はじめに低用量アスピリンによる上部消化管粘膜傷害のハイリスク樋口和秀とした報告では、胃・十二指腸潰瘍が６・５％、 3) びらんが・２％としている。低用量アスピリンは、心血管イベントの二次このようにアスピリンは、胃・十二指腸をあ予防に有効であることが示され広く用いられてる一定の頻度で傷害している。副作用としてのいる。一方、低用量アスピリン療法中におけるる消化管出血のリスクは２・５倍︵％信頼区に発表されたらの１、４５４人を対象 Uemura 間１・４∼４・７︶と評価される。２０１４年 95 スピリン服用者は１・％で、アスピリンによ 55 消化性潰瘍の発生頻度は Yeomans らの成績では、・７％に潰瘍がみられるとされている。 1) らのメタ解析によると、消化管出血 Weisman の頻度は偽薬服用者が０・％に対し低用量ア 2) 31 説する。報告は少ないが、最近の本邦の報告を含めて概に関するリスクファクターについて、まだまだある。低用量アスピリンによる上部消化管出血出血発生の危険因子を認識し、予防する必要がを上回らないように、アスピリンによる潰瘍や上部消化管有害事象が心血管イベントの抑制率 29 38 CLINICIAN Ê15 NO. 637 (306) 10 有意なリスクファクターラベプラゾールも大規模臨床試験の結果、５㎎、㎎の両剤が保険適用を獲得した。 10 ｂ．アスピリンの用量と剤形の違い１９９０∼ 年までの報告をまとめた非ステアスピリンによる出血性潰瘍について、ロイド性抗炎症薬︵ＮＳＡＩＤ︶関連上部消化管出血のリスクファクターに関するメタ解析結が施行された試験 randomised controlled trial のメタアナリシスの結果によると、発生頻度はａ．潰瘍・出血の既往歴 7) 出血性胃潰瘍の既往のある人の相対リスクは・４であり、出血歴のある人は極めてリスクが 8) 51 42 24 ズ比は１・︵％信頼区間１・ ∼１・︶ 47 95 88 ・％︶であるが、アスピリンの用量低下によでの発生頻度は２・３％︵プラセボ投与では１であり、アスピリンの１日用量が１６３㎎以下 68 る出血性潰瘍の減少は認められなかった。 45 高い。一方、本邦におけるアスピリン関連上部消化管出血に関する多施設共同のケースコントロー 9) 15 き、潰瘍の既往のある人の相対リスクは５・９、２・％︵プラセボ投与では１・％︶、オッ果によると、潰瘍の既往のない人を１としたと 99 は２・２であり、同様のことが言える。その他の本邦の報告でも有意なリスクファクターとさ頼区間１・７∼４・０︶、２・７︵％信頼区 95 間１・４∼５・３︶、３・１︵％信頼区間１ 95 ないとされている。これまでは、その他の報告・３∼７・６︶で、３群間で傷害の頻度に差が 95 れている。それらを受けて、本邦では、胃・十二指腸潰瘍の既往のある患者がアスピリンを内服するときは、予防投与が保険で認められている。今般上部消化管出血の相対危険度は２・６︵％信ルスタディにおいて、潰瘍既往歴の相対リスク各種の異なる剤形での検討結果から、１日量３２５㎎以下の素剤、腸溶剤、制酸緩衝剤での 5) 3) 6) (307) CLINICIAN Ê15 NO. 637 39 4) さらなる前向きの大規模な報告が待たれる。本邦の報告は内視鏡を用いたものである。今後二指腸粘膜傷害の発生率が低いとされている。での報告では、腸溶剤は制酸緩衝剤より胃・十も同様のものが多かった。しかし、最近の本邦が病変発生の低下につながっているかもしれな本邦において、特に高齢者では H. pylori の感染率が高く、萎縮性胃炎のため酸分泌能の低下もしれないと指摘している。可能性としては、いるが、著者らも患者選択のバイアスがあるか︵︶いとしているが、いずれにしても、高齢者は注意が必要である。ｄ． 11) ｃ．年齢 25 対リスクが、陰性者を１としたとき１・、 H. 陽性・ＮＳＡＩＤ使用者の相対リスクが、 pylori 陰性・ＮＳＡＩＤ非使用者を１とした H. pylori とき、６・であったことを示し、ＮＳＡＩＤ 79 対リスクが９・２にまで達している。高齢者では、腎機能、肝機能などの生体機能におけるホメオスターシスの低下や血清アルブミン濃度の低下、さらに総水分量や筋肉の減少、 79 用と感染は独立した出血リスクで、 H. pylori 邦における多施設共同研究でも、アスピリン使感染における出血性潰瘍のリ H. pylori スクは相加的であったことを報告している。本使用と 13 脂肪の増加などから、総水分量が減少し、薬物血中濃度が上昇しやすい。また、高齢者では胃粘膜防御能が低下する傾向にあり、消化管粘膜傷害を起こしやすいと考えられる。 65 者を１としたとき４・、 H. pylori 陽性者の相ごとにリスクは上昇していき、歳以上では相らはメタ解析により、ＮＳＡＩＤ使用 Huang 者の出血性潰瘍における相対リスクが、非使用 80 年齢については、前述のメタ解析結果で、 ∼ 歳までを１としたとき、年齢階層が上がる 4) 3) 10) らの報告では、歳以上で潰唯一、 Uemura 瘍発生のリスクが低下するという結果になって 3) 40 CLINICIAN Ê15 NO. 637 (308) 49 両者は相加的に作用していると報告されている。けをし、抗血小板剤１・、抗凝固剤１・、 5) 70 87 ステロイド２・という結果になっている。らは、消化性潰瘍とは有意な一方、 Shiotani 同時に、ＮＳＡＩＤおよび COX-2 inhibitor 関係はないとしている。また、らは、 Uemura 胃びらんと胃潰瘍では、病態が異なるため、と他の薬剤を併用して、出血のリスクを比較し H. ている。ＮＳＡＩＤでは、抗血小板剤１・、 6) 50 抗凝固剤２・、ステロイド５・、アスピリ 48 10 、アスピリン２・となっている。これまで 91 45 54 リンと COX-2 inhibitor の併用では、粘膜傷害のリスクは有意な差がないとされており、の報告では、アスピリンとＮＳＡＩＤ、アスピ 02 16) ン再取り込み阻害薬︵ＳＳＲＩ︶とビスホスホ 15) 併用薬剤によるリスクもアスピリンとの併用では注 COX-2 inhibitor アスピリン服用者では、いくつかの薬剤併用意が必要である。が潰瘍・出血のリスクを増加すると考えられる。一方、近年、その他の薬剤でリスクが高いものとして挙げられているのは、選択的セロトニこれまでの報告を見ると、抗血小板剤︵チエノめの除菌を優先すべきであろう。である。現時点においては、がん発生予防のたどのように考えていけばいいかも大きな問題点ン０・、 COX-2 inhibitor では、抗血小板剤今後、がん発生予防のための除菌と胃・十二指腸粘膜病変︵びらん・潰瘍・出血︶の予防を、 ▲１・、抗凝固剤０・、ステロイド▲０・の関与もそれらの病変で異なる可能性が pylori あることを指摘している。 25 41 3) ピリジン系薬剤など︶、抗凝固剤︵ワルファリ 14) ン︶、ステロイド、ＮＳＡＩＤがある。ネートであるが、アスピリンでのデータはまだ Masclee まだ少なく今後の詳細な検討が必要である。らは、それらの薬剤を併用してリスクの重み付 13) (309) CLINICIAN Ê15 NO. 637 41 12) 15) 併存疾患要因独立した病態であるときもある。それらをまず・大腸にも粘膜傷害や出血を起こすことが明ら区別して検討するべきときが来ている。アスピリンを併用する機会の多い疾患で、特さらに、アスピリンが消化管に与える影響とに注意が必要と考えられるものは、腎不全、糖して、食道・胃・十二指腸だけではなく、小腸尿病、肝硬変と言えるが、まだまだ明確なデータは少なく今後の検討が待たれる。おわりに日本人の胃の状態が変化しつつある。すなわち、 H. pylori の感染率の低下、 H. pylori 国民皆除菌、食生活の欧米化による胃酸分泌動態の変化が、上部消化管の疾患構造を変えつつある。さらに、全身における疾患構造の変化とその治療に用いる内服薬剤の変化もあいまって、胃に与える影響も変わってきている。そのような条件、環境の中で、アスピリンが胃・十二指腸に与える悪影響がどのような形で表れてくるのかはもっと詳細に検討しなければならない。前述したように、びらん、潰瘍、出血は、それぞれ非常に密接に関係しているが、らない。文献 Yeomans ND, et al : Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers during treatment with vascular protective dose aspirin. Aliment Phamacol Ther, 22, ︵大阪医科大学第二内科教授︶しての予防や治療対策を考えていかなければなる。これらのことから、今後は、消化管全体と程度や腸内細菌に影響を及ぼすという報告もあ胃酸はあまり関係ないが、胃酸の抑制が病変のかになってきている。これらの下部消化管は、 17) 795-801 (2005) Weisman SM, Graham DY: Evaluation of the benefits and risks of low-dose aspirin in the secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular 42 CLINICIAN Ê15 NO. 637 (310) 1) 2) events. Arch Intern Med, 162, 2197-2202 (2002) Uemura N, et al : Risk factor profiles, drug usage, and prevalence of aspirin-associated gastroduodenal injuries among high-risk cardiovascular Japanese patients : the results from the MAGIC study. J Gastroenterol, 49, 814-824 (2014) Hernandez-Diaz S, Rodriguez LA : Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation : an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. 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