2014‐6病態生理膠原病骨免疫異常膠原病・骨・免疫異常膠原病の特徴１．原因不明の疾患２全身性炎症性疾患 : : ２．全身性炎症性疾患発熱,体重減少,倦怠感,易疲労感３．多臓器疾患 : 皮膚,関節,腎臓,肺, 関節リウマチ心臓神経筋消化器眼血液心臓,神経,筋,消化器,眼,血液４．慢性疾患 :再燃と寛解を繰り返す５．結合組織のフィブリノイド変性 ○内臓：全身性エリトマトーデス(SLE) ６．自己免疫疾患 ○関節：慢性関節リウマチ ○皮膚・筋肉：強皮症、多発性筋炎・皮膚筋炎 ○血管：結節性多発動脈炎・血管炎症候群強皮症移動性関節炎淋菌性リウマチ熱移動性関節炎：淋菌性、リウマチ熱 2 リウマチ皮膚筋炎 SLE 蝶形紅斑乾癬 2014/10/25 ヘリオトロープヘリオトロプ 4 リウマチ因子陽性関節リウマチrheumatoid arthritis ＲＡ骨棘形成 1/300頻度。遺伝：３０％：HLA‐DR4 出産・授乳で少ない妊娠中寛解 35‐60歳女に：橋本病、シェーグレン男では男性ホルモン低値抗ＣＣ抗体６０％陽性抗ＣＣＰ抗体６０％陽性喫煙でおきやすい左右対象におきるリウマチ結節：稀高齢者では肩膝で発熱高齢者では肩、膝で、発熱超音波検査で滑膜炎診断軟骨下骨硬化関節裂隙狭小朝３０分以上のこわばり DIPは変形性関節症・乾癬性赤腫熱痛腱付着部炎、椎体炎、仙腸関節炎無い腱着部炎、椎体炎、腸関節炎 2014/10/25 6 メソトレキサート副作用ＲＡではステロイドは急性期の一時しのぎ（7.5mg/日１年）スルファサラジン、タクロリムスヒドロキシクロロキン（日本未）ＭＴＸ：葉酸に拮抗、アデノシン↑ MTX＋ブシラミン（リチル） MTX＋ブシラミン（リマチル） 2014/10/25 新規DMARD:アプレミラスト（サリドマイド類似） PDE4阻害(cAMP上昇）,TNF-α阻害 8 低Ｃ３，抗dsDNA抗体は活動反映ＣＲＰ陽性なりにくい若い女性（20‐40歳）女９倍 4/10000人無痛性抗カルジオリピン抗体で代用抗核抗体陰性ならSLEでない５０％に腎炎合併薬剤性ループス：抗ds-DNA抗体は稀、急性発症降圧剤のヒドララジン、抗不整脈薬のプロカインアミド、抗不整脈薬のプカインアミド抗精神病薬のクロルプロマジン、抗結核薬のイソニアジド中止で1-7ヵ月後に改善難病申請:43,177人低補体活動性低補体：活動性肝障害でも低下アバタセプト（CTLA4-Ig) トフシチニブ（ゼルヤンツ）トファシチニブ（（JAKファミリー阻害薬）重篤な感染症 2014/10/25 20% 40% 99%しかし非特異的 10 SLE ＳＬＥの特徴 •自己抗体：免疫寛容 •低補体 •INFa, IFNb高値：全身炎症 •ＵＶ，ウイルスで細胞死から悪化 •免疫複合体沈着して組織傷害 50% 免疫複合体の沈着 1. 日常生活指導 •女性9倍：15‐45歳重症 •非白人に多く非白人に多く、重症 •エストロゲンの関与？： •しかしピルで悪化は稀 80%に皮膚疾患 •80%に皮膚疾患 •90%に関節病変 •50%に腎病変 •15%に神経病変 •50%に心病変 •40%に抗リン脂質抗体 11 安静、日光、感染、妊娠、ワクチン 2 薬物療法 2. 薬物療法・非ステロイド抗炎症薬（cox‐2阻害薬）・ステロイド（パルス療法も）・ヒドロキシクロロキン（日本では禁止）ヒドロキシクロロキン（日本では禁止）・免疫抑制薬（シクロホスファミド, アザチオプリン、MMF）・ベリムマブ：抗BLyS抗体(Bリンパ球刺激） 3. 他の治療法？・血漿交換療法・全身リンパ節放射線療法全身リンパ節放射線療法・リンパ球ドレナージ 4. 合併症・腎不全に対する血液透析療法腎不全に対する血液透析療法動脈硬化、骨粗鬆症、癌（リンパ腫） 12 多発性筋炎/皮膚筋炎polymyositis/dermatomyositis 全身性硬化症（強皮症）systemic sclerosis; SSc（scleroderma） • • • • • • • • • • • • 原因不明の全身性結合組織疾患：微小血管病変と皮膚硬化進行性全身性硬化症(Progressive systemic sclerosis, PSS) （進進行性全身性硬化症(Progressive systemic sclerosis PSS) （進行性でないのもある）：抗核抗体９５％陽性（症状に相関）日本では約1～3万人,女/男比は7～10/1 好発年齢：40 50歳代、かゆみではじまる：家族内発症稀好発年齢：40～50歳代、かゆみではじまる：家族内発症稀２病型：広汎性皮膚硬化型・限局性皮膚硬化型妊娠でマイクロキメリズム、微小血管障害、線維芽細胞増殖限局型(65%)：四肢近位に来ない：肺高血圧：抗セントロメア ( ) 抗体：CREST症候群(calcinosis, Raynaud phenomenon, esophageal dysmotility, sclerodactyly, telangiestasis) 全身型(28%)：肺線維症・腎疾患・食道：皮膚は２年以内には近位に拡大：抗トポイソメラゼ抗体（Scl 70) 近位に拡大：抗トポイソメラーゼ抗体（Scl‐70) 皮膚疾患欠如型：限局型に似る：関節痛、筋痛レイノー現象必発：Ｃａチャネル拮抗薬，抗血小板薬、硝酸クリムリーム強皮症腎：抗ヒスタミン剤、ステロイドでクライシスおき妊娠中でもＡＣＥＩ使うこともある（通常は禁忌）・近位筋炎症で筋痛、3‐6カ月で筋力低下：多発性筋炎・封入体筋：細胞性免疫・プラス皮膚症状を皮膚筋炎：液性免疫。筋炎なしもある SLEの半分の発症率,女３倍女３倍・SLEの半分の発症率・抗核抗体80%、抗Jo‐1抗体20% 陽性, CPK：筋破壊で上昇・他の膠原病疾患の合併（重複症候群）・間質性肺炎、心（心筋炎・不整脈）合併は予後不良間質性肺炎心（心筋炎整脈）合併後良・45‐65歳がピーク（18歳にもピーク）： 60歳～悪性腫瘍（腺腫：卵巣）合併も：手術で改善も:DM30%,PM15% ・首屈曲、末期には、呼吸筋困難（呼吸筋低下、肺線維腫）治療：ステロイド(副作用で筋力低下）、・治療：ステロイド(副作用で筋力低下）メソトレキサート・アザチオプリン、γグロブリン毎月、サイクロフォスファミドなどゴトロン兆候ゴットロン兆候 Mixed connective disease: 混合性結合組織病：肺高血圧になる SLE/polymyositis/systemic sclerosis 抗Ｕ１ribonucleoprotein (RNP)抗体 • • • • • • • • • • • 1933年スウェーデン眼科ンリックシグレンヘンリック・シェーグレン女２０倍：40‐50歳代ＳＬＥの15%, RAの25%に HLA DR HLA DQにHCVが HLA‐DR, HLA‐DQにHCVがトリガー：Ｂ細胞活性化 Sjögren症候群 14 13 血管炎の分類ウェーゲナーにリツキシマブ治療眼乾燥：シルマーテストと、ローズベンガル染色テスズベガ染色ト・蛍光染色テスト口腔乾燥：ガムテスト：唾液腺造影・生検、シンチグラフィー / 高感度の抗SSA/Ro抗体高特異度の抗SSB/La抗体 30%クリオグロブリン血症リンパ節腫大 5%はＢ細リンパ節腫大：5%はＢ細胞性リンパ腫に、唾液腺 MALTリンパ腫Mucosa Associated Lymphoid Associated Lymphoid Tissue： 5年全生存率90% 2014/10/25 紫斑 2014/10/25 抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎結節性多発動脈炎オーバーラップが多いのでこれだけで診断できないサルコイドーシスサルコイドシス類上皮細胞肉芽腫：肺、肺門リンパ腫、ツベルクリン陰性、高Ｃａ（ビタミンＤ↑）川崎病皮膚粘膜リンパ節症候群 4歳以下、冠動脈瘤網状皮斑 17 側頭動脈炎血管の壁に多数核をもつ大型細胞（多核巨細胞）炎症が眼動脈に及ぶと失明する。赤沈＞50mm 高齢女性に多くリウマチ性多発筋痛症合併治療は迅速にステロイド投与６０ｍｇ大動脈炎症候群：高安動脈炎（脈なし病）大動脈およびその主要分枝の血管炎発症年齢は20代が最多で女１０倍アジア、メキシコに多く欧州や北米に少ない血圧の左右差血管雑音血圧の左右差・血管雑音リウマチ性多発筋痛症（Polymyalgia rheumatica） 65歳以上、発熱、肩・上腕部痛とこわばり、発熱：関節炎無い少量ステロイド著効：再発1/3 血清尿酸値が7.0mg/dl↑ 70～80% 20～30% 大酒家中年男、利尿剤高齢女に多い男性１％に痛風：家族歴40% 急性発作治療 19 NSAIDs 24h以内にピークステロイド２週以内に消失コルヒチン（24h以内に 20 1.2mg、その1h後に0.6mg）ビタミンＤと血清Ｃａ調節食事フェブキソスタット、トピロキソスタット骨ページェット病：骨ペジト病局所領域の骨代謝回転が亢進している成人骨格の慢性疾：ビスフォスフォネート治療：ビスフォスフォネト治療原発性甲状腺機能亢進症 1年に2回以上発作で尿酸低下薬のむ発作時には禁発作時には尿酸低下も第一中足趾節関節体温低い夜間痛風結節 21 22 骨粗鬆症の薬物治療骨密度測定（DEXA＝Dual Energy X‐ray Absorptiometry）腰椎・近位大腿骨に二種類のエネルギーのX線を照射し、X線の骨による吸収の差を利用骨塩量を測定吸収の差を利用：骨塩量を測定・高年齢・ビタミンD 不足・女性・ビタミンK 不足・人種・卵巣機能不全・家族歴家族歴・無出産歴無出産歴・小体格・ステロイド・やせ・胃切除例・低栄養諸種疾患合併例・運動不足・甲状腺機能亢進症/糖尿病/腎不全・喫煙肝不全・過度のアルコール・Ca 摂取不足アレンドロネートビスホスホネート（bisphosphonate;BP ）リセドロネート破骨細胞の活動を阻害し、骨吸収を防ぐ：骨代謝回転の過剰な抑制；顎骨壊死・顎骨骨髄炎ラロキシフェン塩酸塩エチドロネート活性型ビタミンD3 カルシトニン製剤塩酸ラロキシフェン（RLX）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（selective estrogen receptor modulator：SERM）ヒトPTH（1‐34）（テリパラチド）皮下注射剤：増骨：骨肉腫？活性型ビタミンD製剤：ED‐71：抗RANKL（receptor activator of NF κ B ligand）抗体：デノスマブラネル酸ストロンチウム疼痛のある椎体骨折者に椎体形成術PVP（骨セメント）：無効？顎骨壊死ビタミンK2製剤女性ホルモン製剤女性ホルン製剤骨密度が良くても骨折：骨質が重要骨密度減少Ｔ－スコアーカルシウム製剤診断１正常 1.1‐2.4 骨量減少 osteopenia 2 5以上 2.5以上骨粗鬆症 23 24