慈恵医大誌 2 00 2;117:1 5‑2 1. ‑ C. P. C. 1 9 99年第 7回 骨髄移植後早期に急性心不全をきたし死亡した 急性骨髄性白血病の女児例 （第 5 9 6回 C. P. C.症例） 小児科症例 東京慈恵会医科大学小児科学講座 内 山 浩 志 宍 倉 章 浩 衛 藤 義 勝 東京慈恵会医科大学病理学講座 羽 野 寛 A 1‑YEAR‑OLD GI RL WI TH ACUTE MYELOGENOUSLEUKEMI A WHO DI ED SUDDENLY OF ACUTE HEART FAI LURE AFTER BONE MARROW TRANSPLANTATI ON （Cas ） eNo. 59 6ofC. P. C. Hi r os hiUCHIYAMA,Aki hi r oSHISHIKURA,andYos hi kat s uETO De pa r t me ntofPe di at r i c s ,TheJ i ke iUni ve r s i t ySc hoo lof Me di c i ne Hi r os hiHANO De par t me nto fPat hol og y ,TheJ i ke iUni ve r s i t ySc ho olof Me di c i ne ‑ ‑ Wer e por ton a 1 ye ar ol d gi r lwi t h ac ut emye l ogenousl e ukemi a (M4Eo). Al t hough pat i entunde r wentbonemar r ow t r ans pl ant at i on bec aus ec he mot he r apy wasi nef f ec t i ve ,s he di edofac ut ehe ar tf ai l ur e1 1daysaf t e rt r ans pl ant at i on. Thet r ans pl ant e dbonemar r ow t i s s ue wasobt ai ne df r om t hepat i e nt ʼ smot her ,whos ehapl ot ypewasc ompat i bl ewi t ht hepat i e nt ʼ s . Var i ouse xami nat i onsbef or et r ans pl ant at i ondi dnotr e ve alanyc ar di acdys f unct i on. Aut ops y f i ndi ngss ugges t e dacut ehe ar tf ai l ur e . Thehear t ,wei ghi ng1 0 5g,s howe dmar ke dbi l at e r al ve nt r i c ul ar di l at at i on wi t h unus ual l y cons pi c uous t r abe cul at i ons and hi s t ol ogi c al l y di f f us e at r ophyofmyof i br i l s . Webe l i evet he s ef i ndi ngsc anbeat t r i but e dt ot hecar di ot oxi c i t yoft he ant hr ac ycl i ne ant i canc er age nt s and ot her age nt s admi ni s t er e d bef or et r ans pl ant at i on. Al t hought heef f i c ac yoft r ans pl ant at i oncoul dnotbee val uat e dbec aus eoft hepat i e nt ʼ ss udde n de at h,aut ops y demons t r at e dt hatne ar l y al ll euke mi cc e l l shad di s appear ed and t hatt he t r ans pl ant e dmar r ow hads ur vi ve d. Thec umul at i vedos eofant i c anc eragent sdi dnotr e ac h l e ve l sbe l i evedt obec ar di ot oxi c . Howeve r ,t hepat i e ntwasaf e mal ei nf ant . Fe mal es e xand age s houl d be c ons i de r e di mpor t antr i s kf ac t or sf or car di ot oxi c i t y. Pr oc edur e s al l owi ng pr ec i s ee val uat i onofc ar di cf unct i onwi l lbede ve l ope d. ( ‑21 ) TokyoJi ke i kaiMe di c alJ our nal20 02;11 7:15 Ke ywor ds:acut emye l ogenousl euke mi a,bonemar r ow t r ans pl ant at i on,ac ut ecar di cf ai l ur e, car di ot oxi ci t y 1 6 内山 I .症 例 ほか Tabl e1.I ni t i albonemar r ow f i ndi ngs 症例 :1歳 1 ヶ月 女児 1 Bl as t 主訴 :同種骨髄移植目的 Neut r ophi l e s 起始・経過 :平成 8年 5月より感冒様症状およ び下痢が出現し，同 6月下旬より頸部リンパ節腫 1. 50% Myel ocyt e 0. 50% Me t ame yl ocyt e 1. 50% Band 球 7万/ ，血小板 9万/ μl μlであったため，白血病 Segme nt ed 脾臓 4c m と肝脾腫を認め，MRI ,CT (Fi g. 1) , Ga シンチグラムで耳介下部より上縦隔に至る連続性 の占拠性病変を認めた．骨髄穿刺所見（Tabl e1 , ） で，芽球 5 Fi g. 2 ,3 8 %，好酸球 1 1 . 5 %，芽球の特 殊染色はペルオキシダーゼ染色陽性，特異的エス テラーゼ染色（Napht holAS‑Dchl or ace t at e）弱 陽 性，非 特 異 的 エ ス テ ラーゼ 染 色（α‑napht yl ）陽性（フッ化ソーダで阻害あり） ，さらに ac et at e 骨髄細胞のモノクローナル抗体による表面抗原解 9% Pr omye l oc yt e 脹を来した．近医受診し，血液検査の結果，白血 を疑われ，6月 27日，東京慈恵会医科大学第三病 院小児科に紹介入院となった．来院時，肝臓 3cm， 58% Eos i nophi l Bas ophi l Lymphocyt e Monocyt e Er yt hr obl as t s M/ Er at i o 3. 50% 2% 11. 50% 0% 17% 3% 1. 50% 52. 3 Chr omos ome (p2? 4 6,XX, t( 9;12) 4;p1 ? 2) Hi s t oche mi s t r y myel oper oxi das e 65% pos i t i ve nons pec i f i ces t er as e(α‑ NB) 69% pos i t i ve s pe ci f i ces t e r as e(ASD) 2 1. 5% pos i t i ve 析（Tabl ）にて CD7 e2 ,CD1 4 ,CD3 3陽性であっ た こ と よ り，腫 瘤 形 成 型 の 急 性 骨 髄 性 白 血 病 （M4 Eo）と診断した．7月 10日より東京小児ガン 研究グループ（TCCSG)M9 ‑ ）に従 6‑ 1 4( M4 M6 い治療開始し，寛解導入療法および強化療法 1 コース終了後に完全寛解を確認したが，2コース 終了後，頸部リンパ節腫張で再発，その後，第 3 コース 施 行 し た が 反 応 な く，1 1月 27日 よ り Fi g.2. Bonemar r ow f i ndi ngs( Wr i ghts t ai n). ‑1 TCCSG L9 5 4 ne oHEX プロトコールに変更し た．平成 1月 1 日の骨髄穿刺にて，芽球 4 7 %と ‑1 TCCSG L9 5 4 ne oHEX 寛解導入療法後も非寛 解であり，通常の化学療法では寛解導入不能と判 断し， 同種骨髄移植目的で当院当科転院となった． 既往歴 :特記すべきことなし 家族歴 :特記すべきことなし 入院時身体的所見 :全身状態良好，身長 7 9c m， 体重 1 3. 9kg,BSA 0 . 57m ，呼吸音および心音に mageofupperc er vi x por t i on on CT Fi g.1 . I s c an. 異常は認めない．肝を 2cm 弾性軟に触知するが 脾腫は認めない．頸部・腋窩および鼠頸部のリン 骨髄移植後早期に急性心不全をきたしたAMLの女児例 17 Tabl e3. I ni t i all abor at or yf i ndi ngs(1) 4, 30 0/mm 10 . 9g/ dl GOT 1 9I U/ L Cl GPT 1 9I U/ L Na LDH 3 57 K PLT 34 . 0 % 33 7×10/mm ×1 16 . 2 0/ mm ALP 6 35I U/L Pi r et 3. 9% γGTP 2 8I U/ L Mg PT 94 % CK CRP APTT 37s ec T. P. 4 2I U/ L 5 . 4g/ dl WBC Hb Ht RBC I gG Fi br i nogen 30 6mg/dl TT 57 % Al b BUN HPT 68 % Cr 3 . 8g/ dl I gA 5mg/dl I gM 0 . 2mg/dl C Pr ot e i nC 54 % UA 5 . 4mg/dl C 0 . 2% CD2 12 . 6% CD3 10 . 5% CD4 2 . 7% CD5 8 . 5% CD7 36 . 6% CD8 8 . 7% CD10 1 . 2% CD13 12 . 3% CD14 36 . 3% CD19 4 . 6% CD20 CD33 HLA‑DR 3 . 0% 76 . 8% 12 . 1% 2 . 1mg/dl 0 . 0mg/dl 3 77mg/ dl 2 1mg/dl 3 0mg/dl 1 2mg/dl 4 . 3mg/dl 3 8. 3U/ ml Fer r i t i n 6 80ng/ml βM 2 . 0ug/ ml Fi g.3 . Bonemar r ow f i ndi ngs(Doubl i ng s t ai ni ng ofe s t er as e). CD1 3 . 7mEq/l 9 . 0mg/dl 4 . 9mg/dl T. Bi l 0 . 3mg/dl Ca CH Tabl e2.Anal ys i sofbone mar r ow c el l sby monoc l onalant i bodi es 1 11mEq/l 1 43mEq/l Tabl e4. I ni t i all abor at or yf i ndi ngs(2) Adenovi r us( CF) ＜4x ) Par ai nf l uenz avi r ust ype3(HI Her pesz os t e rvi r usI gG (EI A) 32 x 2. 8(±) Rube l l aI gG (EI A) Her pess i mpl ex(CF) 5. 2(＋) ＜4x Cyt omegar ovi r usI gG (EI A) MumpsI gG (EI A) 5. 8(＋) ＜2(−) RSvi r us(CF) ＜4 EB vi r usVCA I gG ( FA) EB vi r usEBNA (FA) 10 x ＜4 Meas l esI gG (EI A) 6. 0(＋) 個/kgの骨髄有核細胞を輸注した．CMV 抗体価 は，患児陽性，ドナー陰性であったため移植後の 血小板輸血は CMV 陰性血小板を用いた． 移植前処置開始直前 （2月 2 4日）より発熱し，頸 パ節腫脹を認めない． 部リンパ節腫脹および白血球数増加，CRP,LDH 入院時検査所見 :Tabl e s3 ,4 の上昇が出現したが，移植後 day1には消失した． 入院後経過 :Fi g. 4 一方，day1より出血性膀胱炎を発症したが大量 骨髄移植前チェックではとくに感染所見はな 補液および止血剤の投与で対処し軽快傾向となっ く，心エコーにて Ej e c t i onFr ac t i on6 7 %, ECGお た．また，この頃より水分バランスがプラスに傾 よび き，利尿剤の併用が必要となり，肝臓は肋骨弓下 I心筋シンチでも異常を認めなかった．移 植 前 処 置 は， bus ul f an＋ VP‑16＋ cycl ophos phami deを用いた．移植片対宿主病（GVHD）予 防は c yc l os por i n A 3mg/kg/ dayの持続静注に 〜4c 3 m と腫大傾向で あった．day3よ り 発 熱， の上昇が認められ， 敗血症を疑い抗生剤を使 CRP 用した．白血球は day8の 1 5個/ μlが最低で，day s hor tt e r m me t hot r e xat eを併用した．3月 7日， ハプロタイプ・ミスマッチ（Tabl ）の患児の母 e5 1 0に は 1 0 9個/ μl ,day11に は 2 0 0個/μlと 上 昇 に転じた．末梢血中の白血球分画は好中球優位で より同種骨髄移植を施行した．本骨髄移植は非寛 あったが， 一部に未熟な芽球の混在が認められた． 解時であり，その後の治療を考慮し採取した 1 / 2 量の骨髄細胞を凍結保存した．ドナー，患児とも また，day8頃より口内炎が高度となり，疼痛のた め経口摂取がまったく不能で腸内殺菌も困難と に血液型が A 型であったため無処置で 4 ×1 . 4 0 なった．そこで経鼻チューブを挿入したが，患児 1 8 内山 ほか Fi g.4 . Cl i ni c alcour s e Tabl e5. HLA t ypi ngoft hepat i ent ʼ sf ami l yme mber s f at he r mot her pat i ent A Loc us A2 6( 10) ) A24(9 A26(1 0) A2 ) A26(10 ⎜ B Locus B3 5 B35 ⎜ Cw3 Cw3 B51(5) ⎜ B35 C Locus B44(1 2) ⎜ Cw3 ⎜ DR Locus DR4 DR6 DR4 DR9 DR4 ⎜ の安静が保てずチューブを自己抜去するため day 分頃，しばらく反応を認め一時 HR1 / 50 mi n程度 10よりモルヒネによる鎮静を通常量の 1 0mgで 開始した．しかしながら不穏状態が続くため day となったが，その後は徐々に，HR低下し再び蘇生 11からは 30mg/dayまでモルヒネの増量が必要 であった． 増量時に軽度呼吸抑制が認められたが， た． 一過性であり血圧の変化も認められなかった． day1 1( 3月 18日）午後 8時 3 0分頃，特に前兆な く突然に心停止し，続いて呼吸停止したため，直 ちに挿管し人工呼吸を開始し蘇生を行ったが全く 反応が認められなかった．蘇生開始後約 1時間 3 0 に反応することなく午後 11時 3 0分死亡を確認し 病理解剖所見 :死後 9時間 3 0分で解剖が開始 された．患児はステロイド治療の影響によると思 われる肥満，満月様顔貌を示していた．皮膚に出 血，黄疸は認めない． 先に 6月 2 9日に行われたリンパ節生検の像を Fi g. 5に示すが，リンパ節は M4と診断された核 骨髄移植後早期に急性心不全をきたしたAMLの女児例 s t ol ogyoft hel ymphnodebi ops ys hows Fi g.5 . Hi pr ol i f e r at i onofl eukemi cce l l swi t hi r r egul arconf i gur at i onofnucl ei( HE) . s t ol ogy of t he bone mar r ow demonFi g.6 . Hi s t r at esuneve nl ydi s t r i but edhemat opoi e t i c c el l s( HE) . 19 r ow t i s s ue. Er yt hr oi d cel l s Fi g.7. Thebonemar f or ml ar gee r yt hr on( HE) . yoc yt es aggr e gat es i nt he bone Fi g.8. Megakar mar r ow (HE). の生着，分化増生を裏付ける像を示しているが， 顆 形不整の目立つ白血病細胞により部分的に置換さ 粒球系細胞の立ち上がりの悪いことが特に指摘で れていた． き，また血小板産生が十分でなかったことは，肺， 剖検による骨髄の所見であるが，肉眼的に脊椎 胸膜，肝被膜，膀胱，胃などの出血となって反映 は薄茶色を呈し赤味に乏しい．大腿骨は灰白色調 されていたと思われる．一方組織学的に認め得る を示していた． いずれも細胞成分の減少が窺える． 明らかな白血病細胞の残存はなかった．また骨髄 組織学的には脊椎，大腿骨，胸骨，腸骨，肋骨の には軽度の淡い線維化，出血，血漿漏出など造血 いずれも類似の組織像を示していた．すなわち造 の場の傷害が加わっていたが，強力な化学療法の 血巣が小巣状散在性の分布を示すところから，そ 割には軽度であった． れらが融合拡大しつつさらに大きな造血巣形成に 他の間葉系臓器である脾およびリンパ節につい 至る階梯である（Fi ）．造血巣には基本的に 3 g. 6 造血系列が見出されるが，細胞の構成比率は正常 てである．脾臓は 4 3gであり，腫大していた．治 とはかなり異なっていた． 赤芽球系が最も優勢で， ど消失していた．赤脾髄には軽度のマクロファー 十分大きなエリスロンを作って随所に分布してい ジの増生がみられるが，白血病細胞の浸潤は見ら た．これに対して顆粒球系の細胞密度は明らかに れない．リンパ節も高々米粒大の大きさで，白血 低く，しかも幼若系が主体で成熟系が少ない （Fi g. 病細胞の浸潤はなかった． 療の影響によって白脾髄を構成するリンパ球は殆 ．巨核球は分布が不均等であり，殆ど見出され 7） ない領域の一方では，集簇して出現している所が 患児は突然心停止を来たしそれが死につながっ た．心臓は 10 5gと肥大しており，両心室の拡張が あった（Fi ） ．このように骨髄では骨髄幹細胞 g. 8 著しい．左心室内腔は肉柱の海綿状化を伴って球 2 0 内山 ほか 白合成障害などが重要視される． ここでステロイド治療による障害にも触れてお く．満月様顔貌についてはすでに述べたが，その ほか肝臓のび慢性小ないし中滴性肝細胞脂肪化と 副腎皮質の高度萎縮が指摘できる． このような心臓の不安定な状況下に発生した急 性心不全による循環不全は，高度の肺水腫（左 1 15 と急性腎腫脹（左 1 ，脳 g，右 1 47g） 05g，右 98g） 浮腫をもたらしていた． なお脳出血，明らかな感染症は認められなかっ た． I I .考 察 M4の亜型としての M4wi t habnor male os i no- tde mons t r at emar ke d di l at at i on Fi g.9 . Thehear oft hel ef tve nt r i cl ewi t hamor econs pi c uoust r avecul at edappear anceofi t swal l . phi l( M4 Eo）は，骨髄中に形態異常を有する好酸 球が非赤芽球系細胞の 5 % 以上を占めるものであ り，i ）という特異的な染色体異常を有するこ nv(1 6 とが多いとされている．その予後は一般的に寛解 に入りやすく良好とされているため ，小児 AML 共通プロトコールでは l ow r i s k群であり骨髄移 植の適応ではないとされている．しかし，本症例 は，寛解後早期に再発を認め，その後完全寛解導 入不能であったため，同種骨髄移植を行った．本 症例が治療抵抗性であったのは，初診時頚部から 縦隔にかけて巨大な腫瘤が存在したことと M4 Eo にみられる i ）という染色体異常が認められ nv( 16 ず，典型的な M4 Eoとは異なる特殊な病型であっ たためと考えられた． 骨髄移植は，ハプロミスマッチの母親の骨髄を s t ol ogyoft hehear ts howscons pi cuous Fi g.1 0. Hi at r ophy oft he mus c l ef i ber s( Mas s onʼ s t r i c hr omes t ai n). 用いて行われたが，患児の HLA がホモタイプで 状化していた（Fi ） ．両心室不全を示唆する像 g.9 病方向の危険性は少ないと考え非寛解時の骨髄移 である．組織像は甚だ印象的である．心筋線維は 植としては，適当と判断し施行した．しかし，移 び慢性に萎縮しており，線維の淡明化も見られた 植後早期に突然死という転帰となり移植生着なら （Fi ） ．筋線維間間質は拡大し浮腫が目立つ． g. 10 この変化は特に右心室壁に強く発現しており，脱 あり，拒絶方向の危険性はあるが，移植片対宿主 びに効果は判定することができなかった． 一般的に，骨髄移植の早期死亡は，現在では 5 % 落による心筋線維密度低下は著しい．この心筋線 以下とされており ，原因としては，急性 GVHD， 維の際立った変化のため，心室壁は当然，それに 感染症，治療による VOD，心毒性，血液毒性によ かかる張力を支えきれなくなり，心室腔は拡張へ る出血などがあげられる ．間質性肺炎をはじめ と向かわなければならなかった．この心筋線維の とする感染症は，骨髄移植開始当初は死因の多く 萎縮を引き起こしたのは，経過の中から心毒性の ある，アントラサイクリン系抗癌剤，サイクロス を占めていたが，TBIの分割照射，抗サイトメガ ロウイルス高力価 γグロブリンの予防投与，アシ ポリンなどの薬物と推定されるが，これによる蛋 クロビル，サイトメガロ陰性輸血，ガンシクロビ 骨髄移植後早期に急性心不全をきたしたAMLの女児例 ル，ペンタミジン等の導入により，今日では成人 文 移植例を含めても発症率は 2 1% にまで減少して 21 献 いる ．したがって，現時点では，原病の再発，進 1) Cr e ut zi gU,Ri t t erJ ,Sc hel l ongG. I de nt i f i c a- 行を除いた場合，急性 GVHDおよび治療毒性特 t i on oft wo r i s k gr oups i n chi l dhood acut e に心毒性が移植後早期の大きな問題点と考えられ myel ogenousl e ukemi aaf t ert he r apyi nt ens i f i cat i on i ns t udy AML‑BFM‑83as ac ompar ed る．本症例は，急激な経過であったため，臨床的 には脳出血の可能性が考えられたが，病理解剖の 結果，治療関連心毒性による急性心不全が死因と wi t h s t udy AM L‑BFM ‑78. AML‑BFM St udyGr oup. Bl ood19 90;75:1 93 2‑4 0. 判明した．心毒性をもつアントラサイクリン系の 2) 矢部普正. 小児癌の治療における同種骨髄移植 の進歩と今後の発展．小児がん 1 991;2 8:69 3‑8 . 薬剤は，急性骨髄性白血病のキードラッグの一つ 3) Uchi yamaH,Hos hiY,Shi s hi kur aA,Kami j o であり移植前に使用されていることが多い．一般 的に，daunomyci nは 7 00mg/ m 以上 , mi t ox〜1 ant r onは 10 0 60mg/m 以 上 で 心 毒 性 が 発 現するとされている．さらに，移植前処置として 用いられた cyc l ophos phami deも投与量依存性に 心毒性を認め 1 0 0mg/ kg以上で出現するとされ ている．本症例は，移植前までに mi t oxant r onが 45mg/m ,daunomyc i nが 1 0 0mg/m と 決 し て 多 い 量 で は な い が，c yc l ophos phami deが 1 2 0 M,I yor iH,Ur as hi maM,etal .I mpr ove me nt wi t ht i meoft her es ul t sofs t e m ce l lt r ans pl ant at i oni nchi l dr eni nas i ngl ei ns t i t ut i on. J i kei ‑79 kaiMe dJ1 999;46:69 . 4) 柴田弘俊. 同種骨髄移植日本の動向．今日の移植 199 1;4:7‑ 12. 5) Von Hof fDD,Roze nc wei g M,Layar d MW, Sl avi kM,Muggi aFM. Daunomyci n‑i nduc ed car di ot oxi c i t yi n chi l dr en and adul t s . Am J Me d197 7;62:2 00‑ 8. 6) Dukar tG. Car di aceve nt si npat i e nt sr ec ei v- mg/ kg使用されているため，移植前のアントラサ イクリン系薬剤の心毒性と重なった可能性が考え i ng mi t oxant r one. Phar maLi br i 198 4;65: 64‑74 . られる．また，アントラサイクリン系抗がん剤の 7) Sal l an SE,Cl avel lLA. Car di ac ef f e ct s of 心毒性を高める要素として，5歳以下 ，女児が報 告されており ，いずれも本症例に合致する．しか ant hr acyc l i nesus edi nt het r eat mentofc hi l dhood ac ut el ymphobl as t i cl euke mi a:a 10‑ し，移植を経験する患児においては，本症例より ye ar exper i ence. Semi n Oncol 1984;11 (Suppl3):1 9. 大量の心毒性薬剤は，ほとんどの場合使用されて 8) Li ps hul t z SE,Li ps i t z SR,Mone SM,Goor i n おり，事実，骨髄移植前に行われた心電図，心エ AM,Sal l anSE,Sande r sSP,etal . Fe mal es ex コー，ホルター心電図，心筋シンチでも異常は認 められず，移植前に心筋障害を予知することは難 andhi gherdr ugdos easr i s kf oct or sf orl at e car di ot oxi cef f ect sofdoxor ubi c i nt her apyf or chi l dhoodc anc er . N EnglJMe d1 995;3 32: 173 8‑4 3. しかったと思われる．最近，DeWol fらはドブタ ミン負荷エコーを検討した結果， 2 3名のうち 85 % 9) De Wol f D,Suys B,Maur us R,Benoi t Y, が異常を示したと報告しており ，このような心 Ver haar e nH,Mat t hi j sD,etal . Dobut ami ne 筋障害を鋭敏に検出する新たな方法の開発が今後 s t r e s sechoc ar di ogr aphy i nt hee val uat i on of の課題と思われた． l at eant hr ac ycl i necar di ot oxi c i t yi nchi l dhood cancers ur vi vor s . Pedi at rRes199 6;39:5 04‑ 12.
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