システム生物学者育成プログラム 生命現象をシステムレベルから解析することをめざした 実 施 機 関：慶應義塾大学理工学部（代表者：稲崎 一郎） アプローチは国内には他になく，ポストゲノム研究の柱に なるものと期待されてはいるものの，国内の研究者人口は 多くない。本計画では学部・大学院を通じたカリキュラム を提供し，この分野に貢献できる人材を短期間で養成でき I. 人材養成の全体計画 る。 1. 人材養成の趣旨 a. 現状の認識 2. 人材養成の概要 ・ゲノムの機能解明の分野では，全体として我が国は a. 養成業務の従事者について（常勤，非常勤，新規採用等） 欧米に大きな遅れをとっている。 平成 17 年 4 月以降の作業従事者と職位は以下の通りで ・ポストゲノム分野でのアプローチとしてはシステム ある。 生物学，バイオインフォマティクスなどに注目が集まっ 1. 天野 英晴 ( 常勤・慶應義塾大学理工学部・教授 ) ているものの，我が国の当該分野での人材育成は組織的 2. 井本 正哉 ( 常勤・慶應義塾大学理工学部・教授 ) に行われていない。欧米，特に米国に対して遅れをとっ 3. 太田 博道 ( 常勤・慶應義塾大学理工学部・教授 ) ていることは否めない。早急に，速効的および長期的な 4. 大浪 修一 ( 常勤・慶應義塾大学理工学部・助教 人材育成プログラムの実施が必要である。 授) ・システム生物学はまだ新しい研究分野ではあるもの 5. 岡 浩太郎 ( 常勤・慶應義塾大学理工学部・教授 ) の，我が国で先導して研究が行われてきた分野でもあり， 6. 北野 宏明 ( 非常勤・慶應義塾大学理工学部・教 今後の展開が期待される。また計算機科学，分子生物学 授) との学際研究として，新規産業の芽を多く生み出す可能 7. 榊原 康文 ( 常勤・慶應義塾大学理工学部・教授 ) 性を有する。 8. 佐藤 智典 ( 常勤・慶應義塾大学理工学部・教授 ) 9. 富田 豊 b. 人材養成目標 ( 常勤・慶應義塾大学理工学部・教授 ) 10. 星 元紀 ( 常勤・慶應義塾大学理工学部・教授 ) ポストゲノムへのアプローチとして注目されるシステム 11. 松本 緑 ( 常勤・慶應義塾大学理工学部・助教 生物学に関する基礎知識と技術（計算機科学と分子生物学 を中心とした生物実験）の双方に通じた人材を短期間で養 授) 成する。 12. 柳川 弘志 ( 常勤・慶應義塾大学理工学部・教授 ) (1) 学部レベル：システム生物学に関わる知識と技術の実習， 13. 稲崎 一郎 ( 常勤・慶應義塾大学理工学部・学部 講義を通じての教育 長) ・学部教育では，化学，物理・情報，数学を基礎にお b. 養成対象者について（選考方法等） き， 生 物 を 理 解 す る 方 法 と し て 生 物 実 験 と 計 算 機 科 学 ・学部学生：平成 16 年度は他大からの 2 年生編入お よ び 理 工 学 部 1 年 生 の う ち， 学 門 3（ 化 学 系 ）， 学 門 5 （シミュレーション等）を習得させる。 (2) 大学院レベル：個別研究テーマを通じてのシステム生物学 （ 情 報 系 ） よ り， 計 46 名 を 本 人 の 希 望 と 主 に 1 年 次 の に関する on the job training 成績を勘案して選抜した。これらの学生に対し生命情報 ・個別テーマについて経験と知識を深めながら，シス 学科において本プログラムに則った 2 年次の教育を行 テム生物学の他の分野の研究者と共同研究が行えるレベ う。また，平成 17 年度の在籍は，3 年次 49 名，4 年次 ルを目指す。 43 名であり，平成 18 年度対象者としておおよそ 45 名 (3) ポスドクレベル：システム生物学に関わる課題を自ら設定 し，後進の指導も可能である人材，または産業界において自 らバイオベンチャの立ち上げが可能であるような人材の養成 の選抜を予定している。 ・大学院学生：理工学研究科基礎理工学専攻生命理工 学 専 修 を 中 心 に， 大 学 院 AO 入 試（ 修 士：6 月，9 月， ・計算機科学または生物学で学位を取得したポスドク 博士：7 月，3 月）により選抜した。これにより本プロ に専門以外のシステム生物学関連分野について知見を広 グラム従事者の研究室への学生数は修士 1 年生が 31 名， める。 博士 1 年生が 3 名となる。 c. 本プログラムの特徴 ・ポスドク：既に着任している 8 名のポスドクのうち － 624 － 2 名が養成課程を修了した。これに伴い，本年度人材養 ミックスを開始するために，ヒトデ精子の蛋白質を分子量 成対象者 2 名を新規任用する。 により分画したのち，MAS で分子量を計算し，同定する。 なお，選抜された修士学生および博士課程学生の修了 （教育効果：種々の計測器機を用いた構造生物学研究手法 については，履修課目履歴（基本的には履修科目は本業 に関して理解させる） 務担当者が履修申告時に点検し，課目履修について指示 (5) システム生物学の理論・モデル構築法の開発 している）および修士論文，博士論文についての口頭試 問を通じて判定を行っている。 来年度は，本年度までの成果を総合し，ロバスト性にも とづくシステマチックな外乱の与え方とシステム制御，さ c. 人材養成の実施内容について らには，ロバストシステムとしての免疫系の理論的枠組み (1) シンポジウムの開催 の構築を行う。人材育成面では，昨年採用した PD を中心 本育成プログラムの成果と進捗状況についてのシンポジ に，理論的枠組みを構想できさらに分子レベルの詳細を議 ウムを開催し，成果を公表するとともに，本プログラムに 論 で き る 人 材 の 育 成 に 注 力 す る。（ 教 育 効 果： 理 論 構 築， 関する意見を吸い上げる。事業担当者による教育的講演の プログラム作成とその実行，評価について教育する） 他に，ポスドクによる研究紹介，「システム生物学におけ (6) 転写制御解析方法の開発 る学部・大学院カリキュラム」等について議論する場を設 ける。 分子生物実験系とバイオインフォマティクス，および並 列ハードウエアシステムが本プロジェクトの 4 年間で培っ 以下（2）より (13) は主に大学院修士・博士課程学生にお てきた技術を基盤として共同作業を行うことにより，複雑 けるプロジェクト研究（on the job training）の一環として， な転写制御メカニズムをシステムバイオロジー的アプロー 事業担当者がシステム生物学の要素技術開発を行ったもので チにより解明することを目指す。転写制御の時空間的ネッ ある。 トワークをモデル化し，そのモデルの正当性を実験により (2) システム生物学に資するイメージング技術の開発 検証して，最終的に転写制御メカニズムについて生物学的 複数の異なる蛍光タンパク質ラベル細胞骨格タンパク質 に正しく説明のできるネットワークモデルを作り上げてい を細胞内に共発現させ，それらの移動および細胞内での重 く。（教育効果：計算機科学をバックグラウンドとする学 合・脱重合について解析を行う。具体的には培養繊維芽細 生にウェットバイオロジーの現場を理解させる） 胞中に蛍光アクチン，および蛍光チューブリンを導入し， (7) 線虫胚発生システムの解明 細 胞 運 動 に 伴 う 骨 格 系 動 態 を 追 跡 す る。 ま た 混 合 蛍 光 イ 最終年度においては，大規模な分裂パターンデータを解 メージを波長分解するためのハードウェアとソフトウェア 析するバイオインフォマティクス的解析手法の開発を重点 を完成させる。（教育効果：イメージング技術と計算機シ 的に行う。開発した解析手法を用いて，本年度までに取得 ミュレーションの双方を養成対象者に教育する） したデータを解析し，線虫胚発生システムの一端の解明を (3) 細胞内タンパク質相互作用解析方法の開発 目指す。分裂パターンデータについては Web 公開を進め これまでにタンパク質 C 末端蛍光標識法および蛍光相 る。また，本研究課題中に開発した大規模生物学データの 関分光法によって細胞内で得られたタンパク質の挙動に関 解析アルゴリズムについては，その世界的普及を目指した するデータを検証するために，生化学的手法を用いた解析 活動とアルゴリズムの理論的基盤の整備を行う。更に，分 結果と比較し，蛍光相関分光法の有用性について調べると 裂パターン測定装置による定量測定とコンピュータミュ ともに，C 末端蛍光標識法の有用性について確認するため レーションを活用した解析の本年度までの成果を発展さ に， こ れ ま で に GFP 融 合 タ ン パ ク 質 で 得 ら れ た デ ー タ と せ，線虫胚の第一分裂の非対称な分裂面を決定する機構を の比較・検討を行う。また，細胞内での蛍光相互相関（2 解明する。取得したデータの公開を進める。具体的には 1) 色）を利用してタンパク質間相互作用を測定する技術を完 遺伝子機能を破壊した初期胚の細胞分裂パターンデータを 成 し， プ ロ テ イ ン チ ッ プ 法 や IVV 法 に よ り 試 験 管 内 で 得 クラスタリング法，ペア相関法，その他新たに開発する手 られた相互作用を細胞内で検証する。（教育効果：実験を 法を用いて計算機解析し，線虫胚発生システムにおける各 通して大規模網羅的な実験技術のうち，特にインターラク 種遺伝子の機能を同定する。2) コンピューターシミュレー トームについて理解させる） ションを活用し，線虫初期胚の第一分裂の分裂位置の決定 (4) 受精におけるシグナル伝達のシステム生物学的解析 機 構 を 解 明 す る。3)DBRF-MEGN 法 を 理 論 的 に 検 証 す る。 ARIS 分子の全体構造は分子間力顕微鏡観察をさらに進 4) 遺 伝 子 機 能 を 破 壊 し た 初 期 胚 の 細 胞 分 裂 パ タ ー ン デ ー め て， 数 珠 状 の 全 体 構 造 を 明 ら か に す る こ と を 目 指 す。 タ の 一 部 を 公 開 す る Web サ イ ト を 整 備 す る（ 教 育 効 果： Asterosap P15 は海水溶液中で，αヘリックス構造をとる イメージング技術と計算機シミュレーションの双方を養成 可 能 性 を が， 計 算 機 モ デ ル，CD お よ び NMR か ら 推 測 す 対象者に教育する）。 る。Asterosap とその受容体の結合様式をモデル化するた (8) システム生物学に特化した計算機ハードウェア開発 め に， 受 容 体 の X 線 解 析 を 行 う。 ヒ ト デ 精 子 の プ ロ テ オ － 625 － バイオインフォマティクス用リコンフィギャラブルアク セラレータ ReCSiP 上のマルチモデル生化学シミュレータ ア リ ー ル マ ロ ン 酸 脱 炭 酸 酵 素 お よ び Sulfolobus を完成する。SBML 記述からの変換を含め，ハードウェア tokodaii の エ ス テ ラ ー ゼ， ア ミ ダ ー ゼ の セ ミ ラ シ ョ ナ ル 生成の完全自動化を実現する。また，常微分方程式の解放 な改変を行う。前者については「エノラート中間体」とい アルゴリズムを改良すると共に，確率モデルシミュレータ うキーワードでどこまでの酵素反応に拡げることが可能で の統 合 を 行 う。 ま た，ReCSiP ボ ー ド を 量 産 し， 共同 研 究 あるか探る。後者については典型的な加水分解酵素の基質 者に配布して実際の利用を通してのフィードバックを行 特異性を分けているものは何であるか理解することを目的 う。（教育効果：計算機科学をバックグランドとする学生 とする。さらに，大腸菌による発現がコドンに依存するこ にシステム生物学シミュレーションの方法に関して理解を とがしばしば見られるが，その理由について情報科学的考 深めてもらう） 察を具体的な酵素の発現で確かめ，規則性を見出したい。 （教育効果：ケミカルバイオロジー分野での情報生物学的 (9) ケミカルプロテオミクスによる個別生命現象解析 今年度までにカタログ化したレプトマイシン感受性をク ローニングし，細胞に発現させてレプトマイシン誘導性細 考え方について実験を通して試行錯誤的に理解させる） (13) システム生物学の医用への展開 胞死の抑制を指標にアポトーシス制御タンパク質を同定す 人の運動時の運動神経系ネットワーク（解剖的な結合の ることを目指す。また，レプトマイシン以外の生理活性物 みならず，機能的結合を含めて）について調査する目的で， 質を用いて，その標的タンパク質の同定や情報伝達経路の 主として静止時のネットワークについて調査してきた。そ 解析などの個別生命現象解析をケミカルプロテオーム解析 の結果，大脳運動野と筋肉の賦活について，その結合を非 で進展させることを目指す。これらを進展させることによ 侵襲的に観測する手法を見出した。また，同時に計測結果 り，ケミカルプロテオーム解析を用いたシステム生物学的 を処理するための統計的手法も見出した。2004 年度の研 アプローチが個別生命現象解析研究の優位性を提示するこ 究の結果，下位運動神経と下位感覚神経についての関係を とに な る。（ 教 育 効 果：2 次 元 電 気 泳 動 法 と 質 量 分 析 計 を 見出したので，最終年度は人が最も一般的に行う運動のひ 用いた解析方法に関して実験手技を身につけさせる） とつである歩行時のネットワークについて調査する。脳卒 (10) 糖鎖ライブラリー作成 中片麻痺患者の歩行を改善する新たな手法の開発が期待で これまでに開発した糖鎖プライマーを用いて細胞で作ら きる。（教育効果：電気生理学データの定量的な取り扱い せた種々のオリゴ糖鎖の構造解析を質量分析装置により について理解させる） 行 う。 ま た 迅 速 な 構 造 解 析 を 目 指 し て 液 体 ク ロ マ ト グ ラ (14) システム生物学とその関連分野の調査 以下の分野について調査を行う。 フィー (LC) およびキャピラリー電位泳動 (CE) を質量分析 装置に接続したシステムを構築する。次に，細胞に作らせ ・生体触媒に関する調査 た糖鎖ライブラリーを利用して糖鎖マイクロアレイによる ・転写制御解析方法に関する調査 ・プラナリアにおける無性生殖と有性生殖の転換およ 糖鎖認識タンパク質の網羅的な検出システムを作る。さら び糖鎖生物学に関する調査 に は，糖鎖の機能を利用した遺伝子のデリバリーシステ ・プラナリア生殖形成へのステロイドホルモン受容体 ムや感染阻害剤の開発を行う。（教育効果：糖鎖生物学の 方法論について理解を深めさせる） の関与に関する調査 ・進化分子工学的手法による酵素活性向上に関する調 (11) 生殖機構転換システムのシステム生物学的解析 査 既に作成している有性化個体の DNA マイクロアレイを ・ケミカルプロテオーム解析に関する調査 用 い て， 有 性 化 段 階 の mRNA に 対 し て 解 析 を 行 い， 有 性 ・線虫胚発生システムに関する調査 化における遺伝子発現のプロファイルを作成する。得られ た 結 果 は， 随 時， ホ ー ム ペ ー ジ で 公 開 す る。（ 教 育 効 果： (15) 情報発信 ウェットバイオロジーの学生にデータベースとホームペー 本振興調整費プロジェクトを核として 17 年度より大学 ジ作成作業をドライバイオロジーの学生と協同で作業をさ 院専修「生命システム情報専修」が発足した。本専修の情 せる） 報は http://cbi.st.keio.ac.jp に随時紹介される。 (12) 生命機能システムへの分子論的アプローチ － 626 － 3. 年次計画 II. 平成 17 年度における実施体制 － 627 －
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