造血幹細胞移植推進事業フォーラム 2015年3月7日（土）於・神戸国際会議場新適合検索評価点について一戸辰夫広島大学病院血液内科造血幹細胞提供支援機関 HLA委員会委員長 1 非血縁者間骨髄移植のHLA適合性にかかわる最近の知見最近行なわれた解析では、非血縁者間骨髄移植におけるHLA‐DRB1座のアリル不適合例の急性GVHDや移植後死亡のリスクは、1990年代に比べて相対的に高くなっており、2000年以降においてはHLAクラスIのアリル不適合例とほぼ同等になってきている。これらに加え、HLA‐A, ‐B, ‐C, ‐DRB1のアリル１組不適合（抗原レベルの不適合を含む7/8適合）の移植後死亡リスクは、アリル2組不適合（6/8適合）より低いことが報告されている。これらの結果を受け、2014年8月のHLA委員会において、HLA‐A, ‐B, ‐C, DRB1それぞれのローカスの不適合が移植成績に与える負の影響は、ほぼ同等に評価すべきであり、適合検索評価点の見直しを行なう方針が妥当である、との提言がなされた。 2 HLA各座の不適合が移植後死亡リスクに与える影響 Morishima Y, Blood 2015 3 HLAアリル不適合が移植成績に対する影響の経年的な変化 1993‐1999 2000‐2009 Kanda Y, Br J Haematol 2013 4 非血縁者間骨髄移植におけるアリル不適合数の影響(DR１抗原不適合を含む解析） Adjusted 3‐yr OS 41% 47% 38% 47% P‐value 0.19 0.96 0.014 reference 対象：1996‐2005年の間に移植が実施された16歳以上のAML, ALL, MDS Atsuta Y, Biol Blood Marrow Transplant 2012 5 現在の検索評価点 1、ランク評価点ランク評価点 1（６抗原マッチ） 800,000 2（ＤＲミスマッチ） 600,000 2（B ミスマッチ） 400,000 2（Ａミスマッチ） 200,000 6抗原適合＋アリル6/8適合は 1抗原不適合＋アリル7/8適合よりも上位 DRB1座のアリルミスマッチは A, B, C座のミスマッチより上位 2、HLA 型評価点 HLA-A HLA-B HLA-Cw HLA-DR アリルマッチ 3,060 3,060 2,010 1,010 アリルコードマッチ 3,050 3,050 2,000 1,000 -35,000 -35,000 -15,000 -10,000 アリルミスマッチ抗原ミスマッチ -20,000 抗原マッチアリルミスマッチ組合せ 0 成績不良組合せ：-1000 6 現行検索システムの問題点 ★ 適合・不適合の判断がローカス毎となっており、アリル毎のミスマッチ数を区別できない。 A*02:01, A*24:02 vs A*02:06, A*24:20 A*02:01, A*24:02 vs A*02:01, A*24:20 →いずれも１座ミスマッチ例と扱われる ★ 6抗原適合ドナープールの中に複数のアリル不適合例が多数検索される。患者HLA : A*02:01, A*26:01, B*39:01, B*15:01, DRB1*04:05, DRB1*0901 ドナー#1 HLA : A*02:01, A*26:03, B*39:01, B*15:01, DRB1*04:05, DRB1*0901 ドナー#2 HLA : A*02:01, A*26:03, B*39:04, B*15:01, DRB1*04:03, DRB1*0901 ドナー#3 HLA : A*02:06, A*26:06, B*39:02, B*15:01, DRB1*04:03, DRB1*0901 A‐B‐DR 6抗原適合者数＝21名 7 現行の検索システム適合検索（6/6抗原適合） 6/6抗原適合 0座ミスマッチ 6/6抗原適合 1座ミスマッチ 6/6抗原適合 2座ミスマッチ 6/6抗原適合 3座ミスマッチ 6/6抗原適合 4座ミスマッチアリルレベルでは8/8適合例から理論的には8/8ミスマッチ例までが混在可能ミスマッチ検索（5/6抗原適合） 5/6抗原適合 5/6抗原適合 5/6抗原適合 5/6抗原適合 1座ミスマッチ 2座ミスマッチ 3座ミスマッチ 4座ミスマッチアリルレベルでは7/8適合例から理論的には8/8ミスマッチ例までが混在可能 8 新しい検索アルゴリズム #1 6抗原マッチ、DR抗原ミスマッチ、B抗原ミスマッチ、A抗原ミスマッチ毎に異なる点数が与えられていたランク評価点を廃止し、A‐B‐DR抗原の適合の有無によらず同一の基礎点を用いる。 #2 それぞれのローカスにアリル（またはアリルコード）レベル、抗原型レベルでの不適合が存在する場合、基礎点からの減点を行う。これらの中にいわゆる「ハイリスク」の不適合が存在する場合にはさらに減点を行う。 #3 それぞれのローカスのアリル（またはアリルコード）が適合している場合には、加点を行う。 #4 アリル不適合時の減点幅、アリル適合時の加点幅については、ローカス毎の区別を行わない。 #5 上記のアリル不適合・抗原不適合の減点幅は、HLA‐A, ‐B, ‐C, ‐DRB1のアリル不適合（抗原不適合を含む）が1組であるドナー（7/8適合ドナー）を 6/8適合ドナーより上位に検索できるように調整する。 9 現行の検索システム適合検索（6/6抗原適合） 6/6抗原適合 0座ミスマッチ 6/6抗原適合 1座ミスマッチ 6/6抗原適合 2座ミスマッチ 6/6抗原適合 3座ミスマッチ 6/6抗原適合 4座ミスマッチ（アリル適合度 0/8‐8/8）新しい適合検索アルゴリズム ( )カッコ内は可能性のある適合アリル数 A‐B‐C‐DR 0座ミスマッチ (8/8) A‐B‐DR 0座ミスマッチ(6/8‐8/8) A‐B‐C‐DR 1座ミスマッチ (6/8‐7/8) A‐B‐DR 1座ミスマッチ(4/8‐7/8) ミスマッチ検索（5/6抗原適合） 5/6抗原適合 1座ミスマッチ 5/6抗原適合 2座ミスマッチ 5/6抗原適合 3座ミスマッチ 5/6抗原適合 4座ミスマッチ（アリル適合度 0/8‐7/8) A, B, DR 3座の抗原レベルでの適合数を重視 A‐B‐C‐DR 2座ミスマッチ (4/8‐6/8) A‐B‐DR 2座ミスマッチ (2/8‐6/8) 3−4座ミスマッチ (0/8‐5/8) A, B, C, DR 4座のアリルレベルでの適合数を重視 10 現行の検索システム新しい適合検索アルゴリズム適合検索（6/6抗原適合） 6/6抗原適合 0座ミスマッチ 6/6抗原適合 1座ミスマッチ 6/6抗原適合 2座ミスマッチ 6/6抗原適合 3座ミスマッチ 6/6抗原適合 4座ミスマッチ新システムではA‐B‐DR 6抗原適合ドナーのうち複数のアリル不適合ローカスを有するドナーは上位に検索されなくなる。 A, B, DR 3座の抗原レベルでの適合数を重視 A‐B‐C‐DR 0座ミスマッチ A‐B‐DR 0座ミスマッチ A‐B‐C‐DR 1座ミスマッチ A‐B‐DR 1座ミスマッチ A‐B‐C‐DR 2座ミスマッチ A‐B‐DR 2座ミスマッチ 3−4座ミスマッチ A, B, C, DR 4座のアリルレベルでの適合数を重視 11 現行の検索システム新システムではA‐B‐DR1抗原不適合ドナーの中からアリル不適合ローカス数の少ないドナーを上位に検索しやすくなる。新しい適合検索アルゴリズム A‐B‐C‐DR 0座ミスマッチ A‐B‐DR 0座ミスマッチ A‐B‐C‐DR 1座ミスマッチ A‐B‐DR 1座ミスマッチミスマッチ検索（5/6抗原適合） 5/6抗原適合 5/6抗原適合 5/6抗原適合 5/6抗原適合 1座ミスマッチ 2座ミスマッチ 3座ミスマッチ 4座ミスマッチ A, B, DR 3座の抗原レベルでの適合数を重視 A‐B‐C‐DR 2座ミスマッチ A‐B‐DR 2座ミスマッチ 3−4座ミスマッチ A, B, C, DR 4座のアリルレベルでの適合数を重視 12 新しい適合検索アルゴリズム ★8/8適合ドナー A‐B‐C‐DRアリル適合ドナー ★8/8適合の可能性があるドナー A‐B‐DRアリル適合C座不明ドナー A‐B‐C‐DR 0座ミスマッチ A‐B‐DR 0座ミスマッチ X人検索 ★7/8適合ドナー A‐B‐DRアリル適合C座１組不適合ドナー A‐B‐DRアリルまたは抗原１組不適合かつC座適合ドナー A‐B‐C‐DR 1座ミスマッチ A‐B‐DR 1座ミスマッチ Y人検索 ★7/8適合の可能性があるドナー A‐B‐DRアリル1組不適合C座不明ドナー A‐B‐C‐DR 2座ミスマッチ A‐B‐DR 2座ミスマッチ ★6/8適合ドナー 3−4座ミスマッチ Z人検索問題点：データ管理システムの容量制限（X+Y+Z=100） 13 検討が必要な課題 • 0座ミスマッチ、1座ミスマッチのドナーが多数存在する場合、100名以上の同時検索ができない。 →１座以上ミスマッチ群にさまざまなローカスの不適合ドナーが混在するため、特定のローカスの不適合ドナーを希望する場合、十分に候補者を検索しきれない可能性がある。今後の方針 →HLA‐A/B/C/DRB1座のアリルレベル不適合+C座の抗原レベル不適合を同列に扱い、次いでDR座の抗原レベル不適合、A/B座の抗原レベル不適合の順に上位から検索されるように評価点を設定する。 →ミスマッチ検索は引き続き利用可能とする。今後、自動検索廃止の件とあわせて、「今後の方針」について骨髄バンク認定施設を対象にパブリック・コメントを求める予定 14 自動検索とマニュアル検索の現状 • 自動検索とマニュアル検索の比率（2014年11月）自動：23％ vs マニュアル：77％ • ただし、上記「自動検索」患者のうち2/3はミスマッチ検索を同時に実施しており自動検索のみの患者はそのうち1/3弱（全体の8%未満）となり、マニュアル検索実施の患者数より、はるかに少ない。 • 10年前の患者コーディネートでは、2割がマニュアル検索であったことを考えると状況が逆転している。 15