京府医大誌 124 （2），83～90，2015．肥満と乳がん 83 ＜特集「肥満とがん」＞肥満と乳がん阪口晃一＊京都府立医科大学大学院医学研究科内分泌・乳腺外科学 Obes i t yandBr eas tCanc er Ko i c hiSa ka g uc hi De p a r t me nto fEnd o c r i ne&Br e a s tSur g e r y , Ky o t oPr e f e c t ur a lUni v e r s i t yo fMe d i c i neGr a d ua t eSc h o o lo fMe d i c a lSc i e nc e 抄録近年乳がんの罹患者数は増加の一途をたどり，年間約 8万人の成人女性が新たに乳がんを発症している．12人に 1人の女性が乳がんに罹患する計算となり，今後も増加していく見通しである．この背景には様々な要因が考えられるが，肥満もその一つに挙げられる．Wo r l dCa nc e rRe s e a r c hFund （WCRF ,世界癌研究基金）／Ame r i c a nI ns t i t ut ef o rCa nc e rRe s e a r c h （AI CR,米国癌研究協会）が行った「食物・栄養・身体活動と癌予防：国際的な視点から」においてさまざまな乳がんの発症リスクについて報告されている．閉経前乳がんと閉経後乳がんとではリスク要因が異なっているが，肥満については閉経後では「確実」なリスク要因であるが，閉経前は「ほぼ確実」な予防要因，さらに閉経後では，肥満関連要因として腹部肥満および成人になってからの体重増加が「ほぼ確実」なリスク要因と評価されている．また，脂肪細胞が分泌するアディポサイトカインが乳がんの発生に大きく関わっていることが明らかとなり，基礎研究の面からも肥満と乳がんには強い関連が示唆されている．キーワード：肥満，閉経前乳がん，閉経後乳がん． Abs t r ac t I nr e c e nty e a r s ,mo r b i d i t yo fb r e a s tc a nc e rt e nd st oi nc r e a s e ,a nda b o ut80, 000wo me na r ed i a g no s e d t ob eb r e a s tc a nc e ra nnua l l yi nJ a pa n.Ob e s i t yi so neo ft her i s kf a c t o r so fb r e a s tc a nc e r “ .Fo o d ,Nut r i t i o n a ndt hePr e v e nt i o no fCa nc e r :ag l o b a lpe r s pe c t i v e ”pub l i s he db yWo r l dCa nc e rRe s e a r c h Fund （WCRF） / Ame r i c a nI ns t i t ut ef o rCa nc e rRe s e a r c h （AI CR）r e po r t sa b o utv a r i o usr i s kso fb r e a s tc a nc e r . Po s t me no pa us a la ndpr e me no pa us a lb r e a s tc a nc e rha v ed i f f e r e ntr i s kf a c t o r s ,a ndo b e s i t yi sa “c e r t a i n ” r i s kf a c t o ro ft hepo s t me no pa us a lb r e a s tc a nc e r ,a ndi sa “a l mo s tc e r t a i n ”pr e v e nt i v ef a c t o ro ft he pr e me no pa us a lb r e a s tc a nc e r .Fur t he r mo r e ,a b d o mi na lo b e s i t ya ndwe i g htg a i na f t e ra d ul t sa r e “a l mo s t c e r t a i n ”r i s kf a c t o r so fpo s t me no pa us a lb r e a s tc a nc e r .I na d d i t i o n,i ti sr e po r t e dt ha ta d i po ki ned e r i v e d f r o mf a tt i s s uei sc o nc e r ne dwi t hd e v e l o pme ntt ob r e a s tc a nc e r .Any wa y ,r e l a t i o nb e t we e no b e s i t ya nd b r e a s tc a nc e ri ss t r o ng l ys ug g e s t e d . KeyWor ds :Ob e s i t y ,Pr e me no pa us a lb r e a s tc a nc e r ,Po s t me no pa us a lb r e a s tc a nc e r . 平成26年12月24日受付＊連絡先阪口晃一〒602 ‐8566京都市上京区河原町広小路上る梶井町465番地 ks a k@k o t o . kpum. a c . j p 阪 84 はじめ口に今世紀に入り全国各地でピンクリボン運動が盛んになってきたが，京都においても 2004年よりピンクリボン京都として年間を通して啓蒙活動を行っている．特に 10月はピンクリボン月間として乳がん検診や京都タワー・府庁・市庁舎などのライトアップイベント，スタンプラリーなどを通じて乳がん検診の大切さをアピールしている．またピンクリボン運動においては乳がん検診の受診率アップや早期発見が最大の目標ではあるが，同じ時期に開催している市民公開講座では，乳がんに関する正しい知識を知っていただくように努めている．そこでは早期発見だけではなく，乳がんにならないための知識，つまりリスク因子をよく知っていただくことも大切な目的の一つである．欧米では乳がん死亡の減少が見られており，最近では罹患率の減少も報告されている．これに対し日本では乳がん罹患率，死亡ともに増加傾向である．日本では欧米に比較して閉経前乳がんが多い傾向にあるが，米国に移住した日本人には閉経後乳がんが増加することもわかっており，遺伝的要因のみではなく生活習慣と乳がんとの関わりが強いことを示唆している．これまで乳がんの発癌リスクを高める因子は多数報告されているが，なかには科学的根拠に乏しいものもあり，いまだ危険因子であるか否かの結論の出ていない因子も多く存在する．そんな中，出産の有無，授乳経験の有無，アルコール摂取，肥満などは古くから注目されており，膨大なデータの蓄積のもと，科学的に証明されたエビデンスのあるリスクファクターであると言える．出産や授乳などは個人の努力だけでは改善できない問題であるが，アルコール摂取や肥満は努力で回避しうるリスクであると言える．食事関連要因と乳がん発症リスクとの関係古くから乳がんと食物・栄養との関係については考えられており，多くのエビデンスをも晃一とに，1997年に Wo r l dCa nc e rRe s e a r c hFund （WCRF ,世界癌研究基金）と Ame r i c a nI ns t i t ut e f o rCa nc e rRe s e a r c h （AI CR,米国癌研究協会）による「食物・栄養・身体活動と癌予防：国際１）が報告された．2007年には全的な視点から」面改訂され，各部位ごとに現在もアップデートされ，we b上に公開されている（ht t p: / / www. d i e t a nd c a nc e r r e po r t . o r g / ）．ここではエビデンスのレビュー結果をもとにリスク因子を「Co nv i nc i ng ；確実」，「Pr o b a b l e ；ほぼ確実」，「Li mi t e d s ug g e s t i v e ；可能性あり」，「Li mi t e d no c o nc l us i o n ；証拠不十分」，「Sub s t a nt i a le f f e c to n r i s kunl i k e l y ；大きな関連なし」の 5段階で評価している．ここで示されている評価のまとめを表1 ，2に示す．乳がんにおいては閉経前に発症するケースと閉経後に発症するケースではややバイオロジーが異なっており，そのため乳がん発症のリスクにも違いがあると考えられる．評価は閉経前後にわけてなされており，肥満は閉経後においてはリスクを増加させることが「確実」であるのに対し，閉経前では逆にリスクを減らすことが「ほぼ確実」とされている． BMIと乳がん BMIと乳がんとの関連を解析した各種のコホート研究結果をメタアナリシスした研究結果を表 3に示す２）．特に欧米においては閉経前では BMIが 5上昇すると r i s kr a t i oは 0. 9ほどになっており，肥満は乳がんに有意に予防的に働いていると言える．ただし，アジア人においてはr i s kr a t i oが 1. 16とリスクを上げる結果になっている．閉経後においては人種によらず BMIの増加にともなって乳がんのリスクが増すという結果になっている．欧米に比べアジア人においては肥満の閉経後乳がんに対する影響は大きいものの，BMIが 30以上の肥満者は欧米では 20～30％いるとされるのに対し，日本では約 2％にとどまるとされており，欧米ほどの肥満の人が少ないために閉経後乳がんの罹患率として反映されないと考えられる． The J a pa n Pub l i c He a l t h Ce nt e r b a s e d ３） Pr o s pe c t i v eSt ud y （J pHCSt ud y ）によると，体肥満と乳がん 85 表 1 閉経前乳癌の危険因子 WCRF/ AI CR.Fo o d ,nut r i t i o n,phy s i c a la c t i v i t y ,a ndt hepr e v e nt i o no fc a nc e r :ag l o b a lpe r s pe c t i v e , 2007. より重，BMI値が閉経後女性の乳がん発症リスクとなり，体重 65kg以上の群においては 50kg未満の群に比べ乳がんの発生率が 1. 4倍多く，また BMI値 30以上の群では BMI値 19未満の群の 2. 3倍であった．プロゲステロン受容体発現の有無に関しては，閉経前あるいは閉経後にかかわらず，身長，体重，BMI値のいずれにおいても有意な関連は認められていない．また，Wa d aら４）は日本国内における 8つのコホート研究の 18万人以上のデータを用いたプール解析の結果を報告した．乳がんを発症した 1783人において閉経前後とも BMIが増加すると乳がんリスクが上昇し，閉経前においては BMI 30以上では BMI 23 ～25群を基準としてリスクは 2. 25倍となった．閉経後では BMIが低いほどリスクが下がるのに対し，閉経前では同程度のリスクであった．これまで欧米の研究結果では BMIが大きいほど閉経後では乳がんのリスクが高くなり，閉経前では予防的に働くとされてきたが，日本人においては閉経前においてむしろリスクが高くなることが明らかになった．その他，日本人における肥満と乳がん発症リスクの関連を検討した研究は 4件の症例対照研究５‐８）があり，すべての研究において肥満は閉経後乳がん発症リスクを増加させる結果になっている． BMIの増加が閉経後乳がんの増加に与える影響は，性ホルモンに関連づけて説明されることが一般的であった．閉経前女性では多量の卵 86 阪口晃一表 2 閉経後乳癌の危険因子 WCRF/ AI CR.Fo o d ,nut r i t i o n,phy s i c a la c t i v i t y ,a ndt hepr e v e nt i o no fc a nc e r :ag l o b a lpe r s pe c t i v e , 2007. より巣性エストロゲンが産生されるが，閉経後女性においては卵巣が萎縮し，機能低下によりエストロゲンはほとんど産生していないと考えられる．閉経後においては副腎で生成されるアンドロステンジオンが脂肪組織内のアロマターゼによってエストロンに変換され，卵巣外（末梢性）エストロゲンが機能することになる９）．このことより脂肪組織が多い人ほど体内のエストロゲンが増加し乳がんのリスクを上げると考えられてきた．この考え方に基づけば，ホルモンレセプター陽性乳がんの増加は説明できるものの，ホルモンレセプター陰性乳がんについては無関係ということになる．しかしながら Mi l l i ka nら１０）によればホルモンレセプター陽性乳がんのみでなく，トリプルネガティブ乳がんも増加するというもので，閉経前においては 1. 8倍，閉経後では 2. 7倍に増加すると報告している．また Phi ppsら１１）はホルモン補充療法を行っていない症例において Lumi na lt y peで 1. 7倍，トリプルネガティブ乳がんで 2. 7倍に増加すると報告している．アディポサイトカインと乳がん BMIの上昇が肥満と考えて問題ないが，細胞レベルでは全身の脂肪細胞の肥大や増殖と考えられる．これにともなって脂肪細胞が機能異常肥満と乳がん 87 表 3 BMIと乳癌の関係 Re ne ha n,A. G. ,e ta l .La nc e t ,2008. （改変）を呈することも知られている．従来肥満のもとになる脂肪組織は余剰に摂取したエネルギーを蓄えておく役割しかないものと考えられてきたが，アディポカインと呼ばれるサイトカインを分泌していることが明らかになり，脂肪組織は全身に影響をおよぼす内分泌器官の一つであると認識されてきている１２‐１４）．脂肪細胞では余剰エネルギーを細胞質内に脂質として蓄えるが，エネルギー摂取が過剰になると脂肪細胞が肥大し，これが続くとアディポカインなどの内分泌機能にも影響をおよぼす．アディポカインにはアディポネクチンやレプチンがあるが，アディポネクチンはインスリン抵抗性，慢性炎症を抑制したり，腫瘍増殖や血管新生を抑制したりすることで腫瘍抑制的に働く．逆に，レプチンはインスリン抵抗性を増強させたり，腫瘍増殖，血管新生を促したりし，腫瘍増殖的に作用する．一般に肥満の状態ではレプチンの分泌が増加し，アディポネクチンの分泌が低下する．これらのアディポカインの分泌の不均衡によってインスリン抵抗性が増大し，2型糖尿病の原因となったり，発癌を引き起こしたりする要因ともなる．レプチンは脂肪細胞が分泌するサイトカインのひとつであり，脂肪細胞が増加するにつれてその血中濃度も高くなってくる．またその受容体は正常乳腺や乳がん組織で多く発現しており，受容体が過剰発現している乳がん症例においては悪性度が高いことも知られている１５）．レプチンが受容体と結合すると，STAT3 ，PI 3Kの細胞内伝達経路を活性化させて腫瘍の増殖を促す（図 1 ）．またレプチンは v a s c ul a re nd o t he l i a l g r o wt hf a c t o r （VEGF）を誘導して腫瘍内血管の内皮細胞の増殖を促すことで腫瘍の増大に働き，乳腺組織の上皮および間質の両方に作用することが知られている１６）．レプチンはエストロゲンとの関係も深く，卵胞顆粒膜細胞でのエストロゲン合成，分泌を抑制することが知られている．またレプチン受容体は ERαと共発現していることが多く，何らかのクロストークの存在も示唆されている．逆に腫瘍組織ではアディポネクチンの発現は阪 88 口晃一図 1 レプチンとアディポネクチンのシグナル伝達 Sc ha f f l e r ,A. ,e ta l ,Na tCl i nPr a c tEnd o c r i no lMe t a b ,2007. （改変）低下しており，その血中濃度が癌の分化度に影響することも知られており，血中アディポネクチン濃度が低下すると乳がんの罹患が増加すると報告されている１７）．アディポネクチンはアディポネクチン受容体を介して MAP3K，ERK 1/ 2経路を介して腫瘍抑制的に働くと考えられている１８）．さらに腫瘍組織における血管新生を抑制することで腫瘍増殖に抑制的に作用する．乳腺脂肪組織と乳がん乳腺の脂肪細胞は乳がんの mi c r o e nv i r o nme nt として非常に重要な役割を果たしていると考えられている．肥満者の脂肪組織では豊富な血流が必要であるため周囲に多くの微小血管新生が見られるが，それでも血流の供給が不足する場合には局所的な低酸素状態が発生し，ここに炎症細胞浸潤を伴うことで慢性炎症が惹き起こされる１９）．実際に乳がん細胞と乳腺脂肪細胞は近接して存在していることがほとんどで，このような脂肪細胞の変化が癌細胞の増殖に重要な役割を果たしているのではないかと考えられている．さいごに肥満がさまざまな疾病を引き起こすことは周知の事実であり，乳がんもその一つである．乳がんの危険因子は数多く知られるが，なかでも肥満は自らコントロールしうる危険因子である．特に日本人においては閉経前後を問わず適切な食事摂取や運動で肥満を避けることが乳がんのリスクを低減できることが明らかであり，乳がん患者においては再発・転移を防ぐポイントであると言える．開示すべき潜在的利益相反状態はない．肥満と乳がん文 1）De me y e rD,KHo ni k e la ndSDeSme t .TheWo r l d Ca nc e rRe s e a r c hFundr e po r t2007:A c ha l l e ng ef o r 89 献 10 ）Mi l l i ka nRC,BNe wma n,CKTs e ,PGMo o r ma n,K Co nwa y ,LG Dr e s s l e r ,L V Smi t h,MH.La b b o k,J t heme a tpr o c e s s i ngi nd us t r y .Me a tSc i2008;80:953- Ge r a d t s ,J TBe ns e n,SJ a c ks o n,SNy a nt e ,CLi v a s y ,L 959. Ca r e y ,HSEa r pa ndCM Pe r o u.Epi d e mi o l o g yo fb a s a l - 2）Re ne ha nAG,M Ty s o n,M Eg g e r ,RFHe l l e ra ndM Zwa hl e n.Bo d y ma s si nd e xa ndi nc i d e nc eo fc a nc e r :a s y s t e ma t i cr e v i e wa ndme t a a na l y s i so fpr o s pe c t i v e o b s e r v a t i o na ls t ud i e s .La nc e t2008;371:569578. l i k eb r e a s tc a nc e r .Br e a s tCa nc e rRe sTr e a t2008;109: 123139. 11 ）Phi ppsAI ,KEMa l o ne ,PLPo r t e r ,J RDa l i nga ndCI Li .Bo d ys i z ea ndr i s ko fl umi na l ,HER2o v e r e x pr e s s - 3）I wa s a kiM,TOt a ni ,M I no ue ,SSa s a z uki ,STs ug a ne i nga ndt r i pl e ne g a t i v eb r e a s tc a nc e ri npo s t me no - a ndG.J a pa nPub l i cHe a l t hCe nt e r Ba s e dPr o s pe c t i v e pa us a lwo me n.Ca nc e rEpi d e mi o lBi o ma r k e r sPr e v St ud y .Bo d ys i z ea ndr i s kf o rb r e a s tc a nc e ri nr e l a t i o n t oe s t r o g e na ndpr o g e s t e r o ner e c e pt o rs t a t usi nJ a pa n. AnnEpi d e mi o l2007;17:304312. 4）Wa d aK,CNa g a t a ,ATa ma k o s hi ,KMa t s uo ,IOz e , KWa ka i ,ITs uj i ,YSug a wa r a ,TMi z o ue ,KTa na ka ,M 2008;17:20782086. 12 ）Kha nS,SShukl a ,SSi nhaa ndSM Me e r a n.Ro l eo f a d i po ki ne sa ndc y t o ki ne si no b e s i t y a s s o c i a t e db r e a s t c a nc e r :t he r a pe ut i ct a r g e t s .Cy t o ki neGr o wt hFa c t o r Re v2013;24:503513. I wa s a ki ,M I no ue ,STs ug a ne ,SSa s a z uki ,D.Re s e a r c h 13 ）Sund a r a m S,ARJ o hns o na ndLMa k o ws ki .Ob e s i t y , Gr o upf o rt he ,a ndJ .Ev a l ua t i o no fCa nc e rPr e v e nt i o n me t a b o l i s m a nd t he mi c r o e nv i r o nme nt :Li nks t o St r a t e g i e si n.Bo d yma s si nd e xa ndb r e a s tc a nc e rr i s k i nJ a pa n:apo o l e da na l y s i so fe i g htpo pul a t i o nb a s e d c o ho r ts t ud i e s .AnnOnc o l2014;25:519524. 5）Y o oK, KTa j i ma , SPa r k, DKa ng , SKi m, KHi r o s e , T Ta k e uc hia ndSMi ur a .Po s t me no pa us a lo b e s i t ya sa b r e a s tc a nc e rr i s kf a c t o ra c c o r d i ngt oe s t r o g e na nd c a nc e r .JCa r c i no g2013;12:19. 14 ）Be l a r d iV ,EJGa l l a g he r ,R No v o s y a d l y ya nd D Le Ro i t h.I ns ul i na ndI GFsi no b e s i t y r e l a t e db r e a s t c a nc e r . JMa mma r yGl a ndBi o l Ne o pl a s i a2013; 18: 277289. 15 ）Re v i l l i o nF ,M Cha r l i e r ,V Lho t e l l i e r ,LHo r ne z ,S pr o g e s t e r o ne r e c e pt o rs t a t us （J a pa n ） .Ca nc e rLe t t Gi a r d ,MC Ba r a nz e l l i ,J Dj i a ne a nd J P .Pe y r a t . 2001;167:5763. Me s s e ng e r RNA e x pr e s s i o no fl e pt i na nd l e pt i n 6）Hi r o s eK,K Ta j i ma ,N Ha ma j i ma ,T Kur o i s hi ,K Kuz uy a ,SMi ur aa ndSTo k ud o me .Co mpa r a t i v ec a s e r e f e r e nts t ud yo fr i s kf a c t o r sa mo ngho r mo ne r e l a t e d f e ma l ec a nc e r si nJ a pa n.J pnJCa nc e rRe s1999;90: 255261. 7）TungHT,H Ts uk uma ,H Ta na ka ,N Ki no s hi t a ,Y Ko y a ma ,W Aj i ki ,A Os hi maa ndH Ko y a ma .Ri s k r e c e pt o r sa ndt he i rpr o g no s t i cv a l uei n322huma n pr i ma r yb r e a s tc a nc e r s .Cl i nCa nc e rRe s2006;12: 20882094. 16 ）Ci r i l l oD,AM Ra c hi g l i o ,Rl aMo nt a g na ,AGi o r d a no a ndNNo r ma nno .Le pt i ns i g na l i ngi nb r e a s tc a nc e r :a n o v e r v i e w.JCe l lBi o c he m 2008;105:956964. 17 ）Mi y o s hiY ,T Funa ha s hi ,SKi ha r a ,T Ta g uc hi ,Y f a c t o r sf o rb r e a s tc a nc e ri nJ a pa n,wi t hs pe c i a l Ta ma ki ,YMa t s uz a waa ndSNo g uc hi .As s o c i a t i o no f a t t e nt i o n t o a nt hr o po me t r i c me a s ur e me nt sa nd s e r um a d i po ne c t i nl e v e l swi t hb r e a s tc a nc e rr i s k.Cl i n r e pr o d uc t i v ehi s t o r y .J pnJCl i nOnc o l1999;29:137146. 8）HuYH,C Na g a t a ,H Shi mi z u,N Ka ne d aa ndY Ka s hi ki .As s o c i a t i o no fb o d y ma s si nd e x ,phy s i c a l Ca nc e rRe s2003;9:56995704. 18 ）Wa ng Y ,KS La m a nd A Xu.Ad i po ne c t i na sa ne g a t i v e r e g ul a t o r i n o b e s i t y r e l a t e d ma mma r y c a r c i no g e ne s i s .Ce l lRe s2007;17:280282. a c t i v i t ya ndr e pr o d uc t i v ehi s t o r i e swi t hb r e a s tc a nc e r : 19 ）Sc ha f f l e r A, J Sc ho l me r i c h a nd C Bue c hl e r . ac a s e c o nt r o ls t ud yi nGi f u,J a pa n.Br e a s tCa nc e rRe s Me c ha ni s mso fd i s e a s e :a d i po ki ne sa ndb r e a s tc a nc e r - Tr e a t1997;43:6572. 9）Cl e a r y MP a nd ME. Gr o s s ma nn. Mi ni r e v i e w: Ob e s i t ya ndb r e a s tc a nc e r :t hee s t r o g e nc o nne c t i o n. End o c r i no l o g y2009;150:25372542. e nd o c r i ne a nd pa r a c r i ne me c ha ni s mst ha tc o nne c t a d i po s i t ya ndb r e a s tc a nc e r .Na tCl i nPr a c tEnd o c r i no l Me t a b2007;3:345354. 阪 90 口晃一著者プロフィール阪口晃一 Ko i c hiSa ka g uc hi 所属・職：京都府立医科大学大学院医学研究科内分泌・乳腺外科学・学内講師略歴：1995年 3月京都府立医科大学医学部卒業 1995年 4月京都府立医科大学第二外科 1997年 4月愛生会山科病院 1999年 4月京都府立医科大学第二外科 2008年 4月京都府立医科大学大学院医学研究科内分泌･乳腺外科学助教 2014年1 0 月～現職専門分野：乳腺外科主な業績： 1．Sa ka g uc hiK,Na ka j i maH,Mi z ut aN,Fur uka waC,Oz a waS,And oK,Cha ngYC,Ya ma g i s hiH,Ma g a e J .Se l e c t i v ec y t o t o x i c i t yo fa s c o c hl o r i ni nERne g a t i v ehuma nb r e a s tc a nc e rc e l ll i ne s .Bi o c he mBi o phy s Re sCo mmun2005;329:4650. 2．Na ka j i maH,Fuj i wa r aI ,Mi z ut aN,Sa ka g uc hiK,Ha c hi mi neY .Vi d e o a s s i s t e ds ki ns pa r i ngb r e a s t c o ns e r v i ngs ur g e r yf o rb r e a s tc a nc e ra ndi mme d i a t er e c o ns t r uc t i o nwi t ha ut o l o g o ust i s s ue .AnnSur g 2009;249:9196.