第 34回 日本病院薬剤師会近畿学術大会 Luncheon Seminar 最新の乳がん薬物療法 2013. 01. 26 BIWAKO HOTEL 座 長 演 者 独立行政法人労働者健康福祉機構 関西労災病院 薬剤部 社会医療法人生長会 ベルランド総合病院 乳腺センター 松原 史典 氏 部長 阿部 元 氏 センター長 （元 滋賀医科大学医学部附属病院 乳腺・一般外科 病院教授） 第 34 回 日本病院薬剤師会近畿学術大会 沢井製薬セミナー 最新の乳がん薬物療法 座 長 独立行政法人労働者健康福祉機構 関西労災病院 薬剤部 部長 松原 史典 氏 演 者 社会医療法人生長会 ベルランド総合病院 乳腺センター センター長 阿部 元 氏 （元 滋賀医科大学医学部附属病院 乳腺・一般外科 病院教授） 2009 年、病型分類に基づく治療選択の方向性が打ち出され て以降、内分泌療法、化学療法、抗 HER2 療法を使い分けなが ら、個々 の患者さんに適応する乳がん治療が行われている。 ベルランド総合病院乳腺センター センター長の阿部元氏は、 この方向性に基づく最新の乳がん薬物療法について語った。 があった。1 つはマンモグラフィによる 意識した治療選択の方向性が打ち出さ 検診が始まり、早期乳がんが発見される れたが、遺伝 子 発 現 分析により病 型は ようになったこと。もう 1 つは、補助療 次のように分 類される。ホルモン受容 日本人女性の乳がん罹患率は著しく 法として化学療法を行うようになったこ 体 が 陽 性 の Luminal A と Luminal B。 増加しており、1990 年代前半にはがん とである。これにより、欧米では乳がん HER2 が 陽 性の HER2-enriched。エ 罹患率の中で第1位となった。死亡率 による死亡率が減少したのだが、日本は ストロゲン受容体（ER）、プロゲステロ も増え続け、6 万人発症して 1万人亡く 遅れている。 ン受 容 体（PgR）、HER2 が 陰 性、す な なっているのが現状である。年齢別罹 薬 物療 法の効果の中でも、乳がんの わ ち triple negative の basal-likeで 患率を見ると、欧米では年齢が高くなる 奏効率は 60 〜 80％ と効果が高いこ あ る。St. Gallen 2011 で は さ ら に ほど上 がるのに対し、日本人は 1970 とを考えれば、日本でも早 期 発 見と適 Luminal B を HER2 陽性と陰性の 2 つ 年代半ば以降変わらず 45 ～ 50 歳が 切な薬物療法施行への取り組みが急が に分けて、5 つに分類するよう提案され 多い。アジア系黄色人種に見られる特 れる。 た（ 図1）。 乳がんを取り巻く現状 徴だが、理由は解明されていない。 サブタイプ別に推 奨される治療手段 イギリスやアメリカの乳がん死亡率は が異なるのは、サブタイプによって生存 日本 よりも 多かった が、1990 年以 降 乳がんのサブタイプ 減少に転じた。逆に、日本ではここ 20 率が異なるためだ。治療手段は次のとお りである。Luminal A は内分泌 療 法単 年間で約 2 倍となっている。その理由 2 年に 1度 開 催されるコンセン サス 独、Luminal B（HER2 陰 性 ）は内 分 泌 は何か。実は 1990 年代に欧米で転機 会議、St. Gallen 2009 で病型分類を 療法に化学療法を追加する。Luminal B 1 （HER2 陽 性）は内分泌 療 法と、併用が 果を確認できるため、副作用があっても 差がないものの、15 年後にはそれぞれ 基本である抗 HER2 療法と化学療法を 治療意欲を保つことができる。日本の 3.7％、2.8％ の差となった。まだこの 行う。HER2 陽 性タイプは抗 HER2 療 乳癌診療ガイドラインでは、手術可能浸 試験結果しかないので、2013 年 3月に 法と化学療法。triple negative は化学 潤性乳癌に対する術前化学 療 法は、推 開催される St. Gallenでの検討が待た 療法単独である。これらの治療は、補助 奨グレード B である。 れる。 療法も再発療法も基本的に同じである。 アメリカでは、ドキソルビシン＋シク 術 後 化 学 療 法についても、行うほう 最適な薬物療法の選択にあたり考慮 ロホスファミド（AC）の手術前・手術後 が再発率、生存率ともに 5％ 向上する。 すべきなのは腫瘍関連因子と臨床的エ の投与群を比較した試験、AC にドセタ 欧米では、1970 年代はシクロホスファ ビデンスである。治療期間、投与方法、 キセルを加えた群と加えなかった群と、 ミド +メトトレキサート +フルオロウラ 同時併用か逐次併用かなどデータを踏 手術前と手術後で比較した試験が同時 シル（CMF）が 基 本 だった が、そ の 後、 まえ、1人1人の患者さんにテーラーメイ 期に行われた。結果、再発率、生存率は アントラサイクリン系 を 使 用する療 法 ド治療を行っていく。 手術前・手術後の投与群でほぼ同等だ からタキサン系を上乗せした療法へと が、唯一乳房温存率が異なっていた。ド 変 遷 を 遂 げ てい る。再 発 率 は CMF で セタキセルを追 加しても同じであるた 24％、AC で 33％、AC にタキサン系を め、化学療法は術前を推奨している。ま 追加すると 45％ も減少する。 た、術前化 学 療 法によって病 理 学的完 日本のガイドラインでは、原発乳がん Luminal A ‘ Luminal A’ ER 陽性かつ・または PgR 陽性 HER2 陰性 Ki-67低値（＜14％） 全奏効（pCR）が得られた場合は予後が に対するアントラサイクリン系を含まな 非常に良好であった。 い術後化学療法の推奨グレードは B で 術 前内 分 泌 療 法について、日本 のガ ある。AC とドセタキセル＋シクロホス Luminal B ‘ Luminal B（HER2 陰性）’ ER 陽性かつ・または PgR 陽性 HER2 陰性 Ki-67 高値 イドラインでは推 奨グレードは患者さ ファミド（TC）の比較試験では TC のほ んが閉経後の場合 C1、閉経前の場合は うが有意に優れていたという結果に基づ C2 である。閉経後の場合、乳房温存率 く。一方、HER2 陽性は比較的アントラ は向上するが、予後への影響はわからな サイクリン系が奏効しやすいが、アント い。閉経前に関しては意義が明らかで ラサイクリン系もトラスツズマブも心毒 はなく、基本的に勧められていない。 性があるため、2 剤を同時に使うことは 図 1. ザンクトガレンコンセンサス会議 2011に よるサブタイプ分類 Intrinsic Subtype 臨床病理学的定義 ‘ Luminal B（HER2 陽性）’ ER 陽性かつ・または PgR 陽性 Ki-67不問 HER2 陽性 Erb-B2 ‘HER2 positive（non luminal）’ overexpression HER2 陽性 ER 陰性かつ PgR 陰性 Basal-like ‘ Triple negative（ductal）’ ER 陰性かつ PgR 陰性 HER2 陰性 推奨できない。 実際アメリカでは、HER2 陽性の治療 術後補助療法について は心毒性の問題からアントラサイクリン 系をベースからタキサン系をベースへと 内分泌療法について、タモキシフェンの 移行している。 術後補助療法の効果を見ると、健存率は また、トラスツズマブの術後補助化学 リンパ節転移がない人では 15％ も差が 療 法についても、様々 な試 験が 行われ あり、10 年生存率も 5％ の差がある 。 ている。1年使用した場合、2 年使用し 内分泌療法の効果は閉経前と閉経後 た場合を比較した HERA 試験によると、 薬物療法には、術前補助療法、術後補 で異なり、閉経前は抗エストロゲン剤、 1年使用で十分だという結果であった。 助療法、 転移・再発後治療の 3 つがある。 閉経後はアロマターゼ阻害薬が基本と また、HER2 陽性の患者さんの予後解析 補助療 法とは、全 身の 微小 転移を撲 滅 なる。内分泌 療 法により再発のリスク では、トラスツズマブ投与群と非投与群 し、再発を抑えることを目的に行う治療 は減少し、タモキシフェンを 5 年使用す には生存率に大きな差がある。比較的 である。 ると再発リスクは半減する。 予後が良いとされるHER2 陰性よりも、 術前化学療法はしこりをできるだけ小 タモキシフェンを 10 年継続使用した トラスツズマブ投与群のほうが生存率が さくして、乳房温存ができるようにする。 ATLAS という試験結果によると、再発 よく、HER2 陽性の患者さんにトラスツ しこりが小さくなれば患者さん自身が効 率、生存率ともに 10 年後ではほとんど ズマブを使用することは前提といえる。 乳癌の臨床 特別号 2012 術前補助療法について ＊1 2 再発・転移後治療について 再発するとQOL 改善のための治療を 図 3. 遺伝子サブタイプ毎の薬物療法 サブタイプ Basal-like 型 DNA 修復機構異常 VEGFR-2（？） EGFR 発現 c-Kit 発現 Luminal 型 抗エストロゲン療法（Everolimus の追加） trastuzumab 併用療法（HER2 陽性例） ホルモン受容体発現 HER2 型 trastuzumab+ 化学療法 lapatinib+ 化学療法 pertuzumab、TDM-1（増悪時） HER2 受容体発現 再発乳がんの患者さんの生存率は向上 転移性乳がんに対しては、ホルモン感 受 性がある場合は内分泌 療 法を行い、 ターゲット 化学療法 +プラチナ系薬剤 抗 VEGF 療法（bevacizumab） 抗 EGFR 療法（cetuximab） 抗 Src 療法 小分子 TK 阻害剤（sunitinib） ポリアデニンリボースポリメラーゼ（PARP）阻害剤 行うことになる。治療薬の開発によって、 しているが、今なお治癒は困難である。 治療法 内分泌 療 法が できず、生命を脅かす転 移のある患者さんには化学療法を行う。 BRCA 変異 補助療法で内分泌療法を行った場合は 再発時期によって使用する内分泌療法 アメリカで術後化学療法にエリブリン 剤の種類を選択する。 メシル酸 塩とカペシタビンを使った比 化学療法についても、補助療法時のレ 較試験が行われたが有意差がなく、アン ジメンによって再発後の治療内容が変 トラサイクリン系、タキサン系の後、エリ 薬物療法における薬剤師の役割は安 わる（ 図 2）。 ブリンメシル酸塩かカペシタビンを使用 全性の確保である。調製を行うのは薬 するかはどちらでもよいというのが現状 剤師であり、レジメンの確認から投与速 である。 度・投与間隔、副作用の管理など、薬剤 HER2 陽 性でトラスツズマブの 効果 師が果たす役割は大きい。医療者側の がなくなった場合、トラスツズマブとは 安 全のため、曝 露対 策にも細心の注 意 作用機 序が異なるラパチニブは効果が が必要だ。 ある可能性がある。カペシタビン単独 NCCN ガイドラインにも「 抗 がん 剤 投与群とカペシタビン + ラパチニブ投 の選 択、用量設 定、投与には、がん患者 与群を比較すると、カペシタビン + ラパ に対する抗がん剤の使用と付随する毒 チニブ投与群のほうが無憎悪生存期間 性の管理経験が豊富な医療チームが必 が 延 長されてい るため 、何らか の 抗 要である」と書かれているように、乳腺 HER2 療法を続けることが基本だろう。 外科医、看護師、薬剤師とともにより安 今後、日本での承認が待たれる薬剤や 全な薬物療法を目指したい。 図 2-1. 乳癌治療体系（化学療法） Adj. CMF AC,CAF AC→T AC,CAF Taxane Xeloda VNR,GEM Eribulin 再発 1 Line st 2nd Line Taxane Xeloda VNR,GEM Eribulin ＊2 3 rd Line Xeloda VNR,GEM Eribulin 図 2-2. 乳癌治療体系（化学療法）HER2（+） Adj. CMF AC,CAF AC→T 1st Line 治 療 法 も あ る。PertuzumabやT-DM1 などの抗 HER2 薬、エキセメスタンにエ ベロリムスを追加する治療法などである。 以 上から、今後承 認予定の 薬 剤も含 めるとサブタイプごとの薬物療法は図 3 再発 H+T H+T H+VNR のようになる。 骨転移治療にはゾレドロン酸とデノス 2nd Line H+VNR, X,GEM H+VNR, GEM,X H+X,GEM マブが使 用できる。顎骨壊 死リスクに ついては、口腔ケアを徹底すれば休薬の 必要はないとされている。それぞれの 3 rd Line AC,CAF 薬物療法における 薬剤師の役割 効果、副作用、点滴と皮下注の違いなど を考慮し、患者さん個々 に選 択すれば よい。 3 ＊1 The Lancet Vol.351 May 16, 1998 ＊2 N Engl J Med 335 2006
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