日本透析医学会雑誌 1750 第 4章 rHuEPO の投与法―投与経路 37巻 9号 2004 投与量― １) 投与経路については rHuEPO に起因する EPO 自己抗体産生に基づく赤芽球癆の発生が皮下注患者で高率であったことから当面は透析回路を通しての静注を推奨する２) 投与量については静注で 1回 1,500単位週 3回投与から開始し目標の血改善効果が得られない場合は 1回 3,000単位まで増量投与することができる３) 投与量や投与回数は血改善目標をどのレベルに設定するかどの程度の速度で血を改善させるかによって決定されるべきで現行の投与量投与回数の上限については再検討すべき余地がある１ rHuEPO の投与経路―静注と皮下注― を発揮する要因となっている通常週当たり 2∼3回が必要である大部は皮下注で吸収効率が高い部位として最適との報告もある rHuEPO の投与は HD 患者では原則として透析が明らかな証拠はない注射部位を常時変するこ終了時に透析回路から静注するとが必要と指摘されているしかし皮下注の疼痛は強くこれに耐えられない患者では静注が望ましいわが国では平成 2年度厚生科学研究班（平澤由平静注は投与した rHuEPO が標的の赤芽球細胞に班長) の提言に基づいた保険医療制度により rHu- 完全に作用することを目的としている EPO の投与経路は HD 患者では静注に限られ皮下では投与直後から血中 EPO 濃度が急激に上昇した注は CAPD 患者や保存期慢性腎不全患者のみで認可後に急速に低下することが特徴でトラフ値は皮下注されている一方欧米では静注と皮下注を比較し法よりも低値となる最近この特徴が臨床的なた多くの臨床研究をもとに rHuEPO の血改善やそ rHuEPO 抵抗性の原因である可能性が指摘されていの維持効果さらには医療経済の観点からも皮下注るすなわち Rice らは静注で血中 EPO 濃度が急の方が有利であると指摘している激に低下することで骨髄から放出されてまもない若これらの成績から腎性パ（EDTA) 血治療に関するヨーロッや米国（NKF-K/DOQI) の「腎性血治療ガイドライン」は薬理学的動態い赤血球のアポトーシスが誘発される（neocytolysis）と報告している保存期慢性腎不全患者や 1991年に Bommer らが最初に報告して以来 CAPD 患者に限らず HD 患者においても皮下注を推 rHuEPO の静注と皮下注の有用性を検討した報告は奨しているその結果皮下注はヨーロッパでは 1990 欧米を中心に 36件（全症例 2,028例）みられるその年初頭には 30％の患者で適用されていたに過ぎな結果両者間に差がないと報告したのは 3件に過ぎずかったが現在では約 90％に達し自己注射も認可さ大部は皮下注の有用性を指摘しているわが国ではれていたしかし赤芽球癆の発症とともに現在では 2件の報告大部して SNB-5001の臨床治験報告として皮下注群（週が静注に戻っている米国では状況が異なり主として注射手技の簡性から静注の普及率が依然として高く皮下注は 10％程度の適用率に留まっている皮下注の最大の利点は投与量の減量効果とそれにがあり越川らは HD 患者を対象に 1回 6,000単位と週 1回 12,000単位の 2群）と静注群（1回 3,000単位週 3回）の 3群間で比較し血是正効果を血是正効果は週 1回 12,000単位の皮下注群で最も高かったことを報告している前田らは基づく医療費節減効果である不利な点は生物学的 HD 患者で静注から皮下注に変した時の投与量利用率が静注の約 20％と低いこと皮脂厚による吸収を検討し皮下注により投与量を約 38％減量できた率のばらつき注射局所の疼痛などがあげられる皮と報告している他の報告でも静注から皮下注への下注の薬理学的動態の特徴は血中 EPO 濃度が 100 変 mU/mL 程度の低値で長時間維持されることで（high る Besarab らが前向き研究 27件（全症例 916例） time-averaged plasma concentration) 低い生物学を対象としたメタアナリシスでも同等の血改善効的利用率にもかかわらず静注と同等の血改善効果果を得るのに皮下注での投与量は静注の約 30％と少により投与量が約 30％減少すると指摘されてい日本透析医学会雑誌なく 37巻 9号 2004 1751 医療費も約 30％削減されると強調している週 3回から投与開始する投与中は週当たり Hb このように rHuEPO の投与法に関して皮下注の有値 0.3∼0.4g /dL （Ht 値 1％）の上昇速度を超えな利性が強調されてきた中で 1998年以降ヨーロッパを中心に主として EPREX （エポエチン α：John- いように監視することが重要である 4週間後 Hb 上昇度 1g /dL（Ht 3％）未満の場 son & Johnson Pharmaceutical Research & Devel- 合には静注 1回 3,000単位週 3回投与を続ける opment,LLC）投与例で抗エリスロポエチン抗体形効果が不十成に伴う続発性赤芽球癆（pure red cell aplasia；し原因を検索する PRCA）合併例が発生したな場合には rHuEPO 抵抗性と判断患者の血中には内因性 EPO に対する中和抗体も検出され骨髄造血が高度に rHuEPO の投与量について前述の厚生省科学研究抑制されていたため輸血を余儀なくされた最近で班は Ht が 25％未満の HD 患者では目標 Ht 値とは免疫抑制薬の用も慮されている Johnson & して 30％を設定し 1,500単位の週 3回静注から開始 Johnson 社の発表によれば 2002年 10月末現在で疑し 4週間後の Ht 上昇度が 3％未満の場合には 3,000 い例を含めると 188例が集計されているこの中で単位の週 3回静注に増量しさらに 4週間観察し EPREX 用例は 106例（56％）を占めていた世界の rHuEPO の投与そ全れでも Ht の上昇度が 3％未満の場合 6,000単位の週数に対する赤芽球癆の発症 3回静注に増量する治療指針を示した 6,000単位の週頻度は極めて低いが開発当初に危惧されていた蛋白 3回静注によっても目標に達しない場合には rHu- 製剤に共通した抗体産生による有害事象が rHuEPO EPO 抵抗性と判断して原因を検索すべきであると提でも確認されたことになる唱したしかし 1回 6,000単位週 3回静注は現行の一般に蛋白製剤に対する抗体産生は頻回の皮下注例で高いことが知られているが今回の rHuEPO による赤芽球癆についても皮下注例の発症頻度は静注例よりも約 33倍と高いことが明らかになった赤芽保険医療制度の枠を越えており実際に適用することは困難な状況にあるいずれの段階でも目標値に達した以後はそれまでの投与量の 1/3∼1/2量に投与量を減じて維持量と球癆の成因機序は明らかではなく製剤の運搬状態するわが国では rHuEPO 製剤の添付文書には週自己注射例における製剤の保存方法（冷蔵保存) 製剤 3回の血液透析終了時に 3,000単位（150∼180単位/ の振盪などによる抗原性の増強なども可能性として推 kg/週）の静注から開始すべきであると記載されてい測されている現在正確な抗体検出法の開発が進めるが厚生科学研究班のガイドラインが適用され 1回られている以上の経緯から Johnson & Johnson 社 1,500単位から開始することが多い初回投与量は少は EPREX の投与法に関して皮下注から静注への量として変を勧告した断された場合には徐々に漸増させる方法が一般的で rHuEPO が臨床応用されて以後確実な血是正効血是正速度を観察しながら不十と判あるわが国においては臨床応用の開始当初から果が明らかになった一方欧米を中心に医療経済へ高血圧性脳症様のけいれん発作など重篤な副作用発症の視点から投与量を減ずる必要性が強調され皮下注例の頻度が欧米にくらべて少なかったが推奨されてきたしかしながら rHuEPO に対する究班が示した「低用量から開始すべき」との提言が寄抗体産生による赤芽球癆発症が明らかになり皮下注与した可能性があるの危険性が指摘されている厚生省科学研一方欧米では投与量を体重当たりで決定し高用一方わが国で市販されているエポエチン αおよび量から投与を開始することが一般的であったがけいエポエチン βのいずれについても赤芽球癆発症例がれん発作など重篤な副作用報告が相次ぎこれらを予報告されている防することを目的として腎性血治療に関するヨーこのような状況を慮すると当面は現行の静注を継続させることが安全とえられるロッパ（EDTA) や米国（NKF-K/DOQI）のガイド rHuEPO 製剤に対する抗体産生による有害事象がさラインでは皮下注の場合には 80∼120単位/kg/ らに発生する可能性は否定できず厳重な監視と正確週静注では 120∼180単位/kg/週が提唱されているな抗体検出法の開発が必要であるこれらの投与量は皮下注で 6,000単位静注では２ rHuEPO の投与量 9,000単位に相当しわが国での投与量と大きな差はない小児例特に 5歳未満では高用量が必要となることが多く 300単位/kg/週程度と報告されている HD 患者では静注で 1回 1,500∼3,000単位を rHuEPO の投与量は患者の病態に応じて是正目 1752 日本透析医学会雑誌 37巻 9号 2004 標値や是正速度を設定して決定されなければならなど急速な是正を目指すことになって高用量が必要とない臨床治験時の用量設定試験の成績から週当たりる透析導入時には尿毒症の改善効果も伴っての Ht 上昇率が 1％以上では高血圧の増悪やあらたな血是正効果が予想以上に速い場合があることにも留意血圧上昇をもたらし降圧薬の開始や増量を要する場することが重要である投与中は頭痛を代表とする合が多く血改善速度を週当たり Hb 値 0.3∼0.4g/ 自覚症状の発現血圧上昇や高血圧の増悪ブラッド dL（Ht 値 1％）以内に留めるべきであると強調されてアクセス閉塞などの有害事象を予防することが重要でいる投与前の Ht 値も大きな要因で Ht 値が低いほある