診療 up to date ：平成２５年１０月２４日エリスロポエチン(EPO) 抵抗性貧血の原因と対策について腎臓内科高橋則尋腎臓の働き ① 老廃物の排泄尿素窒素・尿酸・クレアチニンなど ② 水・電解質の調節ナトリウム・カリウムなど ③ 酸・塩基平衡の調節体内を弱アルカリ性に保つ ④ ホルモン産生血圧調節（レニン・アンジオテンシン系）骨代謝（活性型ビタミンＤ）造血ホルモン(EPO) 腎性貧血とは腎不全に伴って認められる貧血であり、赤血球の ①産生の障害 ②破壊の亢進 ③体外喪失によって起こるものである。主たる要因はEPOの生成障害である。 EPOと腎機能の関係 EPOの構造 165個のアミノ酸残基からなる糖蛋白質（分子量：約3万Da）血液分化の流れ赤血球造血刺激因子製剤（ESA） EPO製剤 ESA （赤血球造血刺激因子製剤）エポエチンアルファエポエチンベータペゴル（エスポー）（ミルセラ）ダルベポエチンアルファ（ネスプ）エポエチンベータ（エポジン）エリスロポエチン製剤  ヒト体内で産生されるエリスロポエチンと同じ構造のもの（糖鎖は若干異なる） ESA（ erythropoiesis stimulating agent ）  エリスロポエチンレセプターに作用し、赤血球造血刺激を行うものの総称 ESA製剤の半減期ミルセラ 137 133 ミルセラ 48 ネスプルベポエチンアルファ 25 24.2 エポジンエポエチンβ 8.8 subcutaneous 24.2 エスポーエポエチンα intravenous 8.8 （hr） 0 50 100 150 EPO抵抗性貧血の定義 ● 日本（厳密な定義なし，通例）血液透析患者：rHuEPO最高投与量9,000 IU/週 CAPD患者：rHuEPO最高投与量6,000 IU/週を投与してもHt値≧25%に維持できない高度の貧血を有する者（血液透析患者：最高投与量9,000 IU/週 CAPD患者：最高投与量6,000 IU/週を投与してもHt値≧6%［Hb値≧2 g/dL］の上昇がみられない者） EPO反応性低下の原因赤血球の産生低下・鉄欠乏状態（最多の原因）・慢性感染症（IL-1、TNF）・悪性腫瘍の合併・骨髄線維症・高度の二次性副甲状腺機能亢進症・アルミニウム蓄積（治療初期の抵抗性に関与）・透析量の不足・栄養不足（特に葉酸、ビタミンB6、B12の欠乏）・骨髄機能抑制作用のある薬剤使用赤血球の喪失・出血（顕性、潜在性）、多量の採血・高度の脾機能亢進症（肝硬変などに合併）・溶血亢進状態（人工弁など）・ダイアライザー再利用時の残留物鉄欠乏状態（最多の原因）鉄の体内動態摂取 10 貯蔵鉄 1,000 1 血漿 4 1 排泄 10 組織鉄骨 200 100 赤血球 2,500 髄（単位：mg）鉄欠乏症の病態正常状態貯蔵鉄欠乏潜在性鉄欠乏状態鉄欠乏性貧血正常正常軽度減少著減 35-40％ 35-40％ 30-35％ 30％＞正常正常軽度上昇上昇貧血なしなしなしあり MCV 正常正常正常低下貯蔵鉄（フェリチン）血清鉄赤血球骨髄可染鉄トランスフェリン鉄飽和率血清トランスフェリンレセプター血液透析患者の鉄動態の特徴 1 鉄喪失の亢進透析操作に由来する失血や回路内残血血液検査のための採血消化管出血などの出血性疾患の合併が多い 2 消化管における鉄吸収の低下鉄を多く含有する食物の摂取不足鉄吸収を促進する食物の摂取不足（ビタミンCなど）鉄吸収を抑制する薬剤の服用（リン吸着剤、制酸剤など）鉄需要の亢進 EPO投与による赤血球造血の亢進 3 EPO投与と鉄欠乏の関係 EPO投与により、赤血球造血が亢進し鉄が消費される必要鉄量（Ht値5％改善体重50kgの患者約150mg）この鉄需要は、消化管からの吸収では間に合わない貯蔵鉄を取り崩す貯蔵鉄は急速に消費され鉄欠乏が起こりやすい鉄動態の指標貯蔵鉄機能鉄血清フェリチン可染性骨髄鉄、肝臓鉄ヘモグロビン血清鉄、総鉄結合能トランスフェリン鉄飽和率赤血球恒数（MCV, MCH, MCHC）低色素性赤血球比率網状赤血球ヘモグロビン含量赤血球亜鉛プロトポルフェリン赤血球フェリチン血清トランスフェリンレセプターフェロカイネティクス鉄補給の指標 TSAT 血清フェリチン２０％以下 100ng/mL以下 TSAT ：トランスフェリン鉄飽和率＝血清鉄 ÷ TIBC × １００（％）鉄欠乏の治療 ● 鉄剤補充療法・経口鉄剤・静注用鉄剤 ● アスコルビン酸投与鉄剤の静脈内投与による効果報告者/発行年例数鉄剤の投与量/ 投与頻度鉄剤投与前Ht/Hb値（rHuEPO投与量）鉄剤投与後 Hb濃度（g/dL） (rHuEPO投与量) Nyvad/19941） 34 50～200mg/HD×7 (1,150mg) Ht34.3% （6,353IU/週） Ht34.5% (4,586IU/週) Sunder Plassmann /19952) 52 100mg/HD (2,523±810mg) Hb9.4g/dL (217IU/kg/週) Hb11.1g/dL (62.6IU/kg/週) Sepandj/19963) 50 (rHuEPO 使用19) 100mg×2/週（100～200μ g/Lまで） Hb8.8g/dL (96IU/kg/週) Hb10.0g/dL (63IU/kg/週) 鉄欠乏の治療─静注用鉄剤・静注用鉄剤は、経口鉄剤に比べて効果は確実 →血清フェリチン値100ng/mL未満では絶対的適応・非生理的投与であるのでアナフィラキシー反応と鉄過剰などの副作用に十分な注意が必要鉄過剰に惹起される低分子鉄による活性酸素・フリーラジカル生成とそれによる傷害貯蔵鉄還元剤、キレート剤フリーラジカル低分子鉄（自由鉄）酸化還元酵素活性酸素脂質過酸化細胞死遺伝子障害脂質過酸化産物発癌タンパク質障害老化免疫力低下能動脈障害動脈硬化白内障経口鉄剤と静注鉄剤の比較組成欠点静注用含糖酸化鉄グルコン酸鉄デキストラン鉄毒性アナフィラキシー頻回少量投与には不向き経口用硫酸鉄グルコン酸鉄フマル酸鉄消化器障害コンプライアンス生物学的利用率 EPOの鉄補給に関するまとめ鉄状態フェリチン＜50 50-100 トランスフェリン飽和率や低色素性赤血球にかかわらずデキストラン鉄（6mL）をフェリチンが 100以上になるまで２週毎に静脈内投与＞100 トランスフェリン飽和率(TSAT) 低色素性赤血球％（HRC）（可能な場合） TS＜20％または HRC＞10％ TS＞20％または HRC＜10％静注鉄の考察 TS＜20％または HRC＞10％ TS＞20％または HRC＜10％鉄欠乏の見込みはない鉄欠乏の治療─アスコルビン酸 VC経口剤腸管における鉄の吸収促進経口鉄剤と同時投与で吸収を高める VC静注 rHuEPO治療抵抗性の機能的鉄欠乏症に有効（大量になるとオキサローシスを引き起こす可能性があるので注意が必要）炎症・感染症慢性の炎症・感染症炎症・感染症免疫担当細胞活性化炎症性サイトカイン放出網内の鉄取り込み亢進赤血球造血阻害脾機能亢進感染症と貧血特徴 ①血清鉄、鉄結合能、トランスフェリン飽和率低下 ②フェリチン増加機序 ①造血予備能低下・血清鉄低下、赤血球前駆細胞のEPO 感受性低下 ②網内系鉄ブロック・網内系の貯蔵鉄増加、放出障害 ③赤血球寿命の短縮・網内系による赤血球破壊炎症・感染にみられる臨床所見 ● 突然のEPO反応性低下 ● ヘマトクリット値を維持するのに必要なrHuEPOの増量 ● トランスフェリン飽和率と血清鉄の減少（血清フェリチンは正常もしくは増加） ● 炎症／感染症を示す所見：発熱、紅斑、疼痛、浮腫、圧痛、感染部からのドレナージ、呼吸困難 ● 関節痛 ● 患者は無症候であることも多い造血を阻害するサイトカインの関与・敗血症患者へのEPO治療における反応性に対する抗TNF抗体、 IL-1受容体拮抗薬及びプラセボの影響 EPO(250IU/kg週3回)への Hb値（g/dL）輸血量追加治療処置前 2週間後抗TNF抗体（n=5） 9.0±1.3 10.9±1.2a 2.2±1.3 IL-1受容体拮抗薬（n=8） 8.9±1.4 11.1±1.3a 2.1±1.4 プラセボ(n=10) 9.2±1.5 9.3±1.5 5.2±2.2b Mean±S.D. a：p＜0.05（ｖｓ Baseline） b：p＜0.05（ｖｓ抗ＴＮＦ抗体及びＩＬ-1受容体拮抗薬）二次性副甲状腺機能亢進症 PTHによる貧血の発症機序 1. 直接的作用 1）内因性EPO産生抑制 2）BFU-E形成の抑制 3）ヘム合成の阻害 4）赤血球寿命の短縮、溶血 2. 間接的作用 1）骨髄線維化による造血の場の減少 PTHによる貧血の発症機序 EPO（mU/mL） PTｘ後の血清EPO濃度の変化 1,000 ＊2,590 100 10 1 PTx前 PTx後７日 PTx後14日 PTHによる造血阻害（in vitro） PTHのヒト末梢血BFU-Eに対する作用（％）ヒ 100 ト末梢 80 血ＢＦＵ 60 ― Ｅ（ VS 40 コント 20 ロール） 0 10-11日培養、mean±SE *p<0.01(vsコントロール） * * * * 1 3.75 7.5 1-84PTH (U/mL) 10 30 PTHによる貧血の発症機序 2. 間接的作用 1）骨髄線維化による造血の場の減少高反応群（n＝11）低反応群（n＝7）血清PTH濃度（pg/mL） 266±322 800±648♯ 線維組織量（％） 1.1±1.1 15.6±16.4†† 破骨細胞面（％） 3.1±2.6 8.7±7.8♯♯ eroded surface（％） 5.0±2.6 10.2±5.2†† EPO（U/kg, 3×/w） 56±18 174±33 130±132 296±220† ｱﾙｶﾘﾌｫｽﾌｧﾀｰｾﾞ（U/L） †：p＝0.06 ††：p＝0.04 ♯：p＝0.03 ♯♯：p＝0.009 Mean±S.D . 骨髄線維化２ﾟHPTの代表的病変は線維性骨炎である栄養不足葉酸の補給による反応性の上昇 MCVおよびHt値の推移 (fL) n=8 130 (%) n=8 35 MCV 120 30±4.2 30 Ht 値 25 110 100 20 90 80 * 15 葉酸10mg/日 EPO 投与時間 23±3.3 葉酸10mg/日 EPO 投与 * ｐ＜0.01 mean±SD, Student’s t 検定時間カルニチンのホメオスタシスと体内分布組織（骨格筋、心筋、肝臓、腎臓) 50,000 μ mol 食事からの摂取 3 00 μ mol/day 小腸糸球体血漿生合成（肝、腎、脳） 300 μ mol 100 μ mol/day 再吸収 OCTN2 尿中排泄 400 μ mol/day カルニチンの役割 1)長鎖脂肪酸のミトコンドリアマトリックス内への輸送 →エネルギー代謝に重要(β 酸化→ATP産生) 2)ミトコンドリア内のCoA/アシルCoA比率の調整 →遊離CoAプール維持に重要 3)アシル化合物の細胞内からの排除 →細胞毒の排除に重要 4)赤血球膜などの生体膜安定性維持 →赤血球の寿命・ターンオーバーに重要 5)抗炎症作用赤血球に対するカルニチンの役割赤血球膜リン脂質リモデリング貧血赤血球数質 ESA 造血 C RBC PS exposure 弾粘性 A アポトーシスカルニチン B PS exposure: Phosphatidylserine exposure（マクロファージが赤血球を除外する歳のシグナル） Hb濃度，ESA投与量の推移投与群 13 32000 13 32000 12 28000 12 28000 10 20000 9 16000 8 12000 ** 7 6 5 0 4 8 Hb ESA投与量 ** ** * 11 Hb濃度（g/dL） 24000 * 24000 9 16000 8 12000 4000 6 Hb値：:対応のあるt-検定を実施し、投与前と比較した。 ESA投与量：Wilcoxon signed rank test定を実施し、投与前と比較した。ESA 投与量は、median (interquartile range)を表示。 * 20000 7 *p<0.05（vs 0週） **p<0.01（vs 0週） * 10 8000 0 12 16 20 24 （週） * 5 ** ** ** ** 8000 4000 0 4 8 0 12 16 20 24 （週） ESA投与量（IU/週） 11 ESA投与量（IU/週） Hb濃度（g/dL）非投与群薬剤性薬剤性血液障害巨赤芽球性貧血を来す可能性がある薬剤溶血性貧血を来す可能性がある薬剤 1.葉酸欠乏性 1.ペニシリン系抗けいれん薬ー肝臓におけ 2.セファロスポリン系るmicrosomeでの酵素誘導 3.キニジン経口避妊薬―尿中葉酸排同じ機序の薬剤：泄の増加スチボフェン、キニーネ、葉酸代謝拮抗剤―メソトレパラアミノサリチル酸、キセートフェナセチン、スルフォナミド、クロルプラマジン、 2.ビタミンB12欠乏症イソニアジド 4.α -メチルドパ同じ機序の薬剤 L-ドパ、メフェナム酸、クロルジアゼポキシドまとめ EPO抵抗性の原因と検査 rHuEPO低反応 rHuEPO投与鉄状態 OK 検不適正改善不十分改善（静注鉄剤を考慮）原因（可能性）査 CRP 網状赤血球、 LDH、ビリルビン感染/炎症悪性腫瘍赤血球膜溶血出血 FOB’ｓ×3 赤血球寿命 PTH 生検 B12/葉酸血清アルミニウム Hb電気泳動骨髄線維化骨髄機能不全（例）MDS 造血性因子欠乏アルミニウム蓄積異常血色素症