロンビン薬のdabigatranが奏功したとする症例報告があり（レベル５）12）、大変興味深いが、NOACによる脳静脈洞血栓症の治療に関して引用文献リッは今後の検討課題である。 1） Einhäupl KM, Villringer A, Meister W, Mehraein S, Garner C, Pellkofer M, et al. ブ Heparin treatment in sinus venous thrombosis. 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