第18回日本腎不全看護学会学術集会・総会スイーツセミナー日時 2015年11月14日（土） 15：15∼16：45 場所名古屋国際会議場第1会場司会医療法人生寿会岡崎北クリニック看護師長江崎アサ子先生赤ちゃんが必要なものが必要量入っている母乳中の鉄分は、不思議なことに乳児用調製乳と比べてとても少ないにも関わらず、健康なお母さんの母乳を飲んでいる赤ちゃんは貧血にならない。その秘密は、母乳のなかで鉄と結合している糖タンパク質のラクトフェリンにある。母乳中の鉄の約20％はクエン酸と結合している。この母乳の成分と同様のクエン酸第が、最近、慢性腎臓病（CKD）患者における高リ二鉄水和物（製品名：リオナ®錠250mg）ン血症のためのリン吸着薬として発売された。また、CKDに伴う骨・ミネラル代謝異常（CKD-MBD）の研究が進むにつれ、近年FGF23（Fibroblast Growth factor23）というホルモンを通じてリン負荷と鉄代謝が強く関係していることがわかってきた。スイーツとともに、リラックスして鉄代謝とリン管理について勉強してもらおうと企画されたこのセミナーでは、川上浩先生からラクトフェリンのいろいろな働きについて、中山昌明先生から心血管病と貧血・鉄代謝の不思議な関係について、お話しいただいた。講演 1 母乳の神秘を解き明かす：母乳栄養児に貧血が少ないのは何故なのか？共立女子大学大学院家政学研究科人間生活学専攻教授川上浩先生ミルクって何？ラクトフェリンと鉄との関係ある鉄は、ヒトの場合、母乳と乳児用調製乳では濃度が大き食されることを前提につくられる唯一の食物は、ミルクく異なる。母乳中の鉄量は乳児用調製乳の20∼40分の1であ（母乳）である。ミルクは哺乳類の種類によって成分が異なりながら、母乳で育った新生児の赤血球数やヘモグロビンり、それぞれの新生児に必要な栄養素が必要なだけ含まれ値は正常であり、新生児が貧血になることはほとんどない。ている。例えば、成長の速いウサギやラットのミルクは、成その理由として、川上氏は「母乳の鉄の存在形態が重要であ長の遅いヒトの母乳に比べ、タンパク質もミネラルも格段る。母乳中の鉄はすべて3価（第二鉄）であり、70％がラクトに豊富である（図1）1）。成長に欠かせないミネラルの一つでフェリン（Lf）結合鉄として、20％がクエン酸結合鉄（クエン図1 乳（ミルク）とは何か？食されることが前提に生産される唯一の食物（％） 15 （％）タンパク質ミネラルウサギ穀物・野菜・肉類などその他すべウサギ 10 （生物体そのもの）新生児に必要不可欠な栄養を過不足なく含む 2 ラットネコイヌヒツジブタ 5 （哺乳動物種に特有の組成）ネコ 1 ウシヤギ 20 乳のミネラル含有量ているわけではないラット乳のタンパク質含有量ての食物は食されるために存在しウマ 40 60 ヒト 80 100 （日）出生体重の倍増日数一般社団法人Jミルク：牛乳・乳製品の知識, 2013 酸第二鉄）として存在していることに関係している」と述べかった3）。さらに、貧血傾向の女性にLf結合鉄を投与したとた。Lfは、鉄との結びつきが非常に強い鉄結合性糖タンパクころ、ヘモグロビン値が改善したという報告もあり4）、面白質で、母乳中の鉄はとても効率よく吸収されるため、母乳栄いことに、投与を続けてもヘモグロビン値は正常域のまま養児に貧血が少ない。で、鉄が吸収されすぎることはなかった。川上氏は、「Lfは鉄が足りないときは消化管からの鉄吸収を促し、鉄が充足す成人の鉄吸収 −Lfの鉄としてのはたらきると鉄吸収を抑えていると考えられる」と説明した。ほかにでは、母乳中に存在するLfは、成人にとって無縁なのか―。も、鉄剤とLfの併用が女性長距離ランナーの貧血を予防し実は、成人においても涙や唾液、膵液、胆汁の成分として広たこと5）や、遺伝性の血栓形成疾患をもつ妊婦の貧血が改善く分布している。ヒトの鉄吸収は、食物中の鉄が、腸管上皮したこと6）などにも触れ、Lfの鉄吸収調節作用を裏付けていで3価から2価に還元され、2価金属のトランスポーターにることを強調した。よって取り込まれるが、消化管内でLfと結合した3価の鉄は、そのまま消化管粘膜のLf受容体から取り込まれると考 Lfの機能 −その多彩なはたらきえられている（図2）。Lfは成人においても鉄吸収経路とし川上氏によると、成人の体内に存在するLfは好中球に最て活躍している。も多く含まれ、体内のそこかしこでいろいろな生理作用に貧血ラットでの実験では、経口投与したLf結合鉄は、硫酸関与していると考えられるという。これまでに、抗菌作用の第一鉄と比べ利用率が高く、胃粘膜を傷つけることもなほか、抗カビ作用、抗ウイルス作用、抗寄生虫作用などが報 2）告されており、Lfの今後の研究の進展が期待されている。近図2 年では、消化管からの鉄吸収調節作用に加えて、直接的・間消化管における鉄吸収機構接的な抗炎症作用も明らかになってきた。川上氏は、このう Fe Fe Lf Lumen Fe３+ Fe2+ Fe３+ Fe Fe DMT1 Dcytb Fe Ferritin Lf receptor Fe Fe Fe Fe 川上氏は、培養細胞や動物での最近の研究報告7-10）をもとに、Lfが細胞核内に移行し、さまざまな免疫細胞を刺激し Fe Fe Fe ① ② ③ FPN1 Hephaestin Fe Fe Circulation Dcytb : Duodenal cytochrome b （Fe3+ → Fe2+） Hephaestin（Fe2+ → Fe3+）ムについて説明した。核に取り込まれたLfが免疫細胞を活性化 Pinocytotic Vesicles Fe Fe Fe ちLf 受容体が関係している間接的な抗炎症作用のメカニズ Fe DMT1: Divalent metal transporter 1 FPN1 : Ferroportin 1 Kawakami, H.: Milk Science 62（3）: 85-104, 2013 て、間接的に炎症性サイトカインの産生を抑制することを紹介した。このような抗炎症作用は、高齢者にLfを投与した川上氏らの研究でも確認することができた11）。川上氏は最後に、感染症や鉄過剰投与によって炎症性サイトカインであるIL-6やTNF-αなどの産生が高まると、鉄代謝調節ホルモンであるヘプシジンが肝臓から分泌され、腸管上皮細胞から血中への鉄の輸送や、体内の鉄をリサイクルするしくみが抑制されることを紹介した。Lfは、単球やマクロファージ、樹状細胞において炎症性サイトカインの代謝にも関係している可能性がある」として、講演を締めく産生を抑制することから、肝臓でのヘプシジン産生が低下くった。することも考えられる。したがって、「Lfの抗炎症作用は、鉄引用文献 1）一般社団法人Jミルク.: 牛乳・乳製品の知識, 2013 7）Lönnerdal, B. et al.: J Pediatr Gastroenterol Nutr 53（6）: 606-14, 2011 2）Kawakami, H.: Milk Science 62（3）: 85-104, 2013 8）Kuhara, T. et al.: Nutr Cancer 38（2）: 192-9, 2000 3）Uchida, T. et al.: Int Dairy J 16（2）: 95-101, 2006 9）Kuhara, T. et al.: Br J Nutr 111（10）: 1801-10, 2014 4）元賣睦美他.: 日本食品科学工学会誌 54（10）: 442-6, 2007 10） Paesano, R. et al.: Pathog Glob Health 106（4）: 200-16, 2012 5）Koikawa, N. et al.: Biosci Biotechnol Biochem 72（4）: 931-5, 2008 11） Kawakami, H. et al.: Int Dairy J 47（8）: 79-85, 2015 6）Paesano, R. et al.: Biometals 27（5）: 999-1006, 2014 講演 2 心血管病と貧血・鉄代謝の不思議な関係福島県立医科大学腎臓高血圧・糖尿病内分泌代謝内科学講座教授中山昌明先生リンが高いとなぜ心不全になる？ −FGF23の関与ている（図1）。太古の昔、海から陸に上がった動物は、骨を炭酸カルシウ透析患者ではリンの調節機構が障害されているため血中ムから重力にも耐えうる硬いリン酸カルシウムへと進化さリンは高くなる傾向がある。そして、高リンになると死亡リせてきた。このリン酸カルシウムで構成されている私たちスクが高くなる1）。一方、日本の透析患者の主な死因は心不の骨は、海の代わりとなるミネラルの貯蔵庫として重要な全などの心血管病であるが、腎不全・透析患者では血管石灰役割を担っている。リンは骨のほかに、DNAやATP、細胞膜化が高度な例や、心筋の左室肥大を伴う例（図2）では死亡リなど、体内で広く重要なはたらきをしているが、その正常域スクが高いことがわかっている2）。はナトリウムやカリウムなどと比べ非常に狭い。健康な体では、リン濃度が高いことがこれらの病態−血管石灰化では、副甲状腺ホルモン（PTH）やビタミンD、FGF23（リン利尿ホルモンで、腎臓におけるリンの排泄を促進する）が互いに関係しあって、余分なリンを排泄し、血中リン濃度が増加しないように厳密に管理されている。この仕組みでは図2 腎不全・透析患者の心血管病心肥大（胸部×線）冠動脈石灰化（MRI） Klotho蛋白が、FGF23の受容体として重要なはたらきをし LAD 図1 血清リン濃度の恒常性を保つ仕組み高リン血症 LCx Bone FGF23 Kidney Parathyroid リン正常 Klotho PTH 1,25（OH）2D Klotho 中山昌明氏提供拡張期心不全収縮期心不全・高血圧性腎障害・糖尿病腎症中山昌明氏提供や心筋肥大にどのように関与するのか。これにはFGF23がらに、炎症によりFGF23の産生が著増し、同時に鉄利用能が低重要な役割を果たしていることが明らかにされつつある。下することも報告されている7）。 FGF23はCKD早期から上昇しはじめ、腎からリンを排泄しこれらをまとめると、鉄欠乏と炎症はそれ自体が貧血の原因とようとするが、透析患者では尿中へのリン排泄ができないなるが、鉄欠乏や炎症はFGF23を上昇させ、これによっても貧ため、血中FGF23濃度は正常時の1,000倍以上にも上昇す血が進行する。FGF23と貧血は独立に、あるいは相互に関連しる 3）。このFGF23は高リン血症、高カルシウム血症と同様に、ながら最終的に心筋の肥大や線維化のリスクを高める可能性血管平滑筋の骨芽細胞様形質転換に関与し血管の中膜石灰がある。中山氏はこれらを踏まえ「透析患者においては、予後を化現象を進行させる。また、透析患者では、血中FGF23の上改善するためには、リンと炎症を徹底的にマークして鉄欠乏およ昇と死亡リスクが関係していることが示されているが、最び貧血を管理することが重要」と指摘した。 2）近の動物実験で「FGF23により心筋肥大が起こる」ことが報告されている4）。中山氏はこれらの事実を考え合わせると、「FGF23は透析患者の心臓に対して冠動脈石灰化や心筋肥大といった悪影響を与える可能性がある」と述べた。経口による鉄の補充は生理的で体にやさしい貧血の改善には鉄補充が必要だが、鉄が経静脈的に投与されると炎症（酸化ストレス）を引き起こし、頻繁な投与でDNAを傷付けるリスクも上昇することが報告されている8）。そのため、透 FGF23の上昇は腎性貧血にも関係析患者では「炎症を可能な限り抑える」観点からも静注鉄は適腎性貧血は、腎機能の低下に伴い造血ホルモンであるエリス正に使用されることが望ましい。一方、経口的に投与される鉄ロポエチン（EPO）の腎での産生が低下し、赤血球をつくる能力は、腸管からの生理的ルートで吸収されることから、理論的に安が低下することで起こる。腎性貧血が起こると中枢神経や認知全であると考えられる。中山氏は、高リン血症の透析患者へクエ能、心機能、性機能など全身に悪影響を与える。特に、生命予ン酸第二鉄（リオナ）を投与すると、リンの低下に加えヘモグロビ後に強く関与する左室肥大は貧血の程度と強い関連性があン値の上昇や静注鉄と赤血球造血刺激因子製剤（ESA）投与る。興味深いことに、この腎性貧血に対してFGF23は様々なレベ量の減少が報告されていること9）や、さらに、保存期CKD患者にルで関与していることが明らかにされつつある。鉄欠乏は骨細おいては、血中FGF23の濃度がベースライン値と比べ約50％低胞でのFGF23の転写を促進する。また、FGF23がEPOの産生下した10）ことから、鉄含有リン吸着薬であるリオナへの期待に触を低下させ、赤血球造血を抑制することもわかってきている6）。され講演を終えた。 5）引用文献 1）Block, GA. et al.: J Am Soc Nephrol 15（8）: 2208-18, 2004 6）Coe, LM. et al.: J Biol Chem 289（14）: 9795-810, 2014 2）Isakova, T. et al.: JAMA 305（23）: 2432-9, 2011 7）David, V. et al.: Kidney Int, 2015 Nov 4［Epub ahead of print］ 3）Wolf, M.: Kidney Int 82（7）: 737-47, 2012 8）Maruyama, Y. et al.: Nephrol Dial Transplant 22（5）: 1407-12, 2007 4）Faul, C. et al.: J Clin Invest 121（11）: 4393-408, 2011 9）Yokoyama, K. et al.: J Ren Nutr 24（4）: 261-7, 2014 5）Wolf, M. et al.: J Bone Miner Res 28（8）: 1793-803, 2013 10）Yokoyama, K. et al.: Clin J Am Soc Nephrol 9（3）: 543-52, 2014 ＊＊2015年5月改訂（第4版投与期間制限医薬品に関する情報の項削除）＊2015年1月改訂処方箋医薬品注1）クエン酸第二鉄水和物（Ferric Citrate Hydrate）錠商品名和名リオナ®錠 250mg 洋名 Riona ®Tab. 250mg 一般名日本標準商品分類番号クエン酸第二鉄水和物（Ferric Citrate Hydrate） 87219 性状・剤形外白色のフィルムコーティング錠イズ識別コード承認年月 2014年1月＊薬価収載 2014年4月＊販売開始 2014年5月販売元鳥居薬品株式会社製造販売元日本たばこ産業株式会社臨床症状・措置方法機序・危険因子これら薬剤の作用を減弱させるおそれがこれら薬剤と結合あるので、併用する場合にはこれらの薬剤し、吸収を減少させの作用を観察すること。るおそれがある。キノロン系抗菌剤シプロフロキサシン等テトラサイクリン系抗生物質テトラサイクリン等セフジニル抗パーキンソン剤ベンセラジド・レボドパ等エルトロンボパグオラミン経口アルミニウム製剤注2 ）水酸化アルミニウムゲル合成ケイ酸アルミニウム上面サ 22600AMX00005000 甲状腺ホルモン剤レボチロキシン等セルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ステアリン酸Ca、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール形承認番号薬剤名等有効成分クエン酸第二鉄水和物を無水物として（クエン酸第二鉄として）250mg含有（ 1 錠中）物 3年（外箱等に表示の使用期限を参照のこと） 3. 相互作用併用注意（併用に注意すること）組成・性状加気密容器、室温保存（「取扱い上の注意」参照）使用期限注1）注意−医師等の処方箋により使用すること【禁忌（次の患者には投与しないこと）】本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者添貯法側面注2）透析療法を受けている患者へは投与禁忌である。長径約14.9mm、短径約6.9mm、厚さ約4.6mm 4. 副作用国内における本剤の主要な臨床試験において、 801例中204例（25.5％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢、便秘、腹部不快感、血清フェリチン増加であった。（承認時）その他の副作用下記の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は適切な処置を行うこと。 JTP 751 効能・効果慢性腎臓病患者における高リン血症の改善種類用法・用量通常、成人には、クエン酸第二鉄として1回500mgを開始用量とし、1日3回食直後に経口投与する。以後、症状、血清リン濃度の程度により適宜増減するが、最高用量は1日 6,000mgとする。＜用法・用量に関連する使用上の注意＞・本剤投与開始時又は用量変更時には、1∼2週間後に血清リン濃度の確認を行うことが望ましい。・増量を行う場合は、増量幅をクエン酸第二鉄として1日あたりの用量で1,500mgまでとし、 1週間以上の間隔をあけて行うこと。使用上の注意 1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（1）消化性潰瘍、炎症性腸疾患等の胃腸疾患のある患者［病態を悪化させるおそれがある。］（2）ヘモクロマトーシス等の鉄過剰である患者［病態を悪化させるおそれがある。］（3）C型慢性肝炎等の肝炎患者［病態を悪化させるおそれがある。］（4）血清フェリチン等から鉄過剰が疑われる患者［鉄過剰症を引き起こすおそれがある。］（5）他の鉄含有製剤投与中の患者［鉄過剰症を引き起こすおそれがある。］（6）発作性夜間血色素尿症の患者［溶血を誘発し病態を悪化させるおそれがある。］ 2. 重要な基本的注意（1）本剤は、血中リンの排泄を促進する薬剤ではないので、食事療法等によるリン摂取制限を考慮すること。（2）本剤は、定期的に血清リン、血清カルシウム及び血清PTH濃度を測定しながら投与すること。血清リン、血清カルシウム及び血清PTH濃度の管理目標値及び測定頻度は、学会のガイドライン等、最新の情報を参考にすること。低カルシウム血症の発現あるいは悪化がみられた場合には、活性型ビタミンD製剤やカルシウム製剤の投与を考慮し、カルシウム受容体作動薬が使用されている場合には、カルシウム受容体作動薬の減量等も考慮すること。また、二次性副甲状腺機能亢進症の発現あるいは悪化がみられた場合には、活性型ビタミンD製剤、カルシウム製剤、カルシウム受容体作動薬の投与あるいは他の適切な治療法を考慮すること。（3）本剤は消化管内で作用する薬剤であるが、本剤の成分である鉄が一部吸収されるため、血清フェリチン等を定期的に測定し、鉄過剰に注意すること。また、ヘモグロビン等を定期的に測定し、特に赤血球造血刺激因子製剤と併用する場合には、過剰造血に注意すること。販売元東京都中央区日本橋本町3ー4ー1 他のクエン酸製剤との併用で血中アルミニクエン酸との併用にウム濃度が上昇したとの報告があるので、より、吸収が促進され同時に服用させないなど注意すること。るとの報告がある。製造販売元頻度 2％以上 2％未満胃腸障害下痢（10.1％）、便秘（3.2％）、腹部膨満、腹痛、十二指腸潰瘍、排便回数増腹部不快感（2.5％）加、胃腸障害、悪心、嘔吐、便通不規則臨床検査血清フェリチン増加（2.7％）血中アルミニウム増加、 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加、ヘマトクリット増加、ヘモグロビン増加赤血球増加症、肝機能異常、食欲減退、そう痒症、高血圧その他 5. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。 6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与妊婦又は妊娠している可能性のある婦人、産婦及び授乳婦には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［これら患者への投与に関する安全性は確立していない。］ 7. 小児等への投与小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。 8. 適用上の注意薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。） 9. その他の注意（1）本剤の投与により便が黒色を呈することがある。腹部のX線又はMRI検査で、本剤が存在する胃腸管の画像に未消化錠が写る可能性がある。（2）（3）イヌを用いた長期反復投与毒性試験において、最大臨床用量の鉄として約5倍に相当する用量より、鉄の過剰蓄積に伴う肝臓の組織障害（慢性炎症巣、細胆管の増生及び肝実質の線維化）が認められた。これらの変化は休薬による回復性はなく、休薬期間中に病態の進行が認められた。＊包装リオナ®錠250mg：100錠（10錠×10 PTP包装）、500錠（10錠×50 PTP包装）、1,000錠（10錠×100 PTP包装）取扱い上の注意アルミピロー開封後は湿気を避けて保存すること。詳細は添付文書をご参照ください。禁忌を含む使用上の注意の改訂に十分にご留意ください。資料請求先鳥居薬品株式会社お客様相談室 TEL 0120-316-834 FAX 0120-797-335 ® 登録商標 2015年12月作成