抗凝固療法と硬膜外麻酔 Epidural Anesthesia in The Patient Receiving Antithrombotic Therapy 京都大学大学院医学研究科侵襲反応制御医学講座麻酔科学分野　助教正田　丈裕 Takehiro Shoda 近年，周術期の静脈血栓塞栓症予防に抗凝固薬を投与することは通常診療となっており，心血管系や脳血管系の動脈閉塞性疾患のために，術前に抗凝固薬・抗血小板薬が投与される患者が激増している．術後鎮痛に硬膜外麻酔を施行することは患者にとって大きなベネフィットをもたらすが，一方，抗凝固薬の使用が脊髄硬膜外血腫のリスクを増大させる．本稿では，硬膜外麻酔と抗凝固療法を併用する場合の最近の考え方について概説する．はじめにとっても大きな利点である．ある種のがんの手術に関し ASRA（American society of regional anesthesia and ては，術後鎮痛にオピオイドを用いるよりも，神経ブロッ pain medicine）は，抗凝固療法と区域麻酔を併用するクによる鎮痛を施した方が，がんの再発率が低いとの報際のガイドラインを作成している．1998 年に第 1 回の推告もある 4）．奨項目が提唱され，2 回の改訂の後，2010 年に最新版ガ硬膜外麻酔が抗凝固薬と関連するのは，抗凝固薬の併イドラインが発表された．欧州でも，ドイツ，オースト用によって硬膜外麻酔の合併症である脊髄（硬膜外）血リア，ベルギー，スペイン等で同様のガイドラインが発腫の発症率が上昇するからである．脊髄血腫は非常に重表されている 2）．一方，本邦にはそれにあたるガイドラ大な合併症であり，発症すると 8 時間以内に椎弓切除，インは存在しない．本稿では，米国と欧州のガイドライ血腫除去して除圧しないと神経学的合併症が改善しないンをもとに，抗凝固療法と硬膜外麻酔との関連を述べる．といわれる 5）．従来，脊髄血腫は非常にまれな合併症で 1）硬膜外麻酔のベネフィットと抗凝固薬に関連するリスクあり，凝固異常のない患者に硬膜外麻酔を施行した際の発生率は 150,000 分の 1 である 6, 7）．しかし，硬膜外麻酔にヘパリンによる抗凝固療法を併用すると脊髄血腫の硬膜外麻酔は，術後鎮痛でオピオイド全身投与による鎮発生率は約 7 倍となり，穿刺時に出血した場合は，その痛や IV-PCA（intravenous patient controlled analgesia）危険率はヘパリンを使用しなくとも 11 倍，ヘパリン療より鎮痛効果は大きく，鎮痛の質としてもより優れて法を施行した場合は 110 倍になることが報告されているいる．体動時にも鎮痛効果が大きいことは早期離床に 3）（表 1 ）6, 7）． VTE 予防のための抗凝固薬と硬膜外麻酔 2. 低分子ヘパリン（エノキサパリン）エノキサパリンは，術後 1 日 1 回投与（おもに欧州でこれまで周術期静脈血栓塞栓症（venous thrombo- 採用）と，2 回投与（おもに米国で採用）のレジメンが embolism：VTE）予防で保険適応が本邦で認められていある．1 日 2 回投与は，1 回投与に比べて脊髄血腫のリたのは，UFH（未分画ヘパリン：UFH），エノキサパリンスクが増え，また，他の抗凝固薬との併用によってさら（低分子ヘパリン：LMWH），フォンダパリヌクス（活性化に増大する 8）．血管穿刺をした場合は投与を術後 24 時間血液凝固第 X 因子：FXa 阻害薬），ワルファリンの 4 剤で以降にする．膝関節置換術を硬膜外麻酔で受けた高齢者あった．しかし，2011 年 4 月，国内初の経口 FXa 阻害薬の女性では，1 日 1 回投与でも脊髄血腫の頻度は 3,600 人であるエドキサバントシル酸塩水和物が整形外科下肢手術に 1 人と高い 8）．本邦でも，術後エノキサパリンの投与施行患者におけるVTE 発症抑制を適応として承認された．による脊髄血腫の報告がすでにある 9）．治療量を投与さ経口薬であるワルファリン，エドキサバントシル酸塩水和れている場合は，穿刺は最終投与から最低 24 時間あける物以外の薬理学的パラメータと硬膜外麻酔併用時の推奨よう推奨されている．される投与方法を，文献 1, 2）に基づいて表 2 に記した． 3. フォンダパリヌクス 1. 未分画ヘパリンフォンダパリヌクスは選択的な FXa 抑制薬として開発低用量の UFH（5000U を 1 日 2 回皮下注）による VTE された新規の薬物である．皮下注後の血漿濃度ピーク値予防は，硬膜外麻酔の禁忌とはならない．ヘパリンの効までは 2 時間，半減期は 20 時間前後とされている．硬膜果は，活性化部分トロンボプラスチン時間（activated 外麻酔と併用した研究はまだ少なく，表 2 にあげた推奨 partial thromboplastin time：APTT）で評価可能であ項目は薬物動態のパラメータに基づいて作成されたものるので，穿刺やカテーテル抜去前に測定する．UFH 投与である．本邦における添付文書の内容は，おもにドイツによるリスク増大の 3 つの要素は，穿刺後 1 時間以内ので行なわれた治験に基づいている 2）．ASRA では，フォ投与，穿刺時出血，他の抗凝固薬（アスピリン）との同ンダパリヌクスを VTE 予防に使う場合には，カテーテ時投与であることが明らかにされている（表 1 ）．また，ル留置を行なわないことを推奨している 1）． 6, 7） UFH による脊髄血腫の約半数がカテーテル抜去の際に発生しており，UFH の最終投与から 2 ～ 4 時間以上あけてカテーテルを抜去することが推奨されている．4 日 5）以上 UFH を投与されている場合，ヘパリン起因性血小板減少症の可能性を考え，穿刺前に血小板数をチェックすべきである．術前合併症に基づく抗凝固薬，抗血小板薬の投与・休薬と硬膜外麻酔 1. ワルファリンとその代替薬としてのヘパリン 1, 10）ワルファリン投与中の患者が，硬膜外麻酔を受ける場合は，プロトロンビン時間国際標準比（prothrombin 表 1 硬膜外麻酔における脊髄血腫発生頻度（文献 6，7 より引用・改変）脊髄血腫発生頻度硬膜外腔穿刺後にヘパリン療法を行なわない症例・全症例 1：150,000 ・穿刺後出血を伴わない場合 1：220,000 ・穿刺後出血を伴う場合 1：20,000 ・長期アスピリン療法を併用する場合 1：150,000 ・長期アスピリン療法を併用しない場合 1：150,000 硬膜外腔穿刺後にヘパリン療法を行なう症例・全症例 1：22,000 ・穿刺後出血を伴わない場合 1：70,000 ・穿刺後出血を伴う場合 1：2,000 ・硬膜外腔穿刺後１時間以降にヘパリン投与を開始する場合 1：100,000 ・硬膜外腔穿刺後１時間以内にヘパリン投与を開始する場合 1：2,000 ・長期アスピリン療法を併用する場合 1：62,000 ・長期アスピリン療法を併用しない場合 1：8,500 time-international normalized ratio：PT-INR）をモニター行なわれている場合は穿刺直前に PT-INR で評価を行なして抗凝固状態の評価を行なう．長期間ワルファリン投う．カテーテルの抜去も PT-INR を評価して，1.5 未満を与を受けている患者は，手術 3 ～ 5 日前に投与を中止す必要条件とする．この 1.5 というカットオフ値は，第Ⅶ る．抗凝固療法の継続が必要な場合は，UFH を 10,000～因子活性が約 40％あることに相当し，40％あれば正常に 15,000U/ 日持続静注に変更し，穿刺施行 4 時間前までに近い止血能力があることを意味している 11）．低用量ワ中止する．穿刺の直前に PT-INR ＜ 1.5，あるいは，活性ルファリン療法と硬膜外ブロックの併用をしていた研究凝固時間（activated clotting time：ACT）＜ 180 秒であで，脊髄血腫を起こさなかった患者群の硬膜外カテーテることを確認する．その他の抗凝固薬，抗血小板薬を併ル抜去時の平均 INR 値が 1.4 であったこともこのカット用している場合は，個々に対応するが，硬膜外穿刺はしオフ値の根拠となっている 12）．ない方が無難かもしれない．ワルファリンを経口投与して効果が発現するまでに 2. 抗血小板薬 1）おもに動脈硬化性閉塞疾患（虚血性心疾患，脳梗塞， 24 時間を要する．したがって，VTE 予防のために手術直前に初めてワルファリンを投与する場合は，初回投閉塞性動脈硬化症）に適応がある抗血小板薬は様々な薬与が 24 時間以前の場合，あるいは 2 回目の投与がすでに理学的機序の薬物が開発されている．表 3 に抗血小板薬表 2 未分画ヘパリン，低分子ヘパリン，第Ⅹa 因子阻害薬の薬理学的パラメータと硬膜外麻酔との関連ヘパリンナトリウム静注ヘパリンカルシウム皮下注エノキサパリン皮下注フォンダパリヌクス皮下注抗Ⅹa / 抗Ⅱa 活性 1 3.8 ∞ 血漿中濃度ピーク値までの時間静注で 0 時間皮下注で 1∼2 時 2∼4 時間 1.3∼2.1 時間血漿半減期 1 時間（100U/kg） 2∼3 時間 17∼21 時間薬物投与後の穿刺 4 時間予防量：12 時間治療量：24 時間禁忌穿刺後の薬物投与 1 時間血管穿刺：6 時間 6 時間血管穿刺：24 時間 8 時間血管穿刺：禁忌薬剤投与後の硬膜外カテーテル抜去 4 時間 12 時間 20 時間硬膜外カテーテル抜去後の薬剤投与 1 時間 2 時間 2 時間表 3 抗血小板薬の作用機序および術前休薬期間一般名作用機序アスピリン COX1 阻害（不可逆） NSAIDs COX1 阻害（可逆）チクロピジン塩酸塩術前休薬期間 TXA2 合成抑制 7日不要 10 日 P2Y12 受容体阻害 cAMP上昇イコサペント酸エチルアラキドン酸の競合拮抗 TXA2 合成抑制 TXA3 合成促進 7日ジピリダモール PDE5 阻害 cGMP上昇 1∼2 日クロピドグレル 7日シロスタゾール PDE3 阻害ペラプロストナトリウム PGI2 誘導体リマプロストアルファデクス PGE1 誘導体アルプロスタジルアルファデクス PGE1 誘導体不要サルポグレラート塩酸塩 5-HT2A 受容体阻害 1∼2 日オザグレルナトリウム TXA2 合成酵素阻害トラピジル TXA2 合成酵素阻害ジラセブ塩酸塩アデノシン作用増強 cAMP上昇 3日 24∼48 日 GPⅡb/Ⅲa 受容体阻害血小板 - フィブリノーゲンおよび結合阻害血小板 -von Willebrand 因子＊アブシキシマブ（abciximab）＊エプチフィバチド（eptifibatide）＊チロフィバン（tirofiban） 2∼3 日 2∼3 日 cAMP上昇 TXA2 合成抑制不要不要不要 8 時間 8 時間 COX：cyclooxygenase，NSAIDs：non-steroidal anti-inﬂammatory drugs，TXA：thromboxane，PDE：phosphodiesterase，PG：prostaglandin， 5-HT：5-hydroxytryptamine（serotonin），GPⅡb/Ⅲa：glycoprotein IIb/IIIa，cAMP：cyclic adenosine monophosphate，cGMP：cyclic guanosine monophosphate ＊：本邦未承認．の種類およびその作用機序を列挙した．非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は単独使用では，脊髄血腫を起こす危険性はない 13）．アスピリンも単独で使おわりに本邦には現在，抗凝固薬の使用と区域麻酔に関連する用している限り，脊髄血腫の可能性は限りなく低いと考ガイドラインは存在しない．2004 年に発表された JaSPER えられている 7）．したがって，手術による出血のリスクの（Japanese society of pulmonary embolism research）みを考えればよく，通常術前に休薬する必要はない．逆による肺血栓塞栓症・深部静脈血栓症（静脈血栓塞栓症）に，休薬すると冠動脈症候群や脳梗塞の危険性が高まる．予防ガイドライン 10）に，当時 VTE に保険適応であったチエノピリジン誘導体の投与中に硬膜外麻酔を施行し未分画ヘパリン，ワルファリンとの関連推奨事項が記さた研究やエビデンスはないので，おもにその薬物動態おれたのみである．しかし，選択的 FXa 阻害薬であるフォよび薬力学に基づき，その作用が残存していると考えらンダパリヌクスおよび LMWH のエノキサパリンによるれる期間は硬膜外穿刺を避けることが望ましい．具体的周術期 VTE 予防の保険適応が認められ，さらに合併症に，硬膜外麻酔を施行して安全な休薬期間は，クロピドを持った手術患者が増加し，術前に抗凝固薬，抗血小板グレルで 7 日間，チクロピジンで 10 ～ 14 日間である．薬を投与されている患者が激増してきた．また，アジア新規の抗凝固薬 1）人種は白人と比較するとワルファリンの必要量が少ないとの報告 14）があり，抗凝固薬の効果に人種による違い新規の抗凝固薬として，経口直接トロンビン阻害薬でが存在する可能性がある．さらに，ASRA や欧州の麻酔あるダビガトランエテキシラート，経口 FXa 阻害薬であ科学会のガイドラインでは記載がないが，本邦では使用るエドキサバントシル酸塩水和物，リバーロキサバン（非されている薬物があり（表 2 ），実際，シロスタゾール弁膜症性心房細動患者の虚血性脳卒中および全身性塞栓の使用による硬膜外麻酔後の脊髄血腫の症例報告 15）があ症の発症抑制を適応として 2012 年 1 月承認された），血る．これらの薬物に関しても使用指針が必要であると考小板 Glycoprotein IIb/IIIa 受容体拮抗薬（本邦では未承えられる．以上のことを考えると，早急に本邦独自のガ認）が開発され，臨床使用されつつある．これら薬物とイドラインの作成が望まれる．硬膜外麻酔との併用に関しても今後検討が必要であろう． ■ 参考文献 1）Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JC, et al.：Regional anesthesia in the patient receiving antithrombotic or thrombolytic therapy：American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Evidence-Based Guidelines（Third Edition）. 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