Gastrointestinal Gastrointestinal 12/ 19/ 2012 Drugs Affecting Gastrointestinal Function A. Stomachics and Digestants 健胃薬・消化薬 A.健胃薬・消化薬 B 消化性潰瘍治療薬 B. C. 催吐薬・制吐薬 D 消化管運動改善薬 D. E. 下剤（便秘薬） F 止寫薬(下痢止め) F. G. 炎症性腸疾患治療薬 H 肝疾患治療薬 H. I. 胆道疾患治療薬 J 膵疾患治療薬 J. 1 健胃薬 1. 苦味健胃薬（センブリなど） 芳香性健胃薬（ケイヒなど） 2. 消化薬 pepsin, pancreatin, diastase など 慢性膵炎による消化不良の治療に用いられる． Gastrointestinal Gastrointestinal Physiology of Gastric Secretion B. Agents used for treatment of peptic ulcers 消化性潰瘍治療薬 Gastrointestinal Gastrointestinal Pathogenesis of Acid-peptic Conditions 消化性潰瘍治療薬 攻撃因子抑制薬 # 制酸薬 # プロトンポンプ阻害薬 # ヒスタミン H2 拮抗薬 # 抗コリン薬 Helicobactor pylori Peptic ulcer 1. H. pylori y 2. NSAIDs 防御因子増強薬 # プロスタグランディン製剤 プロスタグランデ ン製剤 # 粘膜保護薬 Gastrointestinal Agents used for suppression of gastric acid production Gastrointestinal Agents used for suppression of gastric acid production (2) Histamine H2-receptor antagonists (1) Proton pump inhibitors: PPI 代 表 薬：omeprazole 作用機序：proton pump (H+-K K+ ATPase) のSH基に 結合し，不可逆的に阻害する． 特 徴 強い胃分泌抑制効果は薬物が血液より 徴：強い胃分泌抑制効果は薬物が血液より 消失後も持続する． 臨床応用 消化性潰瘍 第 選択薬 臨床応用：消化性潰瘍の第一選択薬 除菌療法の補助薬 逆流性食道炎やZolinger-Ellison症候群にも． 他の薬剤：lansoprazole, rabeprazole, esomeprazole 代 表 薬：cimetidine 作用機序：胃壁細胞のH2受容体に結合する． 特 徴：ガストリン，アセチルコリンによる 刺激による胃酸分泌も抑制する． PPIより胃酸分泌抑制作用は弱い． 臨床応用：HP除菌失敗例の消化性潰瘍再発予防 逆流性食道炎やZolinger-Ellison症候群 他の薬剤：ranitidine, famotidine（ガスター®） 他の薬剤：ranitidine (roxatidine, nizatidine, lafutidine) Gastrointestinal Agents used for suppression of gastric acid production (3) Other Agents 1 Selective 1. S l ti muscarinic i i receptor t antagonists t i t 代表薬：pirenzepine 作用機序 副交感神経節とヒスタミン産生細胞の 作用機序：副交感神経節とヒスタミン産生細胞の M1受容体に結合して胃酸分泌を抑制する． 特 徴 胃運動抑制作用や中枢作用は他の抗コリン薬より少ない． PPI使用時の高ガストリン血症の抑制する． 高ガ H2受容体遮断薬より効果が弱く，消化性潰瘍の 治療薬としての重要性はなくなった． Because of their relatively poor efficacy and significant and undesirable d i bl anticholinergic ti h li i side id effects, ff t their th i use iis mainly i l of historical concern.（Goodman & Gilman p1014） Gastrointestinal Agents used for suppression of gastric acid production (3) Other Agents 2. Non-selective muscarinic receptor antagonists 非選択的に拮抗するため副作用が多く， 消化性潰瘍治療薬としての役割はない． 四級アンモニウム系：鎮痙薬として腹痛などに使用 三級アミン系は中枢作用があるので使用しない. 3. Agents affecting gastrin action secretin (注射薬) ：ガストリンの遊離を抑制する． Gastrin receptor antagonist (CCK2受容体拮抗薬) Gastrointestinal Antacids 制酸薬 過剰の胃酸を中和して効果を発揮するが， 既に潰瘍治療薬としての役目は終了している． 急性胃炎による痛みの緩和などに今もひろく使用されている． 胃内pHが上昇するとgastrinが分泌されるので， pHを上げ過ぎない とが重要． pHを上げ過ぎないことが重要． 吸収性（NaHCO3など）は速効性であるが持続は短い． （CO2が体内に吸収され，大量服用でアルカロ が体内に吸収され 大量服用でアルカローシス） シス） 非吸収性（局所性）のAl(OH)3，Mg(OH)2などが勧められる． Gastrointestinal Prostaglandin (PG) analogs 代 表 薬：misoprostil（PGE1誘導体） enprostil（PGE2誘導体） 作用機序：PGを介した粘膜保護作用 （胃酸分泌抑制，粘液分泌促進，粘膜血流改善） 特 徴：下痢などのPG特有の副作用がある 徴：下痢などのPG特有の副作用がある． 臨床応用：NSAIDsによるPG産生低下を伴う潰瘍 misoprostilはNSAIDs投与による潰瘍治療にのみ 使用可能である． Ornoprostil は効果が弱すぎる Gastrointestinal Gastrointestinal Guideline for treatment of gastric ulcer Sucralfate 作用機序：制酸作用と抗ペプシン作用を示す 作用機序：制酸作用と抗ペプシン作用を示す． 酸性条件 (pH 4以下) で重合してゲル状となり， 長時間粘膜に付着し 粘膜を保護 長時間粘膜に付着し，粘膜を保護． 特 徴：エビデンスがある粘膜保護薬である． 服用は空腹時に行う必要がある． 服用は空腹時に行う必要がある （粘膜に付着させるため） 臨床応用 潰瘍治療での使用は減 てきている 臨床応用：潰瘍治療での使用は減ってきている． 再発予防には有用である． ((1)) Helicobactor py pylori ((+)の場合，除菌を優先する． ) 消化性潰瘍の90％にHPが関係している． （ （2005年ノーベル医学生理学賞） 年 医学 学賞） 第一選択薬として下記の3剤を併用する． 第 選択薬として下記の3剤を併用する lansoprazole 60 mg amoxicillin (AMPC) 1500mg clarithromycin (CAM) 800mg/day for 7days 一次除菌に失敗したあとの除菌にはCAMを metronidazole 800mg/dayに変更して行う． 800mg/dayに変更して行う Gastrointestinal Guideline for treatment of gastric ulcer (2007) (2) 除菌によらない胃潰瘍の初期治療 1 プロトンポンプ阻害薬を第一選択薬とする． 1. プロトンポンプ阻害薬を第一選択薬とする 2. プロトンポンプ阻害薬を使用できないとき 下記のいずれかを選択する． 下記のいずれかを選択する H2受容体遮断薬（エビデンス的に優位である．） M1受容体遮断薬 pirenzepine 防御因子増強薬（misoprostil, enprostil, sucralfate） 3 防御因子増強薬の単剤投与は治療効果に 3. エビデンスがない.（上記の薬剤を除く．） 4 酸分泌抑制薬と防御因子増強薬との併用には 4. 十分なエビデンスがない． Gastrointestinal Guideline for treatment of gastric ulcer (2007) ((3)) 除菌によらない胃潰瘍治療では治癒後の下記の薬剤による 維持療法が再発を抑制する． 阻害薬， 受容体 断薬， プロトンポンプ阻害薬，H2受容体遮断薬，sucralfate ((4)) NSAIDsによる潰瘍の場合，可能であればNSAIDsを S sによる潰瘍の場合，可能であれば S sを 中止する．中止できない場合はmisoprostilや プロトンポンプ阻害薬を使用する． Gastrointestinal Gastrointestinal Nausea and Vomiting H1, M D2, 5-HT3 motion sickness D2, 5-HT3 D2, H1 C. Emetic C et c a and d Antiemetic t e et c Drugs ugs 5-HT3 CTZ: chemoreceptor trigger zone Gastrointestinal Gastrointestinal Antinausea and Antiemetic agents Emetic Drugs (1) 5-HT3 receptor antagonists ((2)) Dopamine-receptor p p anagonists g ((Prokinetics)) (3) Phenothiazines (Dopamine-receptor anagonists) apomorphine, ementine (吐根の主成分) 臨床的には重要でない. 臨床的には重要でない (4) Antihistamines A tihi t i (5) Anticholinergic agents (6) 局所麻酔薬 Gastrointestinal Antinausea and Antiemetic agents Gastrointestinal Antinausea and Antiemetic agents (1) 5 5-HT HT3 receptor antagonists 代 表 薬：Ondansetron, Granisetron 作用機序 5-HT 作用機序： 5 HT3受容体を遮断 中枢 (CTZ，孤束核) 末梢（迷走神経求心神経） （中枢及び末梢の両方に作用する） 特 徴：Cisplatinなどの抗癌薬治療に伴う嘔気 (2) Dopamine-receptor anagonists (Prokinetics) 代 表 薬：Domperidone 薬 D id 作用機序：CTZのD2受容体を遮断 特 徴：D2遮断薬はmotion sicknessは抑えない． 他の薬剤：Metoclopamide （BBBを越えるので，嘔吐中枢にも作用する．） ※化学療法薬はenterochromaffin cellsからserotoninが遊離 Gastrointestinal Antinausea and Antiemetic agents (3) Phenothiazines (Dopamine-receptor anagonists) 代 表 薬：Chlorpromazine 作用機序：嘔吐中枢およびCTZのD 作用機序 嘔 中枢お 2受容体を遮断する 受容体を遮断する． 抗コリン・抗ヒスタミン作用ももつ． 特 徴 抗 リ 徴：抗コリン・抗ヒスタミン作用も持つので， 抗 タ 作用も持 ほとんどの嘔吐に有効． 他の薬剤：Perphenazine, Prochloroperazine Gastrointestinal Antinausea and Antiemetic agents (4) Antihistamines 代 表 薬：Dimenhydrinate 作用機序：嘔吐中枢および迷路に作用する． 作用機序：嘔吐中枢および迷路に作用する 特 徴：motion sicknessやメニエール症候群に有効 他の薬剤：Promethazine（フェノチアジン系薬） Gastrointestinal Gastrointestinal Antinausea and Antiemetic agents (5) Anticholinergic agents 代 表 薬：Scopolamine 作用機序：中枢では迷路に作用する． （BBBを越える抗コリン薬のみ．） 末梢では副交感神経を遮断し， 消化管刺激などによる反射性嘔吐を抑制 特 徴：BBBを越える抗コリン薬は motion sicknessの予防と治療に有効． ((6)) 局所麻酔薬 胃粘膜による反射性嘔吐を抑える． Oxethazaineがある Oxethazaineがある． D. Prokinetic agents g 消化管運動改善薬 胃腸運動を協調して促進し， 消化管内容物の運搬をすみやかにする． 消化管内容物の運搬をすみやかにする 臨床適応：胃炎やNUD (non-ulcer dyspepsia) による 自覚症状の改善, 逆流性食道炎 Gastrointestinal Gastrointestinal Prokinetic agents 1. Dopamine-receptor anagonists DA (D2)は消化管の副交感神経節後線維からの Ach遊離を抑制し，消化管運動を低下させる． D2受容体遮断は消化管運動を改善する． (1) Domperidone 副交感神経節後線維のD2受容体を遮断 胃排泄促進作用を示す． 胃排泄促進作用を示す CTZにも作用し，制吐薬としても作用する． BBBを通過しないので副作用が少ない． BBBを通過しないので副作用が少ない (2) Metoclopamide, Sulpiride 副交感神経節後線維のD2受容体を遮断 胃排泄促進作用を示す． BBBを越える 長期使用では中枢性の副作用に注意する． 長期使用では中枢性の副作用に注意する Metoclopamideはセロトニン系にも作用する． Gastrointestinal Prokinetic agents 2. Serotonine (5-HT)-receptor modulators 5-HTは消化管のenterochromaffin cellsと myenteric plexusの神経の存在する． 5-HTは消化管運動と分泌に作用する 5-HT1受容体: Ach遊離を抑制 5-HT3受容体,5-HT4受容体: Ach遊離を促進 Gastrointestinal Prokinetic agents 2. Serotonine (5-HT)-receptor modulators (1) Metoclopamide M l id もっとも古いprokineticsである． D2受容体と5 HT3受容体を遮断 D2受容体と5-HT 5-HT4受容体を刺激する． 主に上部消化管（小腸まで）に効果を示す． 主に上部消化管（小腸まで）に効果を示す 大腸への作用へは少ない． (2) Cisapride Ci id 5-HT1受容体遮断，5-HT4受容体刺激 ☆副作用（QT延長 致死的不整脈）のため発売中止 ☆副作用（QT延長，致死的不整脈）のため発売中止 (3) Mosapride コリン作動神経の5 HT4受容体を刺激 コリン作動神経の5-HT アセチルコリン遊離を促進する Gastrointestinal Gastrointestinal Prokinetic agents 3. Choline derivatives 4. Acetylcholineesterase inhibitors (Neostigmine) Agents used for constipation 下剤 Gastrointestinal Gastrointestinal Agents used for Constipation Agents used for Constipation 1. 物理的下剤 Luminally active agents (1) 膨張性下剤 膨張性 剤 Bulk-forming laxatives：agar，carmelose 吸収されず腸管で水を吸って膨張する． ボ ボリュームが増え，腸粘膜を刺激する． が増 粘膜を刺激す 1. 物理的下剤 Luminally active agents (3) 浸潤性下剤Stool-wetting agents and emollients dioctyl sodium sulfosuccinate 薬剤の界面活性作用により便の表面張力が低下し， 便が軟化膨張する． (2) 塩類下剤Saline laxatives magnesium sulfate, sodium sulfate, (magnesium oxide) 吸収されないため高張となり， 組織から水分を吸収し，水様便とする． 腎障害がある場合，塩類の吸収に注意する． (4) 糖類下剤 Nondigestive sugars and alcohols lactulose 無変化のまま大腸に達し浸透圧作用をしめす． 無変化のまま大腸に達し浸透圧作用をしめす 分解された有機酸が腸蠕動を亢進させる． 肝性脳症に特に有効．（脳症にも効果がある．） Gastrointestinal Agents used for Constipation 2. 刺激性下剤Stimulant laxatives (1) アントラキノン系誘導体Anthraquinone laxatives aloe, senna, rhubarb (大黄) 胆汁で分解され，小腸より吸収される． 血行性または直接大腸で粘膜にいたり，刺激する． アルカリ尿では赤色となる． (2) Di Diphenylmethane h l th derivatives d i ti bisacodyl, (phenolphthalein) 腸管内で活性化される. 腸管内で活性化される 就寝時服用すると朝に排便がある． ジフェノール誘導体（sodium picosulfate）も 同様の作用 (3) Castor oil (ヒマシ油) li lipaseによって分解されたricinoleic によ て分解された i i l i acidが idが 小腸の蠕動を亢進させる． Gastrointestinal Agents used for Constipation 3. 5-HT4 agonists 4 E 4. Enemas 浣腸薬 glycerol Gastrointestinal ルビプロストン：アミティーザ ルビプ ストン：アミティ ザ CIC-2クロライドチャネルを活性化 Gastrointestinal F Agents used for Diarrhea 止寫薬 F. Gastrointestinal Agents used for Diarrhea Gastrointestinal Agents used for Diarrhea 1. Intraluminal agents (1) 収れん薬: bismuth，albumin bismuth albumin tannate 腸粘膜蛋白と結合し，不溶性の被膜を形成する． 粘膜を保護し 消炎効果を示す 粘膜を保護し，消炎効果を示す． (2) 吸着薬: 薬用炭，aluminum silicate 腸内の有害物質（細菌毒素，腐敗物質など）を吸着する 腸内の有害物質（細菌毒素，腐敗物質など）を吸着する． (3) 殺菌薬: berberine 植物アルカロイド． 抗菌作用以外に腸管運動と分泌に抑制作用を持つ． (4) 乳酸製剤 臨床でよく使用されるが， 整腸薬程度の効果しか期待できない． 2. Antimotility and antisecretory agents (1) Opioids opioid および受容体が関係する． 腸管運動と水分分泌・吸収を制御する． 腸管運動と水分分泌・吸収を制御する (2) Loperamide 腸管のopioid 受容体を介して腸運動と抑制し， 受容体を介して腸運動と抑制し 水分の吸収を促進する． ほとんど吸収されず 常用量では中枢には作用しない ほとんど吸収されず，常用量では中枢には作用しない． (3) Trimebutine malate 中枢に移行せず 腸管のopioid 受容体に作用する． 中枢に移行せず，腸管のopioid 受容体に作用する 強い効果はなく，prokineticsである． (4) Anticholinergic A ti h li i agents t Gastrointestinal Gastrointestinal Agents used for inflammatory bowel disease G Agents used for inflammatory bowel disease G. 炎症性腸疾患治療薬 1. 5-Aminosalicylates (5-ASA) cyclooxygenaseと5-lipoxygenaseを抑制する． cyclooxygenaseと5-lipoxygenaseを抑制する (1) Salzosulfapyridine (Sulfasalazine) y bondで結合 5-ASAがsulfapyridineとN=N 大腸内で細菌が持つazoreductaseで分離される． Sulfapyridineは副作用の原因となっている． (2) M Mesalazine l i 5-ASAの除放剤．副作用が少ないとされている． Gastrointestinal Gastrointestinal Agents used for inflammatory bowel disease 2. Glucocorticoids 3. Immunosuppressive agents 6-mercaptopurine, azathioprine 4. Infliximab A chimeric monoclonal immunoglobrin that binds TNF and neutralizes its activity. 感染症やリンパ腫の発生が報告されている． 新しい薬剤として、 エタネルセプト、アダリムマブ、トシリズマブ H. Agents used for liver disease 肝疾患治療薬 Gastrointestinal Agents used for liver disease Gastrointestinal HBVのライフサイクルと抗ウイルス薬の作用点 1. Antiviral agents：抗菌薬の項を参照 (1) Interferon（IFN） IFN-, IFN-と遺伝子組換え型が使用される． B型肝炎よりC型肝炎に有効である． 感冒様症状以外に多様な副作用がある． 感冒様症状以外に多様な副作用がある 間質性肺炎，精神症状，腎障害など (2) Entecavir, Adefovir , Lamivudine （ヌクレオシドアナログ） B型肝炎に使用される． 使用中に耐性ウイルスが出現することがある． （特にLamivudine ） (3) Ribavirin（C型肝炎） C型肝炎にIFNと同時に使用される． 溶血性貧血が特有の副作用として知られている． Gastrointestinal 平成21年度B型慢性肝炎の治療ガイドライン ガ ド 35歳未満 HBV DNA ≧ ≧7LGE/mL (107copies/mL ) ＜7LGE/mL (107copies/mL ) HBe抗原陽性 IFN長期間投与 エンテカビル IFN長期間投与 エンテカビル HBe抗原陰性 Sequential エンテカビル 経過観察 IFN 24W投与 HBe抗原陽性 エンテカビル Sequential エンテカビル IFN長期間投与 HBe抗原陰性 エンテカビル エンテカビル IFN長期間投与 35歳以上 Gastrointestinal エンテカビル (Entecavir) グアノシンヌクレオシド類縁体 エンテカビル三リン酸 プライミング阻害 逆転写阻害 DNA合成阻害 Gastrointestinal 平成18年度C型慢性肝炎の治療ガイドライン ガ ド 高ウイルス量 1Meq/mL 100KIU/mL 300fmol/L 以上 低ウイルス量 1Meq/mL 100KIU/mL 300fmol/L 未満 Genotype1 Genotype2 Peg-IFN2b + リバビリン (48w) Peg-IFN2a + リバビリン (48w) Peg-IFN2b + リバビリン (24w) IFN (24w) Peg-IFN2a (24-48w) IFN (8-24w) Peg-IFN2a (24-48w) Gastrointestinal リバビリン Ribavirin （グアノシン類似物質） 本剤の詳細な作用機序は明らかでないが， HCV由来RNA依存性RNAポリメラーゼに よるグアノシン三リン酸のRNAへの取込み を抑制する一方で，HCVのRNAに取り込 まれることにより，抗HCV作用を示すと考 えられる。 Gastrointestinal Gastrointestinal Agents used for liver disease 2. Agents used for liver cirrhosis Lactulose アミノ酸製剤 非吸収性抗生物質 フラジオマイシン，カナマイシン 3 肝庇護薬 3. 肝庇護薬の効果を示す十分なエビデンスはない． IFN無効の肝炎患者に有効性が期待できるのは Ursodeoxycholete (UDCA) SNMC（グリチルリチン製剤） （グ 製剤） 甘草を含む漢方薬（小柴小湯） Lactulose ラクツロースの分解によって 生成した有機酸（酢酸、プロ ピオン酸、酪酸など）により 腸管内pH が低下 腸内細菌叢が変化 アンモニア産生菌の減少 乳酸産 菌 増殖促進 乳酸産生菌の増殖促進 腸管でのアンモニアの腸管 吸収が抑制 Gastrointestinal Gastrointestinal Agents used for liver disease 2. Agents used for liver cirrhosis Lactulose アミノ酸製剤 非吸収性抗生物質 フラジオマイシン，カナマイシン 3 肝庇護薬 3. 肝庇護薬の効果を示す十分なエビデンスはない． IFN無効の肝炎患者に有効性が期待できるのは Ursodeoxycholete (UDCA) SNMC（グリチルリチン製剤） （グ 製剤） 甘草を含む漢方薬（小柴小湯） アミノ酸製剤 分岐鎖 分岐鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、バリン） 酸（ イシ イ イシ バ ） 肝硬変で肝臓の機能が低下すると、アルブミンが低下し、血 液中のアミノ酸バランスもくずれてくる．肝臓で代謝される「芳 香族 香族アミノ酸」が増加し、筋肉で代謝される「分岐鎖アミノ酸」 酸 が増加 筋肉 代謝される「分岐鎖 酸 が減少してしまう．これにより肝性脳症や腹水など肝硬変に 特徴的な症状が増悪する． 特徴的な症状が増悪する Gastrointestinal Gastrointestinal Agents used for biliary disease (1) Bile acid ursodeoxycholete, chenodeoxycholate 肝臓からの胆汁分泌を促進する． （利胆薬のうち催胆薬に分類される．） 薬 う 催 薬 類 れ 胆石溶解薬としても使用される． ursodeoxycholeteは利胆作用以外に 肝細胞の保護効果をもつ． (2) 排胆薬 胆嚢を収縮させ，Oddi括約筋を弛緩させる． I. Agents used for biliary disease 胆道疾患治療薬 Gastrointestinal Gastrointestinal Agents used for pancreatic disease J. Agents used for pancreatic disease 膵疾患治療薬 (1) Agents used for suppression of pancreatic secretion Histamine H2-receptor antagonists 十二指腸のpHが上がるとsecretinの遊離が減少する． Anticholinergic agentsが使用されることもある． (2) Protease inhibitors （タンパク分解酵素阻害薬) Urinastatin, Gabexate, Camostat, Nafamostat Trypsin, Elasetase, Phospholipase などを阻害する． 急性膵炎への有効性を示す証拠は不足している GabexateとNafamostat thrombin活性を阻害するのでDIC治療にも使用する．
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