病気を科学する子宮頸がん ~予防から最新治療まで～~ ~ 予防から最新治療まで～~ 横浜市立大学附属病院　化学療法センター長産婦人科宮城悦子卵管子宮頸がんとヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）卵巣閉経期女性に多く、初期から不正出血若い女性に多く、初期は無症状日本人女性の子宮頸がん( 日本人女性の子宮頸がん(浸潤がん) 浸潤がん)罹患率 (1985年から 10年ごとの比較年ごとの比較)) (1985年から10 日本人女性の子宮頸がん死亡率上昇 (20～ 1985年からの推移年からの推移)) (20～59歳　59歳　1985 死亡者の若年化は，極めて大きな社会的損失です！（国立がんセンターがん対策情報センターHPより　）横浜市立大学産婦人科浸潤頸がん症例における進行がんⅢ・Ⅳ期の割合の増加（国立がんセンターがん対策情報センターHPより　子宮頸がん妊婦に多発、発症ピーク若年化国立循環器病センターと兵庫県立がんセンターの調査国立循環器病センターと兵庫県立がんセンターの調査産婦人科など分娩を行う全国約１５００施設を対象（2008年）産婦人科など分娩を行う全国約１５００施設を対象（2008年）（読売新聞（読売新聞 10月16日(土)14時31分配信） 10月16日(土)14時31分配信）出産を終えた５０歳代だった発症のピークが若年化し、逆に出産年齢が高くなったことで、発症と出産の時期が重なったことが要因とみられる。５１％の施設から回答があり、患者数は計１６２人（平均年齢　３１．７歳）に達した。７０％は早期がんで、子宮を一部切除し妊娠は継続できたが、子宮を全摘し、中絶の対象となった進行期の患者も４４人いた。妊婦１０万人当たり約３０人が発症していると推定。この数字は、国立がん研究センターが発表した罹患率ピークの３０歳代の３５人に匹敵する。（横浜市立大学附属病院産婦人科データベースより　横浜市大医学部　嘉村実裕子作図）どうして日本の若い女性に子宮頸がんが増えているのか？ヒトパピローマウイルス（HPV） L1タンパク五量体その理由は・・・ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の感染機会の増加（→しかし，先進国は同じ）多くの若い女性が，子宮温存手術が可能な早期がんや前がん状態を発見できる子宮頸がん検診を受けていない（→こちらが最大の要因）若い女性の頸がんの方が進行が早い可能性も！ L2 タンパクおよび核環状 DNA  HPVはパピローマウイルス属のウイルスである。 1  HPVはエンベローブを有さない球状の外皮（カプシド）内に二本鎖 DNAを持つ比較的小型のウイルスである。 1,2  ヒトに感染する型は100種類以上が特定されており、30～40種類の型が性的接触によって感染する。  これらのうち、約15種類が発癌性であり、子宮頸癌を引き起こす可能性がある。 3,4 1. De Villiers E‐M. Virology 2004; 324: 17‐27; 2. Munoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278–85, 2. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott‐Raven; 2001:2197–2229. , 3. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 4. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 発癌性HPVは全ての年代で検出されますが特に若い女性で検出率が高くなっています子宮頸部内におけるＨＰＶのライフサイクル子宮頸管ウイルス分子が集まりウイルスが放出される成熟扁平上皮層ウイルスは宿主細胞を利用してウイルスDNA を複製し、ウイルス遺伝子がコードしたタンパク質を発現させる扁平上皮層傍基底細胞ＨＰＶが子宮頸部上皮の基底層に感染する基底（幹）細胞基底膜正常上皮感染上皮 Adapted from Frazer IH. Nat Rev Immunol 2004; 4:46–54. 男女間におけるＨＰＶの感染様式日産婦医会報平成22年7月1日号より（出典はbrenda YH et al; EID 2008:14, 888）男　性陰　茎女　性 6.8% 子宮頸部男　性 17.4% 陰　茎 10.5% 10.4% 8.8% 陰　嚢 11.4% 肛　門 4.8% ＨＰＶ感染はコンドームでは予防できません！手　指 5.9% 47.1% 28.2% 陰　嚢 27.8% 性器全体ハワイの大学生25カップルを対象に平均7.5カ月間経過観察（平均年齢　男性28歳、女性26歳） C－25 HPV感染のリスク HPV感染のリスク HPV感染のリスクＨＰＶ感染は非常にありふれたことである．性交相手が１人のみの女性における子宮頸部ＨＰＶ感染の累積リスクは４６％である（初交の３年後）．最大８０％の女性が生涯のうち一度はＨＰＶに感染する．ほとんどの感染は消失するが、高齢になるほど消失しにくくなる． ⇒発癌性ＨＰＶ感染のリスクは初交後でも高く、そのリスクは性活動がある限り女性の生涯を通して持続する． 1. Collins S, et al. Br J Obstet Gynaecol 2002; 109:96–98; 2. Schiffman M, et al. J Natl Cancer Inst 2003; 31:14–19; 3. Sellors JW, et al. CMAJ 2003; 168:421–425; 4. Dunne EF, et al. JAMA 2007; 297:813–819; 5. Brown DR, et al. J Infect Dis 2005; 191:182–192; 6. Koutsky L, et al. Am J Med 1997; 102:3–8; 7. Bosch FX, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 31:3–13; 8. Castle PE, et al. J Infect Dis 2005; 19:1808–1816. C－9 子宮頸がんの早期発見～治療細胞診検査子宮頸部擦過細胞診従来から行われている標準検査法 ○細胞診はがんを疑うような異常な細胞の有無を調べる。 ○現在はハイリスクHPV感染の有無を検査することも可能（自費，一部保険）コルポスコープ診初期がん（酢酸加工）子宮頸部生検（パンチバイオプシー）病理結果は上皮内癌（0期）浸潤癌（酢酸加工）スライド提供：高山須実子先生膀胱，直腸へ進展した進行子宮頸癌（Netter医学図譜より）卵巣を残す手術も可能リンパ浮腫の問題点機能：歩行の制限形態：四肢の左右差による衣服の制限その他：皮膚の角化（象皮病）、繰り返す蜂窩織炎、リンパ管炎、潰瘍形成、発熱、リンパ漏リンパ浮腫は，顕性化する前からの，マッサージ，ストッキングなどでの予防が重要子宮頸がん検診の問題点アンケート調査でも約7割の女性が未受診の惨状！ 20歳台の受診率が特に低い。正確な受診率の把握にも問題あり。（公費検診，職域健診，保険診療，その他の自費診療）宮城県における，検診受診率増加による　頸がん死亡率減少効果 (%) 35 30 14 受診率 30.4 死亡率 12 29.2 10 12.1 25 8.5 9.4 25.1 20 8 16.9 15 6 6.5 10 4.0 5.4 5 0 一般女性の頸がん検診受診率について Coverage rate Mortality(/100000) 0.2 1961 65 70 75 80 85 4 2 90 94 0 Sato S, Konno R, Yajima A et al. Acta Cytol 1997 先進各国の子宮がん検診受診率台湾も70％達成、死亡率減少著しいとの報告！（OECD Health Working Paper No. 29, 2007）イギリスにおけるJade Goody効果イギリスは検診システムがブレア政権下で整備され、検診受診率上昇により、死亡率も劇的に低下してきた。しかし最近は若年層の受診率が低下傾向、25～ 29歳の65％を最低とし、30～34歳の71％。英国のリアリティー番組タレント、ジェイド・グッディさん（享年27）が子宮頸がんで余命わずかと宣告され、 2009年3月22日に亡くなった。定期的な検査の必要性に対する認識が強まり子宮頸がん検診を受ける若い女性が急増し、彼女の功績が高く評価されている。初回子宮がん受診者の高い細胞診異常発見率、がん発見率（2008年神奈川県子宮がん車検診）初診再診（総数6,732人）（総数14,355人）要再精検率 1.52% 0.72% がん発見率 0.15% 0.02% 初回受診者の細胞診がん発見率は再診者の７倍以上．未受診者への受診勧奨が，子宮頸癌による死亡率減少のKey．子宮頸がん検診無料クーポン券の効果（日本対がん協会調べ）（日本対がん協会調べ） 2008年度と2009年度の伸び率の比較 1.1倍→1.8倍（初回に限れば1.0→3.7倍） 20歳受診数　9.6倍 25歳受診数　4.5倍しかし，使用率は約2割・・・ ↓ 最低でも5年間の継続を！しかし、5年毎無料の認識の懸念も！現在の日本のワクチン接種システムの概要 - 勧奨ワクチンは限られている [　分類　] 子宮頸がん予防ワクチン (HPVワクチン) (HPV ワクチン) 予防接種法定期接種ワクチン（Ⅰ）定期接種ワクチン（ II ）任意接種ワクチン [ ワクチン] [対象] ジフテリア小児百日咳小児ポリオ小児 MR (はしか + 風疹) 小児はしか小児風疹小児日本脳炎小児破傷風小児インフルエンザ >65 歳 B型肝炎, 水痘, A型肝炎, 肺炎球菌， Hib，流行性耳下腺炎ＨＰＶワクチン希望者参考：予防接種の手引き２０１０年１月１３日　朝日新聞平成21 年10 月16 日社団法人日本産科婦人科学会社団法人日本小児科学会特定非営利活動法人日本婦人科腫瘍学会ヒトパピローマウィルス（HPV ）ワクチン接種のヒトパピローマウィルス（HPV）ワクチン接種の普及に関するステートメント朝日新聞　2010.12.10 (1) HPV ワクチン接種が広範に行われることにより、将来、わが国における子宮頸がんの発生を約70％減少させることが期待できる。このことはわが国の女性とその家庭に幸福をもたらすだけでなく、子宮頸がん治療に要する医療費を大幅に抑制することにつながる。 (2) 11～14 歳の女子に対して優先的にHPV ワクチンを接種することを強く推奨する。なお、接種の費用については公的負担とすべきである。 (3) 11～14 歳でワクチン接種を受けることができなかった15 歳～45 歳の女性に対してもHPV ワクチンの接種を推奨する。本接種についても何らかの公的支援が望まれる。 (4) 現行のHPV ワクチン接種を行っても、子宮頸がんの発生をすべて予防できるわけではない。したがって、子宮頸がん検診は今後もきわめて重要であり、検診受診率の向上を目指した啓発が必要である。また、ワクチン接種者のフォローアップ体制が構築されることが望ましい。 20-25歳2価ＨＰＶワクチン国内臨床対象者の試験組入れ時におけるDNA陽性率 HPV (n=519) HAV (n=521) Total (n=1040) 91.5% 88.7% 90.1% HPV-16 陽性 6.2% 6.9% 6.5% HPV-18 陽性 3.3% 4.8% 4.0% HPV-16 、HPV-18どちらか陽性 8.5% 11.3% 9.9% HPV-16、 HPV-18 両方陽性 1.0% 0.4% 0.7% HPV-16 and HPV-18 陰性％ = DNA測定が可能であった集団における割合陽性 = HPV DNA陽性（PCR法による）, 陰性 = HPV DNA陰性（PCR法による） Konno R et al. IGCS 2009; 19: 905-911 HPV 16型・18型に感染すると高度異形成・上皮内がんに進展しやすくなるワクチン接種前のＨＰＶ検査は必須ではない。集団としては不要。日本人子宮頸がん患者における HPV-16/18の年齢別検出率子宮頸がん予防ワクチン若年者ほどＨＰＶ１６／１８の比率が高い L1タンパク 80% 感染性 HPV ~ 60% 検出率 40% ~ 100% 非感染性 HPV VLP 20% 0% 20-29 (n=10) 30-39 (n=29) 40-49 (n=44) 50-59 (n=25) 60(n=32)  HPVに似たタンパク質の殻をもつワクチン感染力は全くなしウイルス遺伝子 ~ ~ ~ L2タンパク  本物の感染性HPV 100種類のうち約15種類に発がん性年　齢 1.Kirnbauer R. et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992; 89:12180-12184 2. Roy P. and Noad R. Human Vaccines. 2008; 4: 5-8 3. Frazer I. Virus Res. 2002; 89: 271-274 4. Schiffman M et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934 Onuki M et al.:Cancer Sci. 100, 1312–1316, 2009より作図 2種類の子宮頸癌予防ワクチン HPV ワクチンが作用する機序ワクチンが免疫細胞に働きかけて抗体を作るワクチン抗体のついた HPVは免疫細胞に食べられ死滅サーバリクス（グラクソ・スミスクライン）  1接種分の用量 0.5ml  アジュバント（免疫増強剤） AS04 （GSK独自開発） - Al(OH)3 500μg - MPL 50μg 本物のHPVは感染できない抗体が本物のHPVの表面につく 2価ワクチン  L1-HPV16  L1-HPV18 20μg 20μg  蛋白発現系　 接種スケジュール 1. Stanley M. Vaccine. 2006;24(suppl 1):S16–S22. 2. Batista FD, Neuberger MS. EMBO J. 2000;19:513– 520. 3. Tyring SK. Curr Ther Res. 2000;61:584–596. 4. Roden RB, Hubbert NL, Kirnbauer R, et al. J Virol. 1996;70:3298–3301. 5. Chen XS, Garcea RL, Goldberg I, et al. Mol Cell. 2000;5:557–567. 10 ガーダシル（メルク－万有）  1接種分の用量 0.5ml  アジュバント（免疫増強剤）アルミニウム塩 225μg 4価ワクチン  L1-HPV6  L1-HPV11  L1-HPV16  L1-HPV18 20μg 40μg 40μg 20μg  蛋白発現系酵母  接種スケジュール 0、2、6ヶ月バキュロウイルスHi-5細胞 0、1、6ヶ月世界１００カ国以上で承認（２価ワクチン）サーバリックスを3回接種することで十分な抗体価が得られるサーバリックスの接種スケジュール利き腕ではない側より左右交互に接種して下さい（筋注）２価ＨＰＶワクチン：15歳以上の女性における免疫原性 100,000 血清抗体陽性率100%＊ 15～25歳 26～35歳 36～45歳 46～55歳 15～25歳(HPV16) 15～25歳 (HPV18) （有効性試験）自然感染後よりも 8倍以上高い 10,000 15-25 歳 26-35 歳 10000 36-45 歳 46-55 歳 1,000 1000 100 自然感染 10 1 0 7 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68 69–74 75–76 追跡月数 * 有効性試験データは除く HPV 18 Log10 GMT（EU/mL） HPV014試験年齢群別抗体価の比較（２価ワクチン）血清抗体陽性率100％ 10,000 ＊自然感染後よりも 8倍以上高い 1,000 現在8年を超えた追跡データより，20年以上は高い抗体価が維持されるとの推計 7 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 100% 100% 100% 100% 57–62 63–68 69–74 自然感染 1 HPV-18 75–76 HPV 16型・ 18型に起因する型に起因する 16型・18 中等度異形成～上皮内がん以上の病変の予防効果（高度異形成・上皮内がん） 100% 100% 100% 10 追跡月数 Harper DM, et al. Lancet 2006; 367:1247–1255;　Wheeler CM, et al. ESPID 2008; Abstract;　Schwarz TF, et al. J Clin Oncol 2006; 24 (Suppl 18):Abstract 1008; Schwarz TF, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (Suppl 18):Abstract 3007; Schwarz TF, et al. EUROGIN 2007; Abstract;Schwartz TF, et al. Vaccine 2009; 27:581–587. （中等度異形成） 100% 55歳までの抗体価のデータあり，任意接種として個人の利益のための接種は接種希望者の理解の上でなら可．（検診不要になるとの誤解がないように！）自然感染 10 0 100 HPV-16 100 1 GMT (EU/ml) (log) Log10 GMT（EU/mL） HPV 16 C－60 Schwarz TF J Clin Oncol 2006; 24(18S): 1008 ATP cohort, Seronegative at entry, month 7 results すべての発がん性HPV すべての発がん性HPV に起因する中等度異形成～上皮内がん以上の病変の予防効果（中等度異形成）（高度異形成・上皮内がん）安全性（国内臨床試験；小児+成人） HPVワクチン接種後の失神症例について ●販売開始以降の副反応報告状況（平成21 年12 月～平成22 年10 月） ☆副作用報告例数：81 例　→うち、『失神』の報告は11件 ☆企業出荷数量：601,962 本 ☆推定接種者数：40 万人※ （※接種スケジュールを勘案し、これまでの１人あたりの平均接種回数を1.5 回と仮定して出荷数量より推計した数） ●副反応例詳細失神の報告は11件ありました厚生労働省発表資料より引用世界におけるHPVワクチンの優先・推奨接種年齢状況 Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 医療介護ニュース　2010年12月10日 25 26 USA Greece Canada1,2 Australia 2-year catch-up ended June 09 3ワクチンの接種事業を説明－厚労省が全国担当者会議（12 月9日）－－厚労省が全国担当者会議（12月 France Switzerland1 Poland4 Belgium1,6 Austria3,5 UK, New Zealand Luxemburg Germany1 Sweden Norway 7 Netherlands1 優先接種対象 Denmark1 Spain4 Italy8 In some regions only 推奨接種対象 Romania Portugal 公費負担されている国 Abu Dhabi Ireland3, Mexico Panama Older women on individual basis; 2 Quebec – vaccination 10–13y in school and 14–17y through HCP, no province is funding above 18y; 3 No funding; 4 Regional administration, only one cohort may be funded; 5 Includes boys, no funding. 6 Recommendation for one primary cohort between 10-13y in reality is administered at 12y with catch up now increased to 18y. 7. Only 12 year olds funded. 1 この事業で接種費用を助成するワクチンは、子宮頸がんを予防するヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチン、インフルエンザ菌b型（ヒブ＝Hib）ワクチン、小児用肺炎球菌ワクチンの3種類。都道府県に基金を設置して、市町村が行う接種事業費の2分の1を国が負担する。期間は今年度補正予算が成立した11月26日から来年度末まで。事業の実施に当たっては、市町村が医療機関と接種について委託契約を結ぶ。接種方法については、医療機関での個別接種を原則とする。 2009年9月データ本邦での子宮頸がん予防のハードル多くの女性がHPVと子宮頸がんの関連性を知らず、多くの母親は子宮がん検診を受けていない。自分がなるかもしれない疾患であることを知らない（夫・父親も更に知らない）。厚生労働省と財務省（高額のワクチンに対する公費助成，定期接種化）、文部科学省（性教育というより健康教育）の今後の動きワクチン公費助成を行わない自治体があれば，新たな地域格差の問題も。ワクチンの予防効果は70％（100％には検診が不可欠）→継続的な啓発の重要性。小学生へ（高学年はＨＰＶワクチン接種対象者となる）小学生へ（高学年はＨＰＶワクチン接種対象者となる）子宮頸がん予防をどのように伝えるか？子宮頸がん予防をどのように伝えるか？子宮頸がん予防の教育，啓発について子宮とは、みんながここで育った、お母さんのおなかにある大切な場所～どのように，子供や親に情報を伝えるか～命の大切さの教育のなかで、子宮のことを知ってほしい！子宮頸がんになると，赤ちゃんを産めなくなったり，死んでしまうこともある！予防注射は痛くても， 3回がんばろう！お母さんには検診をすすめよう！卵管卵巣様々な感染の予防注射の必要性を国際比較で感じてもらう。これからの人生を豊かに生きていくために、様々な教育を受ける中高校生へ（健康についての主体的な理解の中で）（10万対）（10万対） 400 180 350 175 300 170 科学的ながん予防政策により、罹患率、死亡率は減少を1990年代から実現 250 200 死亡率罹患率健康教育の中で、予防できる病気があることの例→タバコの害や子宮頸がんについて、しっかり学校で教えていただきたい。 →ぜひ、学期末試験のヤマへウイルス，免疫，がんなどの科学教育としても，興味を持つように。セックスと関連がある病気としては、知らないことの怖さやいわゆるＳＴＤとHPV感染の違いをしっかり教えていただきたい。アメリカのがん罹患率・死亡率の推移 165 160 1974 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 （年）がん予防生活術たばこは最大の危険因子：たばこをやめずにいくら食生活を注意しても，　大きな予防効果は期待できませんアルコールも確実な危険因子です：お酒でがんの予防はできません！体を動かして肥満に注意：テレビの健康番組に時間を割くより，適度な運動の時間をとる方がよほど健康的！野菜と果物をしっかりとり，肉類と塩分は控えめに：マスコミ情報に右往左往しない，サプリメントや健康食品は基本的には不要．有効性が確認されている検診を受けよう胃がん（レントゲン），大腸がん（便潜血検査），肝臓がん（肝炎（国立がん研究センターHPより）ウイルス,血液検査），乳がん（マンモグラフィー併用），子宮頸子宮頸がん（細胞診）（東北大学　坪野吉孝先生「がんは予防できる」より引用）横浜市立大学附属病院の取り組み横浜市立大学　子宮頸がん予防プロジェクト 2010年1月22日より横浜市立大学附属病院において，病院・医学部関係者を対象の自由診療による「子宮頸がん予防外来」を開始。　すでに200人以上に接種（接種者台帳作成）。子宮がん検診の機会を逃してしまっている方子宮がん検診の機会を逃してしまっている方には、任意検診も提供。大学としての組織的なサポートとして，先端医科学研究センターの研究プロジェクトに採択．　現在は，附属病院に保険診療でおかかりの患者さんにも接種枠を拡大。大学からの地域に根差した情報発信が横浜市、神奈川県から全国へ広がることを期待。 HPVワクチン接種者の頸がん検診歴 2年後の調査で100％の達成が私たちの目標です． HPVワクチン接種者で頸がん検診歴がある女性の受診状況医療関係者にも，まだまだ啓発は必要です．（横浜市立大学附属病院子宮頸がん予防外来）（横浜市立大学附属病院子宮頸がん予防外来）ワクチン全接種者120名のうち、アンケート回収者で20歳以上で、かつ性経験ありの方を対象とし、5月14日現在で、93名の方が対象．横浜市立大学医学部横浜市立大学附属病院ま　と　めこの国の女性が子宮頸がんで大切な子宮や命を失わないために，一人一人が実効性のある子宮頸がん予防の行動を起こすべき時であると考えます。子宮頸がんの予防には、思春期から成人に至るまでの継続的な啓発も極めて重要です。横浜市，神奈川県が日本の子宮頸がん撲滅のモデルとなるような活動を，横浜市大は行っていきます。