第19回日本病態栄養学会 年次学術集会 教育講演7 BCAAの生理作用と その臨床応用 熊本大学大学院生命科学研究部 消化器内科学 佐々木 裕 BCAA(Branched Chain Amino Acid、分岐鎖アミノ酸） 必須アミノ酸の中で、アミノ酸の炭素骨格が直鎖ではなく 分岐しているもの（バリン、ロイシン、イソロイシン）。 体内では合成できずに、蛋白質 の摂取で獲得される。食物蛋白 質に含まれる必須アミノ酸の 約50%を占める。 筋肉を構成する必須アミノ酸の 35-40%（筋肉1kgあたり約 32gr）を占める。筋線維の原料。 グリコーゲンや遊離脂肪酸が不足した時に、エネルギー源 となる（イソロイシン、バリン） アミノ酸プール（遊離アミノ酸） 一定量のアミノ酸は蛋白質に組み込まれずに遊離型と して存在する。 体蛋白質合成の材料であり、食事蛋白質の消化吸収や 体蛋白質の分解で供給される。 遊離アミノ酸の中では、グルタミン(37%)、タウリン(33%) の量が多く、BCAAは全体の約1％と少ない。 BCAAを薬剤、サプリメントで摂取すると遊離BCAA濃 度が急激に上昇し、生理作用を発揮する。 BCAAの生理機能と病態への関与 I. 蛋白質代謝への関与 II. エネルギー代謝への関与 III. 糖代謝への関与 IV. 免疫系への関与 BCAAはアミノ酸センサーであるmTORを 介して蛋白質合成を促進する ロイシン、イソロイシン mTORC1 mTOR Raptor 促進 p70S6 キナーゼ リボソーム生合成 翻訳の場 mTOR: mammalian target of rapamycin 一種の蛋白質燐酸化酵素 eIF4E：翻訳開始因子 抑制 促進 eIF4E mRNAからの翻訳 蛋白質合成 オートファゴーム 形成 蛋白質分解 肝臓におけるBCAAの 蛋白質合成作用 アルブミン 血中に最も多く含まれる蛋白質 アミノ酸585残基 分子量 約66,500 単純蛋白質 分子内17対のジスルフィド（S-S）結合 N末端から34番目のシステイン（Cys）が 唯一遊離のチオール（SH）基 構造多様性 機能多様性 還元型／酸化型アルブミン 糖化アルブミン ニトロ化アルブミン 異性体 膠質浸透圧調節 物質輸送＊ 酸化還元緩衝能 アミノ酸供給源 ＊：脂肪酸、ビリルビン、アミノ酸、ビタミン、ホルモン、 カルシウム、金属イオン（銅，亜鉛）、薬剤など 血清アルブミンは酸化ストレスに よって構造が変わる 約74% 約24% 酸化ストレス 約2% 還元型アルブミンがアルブミンの機能を発揮する。 肝硬変患者にBCAA製剤を投与することで 血中のアルブミン値は改善するとともに、 還元型アルブミン値も上昇した。 アルブミンのリガンド結合能、ラジカル消去能 も有意に改善した。 BCAA製剤はアルブミンの量だけではなく、 質の改善ももたらした。 BCAA製剤による アルブミンの量と質の改善 肝硬変患者 BCAA製剤 酸化型アルブミン比の増加 （還元型アルブミン量の減少） トリプトファン結合能 酸化ストレス 低下 増大 ？ アルブミン合成促進 還元型アルブミン量の増加 結合能低下 易疲労感 肝発癌 体水分貯留 浮腫 改善 BCAAは蛋白質代謝 （アンモニア代謝）を促進する。 BCAAは骨格筋でアンモニア代謝を促進する Glu;グルタミン酸塩 GLN;グルタミン NH3 尿 正常肝 BCAA 筋蛋白質 BCAA α-KG BCAT BCKA Glu α-KG 血中 α-KG Ala NH3 Pyr グルコース NH3 NH3 GLN 骨格筋 Glu NH3 腸内細菌 CO2 + H2O 尿素 GLN BCAT:アミノ基 転移酵素 NH3 GLN 腸細胞（or腎） 肝性脳症の発生機序とBCAA投与の意義 1. 高アンモニア血症、2. BCAA/AAA(フィッシャー）比の低下 肝硬変 アンモニア 尿素 サイクル 尿素 高アンモニア血症 アンモニア アミン 低級脂肪酸 門脈 窒素 化合物 門脈 副血行路 アンモニア, アミン産生 分岐鎖アミノ酸（BCAA） （バリン,イソロイシン,ロイシン） 芳香族アミノ酸（AAA） メチオニン AAA濃度 偽神経伝達物質 モノアミン代謝異常 肝性脳症 意識障害,羽ばたき振戦, 痙攣,筋緊張亢進,異常行動等 BCAA: 骨格筋、脳で代謝、 AAA: 肝臓で代謝、 肝硬変患者へのBCAA投与のメリットとデメリット Glu;グルタミン酸塩 GLN;グルタミン NH3 脳症 BCAA 障害肝 筋蛋白質 BCAA α-KG Ala 血中 BCAT BCKA Glu α-KG GLN 骨格筋 Glu NH3 腸内細菌 CO2 + H2O α-KG NH3 Pyr NH3 NH3 尿素 GLN NH3 GLN 腸細胞 尿 BCAAの生理機能と病態への関与 I. 蛋白質代謝への関与 II. エネルギー代謝への関与 III. 糖代謝への関与 IV. 免疫系への関与 BCAA代謝より見た肝臓・骨格筋相関 BCAT:アミノ基転移酵素 BCKDH-C:分岐鎖αケト酸 脱水素酵素複合体 BCAA αケトグルタル酸 (α-KG) グルタミン酸 (Glu) BCATm 分岐鎖αケト酸 (BCKA） CoA-SH BCKDH CO2 CoA化合物 (BCA-CoA) BCAA BCATm 蛋白質合成 α-KG 糖代謝 エネルギー代謝 Glu BCKA CoA-SH BCKDH CO2 BCA-CoA ミトコンドリア ミトコンドリア 骨格筋 TCA回路 腸での吸収 TCA回路 肝臓 アセチルCoAを介したエネルギー産生系 脂質 脂肪酸＋グリセロール 糖質 グルコース アセチルCoA アミノ酸 蛋白質 クエン酸サイクル 2H サクシニルCoA 2CO2 ATP産生 PEMにBCAA投与は 有用である PEM(Protein-Energy Malnutrition、蛋白質・エネルギー栄養不良) 臨床像 I. II. 肝硬変では60-90%の頻度 蛋白質栄養不良として、血清アルブミン低下と筋肉量減少 （サルコペニア） III. エネルギー栄養不良として、炭水化物の燃焼比率の低下、脂質の燃焼 比率の増加、その結果、非蛋白質呼吸商(npRQ)の低下 IV. 骨格筋へのBCAA取り込み増強による血清BCAA値の低下 ① アンモニア解毒に使用（肝での尿素回路での処理能低下による） ② エネルギー産生のために分解（肝でのグリコーゲン減少による グルコースからのエネルギー産生低下） V. PEMはQOLと生命予後に影響 治療介入 I. 日中のBCAA⇒骨格筋の運動エネルギー 夜間のBCAA⇒蛋白質合成 II. BCAAとエネルギー源(例、late evening snack)の同時投与の有用性 蛋白質合成に必要なエネルギーが補完されるため、BCAAからの 蛋白質の合成が促進される。 BCAAの生理機能と病態への関与 I. 蛋白質代謝への関与 II. エネルギー代謝への関与 III. 糖代謝への関与 IV. 免疫系への関与 BCAAの糖代謝への影響 mTORをインスリンシグナルを阻害する 肥満やインスリン抵抗性(IR)の状況ではBCAAの 代謝が障害されて、血中BCAA濃度が上昇する 糖代謝に マイナスに働く 相反する結果 膵β細胞からのインスリン分泌を亢進させる 骨格筋への糖の取り込みを亢進させる 全身での糖の酸化(分解）を増強する 肝硬変ではBCAAにより耐糖能が改善 糖代謝に プラスに働く BCAAの生理機能と病態への関与 I. 蛋白質代謝への関与 II. 糖代謝への関与 III. エネルギー代謝 IV. 免疫系への関与 身体を守る２つの免疫機構 自然免疫 反応の特異性 反応の速さ 免疫記憶 生物界での分布 予想以上に 特異的 速い （First line defense) (-) 無脊椎動物～脊椎動物 獲得免疫 病原体・抗原特異的 ゆっくり (+) 脊椎動物 自然免疫と獲得免疫 TLR:Toll-like receptor IFN: インターフェロン 病原体 貪食 好中球 TLR 炎症性サイトカイン (TNFα、IL-6) IFN γ 自然免疫系 貪食 抗原提示細胞 マクロファージ 樹状細胞 核 MHC クラスII NK 細胞 細胞障害活性 (パーフォリン, グランザイム) 抗原提示 共刺激分子 IFN α, IL-12 ペプチド Naïve Th 細胞 (Th0細胞） 細胞性免疫 細胞障害性 T細胞(CTL) IFN γ, IL-2, TNFα Th1細胞 獲得免疫系 液性免疫 Th2細胞 IL-4,5,10 抗体 B 細胞 BCAA製剤と免疫 BCAA製剤の一つであるバリンは、 抗原提示細胞である樹状細胞を成熟化する。 (Kakazu, et al. Hepatology 2009) BCAA製剤は好中球の貪食能を改善し、自然免疫系 のNK細胞を活性化する。 (Nakamura, et al. Hepatol Res 2007) BCAA製剤が肝細胞内のインターフェロンシグナルを 増強する。 (Honda, et al. Gastroenterology 2011) 栄養障害によるインターフェロンシグナル減弱を BCAAは改善する。 BCAA PEM; protein-energy malnutrition 栄養障害(PEM) BCAT活性 フィッシャー比(BCAA/AAA) Foxo3a mTORC1 インターフェロン シグナル Socs3 PEMによる影響 BCAAの効果 生理作用からみたBCAAの利点と弱点 利点 肝臓における蛋白質合成を促進する 骨格筋におけるアンモニアの解毒を促進する アミノ酸のインバランスを是正する 糖や脂質に代わってエネルギー源となる 糖代謝を是正する 免疫力を増強する 弱点 腸管や腎臓でのアンモニア産生を増強する BCAA投与の要求度が高い状況（代償性肝硬変、 急性肝不全の回復期など）での投与が重要。 そのため、フィッシャー比を調べ、BCAAが不足して いるかの確認が必要 腸や腎でのグルタミンの分解を防ぐ薬剤の併用 BCAAの長期効果 BCAA製剤の長期投与により 重篤な肝硬変合併症が抑制しえた 29 Muto Y. et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2005; 3:705-713 BCAA製剤の 肝硬変・肝発癌に及ぼす影響 BCAA製剤の長期投与で、重篤な肝硬変の合併症（肝不全、 食道静脈瘤の破裂、肝発癌）が食事治療群に比べて有意 に抑制された。 （Muto Y. et al. Clin Gastroenterol and Hepatol 2005） BCAA製剤の長期投与で、BMI25以上の症例で肝発癌が 食事治療群に比べて有意に抑制された。 （Muto Y. et al. Hepatol Res 2006） 食事カロリー、蛋白摂取には関係なく、 BCAA製剤による アルブミン増強効果は認められる。 (Yatsuhashi H, et al. Hepatol Res 2011) まとめ BCAAの多岐にわたる生理作用を理解した うえで、適切な治療対象を選択し、病態の 改善やQOLの向上を目指すことが重要で ある。
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