安全性データの収集や取扱いの考え方 ファイザー株式会社 小宮山 靖 くすりの安全性評価 企業の治験でも，臨床研究でも，プロトコールを作っていると きは，研究者の興味は，主に被験薬の有効性や治療の有用 性に関するResearch Questionにある しかし，実際に試験が開始され，データ収集が始まれば， 業務の70%～80%は，安全性に関わっている 「製造販売後も継続して評価される安全性に関しては，再評価・再審査に みられるように「制度」としては充実したシステムが確立され，製薬業界のコ ンプライアンスも極めて高かったものの，半ば形骸化し，「科学」としては疑 問符がつけられる状態にあった。これは，（しばしば）単一の指標を用い単純 化した意思決定の判断基準が事前に設定できる有効性評価と異なり， 多面的かつ複雑，そして継続的であり常に探索的側面を含むという安全性 評価科学の難しさに起因するのであろう。」 書籍「くすりの安全性を科学する」への大橋靖雄先生の推薦文より 2 GxP の次に全員読むべき本！ 安全性データだけでなく 安全性に関連するデータの意味は何か？ それらが，最終的に ベネフィット・リスク評価の中で どのように使われるか？ が，膨大な事例を含めて Step-by-stepで解説された 今までなかった本！ 執筆者全員が執筆料を辞退したので 「きれいな気持ち」でお薦めできます 3 入門書ではない！ 章立て PART 1 基礎編 1章 ベネフィット・リスク 2章 最終地点から始めよう 3章 継続的にアップデートされる 安全性統合データベース ーそれなしでは生きていけないもの 4章 コーディングの基礎 5章 因果関係の判定 ー個別症例安全性報告(ICSR) 6章 因果関係の判定ー集積データ 7章 エビデンスの重みを判断する ーパターンと関連性 8章 臨床的重要性の判定…それで何？ 9章 臨床検査 ー何を測っているのか，何を意味するのか 10章 12誘導心電図 ー何を測っているのか，何を意味するのか 11章 みんなのレーダースクリーンに 映るべき有害事象 4 PART 2 実践編 12章 曝露 13章 人口統計学的特性と その他のベースライン特性 14章 被験者内訳 15章 有害事象 その１ ー発現頻度の高い有害事象 16章 有害事象 その２ （他の重要なSAE/AE） 17章 臨床検査データの解析 18章 バイタル，身体所見，その他の解析 19章 心電図データの解析 20章 特別な患者集団，状況下における安全性 ー内因性・外因性要因，薬物相互作用 21章 妊娠および授乳下での使用 22章 過剰摂取 23章 薬物乱用 24章 禁断症状とリバウンド 25章 自動車の運転，機械操作に対する影響 および精神機能の障害 付録も圧巻！ 付録Ⅰ：Meproの紹介－架空の薬 NSAIDに属する架空の薬という設定 付録Ⅱ：Meproの安全性統合解析 臨床開発での28試験の結果をまとめた安全性統合解析の報告書本文（の一部）という設 定：なんと73ページ！ （CTDのお手本か） 付録Ⅲ：企業中核安全性情報－MEPRO MEPROの最初（開発中）のCCSIという設定 付録Ⅳ：６ヶ月定期的安全性最新報告－MEPRO MEPROの市販後最初のPSURという設定 付録Ⅴ：臨床検査値，バイタルサイン，体重，BMI，心電図パラ メータの臨床的に重要な基準 安全性データまとめのキモ．これがなければ欧米流の「普通の纏め方」ができない！ 基準がない会社には付録Vだけで○百万円の価値がある． 5 安全性評価科学がめざすもの 特定の医薬品が投与された患者集団全体として何が起きる かの全体像を知り， 安全性プロファイルを描く 当該医薬品との因果関係を見極めること， 因果関係評価はもっとも重要な課題の一つ 重大な副作用による防ぐことができたはずのリスクを最小化 する方策を講じ，医薬品の適正使用につなげること リスク最小化策 と リスク・コミュニケーション 6 安全性評価科学の目指すもの 「くすりを使った患者集団全体として何が起きるか？ 原因はくすりか？」 を知り，適正使用につなげること 非重篤の AE 中等度 軽度 臨床的に軽微 ＜ 重要 ＜ 臨床検査値異常 重度 中止に 至った AE 死亡 以外の 死亡 SAE 特に注意 用量変更に至ったAE その被験者にとっては ベネフィット・リスクが 破綻している可能性がある 7 発現頻度と個別症例評価の重要性 非重篤の AE 中等度 軽度 臨床的に軽微 ＜ 重要 ＜ 重度 低い 8 死亡 以外の 死亡 SAE 特に注意 臨床検査値異常 頻度高い 中止に 至った AE 発現頻度 個別症例の 評価の重要性 用量変更に至ったAE 頻度低い 高い 他にも個別のデータが精査される情報がある！ 第11章：みんなの レーダースクリーンに 映るべき有害事象 歴史的に薬が原因であることが 知られている重大な副作用集 厚生労働省医薬食品局安全対策課 重篤副作用疾患別対応マニュアルも参照 http://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/tp1122-1.html 第20章：特別な患者 集団および状況下に おける安全性 第21章：妊娠および 授乳下での使用 第22章：過剰摂取 第23章：薬物乱用 第24章：禁断症状とリバウンド 第25章：自動車の運転 および機械操作に対する 影響および精神機能の障害 これらの章に該当するような被験者が 目の前にいたら要注意！ 迷わず，読み返そう！ どんな情報が重要でそれがどう使われるか確認できる． 9 もっとも重要なAE 非重篤の AE 中等度 軽度 臨床的に軽微 ＜ 重要 ＜ 重度 中止に 至った AE 死亡 以外の 死亡 SAE 特に注意 臨床検査値異常 用量変更に至ったAE ベネフィット・リスク評価上もっとも重要で 審査官が注意して見る FDA CDER/CBER, DRAFT Guidance for Industry: Determining the Extent of Safety Data Collection Needed in Late Stage Premarket and Postapproval Clinical Investigations, Feb 2012 10 FAQ （Frequently asked question) SAEに含めない基準にはどんなものがありますか? SAEは，個別症例の評価が重要で，治験依頼者も規制当 局もSAEの詳細を注意深くレビューしなければならない そのSAEに，本来SAEに含めるべきない“しょーもない” SAEがあれば，その検討に無駄なレビューを強いる “しょーもない”SAE が起きやすいのが 入院または入院の延長である 入院または入院の延長については，SAEに含めないものを プロトコールで事前規定することが可能 11 通常、以下はSAEとする必要はない（あらかじめ規定可能） 治験参加前から予定されていた手術や精密検査入院 （もちろん“治験参加後の悪化を認めない”が前提） AEの治療目的でない入院・入院期間延長 治験実施計画書で規定された入院（例：点滴投与、検査） •リハビリ施設や養護施設、老健施設への転院 •家族の予定変更、天候不良、被験者からの“この際だから追加検査希 望”による入院期間延長 •健康管理病の入院（例：定期的な健康診断） •在宅介護者の都合（旅行や休息）のための一時的入院 •美容整形のための一時的入院（被験者希望） •教育入院（栄養指導等でかつ悪化によるものではない場合） 12 1章 義務付けられている緊急安全性報告 SUSAR＝ Suspected (被験薬との関連が疑われる) Unexpected（予測できない） Serious Adverse Reaction（重篤な副作用） は，15日以内の報告が義務付けられている 【死亡，生命を脅かすものは7日以内】 ICH-E2A 市販後 依頼に基づく非自発的な安全性報告 solicited report 自発的な安全性報告 unsolicited report 因果関係が前提となっていない 因果関係が前提となっている 重篤で予測できない事象は15日報告 13 整合 ICH-E2D 規定された観察期間の後に発現したSAE SAE 投与完了 Follow-up完了 Follow-up期間より後に発生したSAEを知り得た場合の報告 に対する考え方は，市販後の自発報告の考え方に近い 観察期間終了後は，通常の医療に戻る 交絡するリスク因子は増える SAEの発生を知り得たときに，被験薬との因果関係が あると考えられる場合に報告する なんでもかんでも報告するのは，かえってノイズを増やす のみ 安全性情報を整理するための２つの軸 因果関係のエビデンスレベル 高 重要な 特定されたリスク 重要な副作用 と呼ぶにふさわしい 重要な 潜在的リスク 副作用とは断言でき ないが，因果関係を 示唆するエビデンス が得られている 重要な不足情報 低 15 高 まったく情報がないか， 学習過程は始まった ばかり 臨床的な重要性 8章 安全性評価のもっともグレーな領域 臨床的重要性 Clinical significance 医者にしかわからない， アンタッチャブルな領域？？？ 16 他の重要な有害事象 安全性は「なんでもかんでも重要」になりがち 有害事象がきっかけで併用治療をかなり必要とする場合 （significant additional concomitant therapy） 治療上コントロールが困難であった事象（反応を未然に防い だり最小化したりできなかった） 反応が不可逆的、あるいはなかなか回復しなかった 他のプロトコールで規定された「特に注目すべき有害事象 」 （注）参考資料： 「くすりの安全性を科学する（サイエンティスト社）」第8章 Manual Of Policies And Procedures, CDER, Mapp 6010.3 Rev. 1 Attachment B: Clinical Safety Review of an NDA or BLA, Dec.10, 2010 CIOMS VI Report 第4章（データ収集の心得） FDA CDER/CBER, DRAFT Guidance for Industry: Determining the Extent of Safety Data Collection Needed in Late Stage Premarket and Postapproval Clinical Investigations, Feb 2012 17 臨床的に重要な有害事象 SAE（重篤な有害事象） 歴史的に薬剤性であることが知られている重大な副作用*は，SAEに 該当する場合が多い *厚生労働省医薬食品局安全対策課 重篤副作用疾患別対応マニュアルを 参照 （http://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/tp1122-1.html） 治療の中止（減量）に至るような副作用 重篤性の基準には合致しないが，重症度が重度 有害事象がきっかけで併用治療をかなり必要とする場合 治療上コントロールが困難であった事象（反応を未然に 防いだり最小化したりできなかった） 反応が不可逆的、あるいはなかなか回復しなかった 転帰情報が重要 他のプロトコールで規定された「特に注目すべき有害事象 」 18 いずれも， その事象が本当に 当該医薬品が原因 で起こるとしたら （副作用なのだとし たら） ，「医療現場 で使いづらい薬に なる」ような事象 因果関係評価：何が問題なのか？ 因果関係の評価 個別症例についての （医師やスポンサーが行う） 因果関係の評価 集積された複数症例についての， 集積された情報に基づく （スポンサーが行う） 因果関係の評価 症例報告書，調査票，SAE報告書に， 医師が記載する因果関係評価の結果 こちらに 依存しすぎている 時として行われることはあっても， 日常的に，継続的に，体系立てて 行われる体制になっていない いずれの因果関係評価も具体的な方法が浸透していない 19 何が問題なのか 個別症例の因果関係評価に依存することが，「有害 事象の収集段階での副作用の見逃しを防ぐ」という 発想をもたらし，因果関係が定かでないものまで “副作用”に含めておくという言わば“保守的なアプ ローチ”を採用することにつながった つまり，「因果関係を否定できない」ことを重視する 因果関係評価が蔓延したことの根本原因は，個別 症例の因果関係評価に依存してきたことにある 20 ICHガイドライン再訪 「副作用」についてICH-E2Aが玉虫色の定義をしたことが， ボタンの掛け違いの原因 ICH-E2A Step 4 原文 The phrase "responses to a medicinal products" means that a causal relationship between a medicinal product and an adverse event is at least a reasonable possibility, i.e., the relationship cannot be ruled out. 【筆者らの訳】医薬品に対する反応とは，医薬品と有害事象の因果関係に，少なくとも合理 的な可能性があること，つまり因果関係を否定できないことを意味する。 「少なくとも合理的な可能性があること」と「因果関係を否定できないこと」は 同義ではない。これを i.e. （つまり） で結んだ E2A の記述は不適切。 この点については，CIOMS VI Working Group も指摘している。 21 同じことは考えていなかった …同床異夢！ 「少なくとも合理的な 可能性があること」 欧州 元々，合理的な可能性を 重視する立場 EC通知2011/C 172/01 米国 「因果関係を否定できないこと」 日本 E2Aの通知（薬審第227号） 「…有害事象のうち当該医薬品との 因果関係が否定できないものを言う．」 米国 米国連邦規則21条312と320(21CFR part 312, 320)改定 2011年9月28日から施行 「“因果関係を否定できない（Cannot-be-ruled-out）”による個別症例の因果関係判定に 基づく報告は，安全性シグナルを検出しようとする我々のシステムに ノイズを混入させるだけだった．」 http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDApplication/ucm226358.htm 22 SUSARの緊急報告 緊急報告 個別症例の 因果関係の判定 治験薬との因果関係を否定できる 他の原因が明確（or 可能性大） 併用治療 合併症，原疾患 etc. 23 米国21CFR part312&320 の改定後 あり 「因果関係がある 合理的な可能性」 不明 集団のデータを用い 群間比較に基づき 因果関係があるかを評価 「因果関係を 否定できない」 「ノイズが多い」との認識 （FDA, EMA, CIOMS VI） 緊急報告 なし 因果関係あり 因果関係なし（ありとは言えない） ICH-GCPにも問題がある 用語集の「副作用」では，E2Aの副作用の定義が再掲された のみ。 個別症例の因果関係評価に偏っており，集積された複数症 例についての，集積された情報に基づく（スポンサーが行う） 因果関係の評価については説明がないに等しい この点については，Reithらが指摘している n engl j med 369(11): 1061−1065 (2013) 2012年4月にトロントで開催された第３回Sensible Guidelines for the Conduct of Clinical Trials （http://www.cannectin.ca/default.cfm?id=136）で議論された内容 24 ICH-E2Dでは ICH-E2D ：承認後の安全性情報の取扱い：緊急報告のための用語の定義と報告の基準について 2.2 副作用 各地域の規制、行政指導及び慣例によって確立されているように、副作用とは医薬品に 対する有害で意図しない反応をいう【訳注１ 】。 「医薬品に対する反応」とは、医薬品と有害事象との間に、少なくとも合理的な因果関係の 可能性があるものをいう（ICH－E2Aガイドラインを参照のこと【訳注２ 】））。 日本の規制当局がつけた原文にはない訳注 E2D原文： Adverse drug reactions, as established by regional regulations, guidance, and practices, concern noxious and unintended responses to a medicinal product. The phrase “responses to a medicinal product” means that a causal relationship between a medicinal product and an adverse event is at least a reasonable possibility (refer to the ICH E2A guideline). 「因果関係を否定できない（cannot be ruled out）」が説明から 消えている！ それなのに… 25 ICH-E2Dで追記された訳注 ICH E2Aガイドラインでは「医薬品に対する反応とは、有害事象のうち 当該医薬品との因果関係が否定できないものをいう」とあり、 また、因果関係の評価の重要性が述べられている。 承認後においても以前よりこの考え方を適用してきており、本ガイドライン における表現はICH E2Aガイドラインと異なるが、その取扱いに変更はない。 「因果関係を否定できない」か否かによって因果関係を 判定しようとする従来の考え方に固執する無理矢理で 残念な追記 表現方法の問題ではない！ 「合理的な可能性がある」か否かで因果関係を判断する あるべき姿から目を背けさせた 26 日本の通知で唯一「合理的な可能性」の判断基準 を（一部）記述したGCPガイダンス （10）「副作用」とは、 治験薬（対照薬として用いられる市販薬を除く。）については以下のとおり： 投与量にかかわらず、投与された治験薬に対するあらゆる有害で意図しない反応 （臨床検査値の異常を含む。）。すなわち、当該治験薬と有害事象との間の因果関係 について、少なくとも合理的な可能性があり、因果関係を否定できない反応を指す。 因果関係の判定を行う際には、投与中止後の消失、投与再開後の再発、既に当該 被験薬又は類薬において因果関係が確立、交絡するリスク因子がない、曝露量・ 曝露期間との整合性がある、正確な既往歴の裏付けにより被験薬の関与がほぼ 間違いなく説明可能、併用治療が原因である合理的な可能性がみられない等を 参考にすることができる。 後で説明するCIOMS VIからの引用 市販薬については以下のとおり： 疾病の予防、診断、治療又は生理機能の調整のために用いられる通常の投与量範囲 で投与された医薬品に対するあらゆる有害で意図しない反応（臨床検査値の異常を含 む。）。すなわち、当該医薬品と有害事象との間の因果関係について、少なくとも合理 的な可能性があり、因果関係を否定できない反応を指す。 それでも，赤字の部分はE2AからE2Dへの流れを踏襲している 27 注意 どのICHガイドラインを見ても，「個別症例の因果関係評価の 結果によって，因果関係を判断せよ」とは書かれていない ではないか！ では，個別症例の因果関係判定に依存する体質はどのよう に形成されたのか？ 集積データで因果関係を評価する方法を知らない （ガイドラインは教えてくれない→教育されない） スポンサーの責任回避 スポンサーはなるべく判断したくない？ 医師に責任を押し付けたい？ 28 「合理的な可能性（Reasonable Possibility）」で 因果関係を判断するとは？ ガイドラインや通知が教えてくれない方法を説明しているのが CIOMS （国際医学団体評議会；Council for International Organizations of Medical Sciences） 29 CIOMS Working Group 報告書（１） WG 発行 タイトル 主な内容 ICH I 1990 International Reporting of Adverse Drug Reactions CIOMS Form：市販薬の 未知・重篤なADRの国 際的報告様式 E2A IA 未発行 Proposal for a Harmonized Format for electronic submissions 用語標準化と電子報告 E2B 書式（未発行だがE2Bに 影響） II 1992 International Reporting of Periodic Drug Safety Update Summaries PSURの様式・報告頻度 の標準化 E2C III 1995 Guidelines for Preparing Core Clinical CCSI (Company Core Safety Information of Drugs Safety Information), CCDS (Company Core Data Sheet); IIで示され た概念の推敲 E2C 30 CIOMS Working Group 報告書（２） WG 発行 タイトル 主な内容 ICH III/V 1998 Guidelines for Preparing Core Clinical DCSI (Development Core Safety Information of Drugs (2nd .ed.) Safety Information)，治 験薬概要書（IB)に関する IIIの報告書の第2版 提案を含む CCSIの概念を市販前にも援用 E2A IV 1999 Benefit:Risk Balance for Marketed Drugs; Evaluating Safety Signals Benefit/Risk評価と意思 決定・アクションの手法 E2E V 2001 Current Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic Approaches PSURのHarmonizationと 合理化（I,II,IIIの見直し） E2C (R3) VI 2005 Management of Safety Information from Clinical Trials 臨床試験における安全 性情報の取り扱い全般 VII 2006 Development Safety Update Report DSUR (DSUR): Harmonizing the Format and Content for Periodic Safety Reporting During Clinical Trials 31 E2F 5章 古典的な合理的可能性の基準 Bradford Hill の基準(1965) 時間的関係 Temporal association 用量依存性 Dose relationship リチャレンジ陽性/デチャレンジ陽性 Positive rechallenge/Positive dechallenge 生物学的説得力 Biological plausibility 特異性 Specificity 一貫性 Consistency その有害事象について他に説明ができない No alternate explanation for the AE 32 「くすりの安全性を 科学する」 一般に，薬剤摂取と有害事象発現との時間的間隔が 短いほど，その事象が薬剤によるものである可能性 が高い．重要な例外：遅発性ADR，遺伝毒性etc タイプＢ副作用では，用量依存性が観察できないことも リチャレンジ陽性はその薬剤が事象を引き起こした 強固なエビデンス．リチャレンジ陰性は因果関係を否定 できる．倫理的にリチャレンジ情報は収集できない場合 が多く，エビデンスレベルが低いデチャレンジ情報に頼 らざるをえない．しかし，投与間隔が長い薬では収集可 能な場合もある． 血管拡張作用のある降圧薬による低血圧や失神は，生物 学的に説得力がある．一方，ある薬剤を1ヵ月投与して， 肺がんの発症を確認した場合には，肺がんが数年単位で 発症することを考慮すると，生物学的に薬剤の関与は 説明が困難 ある特定の種類の有害事象がたびたび観察される 同じ有害事象が複数の試験・調査や地理的・人口統計学的 に異なった群でも観察される A.合理的な可能性の基準：CIOMS VI リチャレンジ陽性は強いエビデンスを与えるが，倫理的に 得ることが難しい場合が多い．しかし，一時中断→ 再投与と した場合，投与間隔が長い生物製剤などではありうる リチャレンジ陽性（投与再開での再発） 因果関係が確立されており明らか 発現までの時間に説得力がある デチャレンジ陽性（投与中止で消失） 交絡するリスク因子がない 曝露量や曝露期間との整合性がある 正確な既往歴による裏付けによりほぼ間違いなく 説明可能 その症例の場合明らかで容易に評価できる 併用治療が原因である可能性が低い 一部 他に説明できる原因がない その他の治験責任(分担)医師による判断 被験薬や同種薬の副作用であることが わかっている（一貫した複数試験の結果， 作用機序，薬物相互作用，クラスエフェクトなど） → IBに記載があるはず 投与開始後短期間で発見された新たな がんなどは，被験薬の関与は説明困難． 急性反応であれば，投与後から発現までの 時間が短いほど因果関係を強く支持する その有害事象のリスク因子が他にもあり， 原因が特定できないということがない PK vs. AE の関係から このような既往歴をもつ患者に， 被験薬の関与なしに，この反応は起きえない 「因果関係を否定できない」Cannot-be-ruled-out の根幹をなす考え方． 他の原因の可能性についての熟慮が必要． 出典：Appendix 7， CIOMS VI Working Group Report; Management of Safety Information from Clinical Trials (2005) 33 判断が難しい“遅発性”の副作用 既に知られている副作用でなければ，個別症例で 特定の薬との因果関係を説明しにくい 時間的関連性（投与開始から事象発現までの時間が短い ほど因果関係の合理的な可能性は高まる）が使えない 時間が経過すればするほど，交絡するリスク要因は増え ていき（ノイズが増えていき），原因が特定しにくくなる しかし，交絡するリスク要因が患者によって異なろうとも， 「特定の有害事象を，ある薬の投与後，ある程度の時間 が経過すると，その事象を経験する患者が増える」という 所見が集積されたデータから言えると，それが本当であ る可能性は高まっていく COX2阻害剤の心血管イベント，サリドマイドのアザラシ肢症， 核酸アナログの肝障害（ミトコンドリアDNAの損傷由来）など 34 CIOMS VIの因果関係判定基準にはまだ先がある C.【既知の知見】 過量投与の結果として知られている 対象となる患者集団では（その薬なしで）起こることは稀な事 象である 歴史的に，薬剤性の事象であることが知られている SJS，好中球減少症など これらの既知の知見があり， 薬物相互作用などのエビデンス その患者でも発現した！ 既知の作用機序 エビデンスレベルは比較的高い 既知のDrug Class効果 動物モデル，in vitroモデルでの同様な所見 その事象を引き起こす他の薬剤との類似性 35 医師が有害事象を報告する時点の因果関係評価 医師が個別の調査票やCRFあるいはSAE報告書などに 記載・記入した因果関係判断の結果は，個別症例における 医師による判断 個別症例において，医薬品と有害事象の因果関係があるこ とをほぼ確実に説明できる場合はごく限られている 当該医薬品の副作用であることが十分に知られている事象が当該患者でも 発現した場合 治療対象となる患者集団において背景疾患に関連して発現することが極めて 稀である場合（横紋筋融解症，SJS，好中球減少症など；これらは歴史的に 薬剤性であることが知られている重篤な副作用である） 患者が今までに経験したことがない症状が当該医薬品の使用開始直後に現れた場合 （水を口に含まなければ痛みを凌げないほどの口内乾燥， 長く続く回転性のめまい，経験したことがない知覚過敏など） 36 医師が有害事象を報告する時点の因果関係評価 因果関係をほぼ確実に否定できる場合もまた限られている ある医薬品投与開始後数週間で見つかった固形癌の原因がその医薬品であることは 生物学的にありえない 医薬品との因果関係を既往歴などから明確に否定できる場合 個別症例の報告をする医師たちが，一例を見て因果関係が判断できると思っていない ことを示したアンケート結果も公表されている 【参考】日本製薬医学会,製薬医師の視点でとらえた本邦の医薬品安全性調査の 現状-日本製薬医学会アンケート調査結果-, 医薬品医療機器レキュラトリーサイエンス,41(11),848-853(2010) 37 古典的な副作用の分類 既知の作用 予測可能 タイプAの副作用 高頻度 特異体質的 用量依存的 予測困難 タイプBの副作用 低頻度 用量依存性不明 タイプCの副作用 対照群との比較でしか 因果関係を特定できない 38 集団（集積データ） の評価が重要 個別症例の 評価が重要 集団（集積データ） の評価が重要 Mayboom RHB, et al., Principles of Signal Detection in Pharmacovigilance, Drug Safety 16(6): 355-365 (1997) 個別症例では因果関係判定が困難（不可能）な 集積データで判断することが重要な理由 タイプＣの副作用 薬の治療対象となる集団で元々ある程度の頻度で発現する 事象であり，薬がそのリスクを高めるタイプの副作用 対照群との比較でしか因果関係が特定できない 薬の関与が大きくない場合も多い 個別症例の因果関係判定は，およそ不可能 ある有害事象 の発現割合 【リスク】 薬がリスクを 高める 薬なし 薬あり 薬の治療対象となる患者集団 39 高齢者における心筋梗塞、脳卒中 経口避妊薬での血栓症や乳がん ステロイドによる白内障 β刺激剤吸入による突然死 インフルエンザでの異常行動 頭痛，感冒，下痢なども タイプCの副作用は多い 報告書や添付文書などで“副作用”の一覧や集計 表を見てください その患者集団では，その医薬品の投与がなくても， 一定の頻度で発現しうる事象が，容易に見つかるで しょう そのような事象が「タイプCの副作用」， あるいは，本日解説する評価を経ていない 「タイプCの副作用の候補」です タイプCの副作用は多く，“副作用”のかなりの割合 を占めることも理解できるはずです 40 FAQ たとえば，急性リンパ性白血病の治験で，治験薬投与 開始後，移植が行われ，VOD（肝静脈閉塞性疾患）が 発現することがあります。VODは，治験薬が原因と考える べきでしょうか？移植もVODのリスク因子ですが。。。 個別症例では難しいタイプCの副作用です。医師がどのよう な判断をしようとも，最終的には集団での比較をして結論を 導くという意識を皆が共有できてないといけません。VODが 出たらすべて因果関係なしにする，すべて因果関係ありにす るというような“誘導”は不毛な議論で，医師の判断にまかせ て構わないのです。 41 CIOMS VIの因果関係判定基準にはまだ先がある B.【複数症例からのエビデンス】 安全性に的を絞った試験でのPositive outcome 発現割合がプラセボや対照薬に対して一貫して高い 用量反応関係が認められる その事象による中止症例の割合が対照群より高い 対照群に比較して，より早期に発現している，あるいは重症 度が高い 関連する症状のパターンに一貫性がある 発現までの時間に一貫性がある 異なる試験間で一貫した傾向が観察される 表現形や潜伏のパターンが一貫している 42 集積データによる因果関係判定 RCTでPositiveな結果 Ex. COX-2の心血管イベント 一つの試験（研究）の中での 対照群との比較 複数の試験（研究）の結果の一貫性 複数の症例で共通のパターン 43 それぞれのFinding（所見）は 統計的検定の有意差を 求めるものではない！ 対照群との比較の例：「5%以上かつプラセボの２倍」 Manual Of Policies And Procedures Center For Drug Evaluation And Research, Mapp 6010.3 Rev. 1 Attachment B: Clinical Safety Review of an NDA or BLA Dec.10, 2010 7.4 Supportive Safety Results 7.4.1 Common Adverse Events Identifying Common and Drug-Related Adverse Events The reviewer may also consider specifying criteria for the minimum rate and the difference between drug and placebo rate that would be considered sufficient to establish that an event is drug-related (e.g., for a given dataset, events occurring at an incidence of at least 5 percent and for which the incidence is at least twice, or some other percentage, greater than the placebo incidence would be considered common and drug-related). The reviewer should be mindful that such criteria are inevitably arbitrary and sensitive to sample size. 審査官は，ある事象が薬剤関連性を確立するのに十分と考えられる基準，つまり 最低限の発現率の基準と，実薬とプラセボの差の基準を特定することも考える場合 がある．たとえば，あるデータセットに対して，5%以上の発現割合で発現する事象， かつプラセボより2倍以上（など）発現割合が高い事象は発現頻度が高い薬剤関連性 の事象であると考えられるなど． 44 Meproでの被験薬群で発現割合５％以上， プラセボ群の２倍以上 45 付録II 「くすりの安全性を 科学する」 「副作用」という言葉の問題 「副作用（ADR*)の疑い」（Suspected ADR）という用語は， 医療従事者あるいは研究者が個々の症例において 薬がイベントに関連するかもしれないと判断したときに 用いる。定義上，企業や行政に自発報告される症例報告は， 「副作用（ADR)の疑い」である。 *ADR；Adverse Drug Reaction 個別症例についての因果関係判断結果 「副作用（ADR)」という用語は，薬ｘが作用ｙを引き起こしうる ことが広く認められている場合に用い，個々の症例に関して 用いられるべきではない。 集積された複数症例における因果関係評価を含めた 総合的な判断の結果 医薬品安全性監視入門－ファーマコビジランスの基本原理，監訳 久保田潔，じほう(2011) Introduction to Pharmacovigilance, Patrick Waller(2010) 46 7章 エビデンスを“高めていく”ための 重要な考え方 「くすりの安全性を 科学する」 同じ方向を指し示すClue（手がかり）が多いほど エビデンスは高まっていく その試験（調査，研究）の結果 国内の他の 海外の 試験（調査，研究）の 結果 試験（研究）の 結果 Clue ? Clue Clue Clue Clue Clue Clue Clue Clue ? Clue Clue Clue 47 背景にある基本的な考え方 基本的な考え方は複数の情報源から得られた 「結果」の 整合性，一致性，一貫性 それによって人間は確信の度合いを高めていく 1例の結果より，2例の結果，3例の結果 複数の症例からなる患者集団に共通する パターン １つの研究結果より，複数の研究結果 複数の研究結果が同じ方向を向いている 検証された結果が複数あれば最強 48 エビデンス レベル 低 個別症例で発現した有害事象 自発報告 Step 1 合理的な可能性を示唆するか（CIOMS VI，A，C） YES NO/不明 緊急報告 副作用の疑い 判断しきれない 個別症例 における 因果関係評価 Step 2 対照との比較，発現パターンの一貫性（CIOMS VI，B） NO/不明 YES 潜在的な副作用 判断しきれない 集積された 情報に基づく 因果関係評価 Step 3 複数の試験・調査結果の一貫性（CIOMS VI，B） 明らか 高 副作用 明らか 判断しきれない 情報のさらなる 集積が必要 副作用ではない 49 FAQ 「治験薬とは関連がないから，有害事象として報告しない」 ってアリですか？ 有害事象（AE)は，治験薬との因果関係を問わない，治験薬 投与後に発現したあらゆる望ましくない事象です。したがって ，医師がAEとして報告するかどうかの判断基準は「望ましく ない事象であるか」のみです。 因果関係評価は，個別症例でも行われますが，集積された データに基づいて行われるべきものです。 報告されなければ「集積データによる検討」ができません 50 重層的に因果関係評価を行うということ 集積データの 因果関係評価 個別症例の 因果関係評価 内野（情報の収集段階の個別症例の因果関係評価）で 捕獲できなかった球（副作用）は， 外野（集積データの因果関係評価）がきっちり捕獲する。 これが広く理解されれば安全性情報収集や取り扱いの さまざまな運用は大きく変わるはず。 医師の判断として「不明」であっても，外野が拾ってくれるので， 勇気を持って「合理的な可能性がない」に✓（チェック） 51 7章 エビデンスの重さ Weight of Evidence 「パターン」や「関連性」を見つける 「薬との因果関係を暗示する，すべての安全性所見（エビデンス）について， “エビデンスの重み”を判断することが重要になる．」 「安全性データは到底整理できない雑多な情報に見える場合が多い． しかし，何を探せばよいかがわかっていれば，安全性のレビューは 実際楽しいものであるし，やりがいのある仕事である．さまざまな パターンや関連性を見つければそれはデータの謎の扉を開ける鍵になる．」 ～第7章 導入文より 52 7章 パターン それぞれが 因果関係を示唆する ベースラインからの変化 時間的関連性 デチャレンジ陽性 投与期間 追跡期間 １つの試験でこのパターンが見られた １つの手がかり 他の試験でもこのパターンが見られた １つの手がかり エビデンスの重みは増していく 53 7章 パターン 治療群間の差異 「悪心」と「臨床的に重要なクレアチニン値」は， 被験薬と実対照薬の両方に関連があることが示唆される 「悪心」は実対照薬の方が関連性が高いことが示唆される 「悪心」が「臨床的に重要なクレアチニン値」よりも多いことは， 腎臓系の障害だけでは「悪心」を説明しきれないことを示唆する 54 7章 パターン 傾向 Trend ：臨床検査値，バイタル，心電図など 中心傾向 各群における変化の平均値（中央値） 後 正常 異常 シフトテーブル 前 正常 異常 外れ値(outlier)の検出 付録Vに掲載された基準で引っかけた発現割合 ICH-E3で述べられたICSA (Individual Clinically Significant Abnormality) これらの定量的な値と，関連するAEの発現割合に注目 55 7章 関連性 ある安全性所見と他の安全性所見の関連性 ある安全性に関する測定結果とその評価の関係でもある 関連性が見つかれば見つかるほど，本当の何かが起きてい るというエビデンスの重みが増すことになる 「ダッシュボード型」のまとめの例 56 7章 関連性 手がかりの発見は難しいことが多く， 特定の安全性所見を他の所見と切り離して見ていると， 見過ごされることがある 薬 胃腸障害 （びらん，小さな潰瘍） 穿孔 潰瘍 … 貧血 出血 薬 白血球減少 免疫力の低下 感染症 一つ一つの現象を切り離して見ないで 物語（Story）として見る 57 … FAQ 有害事象（AE)の報告名称は，症状・徴候？診断名？ 昔からよくある論争です。 しかし，物語（ストーリー）としてとらえるという視点を持ってい れば，答えは明らかでしょう。 診断名がつけられれば，この物語に乗っていることが示さる ので望ましいです しかし，無理に診断名をつける必要もありません。診断名が つけられなかった症状・徴候は，集積されたデータで，物語（ ストーリー）の視点から検討が行われるべきです 58 4章 コーディングは何のため？ 体系化，構造化された辞書（MedDRA）を用いることで， 報告語のブレを最小化し，検索をしやすくする． 高血圧症 高血圧 進行性高血圧 外来血圧上昇 高血圧緊急症 悪性高血圧 拡張期血圧上昇 収縮期血圧上昇 本態性高血圧症 高血圧クリーぜ 高血圧前症 不安定高血圧 血圧上昇 「高血圧関連事象」として，まとめて集計してみることもできる 特に，複数の試験結果をまとめる統合解析で重要． このようにPTをまとめる目的で， MedDRAに準備されているSMQ (Standard MedDRA Query)，AHQ(Ad Hoc Query)もあるし，ユーザーが独自に定義する複合用語（combined terms）を 使うこともできる． 59 FAQ あるAEに派生して発現したAEの因果関係評価は，どう したらいいのでしょう。たとえば，好中球減少→感染→ 敗血症のような場合です。 個々の事象の直接の原因は，ストーリーの中の直前の事象とも見ることができま すが，元をただせば治験薬というInput（図の一番左）がなければ起こらなかった であろうことだし，因果関係判定は治験薬との因果関係を聞いているのだから，2 次的，3次的に起こった事象，つまりストーリーに登場するすべての事象と治験薬 の因果関係はあると考えるのが合理的だと思います。CRFやSAE報告などの収 集段階でも，こういうことを意識するべきですが，2次的，3次的に起こった事象と いうのは，他の原因も交絡してくるので個別症例では因果関係判断がむずくかし くなることもあるでしょう。そういう場合には，同じ2次的な事象に対して，あるDrは 因果関係ありといい，別のDrは因果関係なしということも起こりえます。これらは 個別症例に対する医師の判断ですから，それは一貫性がないように見えても許 容すべきと思います。集団で評価したときには，2次的，3次的に起こった事象に ついて，医師の判断とは関係なく，「全体として治験薬が原因であると考えること が合理的である。」という結論になってよいのです。 60 非重篤有害事象に対する因果関係判定不要論 いっそのこと，重症度が「重度」のAE，事前に規定された特 に注目すべきAE以外の，治療の中止にも至らない「軽度」 「中等度」の非重篤AEでは個別症例の因果関係評価を止め てしまってはどうか？ 集積データでの因果関係判定を推進することになるので はないか？（個別症例の評価に依存するという“おいた”をしかねない ので，“おもちゃ”を取り上げる！） CIOMS VI (p.85) もこう言っている： Collection of investigators' relatedness assessments for non-serious events adds little value and is not needed for routine regulatory reporting. It is recommended that investigators not be asked routinely to indicate causality information for non-serious adverse events. Howevev, there may be circumstances when such assessments are useful and important, such as for non-serious adverse events of special interest. 61 医師への因果関係の聞き方 CIOMS VI 報告書（第4章）より引用： こうすれば良いのではないかと言われてきた方法の一つは，治験薬が 有害事象の原因である「合理的な可能性がある」「合理的な可能性がない」 を簡潔に尋ねる方法である。あるいは，「合理的な可能性がありますか？」と 尋ね，「はい」「いいえ」を選択させる方法である。医師による因果関係評価 がどうであったかによらず，集積されたデータの解析は，すべてのデータを 対象に実施されるものである。「不明」「因果関係を否定できない」を用いる ことも，安全性の懸念を早期に見極めるためにはほとんど価値がない。 因果関係を暗示する「因果関係を否定できない」を用いることは，過剰な 報告を助長し，（新たなリスクを発見しようとする）システムに膨大なノイズ を混入させることになろう。個別症例の報告において，有害事象の原因と なる薬の役割を完全に否定することなど事実上不可能である。 医師の判断として「不明」であっても，外野が拾ってくれるので， 勇気を持って「合理的な可能性がない」に✓（チェック） 62 付録V 臨床的に重要な基準の例 Parameter Suggested criteria Parameter Suggested criteria Cholesterol >300 mg/dL 9.5 g/dL (F) Creatinine >2.0 mg/dL 11.5 g/dL (M) Creatine kinase >3xULN 32% (F) Glucose <50 mg/dL - Hematology Hemoglobin (Hb) Hematocrit (Hct) 37% (M) >250 mg/dL White Blood Cells(WBC) 2.8x103 /mm3 HDL-cholesterol <45 mg/dL Platelet count 75x103 /mm3 LDL-cholesterol >160 mg/dL 700x103 /mm3 Phosphorus <2.0 mg/dL - Clinical Chemistry - >5.0 mg/dL Albumin <2.5 g/dL Calcium <7 mg/dL Chloride < 3.0 mEq/L >5.5 mEq/L >12 mg Protein, total <4.5 g/dL < 90 mEq/L Sodium <130 mEq/L > 115 mEq/L 63 Potassium >150 mEq/L 付録V 臨床的に重要な基準の例 Parameter Suggested criteria Parameter Triglycerides >300 mg/dL - Liver Function - Blood urea nitrogen >30 mg/dL ALT 3x, 5x, 10x, 20xULN Uric acid >8.0 mg/dL (F) AST 3x, 5x, 10x, 20xULN >10.0 mg/dL (M) ALT & AST 3x, 5x, 10x, 20xULN Total bilirubin N to H - Urinalysis - Suggested criteria Protein 2 units ↑ Glucose 2 units ↑ ALP Ketones 2 units ↑ ALT>3xULN & TBL>1.5xULN Occult blood 2 units ↑ ALT>3xULN & TBL>2xULN RBCs 10 cells/hpf ↑ AST>3xULN & TBL>1.5xULN WBCs 20 cells/hpf ↑ AST>3xULN & TBL>2xULN Casts 2 units ↑ [Hy’s Law] >2xULN >1.5xULN ALT>3xULN & ALP<2xULN & TBL2xULN Guidance for Industry – Drug-Induced Liver Injury, FDA 64 臨床的に重要な基準 Hemoglobin(Hb) Hemoglobin(Hb) Hematocrit(Hct) Hematocrit(Hct) Whit Blood Cell(WBC) Platelet count Albumin Calcium Chloride Cholesterol Creatinine Glucose HDL-Cholesterol LDL-Cholesterol Phosphorus Potassium Protein, total Sodium Triglyceride Blood urea nitrogen Uric acid Uric acid gender F M F M 基準範囲よりも 少し外側に 設定されている 65 Unit g/dL g/dL % % 1000/cells/mm3 1000/mm3 F M g/dL mg/dL mEq/L mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL mEq/L g/dL mEq/L mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL Lower 9.5 11.5 32 37 28 75 2.5 7 90 50 45 2.0 3.0 4.5 130 LLN 12 14 35 40 35 150 4.0 8.5 100 130 0.5 80 40 70 2.5 3.5 6.5 135 30 8 3 3 ULN 16 18 45 50 90 350 5.0 10 110 220 1.0 110 100 139 4.5 4.5 8 145 150 20 7 7 Upper 700 12 115 300 2.0 250 160 5.0 5.5 150 300 30 8.0 10.0 学生用共通基準範囲（日本臨床検査医学会標準化委員会） 【参考】共用基準範囲 日本臨床検査医学会標準化協議会・基準範囲共用化委員会が編纂した 日本全国で共用できる基準範囲が近々公開されます。 標準化協議会JCCLSでは事実上の確定版も最初は暫定文書として出し，1年程度 様子見て承認文書とすることになっています。暫定となっていても実際は最終版です。 本基準範囲は科学的見地から精度も信頼性も極めて高いもので，その値が 今後変更される可能性はほとんどないと思います。 康 委員長よりいただいたメッセージ 医療機関ごと，臨床検査会社ごとに異なっていた臨床検査値の基準範囲が 共通化されるインパクトは大きい。 66 http://www.jccls.org/techreport/05.html 67 共用基準範囲vs.日本人間ドック学会・健康保険 組合連合会による基準値 両者はConflictを起こすような性質のものではない 「基準範囲は，健診や特定の疾患（病態）の診断などで利用 されている臨床判断値（予防医学基準値）とよく混同される。 基準範囲は健常者の測定値分布の中央95%の区間であり， 測定値を解釈する際の目安となる値である（図7）。ただ，そ れ単独では診断や治療の判定の拠り所にはならない。 これに対して臨床判断値（予防医学基準値）は，特定の病態 （動脈硬化性疾患，内臓脂肪症候群など）に対して予防医学 的な観点から，早期介入の目安として設定された値である。 したがって，他の病態の診断や治療の目安とは必ずしもなら ない。」 「共用範囲の利用手引き」の16ページより引用 68 臨床検査値の解析 顕著な外れ値： ICSAの集計 ALT 個別症例での臨床的に重要な異常 Individual Clinically Significant Abnormality それぞれの基準ごとに 症例数をカウント 3xULN xULN xULN xULN AST 3xULN xULN xULN xULN ALT & AST 3xULN xULN xULN xULN Total Bilirubin N to H > 2xULN ALP 69 Placebo ID 5mg ID 10mg N 191 ○（x.x %） 0 0 0 220 ○（ x.x %） ○（ x.x %） ○（ x.x %） 0 218 ○（ x.x %） ○（ x.x %） ○（ x.x %） 0 N 191 220 218 ○（x.x %） ○（ x.x %） ○（ x.x %） ○（ x.x %） ○（ x.x %） 0 ○（ x.x %） 0 0 0 0 0 N 191 220 218 ○（x.x %） ○（ x.x %） ○（ x.x %） ○（ x.x %） ○（ x.x %） 0 ○（ x.x %） 0 0 0 0 0 ○（x.x %） ○（x.x %） ○（ x.x %） ○（ x.x %） ○（ x.x %） ○（ x.x %） 有害事象としての臨床検査値異常と 個々の臨床的に重要な臨床検査値異常 有害事象としての 臨床検査値異常 個々の臨床的に重要な 臨床検査値異常 明確な区別 医師の判断 CRF上の 有害事象 報告 ページ アクション 臨床検査値の 生データ 事前に定めた客観的な基準 有害事象の 帳票類 臨床検査値異常の 帳票類 総括報告書 70 ICSA （Individual Clinically Significant Abnormarity） 臨床検査値の異常を有害事象として報告する基準 ①臨床検査値の異常により，治験薬の投与変更（中止，休薬，減量など） が必要になった場合 ②臨床検査値の異常により，治療のために治験薬以外の薬の使用，処置 が必要になった場合 ③臨床検査値の異常により，外科的な介入が必要になった場合 ④臨床検査値の異常が，重篤な有害事象（SAE; Serious Adverse Event）の 定義に該当する場合 ⑤その他，臨床検査値の異常が臨床的に注目すべきものと医師が判断 した場合 アクションの 記録が残る 臨床的に 重要な事象を 見逃さない 補足： 安全性評価を理解していない医師が“なーんとなく”注目すべきものと 判断することは想定していない。「臨床検査値はどのように重層的に 評価されるのか，有害事象として報告した場合にはどのように重層的に 評価されるのか」を理解している医師が，すべてのHealthcare provider と共有すべきと考えたときを想定している。そのような場合は，基本的に ①～④に該当するはずだが， ①～④で拾いきれない重要な情報を拾う ために⑤は設定されている。 71 個別症例のAEやFindingが副作用になるまで Action 個別症例の 検査所見 臨床的に重要な基準 重篤，臨床的に重要 Met Met 合理的な可能性の基準 Suspected Adverse Reaction Individual Clinically Significant Abnormality No 個別症例の 有害事象 微妙～No 明らか！ 集団としての評価 集団としての評価 発現割合>5%かつプラセボの2倍 No 微妙 発現割合>5%かつプラセボの2倍 Potential Adverse Drug Reaction 複数の試験（研究）で同様のFinding No 72 Potential Adverse Drug Reaction 微妙 No 複数の試験（研究）で同様のFinding 副作用 No いままでは？ 73 因果関係評価を再考すべし 副作用であるかどうかを決める因果関係の評価は，個別症例の医師 判定に依存し過ぎてきた 個別症例で確信の度合いが高い因果関係評価が行えるケースは，限られて いる（合理的な可能性の基準を見なおしてみよ） CRF上で，あらゆるAEに対して因果関係評価を求めること自体に無理がある （治験に初参加の医師は皆困惑する←至極あたりまえ） 個別症例の医師判定で副作用が確定してしまうなら，副作 用であることを否定するスキームがないではないか！ こんなことを続けていたら副作用は増える一方である これは市販後も続く。市販後のBenefit/Riskの天秤はRiskの方にばかり 重りが追加されていく… 集積されたデータでの因果関係評価に皆で取り組まないといけない 医療現場に整理された情報を提供することこそ，適正使用の王道だろう 74 収集する情報に無駄が多い 仕事した気になるだけ 使われる可能性が高いデータに意識を集中させるべき 意味のない解析に使うデータは意味がない 意味のある結果をもたらす解析計画に用いる蓋然性がある データにこそ意味がある 「ひょっとすると使われるかもしれないデータ」が使われるこ とは滅多にない CRFを設計した時点でその後の仕事量が決まる。ムダなデ ータを集め続けることの罪を認識すべき CRFの設計だけでなく，何を入力してもらうかを限定する運 用も考えよ 75 併用治療，病歴が重要なのはいつか？ 患者の組入時点： 試験や調査の組入基準に抵触するかのチェック 組み入れ基準に関わるもののみ収集すればよい 試験・調査の実施段階： 重要なAEの因果関係評価（個別症例，集積データ） 重要なAEを発現した場合に，その因果関係評価に関連 する併用治療，病歴のみ収集すればよいのでは？ 薬物相互作用，同じAEを経験した患者に共通のパターン を調べる必要性が高いのも重要なAEのみである 膨大なリストを作ることや，有用性の低い層別解析を行うことは目的ではない！ 76 使われることのないデータの温床 MEDICAL HISTORY No Significant History Disease/Syndrome Past Present Details CONCOMITANT TREATMENT/PROCEDURE None Treatment/ Procedure 77 Treatment Date Ongoing Started Stopped (yy.mm.dd) (yy.mm.dd) . . . . . . . . あらゆる病歴 あらゆる併用治療 をすべての被験者 から収集 どんな場合に 記録するかを 決めておく 運用も考えられる http://www.jpma.or.jp/information/evaluation/symposium/pdf/20110301/20110301jpma_safety_data.pdf 78 CDASH 79 CDISCを使うということ データ標準は，データの利用可能性，データ項目間の関係を よく吟味した上で構成されている 御社が従来から使ってきたデータ項目や収集方法を とことん見直す機会になる 扱うデータの形式を治験に関わるすべての人々が事前に 知っているというのは凄いことである さまざまな「部品」（トレーニング，CRFモジュール，記入の 手引，エディットチェックプログラム，目視での確認手順， ADaM作成，帳票作成プログラム等）のかなりの部分を 事前に作りこめる これらを繰り返し使うことで，データを扱うプロセスに質を 作りこむ力（工程能力Process Capability）は益々向上 担当者レベルでも経験の蓄積がしやすくなる 80 CDISCを使うということ CROや検査会社などのコスト構造も変わるかもしれない 使いまわせる「部品」が増えること，プロセスへの質の作 り込みが進むのは，CROや検査会社等も同じ 臨床検査値のデータ交換にかかる費用が大きく削減されることは CDISCのGartnerレポートでも報告されている 「CDISC標準に従うならこの料金でやらせて頂きます。 オタクのお好きなやり方に従うなら，追加の料金が発生 します。」というコストの傾斜は，CDISCのEnd-to-endの実 装をさらに進める原動力になりうる 81 エビデンスレベルに応じたリスクコミュニケーション 特定された副作用は，医薬品との因果関係があることのエビ デンスレベルがかなり高まったもの 従来の副作用の集計表は，エビデンスレベルの低い，本当 に副作用かどうかもわからないノイズに溢れている 「副作用」，「潜在的な副作用」など，因果関係のエビデンス レベルによって分類し，重要度や発現頻度でソートした形で ，調査報告書，研究報告書はもとより，添付文書などで提示 することによって，ノイズを最小化し整理されたリスクコミュニ ケーションを行うことができる 現状では開発段階においても十分な因果関係評価ができて おらず，このようなリスクコミュニケーションの思想が根付い ていないのではないだろうか。 82 （つづき） 「情報を漏れなく伝えることで責任を果たしたことにしている」 という批判は製薬企業で医薬品開発に関わる人々はもとより ，製造販売承認のための審査を行う人々にも向けられるべ きである ノイズで溢れかえった添付文書は，リスクコミュニケーション の手段としては不適切であり，訴訟対策の基礎資料の意味 のほうが大きい。さらに今回の薬事法改正で，添付文書が届 出義務化されたこともあり，添付文書の記載内容については 真剣に見直すべきである ノイズを最小化し，エビデンスレベルを考慮したリスクコミュ ニケーションこそ，究極的に目指すべきゴールであり，適正 使用にも資するはずである。 83 参考資料 薬の安全性を科学する，サイエンティスト社 （２０１２），小宮山ら監訳 製薬協ニューズレター 【ホットな話題をわかりやすく解説】 No.145 くすりと有害事象の因果関係 http://www.jpma.or.jp/about/issue/gratis/newsletter/archive_until2014/pdf/ 2011_145_03.pdf No151 続編：くすりと有害事象の因果関係 http://www.jpma.or.jp/about/issue/gratis/newsletter/archive_until2014/pdf/ 2012_151_03.pdf No156 治験における臨床検査値 http://www.jpma.or.jp/about/issue/gratis/newsletter/archive_until2014/pdf/ 2013_156_03.pdf No157リスクに基づくモニタリングとは http://www.jpma.or.jp/about/issue/gratis/newsletter/archive_until2014/pdf/ 2013_157_03.pdf No161血液臨床検査項目の共用基準範囲設定について http://www.jpma.or.jp/about/issue/gratis/newsletter/archive_until2014/pdf/ 61cm.pdf 84 参考資料 薬の安全性を科学する，サイエンティスト社 （２０１２），小宮山ら監訳 製薬協ニューズレター 【ホットな話題をわかりやすく解説】 No.145 くすりと有害事象の因果関係 http://www.jpma.or.jp/about/issue/gratis/newsletter/archive_until2014/pdf/ 2011_145_03.pdf No151 続編：くすりと有害事象の因果関係 http://www.jpma.or.jp/about/issue/gratis/newsletter/archive_until2014/pdf/ 2012_151_03.pdf No156 治験における臨床検査値 http://www.jpma.or.jp/about/issue/gratis/newsletter/archive_until2014/pdf/ 2013_156_03.pdf No157リスクに基づくモニタリングとは http://www.jpma.or.jp/about/issue/gratis/newsletter/archive_until2014/pdf/ 2013_157_03.pdf No161血液臨床検査項目の共用基準範囲設定について http://www.jpma.or.jp/about/issue/gratis/newsletter/archive_until2014/pdf/ 61cm.pdf 85 参考資料 小宮山，ある有害事象が“副作用”とよばれるようになるまで の流れ，医学のあゆみ251(9):683-689 小宮山ら，CIOMSワーキング・グループ Ⅵ 報告書 第4章より 「臨床試験における安全性データの収集と管理」の紹介〈全3 回〉 第1回 http://www.jpma.or.jp/about/issue/gratis/newsletter/archive_until2014/pdf/64c m.pdf 第2回は近々, 第3回は3/10ころ 小宮山ら翻訳，業界へ指針：開発工機および市販後の臨床 研究において必要とされる安全性データ収集の程度の決定， 医薬品医療機器レギュラとリーサイエンス45(12):973979(2014) 86
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