３年次前期 専門科目群Ⅰ （必修科目） 2単位 医療薬剤学Ⅰ １２回目 生物薬剤学講座 児玉庸夫 1 医療薬剤学Ⅰは医薬品の有効性と 安全性を基礎から理解するための学問 医薬品 有効性 安全性 2 講義の内容（１） • • • • • • • 第１回 薬物の生体内運命 第２回 薬物の副作用（薬物有害反応）（小テスト） 第３回 薬物の循環系移行と排泄（小テスト） 第４回 薬物の投与方法と経口投与製剤（小テスト） 第５回 薬物の吸収と影響因子（１） （小テスト） 第６回 薬物の吸収と影響因子（２） （小テスト） 第７回 薬物の運命、副作用（薬物有害反応）、及び 吸収のまとめと演習（中間テスト） 3 講義の内容（２） • 第８回 薬物の生体内分布（小テスト） • 第９回 薬物の体液中での存在形態と分布容積 （小テスト） • 第10回 薬物代謝と薬効（小テスト） • 第11回 薬物の排泄（小テスト） • 第12回 薬物の相互作用（小テスト） • 第13回 演習 4 第１２回 薬物の相互作用 • 薬物動態に起因する相互作用の代表的な例を 挙げ、回避のための方法を説明できる。また薬 効に起因する相互作用の代表的な例を挙げ、回 避のための方法を説明できる。 • 薬剤師国家試験 医１T-b、副作用（薬物有害反応）発現に影響 する因子 医２A-b、吸収 医２A-c、分布 医２A-d、代謝 医２A-e、排泄 5 薬物の生体内運命 吸収・分布・代謝・排泄（ADME） 腎臓 尿 肝臓 糞便 血液・ リンパ 吸収 薬物投与部位 経口・ 非経口 薬物作用部位 脳、腎臓、肝臓、骨、 皮膚、眼、毛髪など 6 医薬品と医薬品の飲み合わせで 起こること • 有効性（効果）が高まる • 有効性（効果）が低下する • 副作用（薬物有害反応）が強まり安全性 が低下する • 副作用（薬物有害反応）が抑制され安全 性が高まる 7 医薬品と食品の併用による 相互作用 8 ヒト血液中の薬の濃度と用法・用量の関係 血液中の薬の濃度 中毒をおこす濃度 効きすぎる濃度（副作用（薬物有害反応） も出やすい） ちょうどよい濃度（用法・用量） 薬を飲む 薬が効いている時間 効かない濃度 時間 9 薬物の相互作用 • 薬物と薬物との相互作用drug-drug interaction （一般に、薬物相互作用drug interactionと呼ば れる） • 薬物と食品・嗜好品との相互作用 drug-food interaction • 臨床では、薬物と薬物との相互作用（薬物相互 作用）による副作用（薬物有害反応）の発現が 適正使用上の問題となることが多い 10 わ生薬 薬物相互作用（薬物と薬物との相互作用） • 薬動学的相互作用（薬物動態学的相互作用） pharmacokinetic interaction • 薬力学的相互作用 pharmacodynamic interaction • 臨床では、薬動学的相互作用（薬物動態学的 相互作用）による副作用（薬物有害反応）の発 現が適正使用上の問題となることが多い • 臨床では、薬動学的相互作用（薬物動態学的 相互作用）と薬力学的相互作用の複合による 副作用（薬物有害反応）の発現が適正使用上 の問題となることがある 11 わ生薬 薬動学的（薬物動態学的）相互作用 pharmacokinetic interaction • • • • • 吸収（absorption）過程における相互作用 分布（distribution）過程における相互作用 代謝（metabolism）過程における相互作用 排泄（excretion）過程における相互作用 臨床では、代謝（metabolism）過程における相互 作用による副作用（薬物有害反応）の発現が適 正使用上の問題となることが多い 12 わ生薬 薬物相互作用（薬物と薬物との相互作用） の発現頻度 • 臨床では、薬動学的相互作用（薬物動態学的相互作 用）による副作用（薬物有害反応）の発現が適正使用 13 上の問題となることが多い わ生薬 吸収過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用 • • • • • キレート形成や複合体形成による相互作用 消化管内のｐH変化による相互作用 消化管の運動性の変化による相互作用 トランスポーターとの相互作用 消化管での代謝過程の修飾による相互作 用 14 わ生薬 キレート形成による吸収過程における薬 動学的（薬物動態学的）相互作用（１） • テトラサイクリン系抗生物質（テトラサイクリン、ドキシサ イクリンなど）は、Fe2+（硫酸鉄など）、 Al3+（制酸剤、ス クラルファートなど） 、Mg2+（制酸剤など） 、Ca2+とキレー トを形成し、不溶性となるか、あるいは水溶性のキレー トであっても消化管粘膜透過性が低下する。そのため、 消化管吸収の低下により血漿中濃度が低下し薬効が 低下する→薬剤の服用間隔を十分にとる必要がある • テトラサイクリン系抗生物質（テトラサイクリン、ドキシサ イクリンなど）は、食品の牛乳（Ca2+）、ミルク（Ca2+）中 のCa2+とキレートを形成し、消化管吸収が低下する。そ のため血漿中濃度が低下し薬効が低下する→両薬剤 わ生薬 の服用間隔を十分にとる必要がある 薬6-Ⅰ 15 キレート形成による吸収過程における薬 動学的（薬物動態学的）相互作用（２） • ニューキノロン系（ピリドンカルボン酸系）抗菌薬（オフロキサシ ン、エノキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン）は、 Fe2+、 Al3+（制酸剤、スクラルファートなど） 、Mg2+（制酸剤など）と キレートを形成し、消化管吸収が大きく低下する。そのため、血 漿中濃度が大きく低下し、薬効が低下する→薬剤の服用間隔を 十分にとる必要がある • ノルフロキサシンの吸収は、水酸化アルミニウムゲルを含む制 酸薬と併用すると、キレート形成のために低下する • アルミニウム含有制酸剤により、エノキサシンの作用が減弱す る • ニューキノロン系（ピリドンカルボン酸系）抗菌薬（ロメフロキサシ ン、スパルフロキサシン、フレロキサシン）は、Fe2+、 Al3+（制酸剤、 スクラルファートなど） 、Mg2+（制酸剤など）とキレートを形成する が、消化管吸収への影響は少ない わ生薬 薬6-Ⅰ 16 キレート形成による吸収過程における薬 動学的（薬物動態学的）相互作用（３） • セフェム系抗生物質のセフジニル（セフゾンカプ セル）は、Fe2+、 Fe3+とキレートを形成し、消化管 吸収が大きく低下する。そのため、血漿中濃度 が大きく低下し、薬効が低下する→薬剤の服用 間隔を十分にとる必要がある 17 わ生薬 吸着による吸収過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用 • 高コレステロール血症治療に使用される陰イオン交換 樹脂性薬物（高分子）のコレスチラミン（クエストラン）は、 腸管内で胆汁酸を吸着して胆汁酸の糞便中への排泄 を促進し、外因性コレステロールの吸収を阻害する • コレスチラミン（クエストラン）は、 酸性薬物（ワルファリ ンなど）や脂溶性の高い中性薬物を吸着し、消化管吸 収が大きく低下する。そのため、血漿中濃度が大きく低 下し、薬効が低下する • ワルファリンカリウムは、陰イオン交換樹脂性であるコ レスチラミンとの併用によって、吸収が低下する • コレスチラミンにより、ワルファリンの作用が減弱する わ生薬 薬6-Ⅰ 18 消化管内のｐH変化による吸収過程にお ける薬動学的（薬物動態学的）相互作用 • テトラサイクリン（アクロマイシンV）は、炭酸水 素ナトリウムなどの制酸薬との併用により胃液 のｐHが上昇し溶解性が低下する。そのため、 血漿中濃度が低下し、薬効が低下する • 抗真菌薬イトラコナゾール（イトリゾール）は、H2 受容体遮断薬（シメチジン、ファモチジンなど） との併用により胃内ｐHが上昇し（pH3～5）溶解 性が低下する。そのため、血漿中濃度が低下 わ生薬 し、薬効が低下する 薬6-Ⅰ 19 消化管の運動性の変化による吸収過程における 薬動学的（薬物動態学的）相互作用（１） • 胃内容物排出速度（GER、gastroemptying rate）の上 昇もしくは低下に基づく相互作用である • 解熱鎮痛薬アセトアミノフェン（カロナール）は、胃腸機 能調整薬メトクロプラミド（プリンペラン）との併用によ り胃内容物排出速度（GER）が上昇し、血漿中濃度が 上昇する • アセトアミノフェンの吸収は、メトクロプラミドとの併用 により促進される • 解熱鎮痛薬アセトアミノフェン（カロナール）は、抗コリ ン薬プロパンテリン（プロ・バンサイン）との併用により 胃内容物排出速度（GER）が低下し、血漿中濃度が低 下する 20 わ生薬 消化管の運動性の変化による吸収過程における 薬動学的（薬物動態学的）相互作用（２） • リボフラビン（ハイボン、フラビタン）は、抗コリン 薬プロパンテリン（プロ・バンサイン）との併用に より胃内容物排出速度（GER）が低下するが、 リボフラビンの吸収部位である小腸上部での 通過時間が遅延するため、輸送系が飽和せず、 吸収率が上昇する 21 わ生薬 トランスポーターとの相互作用による吸収過程に おける薬動学的（薬物動態学的）相互作用（１） • 小腸上皮細胞膜に存在するペプチドトランスポーター （PEPT1）を介した相互作用として、併用された薬物が PEPT1によって輸送される場合、競合的阻害が発現 し、吸収が低下することがある • 小腸上皮細胞刷子縁膜に存在するトランスポーター である異物排出タンパクのP-糖タンパク質（P-gp）を 介した相互作用として、薬物がP-gp によって細胞外 に排出される場合、 P-gpを阻害する薬物との併用に より、吸収が上昇することがある 22 わ生薬 トランスポーターとの相互作用による吸収過程に おける薬動学的（薬物動態学的）相互作用（２） • βラクタム抗生物質（セファドロキシル、セファレキシ ンなど）は、主に小腸上皮細胞膜に存在するペプチド トランスポーター（PEPT1）を介して吸収される。このた め、 セファドロキシルの吸収は、セファレキシンの併 用によるPEPT1への競合により低下する • アンジオテンシン変換酵素阻害薬（カプトプリル、リシ ノプリル）、レニン阻害薬（開発中）、抗悪性腫瘍薬ベ スタチンなどの薬物もペプチドトランスポーター （PEPT1）を介して吸収されると考えられているため、 これらの併用によるPEPT1への競合により、吸収が低 下する可能性がある 23 わ生薬 トランスポーターとの相互作用による吸収過程に おける薬動学的（薬物動態学的）相互作用（３） • 抗悪性腫瘍薬エトポシド（ラステット）は、異物 排出タンパクであるP-糖タンパク質（P-gp）の 阻害薬である抗不整脈薬キニジン（硫酸キニジ ン）との併用により、消化管吸収が増加する 24 わ生薬 消化管での代謝の修飾による吸収過程におけ る薬動学的（薬物動態学的）相互作用 • 抗生物質の併用により、腸管内での薬物代謝 が抑制されると、全身循環への移行量が増加 することがある • 強心薬ジゴキシン（ジゴシン）は、経口投与され たうちの約40%が腸内細菌により不活性な還元 代謝物に変化するが、マクロライド系抗生物質 エリスロマイシンやテトラサイクリン系抗生物質 などを併用すると還元体への変化が抑制され、 バイオアベイラビリティ（生物学的利用能）が上 昇する 25 わ生薬 血漿タンパク結合の競合的阻害による分布過程 における薬動学的（薬物動態学的）相互作用 • 血漿タンパク結合の競合的阻害による相互作用により 血漿中非結合形薬物濃度が上昇し、薬物の体内分布 が変化し、薬物動態及び有効性・安全性が影響を受け る場合があるが、一般的には、血漿タンパク結合の競 合的阻害による相互作用のみで重篤な副作用（薬物 有害反応）が発現する可能性は低い • 高クリアランス薬物（肝抽出率の高い薬物＞0.7）と低ク リアランス薬物（肝抽出率の低い薬物＜0.3）で、有効 性・安全性に及ぼす影響は異なる わ生薬 薬6-Ⅰ 26 臓器・組織タンパク結合の競合的阻害による分布 過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用 • 強心薬ジゴキシン（ジゴシン）の血漿中総濃度 はキニジンの併用で上昇する。原因の一つに、 ジゴキシンの組織タンパク質への結合をキニジ ンが阻害するため、組織中の非結合形ジゴキシ ン濃度が上昇し、それに伴い血漿中総濃度が 上昇することが指摘されている • ワルファリンカリウムとインドメタシンを併用する と、血漿タンパク非結合形ワルファリン濃度が増 大し、効果が増強する 27 わ生薬 代謝過程における薬動学的（薬物動態学的） 相互作用（１） • 代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用 は、薬物相互作用（薬物と薬物との相互作用）の中で 最も頻度が高い • 代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用 は、２種類に分類される→シトクロムP450（CYP）が関 与する場合が多い 代謝阻害（代謝酵素阻害：enzyme inhibition） 代謝促進（代謝酵素誘導：enzyme induction） • 併用薬物による代謝阻害により血漿中薬物濃度が上 昇するため、副作用（薬物有害反応）発現の頻度が増 加する→投与量を減量もしくは休薬する • 併用薬物による代謝促進により血漿中薬物濃度が低 下するため、有効性が低下する 28 わ生薬 代謝過程における薬動学的（薬物動態学的） 相互作用（２） • １つの薬物が、シトクロムP450に対して誘導作 用と阻害作用を示す場合がある • ２つの薬物を同時に投与したとき、同一のシトク ロムP450分子種で代謝される場合には、薬物 相互作用の原因となることがある 29 シトクロムP450（CYP）阻害による代謝過程における 薬動学的（薬物動態学的）相互作用 • 同じ分子種による競合的阻害→CYPによる代謝 は基質特異性が低いため頻度が高い • CYP3A４は臨床使用される薬物の多くの代謝に 関与しているため、代謝阻害により副作用（薬 物有害反応）が発現しやすい わ生薬 薬6-Ⅰ 30 CYP３A４阻害による代謝過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用（１） • イミダゾール骨格をもつシメチジン（タガメット錠）、ケト コナゾール（日本で内用薬は市販されていない）などや、 トリアゾール骨格をもつイトラコナゾール（イトリゾール カプセル）などがP450のヘム鉄に可逆的に結合するこ とによる阻害→CYP３A4に対する阻害作用が強い • シメチジンは、シトクロムP450（CYP）のヘム鉄と複合体 を形成し、シトクロムP450（CYP）の代謝活性を阻害す る • マクロライド系抗生物質のエリスロマイシン（エリスロシ ン錠）などはCYP3A4により代謝され、その代謝物が CYP３Aの還元型ヘム鉄とニトロソアルカン複合体を形 成することによりCYP3A4を阻害する わ生薬 薬6-Ⅰ 31 CYP３A４阻害による代謝過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用（２） • ベンゾジアゼピン系睡眠薬トリアゾラム（ハルシ オン錠）とケトコナゾール（日本で内用薬は市販 されていない）を併用すると、ケトコナゾールによ るCYP３A4阻害作用により、血漿中トリアゾラム 濃度が上昇する • クロトリマゾールは、シトクロムP450（CYP３A４ の代謝活性を阻害するため、タクロリムスの代 謝が抑制され血中濃度が上昇する 32 わ生薬 CYP３A４阻害による代謝過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用（３） • 胃腸機能調整薬シサプリド（アセナリン錠、製造中止） とイトラコナゾール（イトリゾールカプセル）を併用すると、 イトラコナゾール（イトリゾールカプセル）によるCYP３A4 阻害作用により血漿中シサプリド濃度が上昇し、心血 管系の副作用（薬物有害反応）が発現するため、併用 禁忌である • 抗アレルギー薬テルフェナジン（トリルダン錠、製造中 止）とイトラコナゾール（イトリゾールカプセル）を併用す ると、イトラコナゾール（イトリゾールカプセル）による CYP３A4阻害作用により血漿中テルフェナジン濃度が 上昇し、心血管系の副作用（薬物有害反応）が発現す 33 るため、併用禁忌である わ生薬 CYP３A４阻害による代謝過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用（４） • 抗アレルギー薬アステミゾール（ヒスマナール錠）とイト ラコナゾール（イトリゾールカプセル）を併用すると、イト ラコナゾール（イトリゾールカプセル）によるCYP３A4阻 害作用により血漿中アステミゾール濃度が上昇し、心 血管系の副作用（薬物有害反応）が発現するため、併 用禁忌である • 統合失調症薬ピモジド（オーラップ錠）とイトラコナゾー ル（イトリゾールカプセル）を併用すると、イトラコナゾー ル（イトリゾールカプセル）によるCYP３A4阻害作用によ り血漿中ピモジド濃度が上昇し、心血管系の副作用 （薬物有害反応）が発現するため、併用禁忌である 34 わ生薬 CYP３A４阻害による代謝過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用（５） • 免疫抑制剤シクロスポリン（サンディミュン）とイ トラコナゾール（イトリゾールカプセル）を併用す ると、イトラコナゾールによるCYP３A4阻害作用 により、血漿中シクロスポリン濃度が上昇する • イトラコナゾールにより、シクロスポリンの作用 が増大する わ生薬 薬6-Ⅰ 35 CYP３A４阻害による代謝過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用（６） • ベンゾジアゼピン系睡眠薬トリアゾラム（ハルシオン錠） とフルコナゾール（ジフルカンカプセル・注）を併用する と、フルコナゾール（ジフルカンカプセル・注）によるCYP ３A4阻害作用により血漿中トリアゾラム濃度が上昇し、 睡眠作用増強の副作用（薬物有害反応）が発現するた め、併用禁忌である • 胃腸機能調整薬シサプリド（アセナリン錠、製造中止） とフルコナゾール（ジフルカンカプセル・注）を併用する と、フルコナゾール（ジフルカンカプセル・注）によるCYP ３A4阻害作用により血漿中シサプリド濃度が上昇し、 心血管系の副作用（薬物有害反応）が発現するため、 36 併用禁忌である わ生薬 CYP３A４阻害による代謝過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用（７） • マクロライド系抗生物質のエリスロマイシン（エリ スロシン錠）と、抗アレルギー薬テルフェナジン （トリルダン錠、製造中止）、抗アレルギー薬アス テミゾール（ヒスマナール錠）、胃腸機能調整薬 シサプリド（アセナリン錠、製造中止）、もしくは 統合失調症薬ピモジド（オーラップ錠）を併用す ると、エリスロマイシンによるCYP３A4阻害作用 により併用薬の血漿中濃度が上昇し、副作用 （薬物有害反応）が発現するため、併用禁忌で わ生薬 ある 薬6-Ⅰ 37 CYP３A４阻害による代謝過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用（８） • マクロライド系抗生物質のエリスロマイシン（エリスロシ ン錠）と、免疫抑制剤シクロスポリン（サンディミュン）、 抗てんかん薬カルバマゼピン（テグレトール錠）、ベンゾ ジアゼピン系睡眠薬トリアゾラム（ハルシオン錠）、もし くは全身麻酔薬ミダゾラム（ドルミカム注）を併用すると、 エリスロマイシンによるCYP３A4阻害作用により併用薬 の血漿中濃度が上昇し、副作用（薬物有害反応）が発 現する可能性がある • エリスロマイシンは、シトクロムP450（CYP３A４）の代謝 活性を阻害するため、カルバマゼピンの血中濃度が上 昇する わ生薬 38 薬6-Ⅰ CYP１A２やCYP３A４阻害による代謝過程における 薬動学的（薬物動態学的）相互作用 • 気管支喘息治療薬テオフィリン（テオドール錠） とニューキノロン系抗菌薬を併用すると、ニュー キノロン系抗菌薬によるCYP１A2阻害作用によ り血漿中テオフィリン濃度が上昇し、副作用（薬 物有害反応）が発現する可能性がある • テオフィリンの血中濃度は、シメチジンによる CYP3A4阻害作用により上昇する • SSRIフルボキサミン（デプロメール錠）は、 CYP1A2やCYP3A4に対する阻害作用により併 用薬物の血漿中濃度を上昇させる 39 薬6-Ⅰ CYP２C９阻害による代謝過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用 • サルファ剤と、経口糖尿病薬トルブタミド（ヘキス トラスチノン錠）、抗てんかん薬フェニトイン（アレ ビアチン細粒）、もしくは抗凝血薬ワルファリン （ワーファリン錠）を併用すると、サルファ剤によ るCYP２C9阻害作用により併用薬物の血漿中 濃度が上昇し、副作用（薬物有害反応）が発現 する可能性がある 40 薬6-Ⅰ CYP２D６阻害による代謝過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用 • β遮断薬と、H2受容体遮断薬シメチジン（タガ メット錠）もしくは抗不整脈薬キニジン（硫酸キニ ジン錠）を併用すると、シメチジンもしくはキニジ ンによるCYP2D6阻害作用により血漿中β遮断 薬濃度が上昇し、副作用（薬物有害反応）が発 現する可能性がある • SSRIパロキセチン（パキシル錠）は、CYP2D6阻 害作用により併用薬物の血漿中濃度を上昇さ せる 41 薬6-Ⅰ キサンチンオキシダーゼ阻害による代謝過程にお ける薬動学的（薬物動態学的）相互作用 • 代謝拮抗薬6-メルカプトプリン（ロイケリン散）と、高尿 酸血症薬アロプリノール（ザイロリック錠）を併用すると、 アロプリノールによるキサンチンオキシダーゼ阻害作 用により血漿中6-メルカプトプリン濃度が上昇し、骨髄 抑制の副作用（薬物有害反応）が発現する可能性があ る→ 6-メルカプトプリンの用量を1/3～1/4に減量する • 免疫抑制剤アザチオプリン（イムラン錠）は、生体内で 6-メルカプトプリンに代謝されるため、高尿酸血症薬ア ロプリノール（ザイロリック錠）を併用すると、アロプリ ノールによるキサンチンオキシダーゼ阻害作用により 血漿中6-メルカプトプリン濃度が上昇し、骨髄抑制の 副作用（薬物有害反応）が発現する可能性がある 42 わ生薬 ジヒドロチミンデヒドロゲナーゼ阻害による代謝過 程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用 • 帯状疱疹治療薬ソリブジン（ユースビル錠、発売 中止）と抗悪性腫瘍薬フルオロウラシル（5-FU、 5-FU錠）を併用すると、ソリブジン代謝物（ブロ モビニルウラシル）によるジヒドロチミンデヒドロ ゲナーゼ阻害作用により血漿中フルオロウラシ ル（5-FU）濃度が上昇し、重篤な骨髄抑制（白血 球減少、血小板減少）の副作用（薬物有害反 応）が発現する可能性がある 43 わ生薬 シトクロムP450（CYP）誘導による代謝過程におけ る薬動学的（薬物動態学的）相互作用 • CYPは、薬物投与、喫煙、アルコール摂取、環 境物質などにより誘導され酵素量が増大するた め、薬物代謝が促進される • CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19などの分子種が 誘導を受けやすい • 喫煙により、CYP1A1、CYP1A2の分子種が誘導 を受ける 44 わ生薬 CYP３A４誘導による代謝過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用（１） • CYP3A4で代謝される薬物の種類は多いため、CYP３ A4を誘導する薬物の併用が臨床上の問題となる • 抗てんかん薬のフェニトイン（アレビアチン細粒）、フェノ バルビタール（フェノバール散）、カルバマゼピン（テグ レトール錠）、及びプリミドン（プリミドン細粒）、抗結核 薬リファンピシン（リファジンカプセル）、 糖質コルチコイ ドのデキサメタゾン（デカドロン錠）などは、CYP3A4を誘 導する • カルバマゼピンは連用によって代謝酵素の誘導を起こ し、同じ投与量をくり返し投与した場合、血中濃度は低 下する→（CYP3A4を誘導する） 45 わ生薬 CYP３A４誘導による代謝過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用（２） • ベンゾジアゼピン系睡眠薬トリアゾラム（ハルシ オン錠）と抗結核薬リファンピシン（リファジンカ プセル）を併用すると、リファンピシンによるCYP ３A4誘導作用（肝臓での代謝、腸管での初回通 過効果）により血漿中トリアゾラム濃度は低下し、 有効性が低下する可能性がある • リファンピシンにより、トリアゾラムの作用が減弱 する 46 わ生薬 CYP２C９誘導による代謝過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用（１） • 抗凝血薬ワルファリン（ワーファリン錠）と抗結核薬リ ファンピシン（リファジンカプセル）を併用すると、リファ ンピシンによるCYP２C９誘導作用により血漿中ワル ファリン濃度は低下し、有効性が低下する可能性があ る • リファンピシンにより、ワルファリンの代謝酵素が誘導さ れ効果が減弱する→（CYP２C９の誘導） • 経口糖尿病薬トルブタミド（ヘキストラスチノン錠）と抗 結核薬リファンピシン（リファジンカプセル）を併用する と、リファンピシンによるCYP２C９誘導作用により血漿 中トルブタミド濃度は低下し、有効性が低下する可能 性がある 47 わ生薬 CYP２C９誘導による代謝過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用（２） • ワルファリンの消失半減期は、フェノバルビター ルの併用により短縮する→（CYP２C９による代 謝の亢進） 48 わ生薬 他の酵素による代謝過程における薬動学的（薬 物動態学的）相互作用 • パーキンソン病治療薬レボドパ（ドパゾール錠、 メネシット錠）とピリドキシン（アデロキシン散）を 併用すると、ピリドキサールリン酸を補酵素とす る芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素による代謝促進 のため血漿中レボドパ濃度は低下し（活性代謝 物ドパミンの血漿中濃度は上昇するが、ドパミン は血液脳関門を通過しにくい）、有効性が低下 する可能性がある 49 わ生薬 排泄過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用 • 薬物の腎排泄過程では、尿細管分泌や尿細管 再吸収に輸送体（トランスポーター）が関与する ため、薬動学的（薬物動態学的）相互作用には、 重篤な影響を及ぼすものがある • 薬物の胆汁中排泄過程での薬動学的（薬物動 態学的）相互作用は、明確になっていない 50 わ生薬 糸球体ろ過を介した排泄過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用 • 正常な糸球体では血漿中非結合形薬物がろ過 されるため、糸球体ろ過能が変化しない限り相 互作用は発現しないと考えられる 51 わ生薬 尿細管分泌を介した排泄過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用 • 尿細管分泌を担う各輸送系（有機アニオン輸送 系、有機カチオン輸送系、P-糖タンパク質）を併 用薬が阻害することにより薬物の尿細管分泌が 抑制され、血漿中濃度が上昇し、副作用（薬物 有害反応）が発現する可能性がある 52 わ生薬 有機アニオン輸送系の尿細管分泌を介した排泄過 程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（１） • β-ラクタム系抗生物質（ペニシリンやセファロ スポリン）や葉酸代謝拮抗薬メトトレキサート（メ ソトレキセート錠、リウマトレックスカプセル）と、 高尿酸血症・痛風治療薬プロベネシド（ベネシッ ド錠）を併用すると、プロベネシドにより有機アニ オン輸送系による分泌が阻害され、併用薬物の 血漿中濃度の持続化や作用増強もしくは副作 用（薬物有害反応、メソトレキサートによる汎血 球減少症）が発現する→投与量減量もしくは休 薬する 53 わ生薬 有機アニオン輸送系の尿細管分泌を介した排泄過 程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（２） • 抗エイズ薬ジドブジン（レトロビルカプセル）と高 尿酸血症・痛風治療薬プロベネシド（ベネシッド 錠）を併用すると、プロベネシドにより有機アニ オン輸送系による分泌が阻害され、ジドブジン の血漿中消失半減期が延長する 54 わ生薬 有機アニオン輸送系の尿細管分泌を介した排泄過 程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（３） • 葉酸代謝拮抗薬メトトレキサート（メソトレキセー ト錠、リウマトレックスカプセル）と非ステロイド系 抗炎症薬（NSAID）を併用すると、NSAIDにより 有機アニオン輸送系による分泌が阻害され、血 漿中メトトレキサート濃度が上昇する 55 わ生薬 有機カチオン輸送系の尿細管分泌を介した排泄過 程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用 • 抗不整脈薬プロカインアミド（アミサリン錠）とH2 受容体遮断薬のシメチジン（タガメット錠）やラニ チジン（ザンタック錠）などを併用すると、 H2受 容体遮断薬により有機カチオン輸送系による分 泌が阻害され、血漿中プロカインアミド濃度及び 活性代謝物である血漿中N-アセチルプロカイン アミド濃度が上昇する 56 わ生薬 P-糖タンパク質による尿細管分泌を介した排泄過 程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用 • 強心薬ジゴキシン（ジゴシン錠）と、抗不整脈薬キニジ ン（硫酸キニジン錠）もしくはCa拮抗薬ベラパミル（ワソ ラン錠）を併用すると、キニジンもしくはベラパミルによ り腎尿細管上皮細胞刷子縁膜（尿細管管腔側）に存在 するP-糖タンパク質（P-gp）による分泌が阻害され、血 漿中ジゴキシン濃度が上昇する→治療薬物モニタリン グ（TDM）により減量し、ジギタリス中毒を回避する • ジゴキシンの血中濃度が、キニジンとの併用によって 上昇するのは、尿細管のP-糖タンパク質の競合に由 来する • ベラパミルは、P-糖タンパクの基質であるため、ジゴキ シンの尿細管分泌を阻害する わ生薬 薬6-Ⅰ 57 尿細管再吸収を介した排泄過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用（１） • 尿細管再吸収には、ｐH分配仮説に基づく単純 拡散とトランスポーター（輸送担体）が関与する 場合とがある • ｐH分配仮説に基づく単純拡散により尿細管再 吸収を受ける薬物は、薬物の脂溶性及びｐKaと 尿細管管腔中のｐHにより再吸収性が決定され るため、尿のｐH変化は薬物の尿細管再吸収に かなりの影響を及ぼす 58 わ生薬 尿細管再吸収を介した排泄過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用（２） • 尿のｐHは4.5～7.0（平均6.0）の弱酸性を示す • 弱酸性薬物（サリチル酸など）の場合、炭酸水素ナトリ ウムなどの制酸薬の投与により尿がアルカリ側になる と、尿細管再吸収量が減少して血漿中サリチル酸濃度 が低下する • 弱塩基性薬物（プソイドエフェドリンなど）の場合、尿が アルカリ側になると、尿細管再吸収量が増加して血漿 中プソイドエフェドリン濃度が上昇する わ生薬 薬6-Ⅰ 59 尿細管再吸収を介した排泄過程における薬動学的 （薬物動態学的）相互作用（３） • 抗躁病薬炭酸リチウム（リーマス錠）と、チアジド 系利尿薬（ヒドロクロロチアジドなど）を併用する と、近位尿細管におけるLi＋再吸収が増加し、血 漿中リチウム濃度が上昇する • トリクロルメチアジドは、炭酸リチウム併用時、リ チウムの腎再吸収を促進するため、リチウムの 毒性が増強される 60 わ生薬 CYP３A４阻害を介した 薬物と食品・嗜好品との相互作用 • グレープフルーツジュースと、免疫抑制剤シクロスポリン（サン ディミュンカプセル）、ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬のニフェジピン （アダラートカプセル）、フェロジピン（ムノバール錠）、抗アレル ギー薬テルフェナジン（トリルダン錠、製造中止）、抗てんかん薬 カルバマゼピン（テグレトール錠）、もしくはHMG-CoA還元酵素 阻害薬のロバスタチン（米国で発売）、シンバスタチン（リポバス 錠）などを併用すると、グレープフルーツジュースが小腸上皮に 存在するCYP3A4を阻害するため、初回通過効果が減少し薬物 の全身循環への移行量が増加するため、副作用（薬物有害反 応）の発現に注意が必要である • グレープフルーツジュースと共に、ジヒドロピリジン系降圧薬を 服用すると、グレープフルーツジュースにより小腸のCYP3A4活 性が阻害され薬物のバイオアベイラビリティが変化（増大）する が、消失半減期にはほとんど影響しない 61 わ生薬 CYP１A２誘導 を介した 薬物と食品・嗜好品との相互作用 • 喫煙者では、CYP1A2で代謝される気管支喘息 治療薬テオフィリン（テオドール錠）、β遮断薬プ ロプラノロール（インデラル錠）、解熱鎮痛薬フェ ナセチン（フェナセチン末）などの血漿中濃度が 低下し、有効性が低下する可能性がある • 喫煙は、シトクロムP450 の誘導を引き起こし、 プロプラノロールの代謝を亢進することがある • 喫煙は、テオフィリンの体内動態に影響を及ぼ す→（CYP１A２誘導） 62 わ生薬 CYP１A２、CYP３A４誘導 を介した 薬物と食品・嗜好品との相互作用 • セント・ジョーンズ・ワート（セイヨウオトギリソウ 含有健康食品）摂食者では、 CYP3A4で代謝さ れる抗エイズ薬のインジナビル（クリキシバンカ プセル）などや免疫抑制剤シクロスポリン（サン ディミュンカプセル） 、およびCYP1A2やCYP3A4 で代謝される気管支喘息治療薬テオフィリン（テ オドール錠）の血漿中濃度が低下し、有効性が 低下する可能性がある 63 わ生薬 モノアミンオキシダーゼ（MAO）を介した 薬物と食品・嗜好品との相互作用 • チーズ等のチラミン高含有食品と、モノアミンオ キシダーゼ（MAO）阻害薬である抗パーキンソン 病薬（塩酸セレギリン、エフピー錠）や抗結核薬 イソニアジド（イスコチン錠）を併用すると、 チラ ミン代謝酵素であるMAOが阻害されるため、血 圧上昇等の中毒発現に注意が必要である 64 わ生薬 ヒスタミン代謝阻害を介した 薬物と食品・嗜好品との相互作用 • マグロ、ブリ、ハマチ等のヒスチジン高含有魚類 と、抗結核薬イソニアジド（イスコチン錠）を併用 すると、ヒスチジンから変化したヒスタミンの代 謝がイソニアジドにより阻害されるため、ヒスタミ ン中毒等の発現に注意が必要である 65 わ生薬 第１２回講義の結論（１） • 薬物と薬物との相互作用drug-drug interaction （一般に、薬物相互作用drug interactionと 呼ばれる） • 薬物と食品・嗜好品との相互作用 drug-food interaction • 臨床では、薬物と薬物との相互作用（薬物相 互作用）による副作用（薬物有害反応）の発 現が適正使用上の問題となることが多い 66 第１２回講義の結論（２） • 薬物相互作用には、薬動学的（薬物動態学 的）相互作用と薬力学的相互作用がある • 臨床では、薬動学的（薬物動態学的）相互作 用による副作用（薬物有害反応）の発現が適 正使用上の問題となることが多い • 臨床では、薬動学的（薬物動態学的）相互作 用と薬力学的相互作用の複合による副作用 （薬物有害反応）の発現が適正使用上の問 題となることがある 67 第１２回講義の結論（３） • 吸収過程における薬動学的（薬物動態学的） 相互作用には、キレート形成や複合体形成 による相互作用、消化管内のｐH変化による 相互作用、消化管の運動性の変化による相 互作用、トランスポーターとの相互作用、消 化管での代謝過程の修飾による相互作用が ある 68 第１２回講義の結論（４） • 血漿タンパク結合の競合的阻害による相互 作用により血漿中非結合形薬物濃度が上昇 し、薬物の体内分布が変化し、薬物動態及 び有効性・安全性が影響を受ける場合があ るが、一般的には、血漿タンパク結合の競合 的阻害による相互作用のみで重篤な副作用 （薬物有害反応）が発現する可能性は低い • 高クリアランス薬物（肝抽出率の高い薬物＞ 0.7）と低クリアランス薬物（肝抽出率の低い 薬物＜0.3）で、有効性・安全性に及ぼす影響 は異なる 69 第１２回講義の結論（５） • 代謝過程における薬動学的（薬物動態学的） 相互作用は、薬物相互作用（薬物と薬物との 相互作用）の中で最も頻度が高い • 代謝過程における薬動学的（薬物動態学的） 相互作用は、２種類に分類される→シトクロ ムP450（CYP）が関与する場合が多い 代謝阻害（代謝酵素阻害：enzyme inhibition） 代謝促進（代謝酵素誘導：enzyme induction） 70 第１２回講義の結論（６） • 排泄過程における薬動学的（薬物動態学的） 相互作用では、薬物の腎排泄過程において 尿細管分泌や尿細管再吸収に輸送体（トラ ンスポーター）が関与するため、薬動学的 （薬物動態学的）相互作用には、重篤な影響 を及ぼすものがある 71 第１２回講義の結論（７） • 薬物と食品・嗜好品との相互作用には、シト クロムP450（CYP） 阻害もしくは誘導を介した もの、モノアミンオキシダーゼ（MAO）を介し たものなどがある • グレープフルーツジュース（CYP３A4阻害）、 喫煙（CYP1A2誘導） 、及びセント・ジョーン ズ・ワート（セイヨウオトギリソウ含有健康食 品） （CYP3A4やCYP1A2誘導） を摂取すると、 血漿中薬物濃度が上昇もしくは低下し、副作 用（薬物有害反応）や有効性低下が発現す ることがある 72
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