ISSN 1881-901X
Highlights from the Official Journal of the Movement Disorder Society
日本語版 Vol.6 No.1 July 2012
INCLUDED IN THIS ISSUE
Full Articles
脳内鉄蓄積を伴う神経変性（NBIA）
症候群：
臨床像，組織学的および遺伝学的基礎，
治療に関する最新情報
発行者 ワイリー・パブリッシング・ジャパン株式会社
利き手はパーキンソン病の症状優位側
と相関する：
系統的レビューとメタアナリシス
Abstracts
剖検で確認されたパーキンソン病
および多系統萎縮症における
ドパミントランスポーター
イメージング所見 定価1,470円（本体価格1,400円）
他 11 本収載
Editors-in-Chief
International Editorial Board
Jose A. Obeso, MD, PhD
Department of Neurology
University of Navarra
Pamplona, Spain
E-mail: [email protected]
Maren E. Bodden
Marburg, Germany
Paolo Calabresi
Perugia, Italy
Richard Camicioli
Edmonton, Alberta, Canada
Christopher S. Coffey
Iowa City, Iowa, USA
Ted Dawson
Baltimore, Maryland, USA
Mark Edwards
London, United Kingdom
Alfonso Fasano
Rome, Italy
Susan Fox
Toronto, Ontario, Canada
Marwan Hariz
London, United Kingdom
Nobutaka Hattori
Tokyo, Japan
Robert Hauser
Tampa, Florida, USA
Christine Klein
Luebeck, Germany
Paul Krack
Grenoble, France
Stephane Lehericy
Paris, France
Andres Lozano
Toronto, Ontario, Canada
Colum MacKinnon
Chicago, Illinois, USA
C. Warren Olanow, MD, FRCPC
Departments of Neurology and Neuroscience
Mount Sinai School of Medicine
New York, New York, USA
E-mail: [email protected]
Associate Editors
Erwan Bézard
Bordeaux, France
Kailash P. Bhatia
London, United Kingdom
David J. Burn
Newcastle, United Kingdom
Steven Frucht
New York, New York, USA
Serge Przedborski
New York, New York, USA
Andrew D. Siderowf
Philadelphia, Pennsylvania, USA
Antonio Strafella
Toronto, Ontario, Canada
Assistant Editors
Manuel Alegre
Pamplona, Spain
Alberto Espay
Cincinnati, Ohio, USA
CME Editor
Kelly Lyons
Kansas City, Kansas, USA
Editorial Office
Julie Nash
Managing Editor, Movement Disorders
Phone: 919-267-6831; E-mail: [email protected]
Pablo Martinez-Martin
Madrid, Spain
Mike McDermott
Rochester, New York, USA
Giuseppe Meco
Rome, Italy
Tetsutaro Ozawa
Niigata, Japan
Walter Paulus
Göttingen, Germany
Ron Postuma
Montreal, Quebec, Canada
Ralf Reilmann
Muenster, Germany
Maria Rodriguez-Oroz
San Sebastian, Spain
Webster Ross
Honolulu, Hawaii, USA
Susanne A. Schneider
Luebeck, Germany
W.M. Michael Schüpbach
Paris, France
Andrew Singleton
Bethesda, Maryland, USA
David G. Standaert
Birmingham, Alabama, USA
Fabrizio Stocchi
Chieti, Italy
Josep Valls-Solé
Barcelona, Spain
Bob van Hilten
Leiden, The Netherlands
Jens Volkmann
Kiel, Germany
Daniel Weintraub
Philadelphia, Pennsylvania, USA
Wiley Publishing Japan K.K.
2012
Wiley Publishing Japan K.K.
2012
2012 Wiley Publishing Japan K.K.
e-mail: [email protected]
Corporate Sales Associate Director:Kimiyoshi Ishibashi
日本語版
Vol.6 No.1 July 2012
監修：
水野 美邦
北里大学東病院
神経再生医療学講座客員教授
編集委員： 宇川 義一
（五十音順）
福島県立医科大学医学部
髙橋 良輔
京都大学医学研究科臨床神経学教授
神経内科学講座教授
野元 正弘
愛媛大学医学部附属病院
薬物療法・神経内科教授
梶 龍兒
徳島大学医学部神経内科教授
近藤 智善
医療法人社団友志会
服部 信孝
順天堂大学医学部神経学講座教授
リハビリテーション花の舎病院神経内科
山本 光利
高松神経内科クリニック
Full Articles
脳内鉄蓄積を伴う神経変性（NBIA）症候群：
臨床像，組織学的および遺伝学的基礎，治療に関する最新情報
2
利き手はパーキンソン病の症状優位側と相関する：系統的レビューとメタアナリシス
15
Abstracts
剖検で確認されたパーキンソン病および多系統萎縮症に
おけるドパミントランスポーターイメージング所見
レボドパ誘発性ジスキネジアを伴うパーキンソン病に
おける運動課題遂行中の前頭前野fMRI所見の変化
パーキンソン病および進行性核上性麻痺における
脳内鉄蓄積のフィンガープリント
パーキンソン病に伴う抑うつにおける
セロトニン作動性1A受容体障害の役割
常同症（stereotypy）：
批判的評価と臨床的に有用な定義の提案
パーキンソン病における軽度認知障害の診断基準：
Movement Disorder Society 作業部会の
ガイドライン
32
22
剖検で確認されたLewy小体型認知症における
REM睡眠行動障害とサブタイプ
34
24
Parkinson At-Risk Syndrome Studyにおける
嗅覚障害および他の前駆症状の検討
36
26
パーキンソン病の非運動症状に関する
MDS-UPDRS Part Iの妥当性の検証
38
27
グルコセレブロシダーゼ遺伝子変異は
パーキンソン病の臨床経過中の認知症リスクを高める
40
20
パーキンソン病におけるピサ症候群：
臨床的特徴・筋電図所見・放射線学的所見
28
非運動症状と運動症状の比較：
パーキンソン病患者の健康状態への影響はどの程度か？
30
表紙：パルブアルブミンの免疫反応性。対照被験者の青斑核，本態性振戦患者の青斑
核，対照被験者の橋における所見。対照被験者の橋では特異的な染色がみられ，個々
のニューロン（矢印）および線維（矢印）について選択的な免疫反応性が認められる。
（Shill et al, Movement Disorders, 2012, Vol. 27 No. 1, page 113）
Selected from Movement Disorders Vol. 27 No. 1-3, 2011
脳内鉄蓄積を伴う神経変性（NBIA）症候群：
臨床像，組織学的および遺伝学的基礎，
治療に関する最新情報
Syndromes of Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation (NBIA): an Update
on Clinical Presentations, Histological and Genetic Underpinnings, and Treatment
Considerations
Susanne A. Schneider, PhD, John Hardy, PhD, and Kailash P. Bhatia, FRCP
＊, ＊＊, ＊＊＊
＊
Schilling Section of Clinical and Molecular Neurogenetics at the Department of Neurology, University of Lübeck,
Lübeck, Germany
＊＊
Sobell Department of Motor Neuroscience and Movement Disorders, Institute of Neurology, UCL, Queen Square,
London, United Kingdom
＊＊＊
Visting Fellow, Department of Neurology, Imperial College, London, United Kingdom
近年，脳内鉄蓄積を伴う神経変性（neurodegeneration
伝子診断で確定された症例の剖検では，一部の下位病
with brain iron accumulation；NBIA）症候群の理解がか
型（サブフォーム）で Lewy 小体および / または神経原
なり進んできた。パントテン酸キナーゼ関連神経変性症
線維変化（tangle）が認められており，比較的一般的な
（pantothenate kinase-associated neurodegeneration；
神 経 変 性 疾 患〔 パ ー キ ン ソ ン 病（Parkinson’
s
PKAN，1 型 NBIA） や PLA2G6 関 連 神 経 変 性 症
disease；PD）等〕との共通点を示す所見が観察されて
（PLA2G6-associated neurodegeneration；PLAN，2
いる。NBIA の原因遺伝子は関連する経路上に位置して
型 NBIA）といった主要症候群のほかにも，いくつかの
おり，これらの理解は発症機構に即した治療を進める上
遺伝的原因が特定されている。以前より幅広い臨床スペ
で重要である。本レビューでは，NBIA 症候群の歴史的
クトラムが認知されるようになり，年齢依存的な臨床像
な経緯，臨床像，研究の知見，治療成績に加え，遺伝学
も確認されている。また，異なる NBIA 疾患間および他
的および分子的基礎についても概説する。
の疾患との共通点（overlap）も認められつつある。遺
Movement Disorders, Vol. 27, No. 1, 2012, pp. 42–53
Key Word NBIA，PKAN，PLA2G6，鉄
近年の神経遺伝学の進歩により，ある 1 遺伝子の変化
ルフォルデン・スパッツ病と呼ばれた）と PLA2G6 関連
に関連する疾患が，当初の予測よりもはるかに広範囲の
神 経 変 性 症（PLA2G6-associated neurodegeneration；
臨床像（表現型）を呈することが明らかになってきた。
PLAN）がある。しかし，革新的かつ効果的な技術〔同
その一例が脳内鉄蓄積を伴う神経変性（neurodegeneration
祖接合性（autozygosity）マッピングなど〕が開発され，
with brain iron accumulation；NBIA）症 候 群 である。
近年，
NBIA の他の原因遺伝子も同定されている
（Table 1）
。
NBIA 症候群では，進行性錐体外路症状と脳内（特に大
本分野の著しい進歩を受け，我々は今回のレビューを
脳基底核，主に淡蒼球）の過剰な鉄沈着が認められる。
実施した。本稿の目的は，NBIA 症候群の歴史的な経緯，
2 つの主要症候群として神経軸索ジストロフィー，すな
臨床像，研究の知見，治療成績に加え，遺伝学的および
わち，
パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（pantothenate
分子的基礎についても概説することである。特に，これ
kinase-associated neurodegeneration；PKAN，以前はハレ
らの複雑な疾患群でみられる幅広い臨床スペクトラムに
2
MDs6-1.indb 2
12.7.17 4:36:22 PM
Schneider et al.
U P D A T E
O N
N B I A
S Y N D R O M E S
Table1.1　NBIA の各病型と遺伝子（既知の場合）の概要
TABLE
Overview
of NBIA conditions and genes (if known)
Condition (acronym)
PKAN
PLAN
Kufor–Rakeb disease
FAHN
Aceruloplasminemia
Neuroferritinopathy
SENDA syndrome
MPAN–NBIA subform identified in a Polish cohorta
Idiopathic late-onset cases
Synonym
Gene
Chromosomal position
NBIA1
NBIA2, PARK14
NBIA3, PARK9
SPG35
—
—
—
—
—
PANK2
PLA2G6
ATP13A2
FA2H
CP
FTL
nk
(Not yet published)
Probably heterogeneous
20p13
22q12
1p36
16q23
3q23
19q13
nk
(Not yet published)
Probably heterogeneous
＝セルロプラスミン，FA2H
＝脂肪酸 2 ヒドロキシラーゼ，FTL
＝フェリチン軽鎖，MPAN
＝ MIN 関連神経変性症，NBIA
＝脳内鉄蓄
CP,CP
ceruloplasmin;
FA2H, fatty acid 2-hydroxylase;
FTL, ferritin light chain; MPAN,
MIN-associated neurodegeneration;
NBIA, neurodegeneration with
brain iron
accumulation; PANK2 pantothenate
kinase 2; PKAN, pantothenate
kinase–associated
neurodegeneration; PLA2G6, phospholipase
A2; PLAN, PLA2G2積を伴う神経変性，PANK2
＝パントテン酸キナーゼ
2，PKAN
＝パントテン酸キナーゼ関連神経変性症，PLA2G6
＝ホスホリパーゼ
A2，
associated neurodegeneration; SENDA, static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood; SPG, spastic paraplegia; nk, not known.
a
PLAN
＝
PLA2G2
関連神経変性症，SENDA
＝成人期神経変性を伴う小児期非進行性脳症，SPG
＝痙性対麻痺，nk
＝不明
reported by Hartig et al.
a
Hartig らが報告。
焦点を当てる。ある 1 つの疾患の臨床像は軽症～重症と
Historical Review
いう範囲に及ぶだけでなく，多くの場合，異なる
NBIA
疾患間および他の疾患との共通点（overlap）も認められ
Excessive iron is the core feature of NBIA disorders.
Perls’
staining forms blue precipitates with iron,
るため，臨床症状のみを根拠とする診断は困難である。
known as ferric ferrocyanide or Prussian blue.1 Brain
関連代謝経路が相互に絡み合っていることが，その一因
iron research began in the late 19th century with
quantitative analysis of 1 human brain by Zaleski
である可能性がある。
(1886).2,3 He correlated iron levels with observations
on stained slices and microscopic sections. The first
systematic studies of iron in the human brain were
歴史的な経緯
undertaken in the 1920s by Hugo Spatz (1888–1969),
who classified brain regions into 4 groups according
4
症候群の中核的な特徴である。ペルル
to鉄過剰が
staining NBIA
intensity.
He observed that the globus pallidus
and
substantia
nigra
pars reticulata showed the
ス染色では鉄により青色沈澱が生じ，これはフェロシア
most intense staining, thereby drawing attention to
the
1
ン化第二鉄またはプルシアンブルーとして知られる
prominent iron concentrations in the nuclei of。脳
the
5
Around the same time,
extrapyramidal motor
system.
内鉄の研究は，19
世紀後半に
Zaleski（1886）がヒト
1例
Julius Hallervorden (1882–1965) encountered
a pro2,3
の脳を定量的に分析したことに始まる 。Zaleski は，鉄
gressive neurological disorder predominated by extrap含量を染色切片および顕微鏡用切片の観察所見と関連付
yramidal features. Histology revealed high levels of
further
brain iron.6 The morphological picture was
けた。ヒト脳の鉄に関する最初の系統的研究は
1920
年代
characterized by the presence of ‘‘spheroid bodies,’’
に
Hugoare
Spatz（1888
～ 1969）が実施し，彼は脳領域を染
which
usually roundish,
homogeneous, or faintly
4 to 100 lm in diameter.
granular bodies
measuring up
色強度により
4 群に分類した
。Spatz の観察では，淡蒼
Occasional spheroids may occur in a variety of condi球と黒質網様部が最も強く染色され，錐体外路運動系の
tions, but they predominated in these cases. Interest5
ingly, possible links
to Alzheimer’s
and
核における高い鉄
濃 度に注目が
集まったdisease
。同じ頃，
Parkinson’s disease were discussed in the 49-page origJulius Hallervorden（1882
～ 1965）は，錐体外路症状を主
inal report.6 Within a few years further cases were
体とする進行性神経疾患の患者に遭遇している。組織学
reported, and variants were recognized. In 1952, Sei6
telberger described the early-onset form,
subsequently
的には高レベルの脳内鉄が認められた
。さらに形態像は
labeled as ‘‘infantile neuroaxonal dystrophy’’ (INAD)
7
「球状体（spheroid
body）
」の存在を特徴とし，これらは
who reviewed the literature
by Cowen and Olmstead,
and described 2 new cases, distinguishing them from
通常，丸みがあり均質またはわずかに粒状の小体で，直
classical Hallervorden–Spatz disease. For ethical rea径は最大 100 µm であった。このような球状体は様々な疾
sons, in view of research during the Nazi regime, the
患で少数生じる場合があるが，これらの症例では多数認
latter is now referred to as PKAN.8
An important milestone in the further workup of
められた。興味深いことに，この疾患がアルツハイマー
these diseases was the development of high-field MRI
病およびパーキンソン病（Parkinson’
s disease；PD）と関
連する可能性について，Hallervorden の 49 ページに及ぶ
原著報告 6 で論じられている。その後 2 ～ 3 年以内に別
in the 1980s, allowing noninvasive neuroimaging in
の症例が報告され，異型の存在も認識されるようになっ
vivo
with demonstration of decreased T2 relaxation
5,9
time
caused
by Seitelberger
iron deposition.
A linear relation
た。1952
年には
が早期発症型を報告し，そ
was found between T2 relaxation
rate and iron con7
の後 Cowen と Olmstead が「乳児神経軸索性ジストロ
centration in postmortem brains in healthy volunteers,
フィー（infantile
」と名付
so
that MRI nowneuroaxonal
has becomedystrophy；INAD）
an important diagnostic
tool
for the とdiagnosis
of iron disorders including
けた。Cowen
Olmstead は，既報の文献を再検討すると
NBIAs.
ともに，新規症例 2 例を報告し，これらを古典的なハレ
ルフォルデン・スパッツ病と鑑別した。倫理的な理由，
NBIA Type 1—PKAN
すなわち，ナチス政権時代の研究であることを考慮し，
The core syndrome among the NBIA disorders is
ハレルフォルデン・スパッツ病は現在，PKAN と呼ばれ
PKAN, a result of mutations in the PANK2 gene on
ている 8。
chromosome
20p, which accounts for approximately
half
the
cases
of NBIA.10 There remains uncertainty
その後の研究における重要な画期的出来事は，1980
年
about the diagnosis in cases reported prior to gene
代の強磁場 MRI
の開発である。これにより
vivo
の非
identification,
which
were based on clinicalinor
pathological
findings. Identification of the gene allowed
a
侵襲的神経画像検査が可能となり，鉄沈着による
T2 緩
broad clinical spectrum to be acknowledged
with an
5,9
和時間の低下が確認できるようになった 。T2 緩和速度
equally broad genetic gamut. In the classic presentaと鉄濃度との間の直線的関連性が，健常ボランティアの
tion
age at onset is early. Patients with later onset often
show
atypical clinical features.
剖検脳で確認された。MRI
は現在，NBIA 症候群を含む
鉄関連障害の診断において重要な診断ツールとなってい
Classic Presentation of PKAN
る。
In the classic variant, onset is around age 3–4 years,
occurring before age 6 in almost 90%.11,12 Gait or
postural difficulty is usually the presenting symptom.12
1 型 isNBIA：PKAN
The phenotype
characterized by pyramidal (spasticity, hyperreflexia, extensor toes) and extrapyramidal
features
dystonia.
Prominent
NBIA with
の 主 prominent
要 症 候 群 とし
て PKAN
が 挙 げoromanら れ る。
dibular involvement is a characteristic sign.13 PKAN is
PKAN
は，
染色体
20p の
PANK2 遺伝子の変異により生じ，
thus
one
of
the main
differential
diagnoses to consider
10 protrusion dystonia.13
in
patients
with severe tongue
NBIA
症例の約半数を占める
。この遺伝子が同定され
Other extrapyramidal features like chorea or parkinる以前に報告された症例は，診断に不確実性が残る。す
sonism as well as cognitive features including behavなわち，これらの診断は，臨床所見または病理学的所見
ioral
changes14 and dementia may occur. Oculomotor
abnormalities
suggestive of midbrain degeneration are
に基づいている。遺伝子の同定により，幅広い臨床スペ
common.15 They include impaired saccadic pursuits
クトラムが認識されるようになり，同じように広範囲の遺
伝的変異が確認された。古典的 PKAN は，発症時年齢が
Movement Disorders, Vol. 27, No. 1, 2012
43
3
MDs6-1.indb 3
12.7.17 4:36:22 PM
NBIA 症候群の最新情報
低い。発症の遅い患者は，非定型的な臨床像を示す場合
外路症状や網膜症が軽度で，認知機能低下および精神症
が多い。
状（ 例，同語 反 復 症 ）が 最 初に認められる場 合もあ
る 12,18-20。全体として，運動症状の重症度は古典型と比較
PKAN の古典的病像
して低い傾向にある 10。
PKAN 患者の睡眠解析では，総睡眠時間の短縮を伴う
古典的病型の場合，発症時年齢は 3 ～ 4 歳頃であり，
ほぼ 90％が 6 歳までに発症する 11,12。歩行困難または姿
睡眠構造の変化が認められている。他の神経変性疾患と
勢保持困難が通常の主症状である 12。臨床像は，錐体路
は対照的に，REM 睡眠異常（特に REM 睡眠行動障害）
症 状〔 痙 縮， 反 射 亢 進， 趾 伸 筋 反 応 異 常（extensor
や重大な無呼吸 / 呼吸低下は観察されていない。患者 1
toes）
〕
，および著明なジストニアを伴う錐体外路症状を特
例で睡眠中の軽度の周期性四肢運動が認められている 21。
徴とする。顎口腔領域に顕著な症状がみられ，これが特
症例の大部分では，PKAN に関する詳細検査の結果，
徴的な所見である 。したがって，重度の挺舌ジストニ
淡蒼球での鉄蓄積に対応する特徴的な画像パターンが認
アを伴う患者では，重要な鑑別診断の 1 つとして PKAN
められている。特に，T2* 強調 MRI 画像では，中央部に
を考慮すべきである 。その他の錐体外路症状（舞踏病
高信号領域，その周囲に低信号領域が存在する「虎の目
13
13
やパーキンソニズムなど）および認知症状（行動変化
14
（eye-of-the-tiger）
」徴候が観察されている（Figure 1A）
。
や認知症など）が発現する場合もある。中脳変性を示唆
これらの低信号・高信号領域を拡散テンソル MRI で比較
する眼球運動異常はよくみられる所見である 。この眼
したところ（臨床的に診断された症例コホートが対象）
，
球運動異常には，衝動性追従運動の障害や，垂直衝動性
異方性比率の上昇と平均拡散能の低下が認められた 22。
眼球運動の範囲狭小化や緩徐化がある。核上性垂直注視
重要な点として，MRI 上の変化が臨床的発症に先立って
麻痺も，遺伝子診断で確定された 1 症例で報告されてお
認められる場合がある 23。SPECT によるドパミントラン
り，この徴候はニーマン・ピック病や Kufor-Rakeb 病で
スポーターイメージング（線条体ドパミン機能の評価尺
も認められる（後述） 。矩形波眼球運動と輻輳不全も
度の 1 つ）所見は，一般に PKAN 患者では正常である
一部で認められる場合がある。垂直視運動反応の異常も
が 24,25，遺伝子診断で確定された晩期発症型症例 1 例で
確認されており，前庭動眼反射の抑制不能が報告されて
は異常が認められている〔この患者は人格変化，舞踏ア
いる 。さらに，
一連の患者 10 例中 8 例で，
扇状虹彩麻痺，
テトーゼ運動（choreoathetosis）および振戦を示し，向精
お よ び ア デ ィー 瞳 孔 に 類 似 す る 瞳 孔 縁 乳 頭 状 ひ だ
神 薬（neuroleptics） の 長 期 投 与 を 受 け て い た 〕17。
15
16
15
（papillary ruff）の部分的消失が両眼に認められたとの報
I-MIBG 心筋シンチグラフィーによる評価では，交感神
123
告がある 。類似の瞳孔異常は，他の脳内蓄積症でも観
経系の節後神経機能は PKAN では正常である（PD やそ
察されている 。また，この研究において，色素性網膜
の他の Lewy 小体病では一般に取り込み低下が認められ
症を呈したのは 10 例中 4 例のみであったが，約 70％の
る）26。病理学的評価では，淡蒼球に褐色の変色が認め
患者に網膜電図の異常（軽度の錐体異常～重度の桿体 -
られる。最近の病理学的研究 27 では，遺伝子診断で確定
錐体障害）が認められた 15。視神経萎縮を示した患者は
され た 本 症 の 患 者 6 例 が 検 討 され た。 検 討 の 結 果，
いなかった（ただし，
2 型 NBIA ではよくみられる）
（後述）
。
PKAN では中枢神経系が侵され，末梢病変（精巣病変を
この病態は進行性の経過をたどり，患児は 2 ～ 3 年以
含む）は通常みられないことが明らかになった。顕微鏡
15
15
内に車椅子生活を余儀なくされる。
的変化は主に淡蒼球にみられ，隣接する脳構造（内側被
殻および内包）にも様々な病変が認められるのに対し，
晩期発症型（非定型）PKAN
皮質，脳幹，その他の深部灰白質核には驚くほど病変が
遺伝子診断で確定された成人発症例（20 代および 30
みられない。視神経および小脳も侵されていなかった。
。こうした症例の多く
場合によっては，無傷のニューロンが淡蒼球にみられる
は本症として認識されていない可能性が高く，特に臨床
ことから，異常ユビキチン化蛋白質の蓄積が他の神経変
像がやや非定型的であることがその原因と考えられる。
性所見に先行し，変性過程が，核構造やニューロンより
例えば，一側ジストニア性振戦や上肢局所性ジストニア
も細胞質に強く影響する可能性が示唆される 27。2 種類
が初発徴候として報告されているが，その一方で，錐体
の球状体（spheroid）
，すなわち，粒状構造を示す大型の
代で発症）が報告されている
12,17,18
4
MDs6-1.indb 4
12.7.17 4:36:23 PM
Schneider et al.
A
B
Figure 1　A：NBIA 症例の脳 MRI 画像。パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（PKAN）
（左）
，
Kufor-Rakeb 病（ATP13A2 変異による）
（中央）
，
神経フェリチン症（FTL 変異による）
（右）の各 1 例。PKAN では古典的な「虎の目（eye-of-the-tiger）
」徴候がみられる。検討した KuforRakeb 病患者では，鉄蓄積が被殻と尾状核に認められた。遺伝子レベルで証明された神経フェリチン症の本患者では，鉄蓄積が大脳基底核に
認められ，軽度の視床病変も示唆された。B：多系統萎縮症（MSA）患者の脳 MRI 画像。鉄蓄積は，NBIA とは異なり，淡蒼球ではなく後外
側被殻に特徴的に認められる。
もの（変性ニューロンでみられる）と，より好酸性の強
例（遺伝子同定以前に公表されたもの）の一部は，実際
い球状体構造を示す小型のもの（ジストロフィーに陥っ
のところ，PKAN ではなく，少なくともその一部は 2 型
たニューロンの基質としてみられる）が識別可能である。
NBIA であった可能性が示唆される。文献から明白なこ
鉄蓄積は淡蒼球にみられ，血管周囲に分布しており，第
とは，過去の報告が，遺伝学的に異質である様々な鉄蓄
二鉄（Fe
積疾患サブタイプをひとまとめに扱い，結果的にハレル
，MRI 低信号との関連が推定される常磁性体
3＋
型）および程度は低いものの第一鉄としても存在した。
フォルデン・スパッツ病 ，NBIA ，PKAN ，その他の用語
神経網のびまん性鉄染色（
“iron dust”
）も認められた。担
が不正確に使用されていたことである。このように，古
鉄マクロファージおよび鉄を含む星状膠細胞（フェリチ
い文献の解釈には問題がある。しかし，現在でもこのよ
ンが強く染色される）も存在したが，全体的に炎症反応
うな用語の不正確な使用は続いており，遺伝子レベルで
はほとんどみられなかった。また，タウの発現はわずか
確定されていない病型が，包括的用語である NBIA では
であった。神経原線維変化（neurofibrillary tangle）やタ
なく，PKAN として報告されている場合がある。これら
ウ陽性神経炎はなかった 。黒質，赤核，その他の脳幹
の疾患を正しく解析するために，用語の正確な使用は必
領域において神経メラニンの低下はわずかであった（正
要不可欠である。
27
常な加齢変化と一致）
。
数多くの論文で Lewy 小体病変が報告されている 28-33。
変異（大部分がミスセンス変異）は PANK2 遺伝子の
7 つのエクソンすべてに検出されており，欠失，重複，
しかし，最近検討され，遺伝子診断で確定された一連の
スプライス部位変異に加え，エクソン欠失も報告されて
症例では，Lewy 小体が認められなかった（2 型 NBIA と
いる 34。いくつかの変異は，他の変異に比べ，比較的軽
は対照的，後述）
。これは重要な知見であり，Lewy 小体
症の臨床像に関連する可能性がある 12,18。よくみられる 2
病変を伴う過去の「ハレルフォルデン・スパッツ病」症
つの変異（1231G ＞ A および 1253C ＞ T）が症例全体の
5
MDs6-1.indb 5
12.7.17 4:36:23 PM
NBIA 症候群の最新情報
約 1/3 を占め，残りの大部分では「家系特異的な変異
床症例 1 例を報告しており，全体的な臨床像は，亜急性
発症型のジストニア・パーキンソニズムとこれに合併す
（private mutation）
」がみられる 。
10
PANK2 は，皮質，淡蒼球，マイネルト基底核および橋
る錐体路徴候，眼球運動異常，認知機能低下，精神症状
核のニューロンに最も顕著に存在する。PKAN に関する
を特徴とする 47。パーキンソニズム（この病態に関与す
正確な病態生理は未だ不明である。PANK2 遺伝子がコー
る遺伝子座は PARK14 ）は，安静時の丸薬を丸めるよう
ドする関連蛋白質は，コエンザイム A 合成の最初の調節
な動作（pill-rolling）を含む振戦，筋強剛，重度の動作緩
段階を司り，パントテン酸（ビタミン B5）のリン酸化に
慢を特徴とし，
レボドパ（L—ドパ）への反応は良好であっ
よるホスホパントテン酸の生成を触媒する 。脂質代謝
た（Lewy 小体病変の所見に合致）
（後述）
。ただし一方
における役割も示唆されている。PANK2 は主としてミト
では，早期のジスキネジアがよくみられている 47。小脳
コンドリアに局在し，代謝障害を引き起こす可能性があ
徴 候 お よ び 感 覚 異 常 は， 早 期 小 児 型 の 病 型（early
る 。仮説として，PANK2 を介するフェロポーチン発現
childhood variant）で顕著にみられる場合が多いが，これ
の変化が，脳内鉄蓄積に関連すると考えられている 。
らは認められなかった。
35
36
37
NBIA 症候群の治療は依然として対症療法である。淡
こうした臨床像と一致して，神経画像検査では，INAD
蒼球深部脳刺激療法は，ある程度有効である可能性があ
の早期に小脳萎縮が認められるが，晩期発症型では認め
る
られない。その後まもなく，INAD 患者では，T2 強調画像，
。最近のある研究では，深部脳刺激療法の術後
38-41
9 ～ 15 ヵ月時点の追跡調査で，ジストニア重症度の 20％
T2* 強調画像およびプロトン密度強調画像上，鉄を反映
以上の改善が患者の 2/3 で認められている 。実験段階
する淡蒼球の低信号領域が認められる。特記すべき点と
ではあるが，前運動野に対する 1 Hz 反復経頭蓋磁気刺激
して，この信号強度の異常所見は，PKAN の「虎の目
により，軽度かつ一時的な効果が認められている 43。
（eye-of-the-tiger）
」徴候とは異なり，中央部に高信号領域
PKAN のショウジョウバエ モデルを用いた基礎的病態生
がみられない。黒質の鉄沈着は，一部の非定型症例で認
理に関する研究では，パンテチンの補充投与により CoA
められる 48,49。注目すべき点として，鉄沈着を欠く場合も
レベルが回復し，ミトコンドリア機能の改善，自発運動
あり（遺伝子診断で確定された晩期発症型の 1 症例で実
の亢進，寿命の延長が認められた 。PANK2 ノックアウ
証されている）
，MRI 所見が完全に正常である場合さえ
トマウスは，これまでのところ全般的に PKAN のモデル
ある。その他の例として，皮質萎縮または白質変化があ
として成功を収めていない 。パントテン酸（ビタミン
る程度認められる場合がある。このように，PLA2G6 遺
B5）の神経保護剤としての役割を評価するヒト試験の結
伝子に関連する神経変性症のすべての病型が NBIA 症候
果は，我々の知る限り，まだ得られていない。キレート
群に属するわけではなく，
「神経放射線学的な多様性
42
44
45
療法については下記を参照されたい。
（neuroradiological variability）
」がみられる 47。したがって，
ジストニア・パーキンソニズムを伴う患者では，MRI で
2 型 NBIA：PLA2G6 関連神経
変性症（PLAN）
脳内の鉄増加が認められなくても，PLAN を考慮すべき
である 47。
PLA2G6 遺伝子は染色体 22q 上に存在し，17 のエクソ
NBIA の 2 つ目の主要症候群である PLAN は，PLA2G6
ンを含む。コードされる蛋白質の iPLA2βは VIA 群カル
遺伝子変異を原因とする（2 型 NBIA）
。PKAN 同様，年
シウム非依存性ホスホリパーゼ A2 であり，これはリン脂
齢依存的な臨床像を示すと考えられる。早期発症例は
質の sn-2 アシル鎖を加水分解し，その結果，遊離脂肪酸
INAD を示し，進行性の運動遅滞および精神遅滞，小脳
とリゾリン脂質が生成される。iPLA2βは，膜リン脂質の
性運動失調，著明な体幹筋緊張低下，錐体路徴候，およ
リモデリング，シグナル伝達，細胞増殖，アポトーシス
び視神経萎縮による早期視覚障害を特徴とする。脳波
に何らかの役割を果たすと考えられる。iPLA2 の機能が
（EEG）では速律動（fast rhythm）がしばしばみられ，発
失われた場合には，原形質膜，小胞，エンドソームの脂
作（seizure）が発現する場合もある
。PLA2G6 関連神
10,46
質構成が変化することが示唆されている。このような変
経変性症の発症が比較的遅い場合，臨床像は非定型的と
化は通常，軸索および樹状突起内の膜の挙動（movement）
なりうる（非定型神経軸索性ジストロフィー）
。我々は臨
に関与する蛋白質および過程に影響を及ぼし，遠位軸索
6
MDs6-1.indb 6
12.7.17 4:36:23 PM
U P D A T E
O N
N B I A
Schneider
S Y N
D R O MetEal.S
TABLE 2. Reported Kufor–Rakeb cases carrying homozygous or compound heterozygous cases
to date (adjusted
107
Table 2　既報のホモ接合および複合ヘテロ接合の
from Eiberg et Kufor-Rakeb
al 2011107) 病症例（Eiberg ら，2011
Country of origin
Zygosity
Nucleotide change
c.1632_1653dup22
c.1306þ5G>A, c.3057delC
Brazilian
Homozygote
Compound
heterozygote
Homozygote
c.1510G>C
p.Leu552fs
Ex13skipping/fs
p.G1019fs
p.Gly504Arg
Japanese
Pakistan
Homozygote
Homozygote
c.546C>A
c.1103_1104insGA
p.Phe182Leu
p.Thr367fs
Afghan
Homozygote
c.2742_2743delTT
p.Phe851fs
Italian
Asian
Homozygote
Compound
heterozygote
Homozygote
c.2629G>A
c.3176T>G (p.L1059R)
and c.3253delC
c.2473C>AA
p.Gly877Arg
p.L1059R,
p.L1085WfsX1088
p.Leu825fs
Jordanian
Chilean
Inuit
Amino acid change
を改変）
Reference
Ramirez et al, Nature. 2006
Ramirez et al, Nature. 2006;
Brüggemann et al, Arch Neurol. 2010
Di Fonzo et al., Neurology. 2007;
Chien et al., Mov Disord. 2011
Ning et al, Neurology. 2008
Schneider et al., Mov Disord. 2010;
Paisán-Ruiz et al., Mov Disord. 2010
Crosiers et al, Parkinsonism
Relat Disord. 2010
Santoro et al, Neurogenetics. 2010
Park et al, Hum Mutat. 2011
Eiberg et al., Clin Genet. 2011
the basal ganglia affecting the putamen and caudate is
に膜の重積（accumulation）が生じ，最終的には進行性神
present in some (Fig. 1A), including
1 of our cases and
50-52
64,65
経損傷に至ると考えられている
。最近行われた機能
although not
the Chilean family mentioned above,
61,62,66
53
all,
and classification
as NBIA type 3 has been
的表現型
- 遺伝子型研究
では，野生型蛋白質と比較す
proposed.64 On transcranial sonography the substantia
ると，INAD に関連する変異蛋白質の比活性は
20％未満
nigra was found to be normal,65 in contrast with idioであり
pathic（リゾホスホリパーゼおよびホスホリパーゼのアッ
PD, where hyperechogenicity can usually be
detected.
Dopamine
transporter imaging showed
セイ）
，PLA2G6
リン脂質基質の蓄積が予測された。これ
marked bilateral symmetrical reduction of striatal activとは対照的に，ジストニア・パーキンソニズム関連の変
ity, indicative of diminished presynaptic activity.65 Electrophysiological studies suggested pyramidal tract
異は，触媒活性を低下させない。これにより，少なくと
damage, in line with clinical findings.67 Motor-evoked
も一部の症例について，臨床像が比較的軽症で鉄蓄積を
potential latencies were increased in patients. Electro伴わない理由が説明できるものと考えられる。
physiological abnormalities may also be present in
asymptomatic
heterozygous ATP13A2 mutation
PLA2G6 遺伝子に関連する神経変性症の病理学的変化
carriers.67
は Kufor–Rakeb
PKAN よりも広範囲に分布し，中枢神経系全体に及
disease is a result of mutations in the
59
54,55
gene,
on chromosome 1p.7 は，小脳の萎
The 26-kbATP13A2
ぶ
。病変パターンに関する初期の報告
spanning gene contains 29 exons and encodes a lyso縮と硬化，線条体の脂質蓄積とグリオーシス，視覚経路
somal 5 P-type ATPase. Most patients reported to
date have /carried
homozygous tract）の一部（錐体路，
mutations, but comおよび脳幹
脊髄の長経路（long
pound heterozygous cases have also been identified.
脊髄小脳路，脊髄視床路，薄束，楔状束）における変性
To our knowledge, postmortem studies of human
に言及している。共に遺伝子レベルで確定されたマウス
Kufor–Rakeb disease are so far lacking. Sural nerve bi49,55 axonal degeneration, some
opsy68 50has
shown acute
モデル
およびヒト脳
に関する最近の研究では，広
regeneration, and a very mild chronic inflammatory
範囲に及ぶαシヌクレイン陽性
Lewy
病変が特定されて
response with endoneurial and
epineurial
T-cells. In
Schwann cells と孤発性
and perineurial
and epineurial cells, but
おり，PLA2G6
PD とのつながりが明示された。
not in axons, numerous cytoplasmic inclusion bodies
病理学的変化は特に新皮質で高度にみられ，びまん性新
were seen. Electron microscopy revealed the inclusions
皮質型（diffuse
neocortical
の Braak 病
to be membrane
bound,type）の孤発性
irregular, andPDoccasionally
folded.
Overall,
they
49 resembled irregular primary lyso期 6 に一致していた
。小脳病変を示す早期の臨床徴候
somes.68 Recent functional studies have demonstrated
および画像検査所見と一致する形で，小脳皮質ニューロ
that both truncating and missense ATP13A2 mutations were retained in the endoplasmic reticulum, and
ンの様々な喪失（プルキンエ細胞よりも顆粒細胞で顕著）
there was premature degradation of mutant ATP13A2
および著明な星状細胞増加（astrocytosis）がみられる場
proteins by the proteasomal, but not the lysosomal,
pathways49that
may contribute to the etiology.69
合もある
。また，過剰リン酸化タウの蓄積が，細胞質
49
A link to neuronal ceroid-lipofuscinosis
(NCL) was
。
として報告されており，Braak
病期 5 に一致していた
recently established, when mutations in the ATP13A2
晩期発症型において臨床像が比較的軽度である場合は，
gene
were identified in animal models of NCL, but
56,57
screening
humans with the compatible phenotype
of
タウ病変も軽度である傾向が認められている
。
70
Kuf’s disease did not reveal mutations. The finding
of 10-fold increased ATP13A2 expression in the dopaminergicKufor-Rakeb
substantia nigra neurons
of patients with iPD
病（PARK9）
compared with control samples suggests a possible
role of this gene in the etiology of sporadic, clinically
Kufor-Rakeb
typical
iPD.65 病は，まれな常染色体劣性遺伝性の神経
変性疾患であり，Kufor-Rakeb 村出身のヨルダン人の血
さらに別の症例が各国で様々な変異キャリアとして特定
FA2H mutations, previously known to cause leuko71
されている（Table
。Kufor-Rakeb
病の臨床像はパーキ
and a 2）
form
of hereditary
spastic parapledystrophy
72,73
were
recently
identified
as another
gia
(HSP),
ンソニズムであり，一部では錐体路徴候がみられる。不
cause of NBIA.56 Like PANK2 and PLA2G6, the met完全な核上性上方注視麻痺を伴う眼球運動異常が，診断
abolic
pathway of FA2H involves the lipid and ceramide
metabolism. The FA2H-NBIA index cases were
の糸口となりうる。垂直方向および水平方向の衝動性眼
3 affected brothers from a consanguineous Italian
球運動ならびに衝動性追従眼球運動の緩徐化も報告され
family and 2 affected brothers from an Albanian kin60
ているThe
。また，oculogyric
dystonic
dred.
clinical phenotype
wasspasm，顔面‐口蓋‐
characterized by
childhood-onset
gait
impairment,
spastic
quadripare手指ミオクローヌス（mini-myoclonus）
，自律神経障害も
sis, severe ataxia, and dystonia. Divergent strabismus
認められる場合がある。認知症状には幻視と認知症が含
developed.
Seizures may be present. Overall, there was
58,59,61-63 to the
great
similarity of the clinical presentation
まれる。発症時期は通常，思春期である
。L—ドパ
group of neuroaxonal dystrophies. MRI demonstrated
58
への反応は良好であると指摘されているが ，他の複雑
bilateral globus pallidus T2 hypointensity, consistent
な劣性遺伝性ジストニア・パーキンソニズム病型と同様，
with
iron deposition, prominent pontocerebellar atrophy,
mild
cortical atrophy, white matter lesions, and
L—ドパ誘発性ジスキネジアが早期に発現する傾向にあ
corpus callosum thinning.
61,62
るFA2H
。脳
CT および
MRI では，びまん性かつ中等度の
catalyzes
hydroxylation
at the 2 position of the
N-acyl
chain
of
the
ceramide
moiety.
Glycosphingoli大脳および小脳萎縮がみられる場合がある。大脳基底核
pids, which contain a high proportion of 2-hydroxy
（被殻と尾状核）
（Figure
，
我々
fatty acid, areの鉄沈着は一部にみられ
important constituents
of 1A）
myelin
72
The involvement
in lipid and ceramide
sheaths.
が経験した症例のうちの
1 例や上述のチリ人家系でも認
では糸状物（threads）として，ニューロン周核部では
められているが 64,65，全例にみられるわけではなく 61,62,66，
pretangle および神経原線維変化（neurofibrillary tangle）
64
3 型 NBIA としての分類が提唱されている
Movement Disorders, Vol. 27, No. 1,。経頭蓋的
2012
47
縁家族 58 で最初に報告された。その後，本症に関連する
FA2H-Associated
59
遺伝子がチリ人の大規模な血縁集団で同定され
，以後，
Neurodegeneration (FAHN)/SPG35
7
MDs6-1.indb 7
12.7.17 4:36:24 PM
NBIA 症候群の最新情報
超音波検査の黒質所見は正常であり 65，
孤発性 PD（エコー
る種の遺伝性痙性対麻痺（hereditary spastic paraplegia；
輝度上昇が通常検出される）とは対照的であった。ドパ
HSP）72,73 の原因となることが知られているが，近年新た
ミントランスポーターイメージングでは，両側対称性の
に，NBIA の原因としても同定されている 56。PANK2 お
線条体活動の著しい低下が認められ，シナプス前活動の
よび PLA2G6 と同様に，FA2H の代謝経路は，脂質およ
低下が示唆された 。電気生理学的検討では，錐体路の
び セラミド代 謝に関与する。FA2H 変 異による NBIA
損傷が示唆され，臨床所見との一致が認められている 67。
（FA2H-NBIA）の初発症例（index case）は，イタリア人
運動誘発電位の潜時の延長が患者でみられた。電気生理
血縁家族の兄弟 3 例と，アルバニア人血縁家族の兄弟 2
学的異常は，無症状のヘテロ接合 ATP13A2 変異キャリ
例であった。
臨床像の特徴は，
小児期に発症する歩行障害，
アでも認められることがある 。
痙性四肢麻痺，重度の運動失調，ジストニアであった。
65
67
Kufor-Rakeb 病は，染色体 1p 上にある ATP13A2 遺伝
外斜視も認められた。痙攣（seizure）が発現する場合も
子の変異を原因とする。この全長 26 kb の遺伝子は 29 個
ある。全体として，本症の臨床像は神経軸索ジストロ
のエクソンを含み，リソソーム 5 型 P 型 ATPase をコード
フィーの疾患群とよく似ていた。MRI では，両側淡蒼球
する。これまでに報告された患者の大部分はホモ接合変異
の T2 低信号領域（鉄沈着に一致する所見）
，著明な橋小
キャリアであるが，複合ヘテロ接合症例も同定されている。
脳萎縮，軽度の皮質萎縮，白質病変，脳梁の菲薄化が認
59
我々が知る限り，Kufor-Rakeb 病患者の剖検研究はこ
れまで行われていない。腓腹神経の生検
められている。
では，急性軸
FA2H は，セラミド部分の N -acyl 鎖 2 位の水酸化を触
索変性，
ある程度の神経再生，
ごく軽微な慢性炎症反応
（神
媒する。スフィンゴ糖脂質（高い割合の 2 ヒドロキシ脂
経内膜および神経上膜の T 細胞を伴う）が認められてい
肪酸を含む）は，ミエリン鞘の重要な構成成分である 72。
る。シュワン細胞，神経鞘細胞，神経上膜細胞には多数
脂質およびセラミド代謝への関与により，1 型 NBIA，2
の細胞質内封入体がみられたが，軸索にはみられなかっ
型 NBIA およびその他の神経変性疾患との機能的な関連
た。電子顕微鏡観察では，これらの封入体は膜結合性か
が認められる 74。したがって，臨床的および放射線学的
つ不定形で，折りたたまれている場合もあった。全体と
所見に共通点（overlap）が認められることは，それほど
して，これら封入体は，不定形の一次リソソームに類似
意外ではない。
68
していた 。最近の機能的研究によると，ATP13A2 の短
68
FA2H 欠損は異常ミエリンを生じ，白質ジストロフィー
縮型変異体とミスセンス変異体は共に小胞体に保持され，
および SPG サブフォーム SPG35 といった対立遺伝子疾
そこで変異 ATP13A2 蛋白質の早期変性が生じる。この変
患を引き起こす〔放射線学的所見に共通点（overlap）が
性はリソソームではなく，プロテアソーム経路で生じ，
みられる〕
。白質変化が FAHN では認められるが，これ
これが病因に寄与している可能性がある 。
は白質ジストロフィーの中核的な要素でもある。FAHN
69
近年，神経セロイドリポフスチン症（neuronal ceroid-
でみられる脳梁菲薄化は，一部の SPG の顕著な特徴でも
lipofuscinosis；NCL）との関連が確認され，ATP13A2 遺
ある 75。注目すべきことに，SPG とジストニア・パーキ
伝子変異が NCL の動物モデルで同定されている。しかし，
ンソニズムとの結びつきが，近年，SPG11，SPG15，およ
クッフス病と臨床像が一致した患者のスクリーニングで，
び遺伝子レベルで確認されていない SPG 諸型でも明らか
変異は認められなかった 70。黒質ドパミン作動性ニュー
にされている 76-79。また，Lewy 小体病変は，ジストニア
ロンの ATP13A2 発現が，孤発性 PD 患者では対照群に比
の有無とは無関係に，パーキンソニズムを伴う個々の
べて 10 倍上昇していることが確認されており，この遺伝
SPG 症例で認められている 79,80。FA2H のマウスモデルが
子が典型的臨床像を示す散発性孤発性 PD の病因に何ら
最近開発されており 81，このモデルでは，有意な脱髄と
かの役割を果たしている可能性が示唆される 65。
高度の軸索消失が中枢神経系において実証された 81。軸
索は異常拡大し，小脳では異常な組織像が認められた。
FA2H 関連神経変性症
（FAHN）
/
SPG35
FA2H 変異は，以前から，白質ジストロフィー
71
これとは対照的に，末梢神経の構造および機能はほぼ影
響を受けていなかった。FAHN のヒト脳に関する病理学
的研究は今後の課題である。
やあ
8
MDs6-1.indb 8
12.7.17 4:36:24 PM
Schneider et al.
S C H N E I D E R
E T
A L .
Table
3　無セルロプラスミン血症と神経フェリチン症の比較
TABLE
3. Comparison
of aceruloplasminemia and neuroferritinopathy
Genetics
Ceruloplasmin gene
Presentation
Defect
Pathogenesis
Clinical
Pathology
Aceruloplasminemia
Neuroferritinopathy
Autosomal recessive loss-of-function mutations
Ferritin light-chain gene
Third decade—diabetes
Fifth decade—neurologic
Brain iron recycling
Brain iron accumulation
Systemic iron accumulation
Diabetes, anemia, dementia
Dystonia, dysarthria
Iron accumulation in astrocytes neuronal loss
Autosomal dominant (dominant-negative) mutations
Third through sixth decades
Brain iron storage
Brain iron accumulation
Dementia, dystonia, dysarthria
Iron accumulation in astrocytes neuronal loss
Madsen および
Gitlin and
から転載。
Reproduced
from Madsen
Gitlin.105
105
metabolism is a functional link to NBIA1, NBIA2, and
other neurodegenerative
diseases.74 Thus, the clinical
無セルロプラスミン血症
and radiological overlap is not too surprising.
FA2H deficiency results in abnormal myelin, giving
無セルロプラスミン血症は，染色体
3q 上の ceruloplasrise
to the allelic disorders leukodystrophy
and the
HSP遺伝子の変異を原因とする（Table
subform SPG35, which show radiological
overmin
1 および 3，Figure
lap. White matter changes are present in FAHN and
2）
。遺伝形式は常染色体劣性である。臨床像の特徴は，
are also a core element of leukodystrophies. The pres成人発症型の運動異常症と認知症である。最近の文献レ
ence of a thin corpus callosum seen in FAHN is also a
75
82
hallmark
feature in some of the HSPs.
Notably, a
ビュー
によると，診断時年齢は平均
51 歳であり，範囲
link between HSP and dystonia-parkinsonism was
は
16 ～ 71
歳である。ホモ接合体症例
28 例の検討にお
recently
also
unraveled for SPG11, SPG15,
and geneti76–79
and Lewy body
cally 最もよくみられた主症状は認知障害（42％）であり，
undetermined HSP forms,
いて，
pathology has been present in individual HSPs cases
頭蓋顔面ジスキネジア（28％）
，小脳性運動失調（46％）
，
with parkinsonism, with or without dystonia.79,80
82
網膜変性（75％）の合併がみられた
。糖尿病が合併す
Mouse models of FA2H have recently
been devel81
In
these,
significant
demyelination
and prooped.
る場合もある。
found axonal loss could be demonstrated in the
81
Ceruloplasmin
遺伝子がコードする蛋白質は，組織から
CNS.
Axons were
abnormally enlarged, and there
was
abnormal
cerebellar
histology. In contrast, strucの鉄動員にきわめて重要な役割を果たし，血漿銅の
95％
ture and function of peripheral nerves were largely
を運搬する。この蛋白質の機能に異常が生じると，過剰
unaffected. Pathological studies of human FAHN
84
動失調は通常みられない
brains
are still awaited. 。創始者効果（founder effect）
により，症例群（clustering）が英国のカンブリア地方に
に鉄が蓄積し，脳（大脳基底核，視床，歯状核，大脳皮質，
認められるが，脳外病変（肝内鉄沈着など）が存在する
小脳皮質）だけでなく，
膵臓や肝臓にも鉄蓄積がみられる。
場合もある 89。最近開発されたマウスモデルでは，ヒト
診断に役立つ所見として，ホモ接合体では，セルロプラ
疾患によく似た脳内鉄蓄積が確認されており，ミトコン
スミンは通常，血清中には検出されず，銅および鉄の血
ドリアの重要な役割が示唆されている 90。
みられるが，独立した症例が様々な国々（フランス，イ
Aceruloplasminemia
ンド，日本など）で報告されている 83,85,86。
Aceruloplasminemia results from mutations in the
無セルロプラスミン血症とは異なり，血清フェリチン
ceruloplasmin gene, on chromosome 3q. (Tables 1 and
濃度は低い場合がある。MRI
では，大脳基底核の嚢胞性
3,
Fig. 2). Inheritance is autosomal
recessive. The clinical
presentation is characterized by adult-onset move変化と両側淡蒼球の壊死が認められる場合があり，鉄蓄
ment disorders and dementia. A recent literature
82
積が尾状核，淡蒼球，被殻，黒質および赤核にみられ
revealed an average age at diagnosis of 51,
review
with
a range from 1688，フェリチン陽性の球状封入体が，
to 71 years. For the 28 homozyる 87。病理学的には
gous cases, the most common presenting feature was
鉄を多く含む領域に認められ，しばしばミクログリア，
cognitive impairment (42%), accompanied by cranioオリゴデンドロサイトおよびニューロンと共に局在して
facial
dyskinesia (28%), cerebellar ataxia (46%), and
retinal
degeneration (75%).82 Diabetes mellitus may
いた。ユビキチンおよびタウと免疫反応する神経軸索球
be associated.
状体とニューロフィラメントが報告されており，上述の
The encoded protein plays a crucial role in the mobilization
of iron from tissues and carries 95% of
神経軸索ジストロフィー疾患群とのギャップを埋める所
plasma copper. Protein dysfunction results in excessive
見が観察されている。主要病変は後部被殻および小脳に
清濃度は低下する。一方，フェリチンは 3 ～ 40 倍上昇す
る 82。FDG-PET では，大脳基底核と視床の代謝低下が検
出されている。
神経フェリチン症
SENDA 症候群，MIN，遺伝子
レベルで確認されていないその
他の NBIA 病型
遺伝子レベルで未だ確認されていない NBIA 病型が，
FIG. 2. Pathways of cellular iron homeostasis and neurological disorders associated with iron accumulation associated with these, adjusted from
神経フェリチン症の原因は，染色体 19q 上の FTL 遺伝
成 人 期 神 経 変 性 を 伴 う小 児 期 非 進 行 性 脳 症（static
錐体外路症状（舞踏病，ジストニア等）がみられ，臨床
精神遅滞からなり，これらの症状は 20 代後半～ 30 代前
像はハンチントン病に類似する 。錐体路障害および運
半までは安定しているが，その後は進行してパーキンソ
Madsen and Gitlin.105 Iron uptake can occur via the divalent transporter DMT1 (ferrous iron, Fe21, shown in the lower right) or via endocytosis of
the
transferrin receptor (ferric 1A）
iron,。神経フェリチン症は，本レ
Fe31, shown in the upper right). Steap3 isencephalopathy
a ferrireductase critical
for transferrin-mediated
iron release into the
子の変異である（Figure
of childhood
with neurodegeneration
in
cell. Ferritin is the predominant storage protein consisting of heavy chains and light chains. Mutations in the gene encoding ferritin light chains are
associated
with
neuroferritinopathy
(1).
Iron
homeostasis
is
regulated
by
hepcidin,
which
binds
to
ferroportin,
the
only
known
cellular
iron.
Ceruloビューで論じた他の疾患とは異なり，遺伝形式は常染色
adulthood；SENDA）
（SENDA 症候群）という名称で近年
plasmin is a ferroxidase-mediating efficient cellular iron release. Mutations in the gene encoding ceruloplasmin cause aceruloplasminemia (2). Iron
91
enters mitochondria via mitoferrin, Frataxin is a mitochondrial
protein mediating
Fe-S cluster formation
and heme biosynthesis. Mutations in frataxin
体優性である。平均発症時年齢は中年期の
40 歳前後で，
報告されている
。臨床像は，早期発症の痙性対麻痺と
cause Friedreich ataxia (3).
83
48
Movement Disorders, Vol. 27, No. 1, 2012
9
MDs6-1.indb 9
12.7.17 4:36:24 PM
NBIA 症候群の最新情報
Fe3+
Hepcidin
Steap3
Fe3+
Ceruloplasmin
Transferrin
receptor
Cu
L
2
H
Ferroportin
S
Fe2+
Heme
Frataxin
3
S
Ferritin
H
1
Transferrin
L
Mitoferrin
DMT1
Fe2+
Figure 2　細胞内の鉄ホメオスタシス経路と関連する鉄蓄積を伴う神経疾患（Madsen および Gitlin105 を改変）
。鉄の取り込みは，二価トランス
ポーター DMT1（第一鉄，Fe2 ＋，右下に示す）またはトランスフェリン受容体のエンドサイトーシス（第二鉄，Fe3 ＋，右上に示す）を介して
生じる。Steap3 は，トランスフェリンを介した鉄の細胞内放出に不可欠な役割を果たす三価鉄還元酵素である。フェリチンは主要貯蔵蛋白質
であり，重鎖および軽鎖よりなる。フェリチン軽鎖をコードする遺伝子の変異は，神経フェリチン症に関連する（1）
。鉄のホメオスタシスは
ヘプシジンにより調節され，これはフェロポーチン（既知の唯一の細胞鉄）に結合する。セルロプラスミンは，効率的な細胞鉄放出を仲介す
る鉄酸化酵素である。セルロプラスミンをコードする遺伝子の変異は，無セルロプラスミン血症を引き起こす（2）
。鉄はマイトフェリン
（mitoferrin）を介してミトコンドリア内に入る。フラタキシンはミトコンドリア蛋白質であり，Fe-S クラスター生成とヘム生合成を仲介する。
Frataxin 遺伝子の変異はフリードライヒ失調症を引き起こす（3）
。
ニズムおよびジストニアに至る。他の症状として，眼球
症（DRPLA）
，マ ン ノシド ー シ ス，表 在 性 鉄 沈 着 症
運動異常，睡眠障害，前頭葉解放徴候（frontal release
（superficial siderosis）などが挙げられるが，鉄密度が最も
sign）
，自律神経障害などが発現する。画像検査では，淡
高い部位はそれぞれ異なる（私信，文献 94 および 95）
。
蒼球を侵す脳内鉄蓄積，黒質の低信号領域，白質変化が
さらに，MRI の鉄沈着所見〔
「虎の目（eye-of-the-tiger）
」
認められている。治療については，L —ドパ投与を試みた
徴候に類似する場合がある〕は，他の神経変性疾患（多
患者で著明な反応が得られている。基礎にある（遺伝子
系統萎縮症など）
でも観察される場合がある 96-99。しかし，
レベルでの）原因は依然として不明である。
多系統萎縮症において，鉄蓄積は後外側被殻に特徴的に
Hartig らは，ポーランド人 NBIA 患者 54 例のコホート
について報告した。この患者集団には，痙性対麻痺，ジ
みられ，NBIA 疾患のように淡蒼球でみられることはまれ
である 100。
ストニア，精神症状，神経障害，視神経萎縮を伴う 1 つ
のサブグループが認められた。遺伝子検査により 1 つの
新規 NBIA 遺伝子が同定され，4 つの異なる変異が患者
結　論
21 例で認められた 92。MIN 関連神経変性症を示す頭字語
本稿では NBIA 症候群の原因を要約した。NBIA の主
として MPAN（MIN-associated neurodegeneration）が提案
要症候群に加え，未だに遺伝子レベルで病因が解明され
されている。正確なデータの発表が待たれるところであ
ていない，臨床的な特徴に基づくサブグループについて
る。
も検討した。NBIA 症候群を通じ，我々は，臨床的およ
さらに，単一の NBIA 患者に関する症例報告も複数あ
び遺伝的多様性について教訓を得ている。例えば，FA2H
り，これには PD に似た症状を呈する晩期発症型の症例
の検討から，単一遺伝子の複数の変異により多数の異な
が含まれている
。安静時振戦は非対称性であり，再
る臨床像が生じる機序について理解できるであろう。今
出現性の振戦（reemergent component）もみられた。L—ド
後，主要症候群についてさらに幅広い臨床像が発現する
パを投与するとジスキネジアが発現したが，深部脳刺激
可能性が高いと考えられる。また，NBIA 症候群の基礎
療法では良好な効果が認められた。
をなす新たな遺伝子も発見されるであろう。しかし，あ
18,93
また，脳内鉄蓄積はその他の病態でも生じ，フリード
らゆる遺伝的原因の探索が詳細な臨床的特徴の把握に基
ライヒ失調症（Figure 2）
，歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮
づいていることには依然として変わりはない。したがっ
10
MDs6-1.indb 10
12.7.17 4:36:25 PM
Schneider et al.
Acetyl - CoA
Palmitoyl - CoA + serine
Sphinganine
1
Sphingomyelin
Fatty acid
Sphingosine
Dihydro - Ceramide
10
2
11
Fatty acid
Ceramide
6
Galactosylceramide
Glucosylceramide
7
4
3
4
8
5
9
Globoside
Ganglioside
Digalactosylceramide
Sulphatide
Figure 3　セラミド代謝経路の簡略図。セラミドは 2 つの主要ソースに由来し，それぞれ異なる細胞コンパートメントで反応が生じる。すなわ
ち，1 つは膜由来スフィンゴミエリンの加水分解，もう 1 つはパルミトイル CoA およびセリンからの de novo 合成である。これらの経路に関
連する神経疾患を提示する（一部のみ）
。King（2008）106 および http://www.sphingomap.org/ を参照のこと。1：パントテン酸キナーゼ関連神経
変性症（PKAN）
，2：ファーバー病（セラミニダーゼ欠損症）
，3：クラッベ病（βガラクトシダーゼ欠損症）
，4：ファブリー病（αガラクトシダー
ゼ A 欠損症）
，5：異染性白質ジストロフィー（セレブロシドスルファターゼ欠損症）
，6：ゴーシェ病（グルコセレブロシダーゼ欠損症）
，7：
テイ・サックス病（ヘキソサミニダーゼ A 欠損症）
，8：GM2 ガングリオシドーシス（βガラクトシダーゼ欠損症）
，9：サンドホフ病（ヘキソ
サミニダーゼ A ＋ B 欠損症）
，10：PLA2G6 関連神経変性症，11：ニーマン・ピック病（スフィンゴミエリナーゼ欠損症）
て，NBIA 症例を経験した医師は，積極的に報告するよ
ける鉄の役割が強調されるようになったのは，孤発性 PD
うに呼びかけたい。
症例の黒質やβアミロイド斑沈着構造の内部に鉄が見出
注目すべき点として，NBIA 症候群の原因遺伝子の多
されたことに基づいている。また，鉄はこれらの発病機
くは，関連する代謝経路にマッピングされており，未確
序にきわめて重要な役割を果たす可能性があり，鉄の役
定の病型における遺伝子産物も関連生化学経路上に存在
割を理解することで，神経変性過程そのものについての
する可能性がある 。また，未だ特徴が明らかにされて
示唆が得られるであろう。
74
いない関連経路に関与する別の遺伝子が，類似する症候
群を引き起こしている可能性もある
。実際のところ，
47,101
現在までのところ，NBIA 症候群に対する治療選択肢
は対症療法に留まり，不満足な成績であることも多い。
セラミド〔スフィンゴ脂質代謝の中心的分子で，N アシ
したがって，個々の NBIA 症候群の病態生理，臨床経過，
ル化（炭素数 14 ～ 26）されたスフィンゴシン（炭素数
診断基準および予後を理解することが，発症機構に即し
18）からなる〕は，これらの経路において中心的役割を
た治療法を探索する上で非常に重要である。鉄が原因と
果たす可能性があり（Figure 3）
，アポトーシスにおける
して役割を果たすという仮定に基づき，遊離鉄量を減ら
セラミドとミトコンドリアの密接に関連した役割と一致す
すキレート剤が検討されている。動物モデルで示された
る。セラミドは多くの細胞過程に関与し（レビューは文
有望な結果を受け，ヒトでの試験が開始されており，複
献
数の単独症例で有益な効果が報告されている。ごく最近，
102
および
103
を参照）
，これには Lewy 小体の病態生理
やタウオパチーなどが含まれ，比較的一般的な孤発性疾
PKAN に関する最初の第Ⅱ相予備的オープン試験の結果
患（PD やおそらくアルツハイマー病）との共通点を示す
が 公 表 さ れ， こ の 試 験 で は， 経 口 鉄 キ レ ー ト 剤
所見が観察されている
deferiprone の臨床的および放射線学的効果が，用量 25
。これらの神経変性過程にお
9,56,74
11
MDs6-1.indb 11
12.7.17 4:36:25 PM
NBIA 症候群の最新情報
mg/kg/ 日で 6 ヵ月間評価された 104。試験を完了した患者
9 例のうち
6 例の病型は古典型であり，3
例は非定型の疾
de, which is derived from 2 main
sources operating
in different cellular compartments:
hydrolysis of
nthesis from palmitoyl CoA and serine. Neurological diseases along the pathways are demonstrated
患
像
であった。罹
病
期間の中
央
値は
11
年
であった。
ww.sphingomap.org/ (1, pantothenate kinase–associated neurodegeneration [PKAN]; 2, Farber dise [beta galactosidase deficiency];
4, Fabry disease
[alpha galactosidase A deficiency]; 5, metachroDeferiprone
の忍容性は全体的に良好であった。副作用と
iency]; 6, Gaucher disease [glucocerebroisidase deficiency]; 7, Tay Sachs disease [hexosaminidase
osidase deficiency]; 9, Sandhoff
disease (hexosaminidase A 1 B deficiency]; 10, PLA2G6-associして悪心および胃痛（44％）等が認められたが，重篤な
e [sphingomyelinase deficiency]).
有害事象はみられなかった。報告の著者らは，淡蒼球鉄
ted (14–26 cary play a central
e with the interndria in apoptoll processes (for
including Lewy
ies bridging the
iseases including
56,74
The role of
sses is strengththic PD cases in
tures affected by
iron may play a
the understandications for neu-
NBIA disorders
tisfactory. Thus
clinical course,
he distinct NBIA
for mechanistic
on plays a causamount of free
imal models inies with beneficial
ently, the results
in PKAN have
含量の有意な低下（中央値：30％，範囲：15
～ 61％）を
been published, assessing the clinical and radiological
effects
of
the
oral
iron-chelator
deferiprone
at a dose
観察している。しかし，
臨床的な効果
［Burke-Fahn-Marsden
of 25 mg/kg/day over a 6-month period.104 Of 9
dystonia
scale（BFMDRS）および
medical
outcome
patients rating
who completed
the study, 6 had
classic
disease and
3 had36-item
atypical
disease.
Median disease durastudy
short-form
health
survey（SF-36）で評価］は
tion was 11 years. Deferiprone was well tolerated
認められなかった。この結果の原因として，投与期間が
overall. Side effects included nausea and gastralgia
比較的短かったこと，罹病期間が既に長期にわたってい
(44%), but no serious adverse event occurred. The
authors observed a significant (median, 30%) reducたこと，あるいはニューロンの傷害が高度に進行してお
tion in globus pallidus iron content, ranging from
り機能の回復は不可能であったことが考えられる。さら
15% to 61%. However, there was no clinical benefit,
as rated on the BFMDRS and SF-36 scale, which may
なる研究が待たれる。
have been a result of the relatively short treatment duration or already long disease duration or neuronal
謝　辞
damage too advanced to
allow for a rescue of function.
Further
studies
are
awaited.
W. Christie と R. Gorenflos の有用な考察，T. Wolf の技術支援，
N. Quinn
の原稿査読に感謝する。
Acknowledgments:
We thank W. Christie and R. Gorenflos for
Galvin JE, Gia
brain iron accu
and gamma-sy
361–368.
Hayflick SJ. Neurodegeneration with brain iron accumulation:
from genes to pathogenesis. Semin Pediatr Neurol 2006;13:
182–185.
32.
Williamson K,
in young adul
cases. Ann Neu
12.
Hayflick SJ, Westaway SK, Levinson B, et al. Genetic, clinical,
and radiographic delineation of Hallervorden-Spatz syndrome. N
Engl J Med 2003;348:33–40.
33.
Eidelberg D, S
den-Spatz disea
copathological
13.
Schneider SA, Aggarwal A, Bhatt M, et al. Severe tongue protrusion dystonia: clinical syndromes and possible treatment. Neurology 2006;67:940–943.
34.
14.
Marelli C, Piacentini S, Garavaglia B, et al. Clinical and neuropsychological correlates in two brothers with pantothenate kinase-associated neurodegeneration. Mov Disord 2005;20:
208–212.
Hartig MB, Ho
notypic spectru
generation wit
248–256.
35.
Kotzbauer PT,
mitochondrial
brain iron accu
and catalytic a
2005;25:689–6
36.
Lin MT, Beal M
in neurodegene
Gregory A, Hayflick S. Clinical and genetic delineation of neurodegeneration with brain iron accumulation. J Med Genet 2009;
46:73–80.
11.
15.
REFERENCES
Egan RA, Weleber RG, Hogarth P, et al. Neuro-ophthalmologic
and electroretinographic findings in pantothenate kinase-associated neurodegeneration (formerly Hallervorden-Spatz syndrome).
Am J Ophthalmol 2005;140:267–274.
16.
Bozi M, Matarin M, Theocharis I, et al. A patient with pantothenate kinase-associated neurodegeneration and supranuclear gaze
palsy. Clin Neurol Neurosurg 2009;111:688–690.
37.
17.
Antonini A, Goldwurm S, Benti R, et al. Genetic, clinical, and
imaging characterization of one patient with late-onset, slowly
progressive, pantothenate kinase-associated neurodegeneration.
Mov Disord 2006;21:417–418.
Poli M, Dero
(Pank2) silenci
portin upregul
39:204–210.
38.
18.
Aggarwal A, Schneider SA, Houlden H, et al. Indian-subcontinent
NBIA: unusual phenotypes, novel PANK2 mutations, and undetermined genetic forms. Mov Disord 2010;25:1424–1431.
Castelnau P,
improves panto
Neurol 2005;5
39.
19.
Yoon WT, Lee WY, Shin HY, et al. Novel PANK2 gene mutations in korean patient with pantothenate kinase-associated neurodegeneration presenting unilateral dystonic tremor. Mov Disord
2010;25:245–247.
Mikati MA, Y
as a mode of t
ated neurodege
40.
20.
Chung SJ, Lee JH, Lee MC, et al. Focal hand dystonia in a
patient with PANK2 mutation. Mov Disord 2008;23:466–468
Krause M, Fog
lidal deep brai
pantothenate k
2006;21:2255–
41.
21.
Fantini ML, Cossu G, Molari A et al. Sleep in genetically confirmed
pantothenate kinase-associated neurodegeneration: a video-polysomnographic study. Parkinsons Dis 2010;2010:342834.
Szumowski J, B
distribution in
ing 2010;31:48
42.
22.
Awasthi R, Gupta RK, Trivedi R, et al. Diffusion tensor MR
imaging in children with pantothenate kinase-associated neurodegeneration with brain iron accumulation and their siblings. AJNR
Am J Neuroradiol 2010;31:442–447.
Timmermann L
degeneration w
pallidal stimula
43.
Mylius V, Ger
the premotor
patient with
disease (PKAN
23.
Hayflick SJ, Penzien JM, Michl W, et al. Cranial MRI changes
may precede symptoms in Hallervorden-Spatz syndrome. Pediatr
Neurol 2001;25:166–169.
44.
24.
Cossu G, Cella C, Melis M, et al. [123I]FP-CIT SPECT findings
in two patients with Hallervorden-Spatz disease with homozygous
mutation in PANK2 gene. Neurology 2005;64:167–168.
Rana A, Seinen
ila model for
Proc Natl Acad
45.
Wu Z, Li C, L
generation: ins
2009;18:3659–
46.
Morgan NV, W
a phospholipa
with high brain
useful discussion, T. Wolf for technical support, and N. Quinn for critical review of the manuscript.
References
1.
Perls M. Nachweis von Eisenoxyd in gewissen Pigmenten [Demonstration of iron oxide in certain pigments]. Virchow’s Arch
Pathol Anat Physiol Klin Med 1867;39:48.
25.
Hermann W, Barthel H, Reuter M, et al. [Hallervorden-Spatz disease: findings in the nigrostriatal system]. Nervenarzt 2000;71:
660–665.
2.
Koeppen AH. Friedreich’s ataxia: pathology, pathogenesis, and
molecular genetics. J Neurol Sci 2011;303:1–12.
Spatz H.AH,
Uber
den Eisennachweis
im Gehirn,
besonders
in ZentKoeppen
Morral
JA, McComb RD,
et al. The
neuropathology
des extrpyramidal-motorischen
Systems2011;10:96–103.
[On the visualization
ofren
late-onset
Friedreich’s ataxia. Cerebellum
of iron in the brain, especially in the centers of the extrapyramiSpatz
H. Uber
den Eisennachweis
im Gehirn,
besonders in Zentdal motor
system].
Z Ges Neurol Psychiat
1922;77:390.
ren des extrpyramidal-motorischen Systems [On the visualization
Schenck
JF,
Zimmerman
EA.
High-field
magnetic
resonance
imagof iron in the brain, especially in the centers of the
extrapyramiingmotor
of brain
iron: Zbirth
a biomarker?
NMR Biomed 2004;17:
dal
system].
Ges of
Neurol
Psychiat 1922;77:390.
433–445.
Schenck JF, Zimmerman EA. High-field magnetic resonance imagHallervorden
J, Spatz
Erkrankung
im extrapyramiing
of brain iron:
birthH.
ofEigenartige
a biomarker?
NMR Biomed
2004;17:
dalen System mit besonderer Beteiligung des Globus pallidus und
433–445.
der Substantia nigra.: Ein Beitrag zu den Beziehungen zwischen
Hallervorden
Spatz H.ZEigenartige
im extrapyramidiesen beidenJ,Zentren.
Ges NeurolErkrankung
Psychiat 1922;254–302.
dalen System mit besonderer Beteiligung des Globus pallidus und
Cowen
D, Olmstead
neuroaxonal
dystrophy.
J Neuder
Substantia
nigra.: EV.
Ein Infantile
Beitrag zu
den Beziehungen
zwischen
ropathol
ExpZentren.
Neurol 1963;22:175–236.
diesen
beiden
Z Ges Neurol Psychiat 1922;254–302.
ShevellD,MI,
Peiffer EV.
J. Julius
Hallervorden’s
wartime activities:
Cowen
Olmstead
Infantile
neuroaxonal dystrophy.
J Neuimplications
for science
under dictatorship. Pediatr Neurol 2001;
ropathol
Exp Neurol
1963;22:175–236.
25:162–165.
Shevell MI, Peiffer J. Julius Hallervorden’s wartime activities:
Stankiewicz for
J, Panter
Neema
M et al. Pediatr
Iron inNeurol
chronic2001;
brain
implications
scienceSS,
under
dictatorship.
disorders: imaging and neurotherapeutic implications. Neurother25:162–165.
apeutics 2007;4:371–386.
Stankiewicz J, Panter SS, Neema M et al. Iron in chronic brain
Gregory A,
Hayflick
Clinical and genetic
delineation
of neurodisorders:
imaging
andS.neurotherapeutic
implications.
Neurotherdegeneration
with brain iron accumulation. J Med Genet 2009;
apeutics
2007;4:371–386.
46:73–80.
Gregory A, Hayflick S. Clinical and genetic delineation of neuroHayflick SJ. with
Neurodegeneration
with brainJ iron
degeneration
brain iron accumulation.
Med accumulation:
Genet 2009;
from genes to pathogenesis. Semin Pediatr Neurol 2006;13:
46:73–80.
182–185.
Hayflick SJ. Neurodegeneration with brain iron accumulation:
Hayflick
SJ, to
Westaway
SK, Levinson
B, et al.Neurol
Genetic,2006;13:
clinical,
from
genes
pathogenesis.
Semin Pediatr
and radiographic delineation of Hallervorden-Spatz syndrome. N
182–185.
Engl J Med 2003;348:33–40.
Hayflick SJ, Westaway SK, Levinson B, et al. Genetic, clinical,
Schneider
SA, Aggarwal
A, Bhatt
M, et al. Severe tongue
protruand
radiographic
delineation
of Hallervorden-Spatz
syndrome.
N
sion Jdystonia:
clinical syndromes and possible treatment. NeurolEngl
Med 2003;348:33–40.
ogy 2006;67:940–943.
Schneider SA, Aggarwal A, Bhatt M, et al. Severe tongue protruMarelli
C, Piacentini
S, Garavaglia
et al. Clinical
and
neurosion
dystonia:
clinical syndromes
and B,
possible
treatment.
Neurolpsychological
correlates in two brothers with pantothenate kiogy
2006;67:940–943.
nase-associated neurodegeneration. Mov Disord 2005;20:
Marelli
C, Piacentini S, Garavaglia B, et al. Clinical and neuro208–212.
psychological correlates in two brothers with pantothenate kiEgan RA, Weleber
RG, Hogarth P, etMov
al. Neuro-ophthalmologic
nase-associated
neurodegeneration.
Disord 2005;20:
and electroretinographic findings in pantothenate kinase-associ208–212.
ated neurodegeneration (formerly Hallervorden-Spatz syndrome).
Egan
Weleber 2005;140:267–274.
RG, Hogarth P, et al. Neuro-ophthalmologic
Am JRA,
Ophthalmol
and electroretinographic findings in pantothenate kinase-associBozineurodegeneration
M, Matarin M, Theocharis
et al. A patient with
pantotheated
(formerly I,Hallervorden-Spatz
syndrome).
nateJ Ophthalmol
kinase-associated
neurodegeneration and supranuclear gaze
Am
2005;140:267–274.
palsy. Clin Neurol Neurosurg 2009;111:688–690.
Bozi M, Matarin M, Theocharis I, et al. A patient with pantothe-
26.
P D A S,
T Miyatake
E
O N S, N
A
S Y
N D
O M E S
Doi H,UKoyano
et B
al. I Siblings
with
theRadult-onset
slowly progressive type of pantothenate kinase-associated neurodegeneration and a novel mutation, Ile346Ser, in PANK2: clinical
U P D A T E
O N
N B I A
S Y N D R O M E S
features and (99m)Tc-ECD brain perfusion SPECT findings. J
Neurol Sci 2010;290:172–176.
degeneration and a novel mutation, Ile346Ser, in PANK2: clinical
Kruer MC,
M, Gregory
et al. Novel
histopathologic
features
and Hiken
(99m)Tc-ECD
brainA,perfusion
SPECT
findings. J
findingsSciin2010;290:172–176.
molecularly-confirmed pantothenate kinase-associated
Neurol
neurodegeneration. Brain 2011;134:947–958.
Kruer MC, Hiken M, Gregory A, et al. Novel histopathologic
Saito Y,inKawai
M, Inoue K, et al. pantothenate
Widespread expression
of alphafindings
molecularly-confirmed
kinase-associated
synuclein and tau immunoreactivity
in Hallervorden-Spatz syndrome
neurodegeneration.
Brain 2011;134:947–958.
with protracted clinical course. J Neurol Sci 2000;177:48–59.
Saito Y, Kawai M, Inoue K, et al. Widespread expression of alphaWakabayashi
K,immunoreactivity
Fukushima T, Koide
R, et al. Juvenile-onset
gensynuclein
and tau
in Hallervorden-Spatz
syndrome
eralized
neuroaxonal
(Hallervorden-Spatz
disease) with
with
protracted
clinical dystrophy
course. J Neurol
Sci 2000;177:48–59.
diffuse neurofibrillary and Lewy body pathology. Acta NeuropaWakabayashi
K, Fukushima T, Koide R, et al. Juvenile-onset genthol 2000;99:331–336.
eralized neuroaxonal dystrophy (Hallervorden-Spatz disease) with
Neumann
M,
Adler S,and
Schluter
et al.
Alpha-synuclein
accumudiffuse neurofibrillary
Lewy O,
body
pathology.
Acta Neuropalation
in a case of neurodegeneration with brain iron accumulathol
2000;99:331–336.
tion type 1 (NBIA-1, formerly Hallervorden-Spatz syndrome)
Neumann
M, Adlercortical
S, Schluter
et al. Alpha-synuclein
accumuwith widespread
and O,
brainstem-type
Lewy bodies.
Acta
lation
in a case
of neurodegeneration with brain iron accumulaNeuropathol
2000;100:568–574.
tion type 1 (NBIA-1, formerly Hallervorden-Spatz syndrome)
Galvin
JE, Giasson
B, Hurtig
HI, et al. Neurodegeneration
with
with
widespread
cortical
and brainstem-type
Lewy bodies. Acta
brain iron accumulation,
type 1 is characterized by alpha-, beta-,
Neuropathol
2000;100:568–574.
and gamma-synuclein neuropathology. Am J Pathol 2000;157:
Galvin
JE, Giasson B, Hurtig HI, et al. Neurodegeneration with
361–368.
brain iron accumulation, type 1 is characterized by alpha-, beta-,
Williamson
K, Sima AA,
Curry B, et al.
Neuroaxonal
dystrophy
and
gamma-synuclein
neuropathology.
Am
J Pathol 2000;157:
in young adults: a clinicopathological study of two unrelated
361–368.
cases. Ann Neurol 1982;11:335–343.
Williamson K, Sima AA, Curry B, et al. Neuroaxonal dystrophy
D, Sotrel
A, Joachim C, et al.
Adult
HallervorinEidelberg
young adults:
a clinicopathological
study
of onset
two unrelated
den-Spatz
disease 1982;11:335–343.
with neurofibrillary pathology. A discrete clinicases.
Ann Neurol
copathological entity. Brain 1987;110:993–1013.
Eidelberg D, Sotrel A, Joachim C, et al. Adult onset HallervorHartig MB,
Hortnagel
K, Garavaglia pathology.
B, et al. Genotypic
andclinipheden-Spatz
disease
with neurofibrillary
A discrete
notypic spectrum
of PANK2
mutations in patients with neurodecopathological
entity.
Brain 1987;110:993–1013.
generation with brain iron accumulation. Ann Neurol 2006;59:
Hartig
MB, Hortnagel K, Garavaglia B, et al. Genotypic and phe248–256.
notypic spectrum of PANK2 mutations in patients with neurodeKotzbauer with
PT, Truax
JQAnn
et al.Neurol
Altered2006;59:
neuronal
generation
brain AC,
iron Trojanowski
accumulation.
mitochondrial coenzyme A synthesis in neurodegeneration with
248–256.
brain iron accumulation caused by abnormal processing, stability,
Kotzbauer
PT, activity
Truax AC,
Trojanowski
JQ et al.
Altered
and catalytic
of mutant
pantothenate
kinase
2. Jneuronal
Neurosci
mitochondrial
coenzyme A synthesis in neurodegeneration with
2005;25:689–698.
brain iron accumulation caused by abnormal processing, stability,
Lin catalytic
MT, Bealactivity
MF. Mitochondrial
dysfunctionkinase
and oxidative
stress
and
of mutant pantothenate
2. J Neurosci
in neurodegenerative diseases. Nature 2006;443:787–795.
2005;25:689–698.
3.4.
4.
5.
5.
6.
6.
7.
7.8.
8.
9.
9.
10.
10.
11.
11.
12.
12.
13.
13.
14.
14.
12
31.
10.
15.
15.
16.
MDs6-1.indb 1216.
27.
27.
28.
28.
29.
29.
30.
30.
31.
31.
32.
32.
33.
33.
34.
34.
35.
35.
36.
37. Lin
PoliMT,
M,Beal
Derosas
M, Luscieti S,
et al. Pantothenate
36.
MF. Mitochondrial
dysfunction
and oxidativekinase-2
stress
silencing causes
cell growth
reduction, cell-specific ferroin(Pank2)
neurodegenerative
diseases.
Nature 2006;443:787–795.
portin upregulation and iron deregulation. Neurobiol Dis 2010;
12.7.17 4:36:26 PM
37. Poli M, Derosas M, Luscieti S, et al. Pantothenate kinase-2
n iron accumulation:
atr Neurol 2006;13:
32.
Williamson K, Sima AA, Curry B, et al. Neuroaxonal dystrophy
in young adults: a clinicopathological study of two unrelated
cases. Ann Neurol 1982;11:335–343.
al. Genetic, clinical,
en-Spatz syndrome. N
33.
Eidelberg D, Sotrel A, Joachim C, et al. Adult onset Hallervorden-Spatz disease with neurofibrillary pathology. A discrete clinicopathological entity. Brain 1987;110:993–1013.
Severe tongue protruble treatment. Neurol-
34.
l. Clinical and neurowith pantothenate kiv Disord 2005;20:
Hartig MB, Hortnagel K, Garavaglia B, et al. Genotypic and phenotypic spectrum of PANK2 mutations in patients with neurodegeneration with brain iron accumulation. Ann Neurol 2006;59:
248–256.
35.
Kotzbauer PT, Truax AC, Trojanowski JQ et al. Altered neuronal
mitochondrial coenzyme A synthesis in neurodegeneration with
brain iron accumulation caused by abnormal processing, stability,
and catalytic activity of mutant pantothenate kinase 2. J Neurosci
2005;25:689–698.
Neuro-ophthalmologic
thenate kinase-associden-Spatz syndrome).
patient with pantothend supranuclear gaze
–690.
Genetic, clinical, and
ith late-onset, slowly
d neurodegeneration.
36.
Lin MT, Beal MF. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress
in neurodegenerative diseases. Nature 2006;443:787–795.
37.
Poli M, Derosas M, Luscieti S, et al. Pantothenate kinase-2
(Pank2) silencing causes cell growth reduction, cell-specific ferroportin upregulation and iron deregulation. Neurobiol Dis 2010;
39:204–210.
38.
l. Indian-subcontinent
mutations, and unde5:1424–1431.
39.
l PANK2 gene mutakinase-associated neuc tremor. Mov Disord
40.
76.
Kang SY, Lee M
ism in heredita
Parkinsonism R
Gregory A, Westaway SK, Holm IE, et al. Neurodegeneration
associated with genetic defects in phospholipase A(2). Neurology
2008;71:1402–1409.
77.
Micheli F, Cer
plegia associate
2006;21:716–7
56.
Kruer MC, Paisan-Ruiz C, Boddaert N et al. Defective FA2H
leads to a novel form of neurodegeneration with brain iron accuSchneider et al.
mulation (NBIA). Ann Neurol. 2010;68:610–618.
78.
Schicks J, Syno
parkinsonism d
25(Suppl 2):S5
57.
Schneider SA, Bhatia KP. Three faces of the same gene: FA2H
links neurodegeneration with brain iron accumulation, leukodystrophies, and hereditary spastic paraplegias. Ann Neurol 2010;
68:575–577.
79.
Anheim M, La
paraplegia. A n
256:104–108.
58.
Najim al-Din AS, Wriekat A, Mubaidin A, et al. Pallido-pyramidal degeneration, supranuclear upgaze paresis and dementia:
Kufor-Rakeb syndrome. Acta Neurol Scand 1994;89:347–352.
80.
White KD, Ince
ings in heredita
rology 2000;55
59.
Ramirez A, Heimbach A, Grundemann J, et al. Hereditary parkinsonism with dementia is caused by mutations in ATP13A2,
encoding a lysosomal type 5 P-type ATPase. Nat Genet 2006;38:
1184–1191.
81.
Potter KA, Ker
dysfunction in
1009–1021.
82.
60.
Machner B, Sprenger A, Behrens MI, et al. Eye movement disorders in ATP13A2 mutation carriers (PARK9). Mov Disord 2010;
25:2687–2689.
McNeill A, Pan
tion of cerulo
200–205.
83.
Chinnery PF, C
and natural hi
460InsA mutat
54.
Vinters H, Farrell M, Mischel P, et al. Diagnostic Neuropathology. New York: Marcel Dekker Incorporated; 1998:502.
55.
Castelnau P, Cif L, Valente EM, et al. Pallidal stimulation
improves pantothenate kinase-associated neurodegeneration. Ann
Neurol 2005;57:738–741.
61.
Mikati MA, Yehya A, Darwish H, et al. Deep brain stimulation
as a mode of treatment of early onset pantothenate kinase-associated neurodegeneration. Eur J Paediatr Neurol 2009;13:61–64.
Di Fonzo A, Chien HF, Socal M, et al. ATP13A2 missense mutations in juvenile parkinsonism and young onset Parkinson disease.
Neurology 2007;68:1557–1562
84.
62.
Williams DR, Hadeed A, al Din AS, et al. Kufor Rakeb disease:
autosomal recessive, levodopa-responsive parkinsonism with pyramidal degeneration, supranuclear gaze palsy, and dementia.
Mov Disord 2005;20:1264–1271.
Chinnery PF. N
CR, Stephens K
versity of Wash
85.
Chinnery PF, C
French family
2003;40:e69.
86.
Kubota A, Hid
gene mutation
description of c
notype correlat
Krause M, Fogel W, Tronnier V, et al. Long-term benefit to pallidal deep brain stimulation in a case of dystonia secondary to
pantothenate kinase-associated neurodegeneration. Mov Disord
2006;21:2255–2257.
63.
Behrens MI, Bruggemann N, Chana P, et al. Clinical spectrum of
Kufor-Rakeb syndrome in the Chilean kindred with ATP13A2
mutations. Mov Disord 2010;25:1929–1937.
hand dystonia in a
2008;23:466–468
41.
n genetically confirmed
eration: a video-poly10:342834.
Szumowski J, Bas E, Gaarder K, et al. Measurement of brain iron
distribution in Hallevorden-Spatz syndrome. J Magn Reson Imaging 2010;31:482–489.
64.
42.
87.
Diffusion tensor MR
se-associated neuroded their siblings. AJNR
Timmermann L, Pauls KA, Wieland K, et al. Dystonia in neurodegeneration with brain iron accumulation: outcome of bilateral
pallidal stimulation. Brain 2010;133:701–712.
Schneider SA, Paisan-Ruiz C, Quinn NP, et al. ATP13A2 mutations (PARK9) cause neurodegeneration with brain iron accumulation. Mov Disord 2010;25:979–984.
65.
McNeill A, Bir
tinguishes four
accumulation.
88.
43.
Mylius V, Gerstner A, Peters M, et al. Low-frequency rTMS of
the premotor cortex reduces complex movement patterns in a
patient with pantothenate kinase-associated neurodegenerative
disease (PKAN). Neurophysiol Clin 2009;39:27–30.
Bruggemann N, Hagenah J, Reetz K, et al. Recessively inherited
parkinsonism: effect of ATP13A2 mutations on the clinical and
neuroimaging phenotype. Arch Neurol 2010;67:1357–1363.
66.
Chien HF, Bonifati V, Barbosa ER. ATP13A2-related neurodegeneration (PARK9) without evidence of brain iron accumulation.
Mov Disord 2011;26164–1365.
Hautot D, Pan
tion of elevate
ganglia of neu
2007;1772:21–
Rana A, Seinen E, Siudeja K, et al. Pantethine rescues a Drosophila model for pantothenate kinase-associated neurodegeneration.
Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:6988–6993.
67.
Zittel S, Kroeger T, Baeumer T, et al. Abnormal interhemispheric
interactions in ATP13A2 mutation carriers: a TMS study. 14th
Annual Meeting of the German Society of Neurogenetics, P3,
2008.
89.
44.
Mancuso M, D
opathy: a nove
insights. J Neu
Cranial MRI changes
atz syndrome. Pediatr
P-CIT SPECT findings
ease with homozygous
64:167–168.
allervorden-Spatz disNervenarzt 2000;71:
s with the adult-onset
nase-associated neuro-
45.
Wu Z, Li C, Lv S, et al. Pantothenate kinase-associated neurodegeneration: insights from a Drosophila model. Hum Mol Genet
S C H2009;18:3659–3672.
N E I D E R
E T A L .
46. Morgan NV, Westaway SK, Morton JE, et al. PLA2G6, encoding
KP,
A, neurodegenerative
et al. Characterization
disordersof
S 47.
C H aPaisan-Ruiz
Nphospholipase
E I D E RC, A2,
EBhatia
T is Amutated
L . Li in
PLA2G6
as a locus
Ann Neurol 2009;
with
high brain
iron. for
Natdystonia-parkinsonism.
Genet 2006;38:752–754.
65:19–23.
47. Paisan-Ruiz C, Bhatia KP, Li A, et al. Characterization of
48. PLA2G6
Gregory as
A,aPolster
BJ,dystonia-parkinsonism.
Hayflick SJ. Clinical and
locus for
Anngenetic
Neuroldelinea2009;
tion of neurodegeneration with brain iron accumulation. J Med
65:19–23.
Genet 2009;46:73–80.Movement Disorders, Vol. 27, No. 1, 2012
51
48. Gregory A, Polster BJ, Hayflick SJ. Clinical and genetic delinea49. tion
Paisan-Ruiz
C, Li A, Schneider
SA, et iron
al. Widespread
Lewy
body
of neurodegeneration
with brain
accumulation.
J Med
and tau
accumulation in childhood and adult onset dystonia-parGenet
2009;46:73–80.
kinsonism cases with PLA2G6 mutations. Neurobiol Aging 2010
49. Paisan-Ruiz C, Li A, Schneider SA, et al. Widespread Lewy body
[Epub ahead of print].
and tau accumulation in childhood and adult onset dystonia-par50. kinsonism
Malik I, Turk
Mancuso
DJ, mutations.
et al. Disrupted
membrane
casesJ,with
PLA2G6
Neurobiol
Aginghomeo2010
[Epub
of print].
stasis ahead
and accumulation
of ubiquitinated proteins in a mouse
model of infantile neuroaxonal dystrophy caused by PLA2G6
50. Malik I, Turk J, Mancuso DJ, et al. Disrupted membrane homeomutations. Am J Pathol 2008;172:406–416.
stasis and accumulation of ubiquitinated proteins in a mouse
51. model
Adibhatla
RM, Hatcher
JF. Phospholipase
oxygen
of infantile
neuroaxonal
dystrophy A(2):
causedreactive
by PLA2G6
species, and
peroxidation
in CNS pathologies. BMB Rep
mutations.
Amlipid
J Pathol
2008;172:406–416.
2008;41:560–567.
51. Adibhatla RM, Hatcher JF. Phospholipase A(2): reactive oxygen
52. species,
Adibhatla
JF. Lipid
oxidation
and peroxidation
andRM,
lipidHatcher
peroxidation
in CNS
pathologies.
BMB Rep
in CNS health and disease: from molecular mechanisms to
2008;41:560–567.
therapeutic opportunities. Antioxid Redox Signal 2010;12:
52. Adibhatla RM, Hatcher JF. Lipid oxidation and peroxidation
125–169.
in CNS health and disease: from molecular mechanisms to
53. therapeutic
Engel LA, opportunities.
Jing Z, O’Brien
DE et Redox
al. Catalytic
Antioxid
Signal function
2010;12:of
125–169.
PLA2G6 is impaired by mutations associated with Infantile Neuroaxonal Dystrophy but not Dystonia-Parkinsonism. PLoS ONE
53. Engel LA, Jing Z, O’Brien DE et al. Catalytic function of
2011;5:e12897.
PLA2G6 is impaired by mutations associated with Infantile Neu54. roaxonal
Vinters H,
Farrell M,
P, et al. Diagnostic NeuropatholDystrophy
butMischel
not Dystonia-Parkinsonism.
PLoS ONE
ogy. New York: Marcel Dekker Incorporated; 1998:502.
2011;5:e12897.
55. Vinters
GregoryH,A,Farrell
Westaway
SK, Holm
et al. Neurodegeneration
54.
M, Mischel
P, et IE,
al. Diagnostic
Neuropatholassociated
with Marcel
genetic Dekker
defects Incorporated;
in phospholipase
A(2). Neurology
ogy.
New York:
1998:502.
2008;71:1402–1409.
55. Gregory A, Westaway SK, Holm IE, et al. Neurodegeneration
56. associated
Kruer MC,
Paisan-Ruiz
C, Boddaert
N et al. A(2).
Defective
FA2H
with
genetic defects
in phospholipase
Neurology
leads to a novel form of neurodegeneration with brain iron accu2008;71:1402–1409.
mulation (NBIA). Ann Neurol. 2010;68:610–618.
56. Kruer MC, Paisan-Ruiz C, Boddaert N et al. Defective FA2H
57. leads
Schneider
SA, Bhatia
Three faces of the
FA2H
to a novel
form ofKP.
neurodegeneration
withsame
braingene:
iron accumulation
(NBIA). Ann Neurol.
links neurodegeneration
with 2010;68:610–618.
brain iron accumulation, leukodystrophies, and hereditary spastic paraplegias. Ann Neurol 2010;
57. Schneider SA, Bhatia KP. Three faces of the same gene: FA2H
68:575–577.
links neurodegeneration with brain iron accumulation, leukody58. strophies,
Najim al-Din
Wriekat
A, Mubaidin
A, etAnn
al. Pallido-pyramiand AS,
hereditary
spastic
paraplegias.
Neurol 2010;
dal degeneration, supranuclear upgaze paresis and dementia:
68:575–577.
Kufor-Rakeb syndrome. Acta Neurol Scand 1994;89:347–352.
58. Najim al-Din AS, Wriekat A, Mubaidin A, et al. Pallido-pyrami59. dal
Ramirez
A, Heimbach
A, Grundemann
et al. and
Hereditary
pardegeneration,
supranuclear
upgaze J,
paresis
dementia:
kinsonism with
dementia
caused Scand
by mutations
in ATP13A2,
Kufor-Rakeb
syndrome.
Actais Neurol
1994;89:347–352.
encoding a lysosomal type 5 P-type ATPase. Nat Genet 2006;38:
59. Ramirez A, Heimbach A, Grundemann J, et al. Hereditary par1184–1191.
kinsonism with dementia is caused by mutations in ATP13A2,
60. encoding
MachneraB,lysosomal
Sprenger type
A, Behrens
et al. Eye
disor5 P-typeMI,
ATPase.
Nat movement
Genet 2006;38:
1184–1191.
ders in ATP13A2 mutation carriers (PARK9). Mov Disord 2010;
25:2687–2689.
60. Machner B, Sprenger A, Behrens MI, et al. Eye movement disorMDs6-1.indb 13 61. ders
Di Fonzo
A, Chien
HF, Socal
M, et(PARK9).
al. ATP13A2
mutain ATP13A2
mutation
carriers
Mov missense
Disord 2010;
68.
69.
69.
52
70.
70.
71.
71.
72.
72.
73.
73.
74.
74.
75.
75.
76.
76.
77.
77.
78.
78.
79.
79.
80.
80.
81.
81.
82.
82.
83.
90. Deng X, Vida
DNA damage
Paisan-Ruiz C, Guevara R, Federoff M, et al. Early-onset L-dopatary ferritinopa
responsive parkinsonism with pyramidal signs due to ATP13A2,
91. Kruer M, Greg
PLA2G6, FBXO7 and spatacsin mutations. Mov Disord 2010;25:
athy of childho
1791–1800
Park JS, Mehta P, Cooper AA, et al. Pathogenic effects of novel
mutations in the P-type ATPase ATP13A2 (PARK9) causing
Kufor-Rakeb syndrome, a form of early-onset Parkinsonism Hum
Park JS, Mehta P, Cooper AA, et al. Pathogenic effects of novel
Mutat
2011;32:956–964.
Movement
Vol. 27, ATPase
No. 1, 2012ATP13A2 (PARK9) causing
mutations
inDisorders,
the P-type
Kufor-Rakeb
syndrome,
a formGS,
of early-onset
Parkinsonism
Humin
Farias FH, Zeng
R, Johnson
et al. A truncating
mutation
Mutat
2011;32:956–964.
ATP13A2
is responsible for adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis in Tibetan terriers. Neurobiol Dis 2011;42468–474.
Farias FH, Zeng R, Johnson GS, et al. A truncating mutation in
ATP13A2
responsible
adult-onset
ceroid lipofusciDick KJ, is
Eckhardt
M, for
Paisan-Ruiz
C, neuronal
et al. Mutation
of FA2H
nosis
in Tibetan
terriers. Neurobiol
2011;42468–474.
underlies
a complicated
form of Dis
hereditary
spastic paraplegia
(SPG35). Hum Mutat 2010;31:E1251–E1260.
Dick KJ, Eckhardt M, Paisan-Ruiz C, et al. Mutation of FA2H
underlies
a S,
complicated
spastic in
paraplegia
Edvardson
Hama H, form
Shaag ofA, hereditary
et al. Mutations
the fatty
(SPG35).
Hum Mutatgene
2010;31:E1251–E1260.
acid 2-hydroxylase
are associated with leukodystrophy with
spastic paraparesis and dystonia. Am J Hum Genet 2008;83:
Edvardson S, Hama H, Shaag A, et al. Mutations in the fatty
643–648.
acid 2-hydroxylase gene are associated with leukodystrophy with
spastic
dystonia.DM,
Am etJ al.
Hum
Genet 2008;83:
Garoneparaparesis
C, Pippucciand
T, Cordelli
FA2H-related
disor643–648.
ders: a novel c.270þ3A>T splice-site mutation leads to a complex neurodegenerative phenotype. Dev Med Child Neurol 2011;
Garone C, Pippucci T, Cordelli DM, et al. FA2H-related disor53:958–961.
ders: a novel c.270þ3A>T splice-site mutation leads to a complex
phenotype.
Child Neurol
2011;in
Brasneurodegenerative
J, Singleton A, Cookson
MR,Dev
et Med
al. Emerging
pathways
53:958–961.
genetic Parkinson’s disease: potential role of ceramide metabolism
in Lewy body disease. FEBS J 2008;275:5767–5773.
Bras J, Singleton A, Cookson MR, et al. Emerging pathways in
genetic
Parkinson’s
potential
role
ceramide
metabolism
Hourani
R, El-Hajjdisease:
T, Barada
WH, et
al.ofMR
imaging
findings in
inautosomal
Lewy bodyrecessive
disease. hereditary
FEBS J 2008;275:5767–5773.
spastic paraplegia. AJNR Am J
Neuroradiol 2009;30:936–940.
Hourani R, El-Hajj T, Barada WH, et al. MR imaging findings in
autosomal
recessive
hereditary
spastic
paraplegia. AJNR
Am J
Kang SY, Lee
MH, Lee
SK, et al.
Levodopa-responsive
parkinsonNeuroradiol
2009;30:936–940.
ism in hereditary
spastic paraplegia with thin corpus callosum.
Parkinsonism Relat Disord 2004;10:425–427.
Kang SY, Lee MH, Lee SK, et al. Levodopa-responsive parkinsonism
in hereditary
spastic
paraplegia
withHereditary
thin corpus
callosum.
Micheli
F, Cersosimo
MG,
Zuniga RC.
spastic
paraParkinsonism
Relatwith
Disord
2004;10:425–427.
plegia associated
dopa-responsive
parkinsonism. Mov Disord
2006;21:716–717.
Micheli F, Cersosimo MG, Zuniga RC. Hereditary spastic paraplegia
associated
withM,
dopa-responsive
Mov
Disord
Schicks
J, Synofzik
Petrusson H, parkinsonism.
Bauer P, Schöls
L. Juvenile
2006;21:716–717.
parkinsonism due to a novel SPG15 mutation. Mov Disord 2010;
25(Suppl 2):S524.
Schicks J, Synofzik M, Petrusson H, Bauer P, Schöls L. Juvenile
parkinsonism
due to a novel SPG15
mutation.
Mov
Anheim M, Lagier-Tourenne
C, Stevanin
G, et
al. Disord
SPG11 2010;
spastic
25(Suppl
2):S524.
paraplegia.
A new cause of juvenile parkinsonism. J Neurol 2009;
256:104–108.
Anheim M, Lagier-Tourenne C, Stevanin G, et al. SPG11 spastic
paraplegia.
newPG,
cause
of juvenile
parkinsonism.
Neurol 2009;
White KD,AInce
Lusher
M, et al.
Clinical and Jpathologic
find256:104–108.
ings in hereditary spastic paraparesis with spastin mutation. Neurology 2000;55:89–94.
White KD, Ince PG, Lusher M, et al. Clinical and pathologic findings
in hereditary
paraparesis
with
NeuPotter
KA, Kern spastic
MJ, Fullbright
G, et
al. spastin
Centralmutation.
nervous system
rology
2000;55:89–94.
dysfunction
in a mouse model of Fa2h deficiency. Glia 2011;59:
1009–1021.
Potter KA, Kern MJ, Fullbright G, et al. Central nervous system
13
dysfunction
a mouse
Fa2h
deficiency.
Glia 2011;59:
McNeill A, in
Pandolfo
M,model
Kuhn of
J, et
al. The
neurological
presenta1009–1021.
tion of ceruloplasmin gene mutations. Eur Neurol 2008;60:
200–205.
McNeill A, Pandolfo M, Kuhn J, et al. The neurological presentation
of ceruloplasmin
Chinnery
PF, Cromptongene
DE, mutations.
Birchall D, Eur
et al.Neurol
Clinical2008;60:
features
200–205.
and natural history of neuroferritinopathy caused by the FTL1
12.7.17 4:36:27 PM
460InsA mutation. Brain 2007;130:110–119.
l. Neurodegeneration
pase A(2). Neurology
77.
t al. Defective FA2H
with brain iron accu–618.
78.
he same gene: FA2H
ccumulation, leukodys. Ann Neurol 2010;
et al. Pallido-pyramiaresis and dementia:
1994;89:347–352.
et al. Hereditary partations in ATP13A2,
. Nat Genet 2006;38:
Eye movement disor9). Mov Disord 2010;
P13A2 missense mutaset Parkinson disease.
Kufor Rakeb disease:
arkinsonism with pypalsy, and dementia.
. Clinical spectrum of
ndred with ATP13A2
.
t al. ATP13A2 mutah brain iron accumu-
Recessively inherited
ns on the clinical and
;67:1357–1363.
3A2-related neurodeain iron accumulation.
rmal interhemispheric
: a TMS study. 14th
of Neurogenetics, P3,
l. Early-onset L-dopagns due to ATP13A2,
Mov Disord 2010;25:
U P D A
Micheli F, Cersosimo MG, Zuniga RC. Hereditary spastic paraplegia associated with dopa-responsive parkinsonism. Mov Disord
2006;21:716–717.
Schicks J, Synofzik M, Petrusson H, Bauer P, Schöls L. Juvenile
parkinsonism due to a novel SPG15 mutation. Mov Disord 2010;
25(Suppl 2):S524.
79. Anheim M, Lagier-Tourenne C, Stevanin G, et al. SPG11 spastic
paraplegia. A new cause of juvenile parkinsonism. J Neurol 2009;
NBIA 症候群の最新情報
256:104–108.
92.
Hartig MB, Iuso A, Hempel M, et al. Identification of a second
major locus for neurodegeneration with brain iron accumulation.
Presented at the American Society of Human Genetics 59th Annual Meeting, Honolulu, 2009. http://www.ashg.org/2009meeting/abstracts/fulltext/f20691.htm.
93.
Brueggemann N, Wuerfel JT, Petersen D, et al. Idiopathic
NBIA—clinical spectrum and transcranial sonography findings.
Eur J Neurol 2011;18:e58–e59.
80.
White KD, Ince PG, Lusher M, et al. Clinical and pathologic findings in hereditary spastic paraparesis with spastin mutation. Neurology 2000;55:89–94.
94.
81.
Potter KA, Kern MJ, Fullbright G, et al. Central nervous system
dysfunction in a mouse model of Fa2h deficiency. Glia 2011;59:
1009–1021.
Waldvogel D, van GP, Hallett M. Increased iron in the dentate nucleus of patients with Friedrich’s ataxia. Ann Neurol 1999;46:
123–125.
95.
82.
McNeill A, Pandolfo M, Kuhn J, et al. The neurological presentation of ceruloplasmin gene mutations. Eur Neurol 2008;60:
200–205.
Levy M, Turtzo C, Llinas RH. Superficial siderosis: a case report
and review of the literature. Nat Clin Pract Neurol 2007;3:
54–58.
96.
83.
Chinnery PF, Crompton DE, Birchall D, et al. Clinical features
and natural history of neuroferritinopathy caused by the FTL1
460InsA mutation. Brain 2007;130:110–119.
Chang MH, Hung WL, Liao YC, et al. Eye of the tiger-like MRI
in parkinsonian variant of multiple system atrophy. J Neural
Transm 2009;116:861–866.
97.
84.
Chinnery PF. Neuroferritinopathy. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan
CR, Stephens K, eds. GeneReviews [Internet]. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 1993–2005.
Davie CA, Barker GJ, Machado C, et al. Proton magnetic resonance spectroscopy in Steele-Richardson-Olszewski syndrome.
Mov Disord 1997;12:767–771.
98.
85.
Chinnery PF, Curtis AR, Fey C, et al. Neuroferritinopathy in a
French family with late onset dominant dystonia. J Med Genet
2003;40:e69.
Molinuevo JL, Munoz E, Valldeoriola F, et al. The eye of the
tiger sign in cortical-basal ganglionic degeneration. Mov Disord
1999;14:169–171.
99.
P DSkoglund
A T E L,OLindau
N
N M,
B et
I Aal. Frontotemporal
S Y N D R O demenM E S
SantilloU AF,
tia-amyotrophic lateral sclerosis complex is simulated by neurodegeneration with brain iron accumulation. Alzheimer Dis Assoc
Disord 2009;23:298–300.
100.
Schwarz J, Weis S, Kraft E, et al. Signal changes on MRI and
increases in reactive microgliosis, astrogliosis, and iron in the
putamen of two patients with multiple system atrophy. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1996;60:98–101.
101.
Schneider SA, Hardy J, Bhatia KP. Iron Accumulation in syndromes of neurodegeneration with brain accumulation—causative
or consequential? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:
589–590.
102.
Ogretmen B, Hannun YA. Biologically active sphingolipids in
cancer pathogenesis and treatment. Nat Rev 2008;4:616.
103.
Birbes H, El Bawabb S, Obeid LM, Hannun YA. Mitochondria
and ceramide: intertwined roles in regulation of apoptosis. Advan
Enzyme Regul 2002;42:113–129.
86.
92.
87.
88.
93.
94.
89.
95.
90.
Kubota A, Hida A, Ichikawa Y, et al. A novel ferritin light chain
syndrome):
a novel
iron accumulagene
mutation
in a neurodegneration
Japanese family with
with brain
neuroferritinopathy:
tion (NBIA)
[correspondence].
2009.for
Abstract.
description
ofphenotype
clinical features
and implications
genotype-phenotype
Disord
Hartigcorrelations.
MB, Iuso A,Mov
Hempel
M,2009;24:441–445.
et al. Identification of a second
major locus
for neurodegeneration
ironFSE
accumulation.
McNeill
A, Birchall
D, Hayflick SJ, with
et al. brain
T2* and
MRI disPresented four
at thesubtypes
American
of Human Genetics
59thiron
Antinguishes
of Society
neurodegeneration
with brain
nual
Meeting,
Honolulu,
2009.
http://www.ashg.org/2009meetaccumulation. Neurology 2008;70:1614–1619.
ing/abstracts/fulltext/f20691.htm.
Hautot D, Pankhurst QA, Morris CM, et al. Preliminary observaBrueggemann
Wuerfel
JT, Peterseniron
D, oxide
et al.
Idiopathic
tion
of elevated N,
levels
of nanocrystalline
in the
basal
NBIA—clinical
spectrum and transcranial
sonography
findings.
ganglia
of neuroferritinopathy
patients. Biochim
Biophys
Acta
Eur
J
Neurol
2011;18:e58–e59.
2007;1772:21–25.
WaldvogelM,D,Davidzon
van GP, Hallett
M. Increased
iron
in the dentate
nuMancuso
G, Kurlan
RM, et al.
Hereditary
ferritincleus ofa novel
patients
with Friedrich’s
Ann and
Neurol
1999;46:
opathy:
mutation,
its cellularataxia.
pathology,
pathogenetic
123–125.J Neuropathol Exp Neurol 2005;64:280–294.
insights.
Levy M,
C, Englander
Llinas RH. EW.
Superficial
siderosis: of
a case
report
Deng
X, Turtzo
Vidal R,
Accumulation
oxidative
and review
Nat in
Clin
Practmodel
Neurol
2007;3:
DNA
damage ofin the
brainliterature.
mitochondria
mouse
of heredi54–58.
tary ferritinopathy. Neurosci Lett 2010;479:44–48.
96. Kruer
ChangM,
MH,
Hung A,
WL,
Liao YC,
et al. EyeS.ofStatic
the tiger-like
MRI
91.
Gregory
Hogarth
P, Hayflick
encephalopin parkinsonian
of multiple system
atrophy. (SENDA
J Neural
athy
of childhood variant
with neurodegeneration
in adulthood
Transm 2009;116:861–866.
syndrome):
a novel neurodegneration with brain iron accumula(NBIA)
2009.
Abstract.
97. tion
Davie
CA, phenotype
Barker GJ,[correspondence].
Machado C, et al.
Proton
magnetic resonance MB,
spectroscopy
in Steele-Richardson-Olszewski
92. Hartig
Iuso A, Hempel
M, et al. Identification of syndrome.
a second
Mov Disord
1997;12:767–771.
major
locus for
neurodegeneration with brain iron accumulation.
at JL,
the Munoz
American
of Human
59thofAn98. Presented
Molinuevo
E, Society
Valldeoriola
F, et Genetics
al. The eye
the
nual
Honolulu, 2009.
http://www.ashg.org/2009meettigerMeeting,
sign in cortical-basal
ganglionic
degeneration. Mov Disord
ing/abstracts/fulltext/f20691.htm.
1999;14:169–171.
generation wit
Disord 2009;23
syndrome): a novel neurodegneration with brain iron accumulation (NBIA) phenotype [correspondence]. 2009. Abstract.
100.
Schwarz J, We
increases in re
putamen of tw
Neurosurg Psy
101.
Schneider SA,
dromes of neur
or consequent
589–590.
102.
Ogretmen B,
cancer pathoge
103.
Birbes H, El B
and ceramide:
Enzyme Regul
104.
Zorzi G, Zibor
in patients with
(PKAN) treated
Mov Disord 20
105.
Madsen E, Gi
Annu Rev Neu
106.
King MW. ht
lipids. Accessed
107.
Eiberg H, Han
widens the sp
Genet 2011 [E
104.
Zorzi G, Zibordi F, Chiapparini L, et al. Iron-related MRI images
U P D A T E
O N
N B I A
S Y N D R O M E S
in patients
with pantothenate
kinase-associated
neurodegeneration
(PKAN) treated with deferiprone: results of a phase II pilot trial.
generation
with
brain iron accumulation. Alzheimer Dis Assoc
Mov Disord
2011;26:1755–1759.
Disord 2009;23:298–300.
105. Madsen E, Gitlin JD. Copper and iron disorders of the brain.
100. Schwarz
J, Neurosci
Weis S, Kraft
E, et al. Signal changes on MRI and
Annu Rev
2007;30:317–337.
increases in reactive microgliosis, astrogliosis, and iron in the
106. putamen
King MW.
http://www.themedicalbiochemistrypage.org/sphingoof two
patients with multiple system atrophy. J Neurol
lipids. Accessed
June 1996;60:98–101.
2011.
Neurosurg
Psychiatry
93.
N, Wuerfel
JT, Petersen
D, et al. Idiopathic
99. Brueggemann
Santillo AF, Skoglund
L, Lindau
M, et al. Frontotemporal
demenNBIA—clinical
and transcranial
tia-amyotrophicspectrum
lateral sclerosis
complex is sonography
simulated by findings.
neurodeEur J Neurol 2011;18:e58–e59.
107. Schneider
Eiberg H, SA,
Hansen
L, Korbo
L, etKP.
al. Novel
mutation in ATP13A2
101.
Hardy
J, Bhatia
Iron Accumulation
in synwidens ofthe
spectrum of Kufor-Rakeb
(PARK9). Clin
dromes
neurodegeneration
with brain syndrome
accumulation—causative
Genet
2011
[Epub
ahead
of
print]
Accessed
June
2011.
or consequential? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:
589–590.
94.
Waldvogel D, van GP, Hallett M. Increased iron in the dentate nucleus of patients with Friedrich’s ataxia. Ann Neurol 1999;46:
123–125.
102.
Ogretmen B, Hannun YA. Biologically active sphingolipids in
cancer pathogenesis and treatment. Nat Rev 2008;4:616.
95.
Levy M, Turtzo C, Llinas RH. Superficial siderosis: a case report
and review of the literature. Nat Clin Pract Neurol 2007;3:
54–58.
103.
Birbes H, El Bawabb S, Obeid LM, Hannun YA. Mitochondria
and ceramide: intertwined roles in regulation of apoptosis. Advan
Enzyme Regul 2002;42:113–129.
96.
Chang MH, Hung WL, Liao YC, et al. Eye of the tiger-like MRI
in parkinsonian variant of multiple system atrophy. J Neural
Transm 2009;116:861–866.
104.
97.
Davie CA, Barker GJ, Machado C, et al. Proton magnetic resonance spectroscopy in Steele-Richardson-Olszewski syndrome.
Mov Disord 1997;12:767–771.
Zorzi G, Zibordi F, Chiapparini L, et al. Iron-related MRI images
in patients with pantothenate kinase-associated neurodegeneration
(PKAN) treated with deferiprone: results of a phase II pilot trial.
Mov Disord 2011;26:1755–1759.
105.
Madsen E, Gitlin JD. Copper and iron disorders of the brain.
Annu Rev Neurosci 2007;30:317–337.
98.
Molinuevo JL, Munoz E, Valldeoriola F, et al. The eye of the
tiger sign in cortical-basal ganglionic degeneration. Mov Disord
1999;14:169–171.
106.
King MW. http://www.themedicalbiochemistrypage.org/sphingolipids. Accessed June 2011.
107.
99.
Santillo AF, Skoglund L, Lindau M, et al. Frontotemporal dementia-amyotrophic lateral sclerosis complex is simulated by neurode-
Eiberg H, Hansen L, Korbo L, et al. Novel mutation in ATP13A2
widens the spectrum of Kufor-Rakeb syndrome (PARK9). Clin
Genet 2011 [Epub ahead of print] Accessed June 2011.
14
MDs6-1.indb 14
12.7.17 4:36:27 PM
利き手はパーキンソン病の症状優位側と相関する：
系統的レビューとメタアナリシス
Handedness Correlates with the Dominant Parkinson Side: A Systematic Review and
Meta-analysis
Anouk van der Hoorn, BSc, Huibert Burger, MD, PhD, Klaus L. Leenders, MD, PhD, and Bauke M. de Jong, MD,
PhD
＊
Department of Neurology, University Medical Center Groningen, University of Groningen, The Netherlands
＊
パーキンソン病（Parkinson’
s disease；PD）では特徴
び PD 症状優位側に関するデータを抽出した。両データ
的な症状の非対称性がみられ，より広範な脳病変のあ
の記録はあるが，これらの関連性に言及していない研究
る側の対側に症状が出現する。この興味深い非対称性
については，論文著者に連絡して追加情報を入手した。
は，PD 診断上の疾患定義に含まれているにもかかわら
オッズ比を固定効果 Mantel-Haenszel モデルで解析し
ず，依然として未解明な点の 1 つである。利き手（脳
た。不均質性および公表バイアスを示す所見はわずか
の非対称性に関する一般的指標）と症状優位側との関
であった。電子的検索の結果，10 件の研究（4,405 例
連性は，PD における非対称性の症状発現に関する原因
の非対称性 PD 患者を含む）が特定された。右利き患者
因子を探索する際の糸口となる可能性がある。ただし，
のうち，
2,413 例（59.5％）は右側，
1,644 例（40.5％）
この潜在的な関連性については未だ議論がある。本研
は左側の PD 症状が優位であった。左利き患者ではこの
究の目的は，利き手と PD 症状優位側との間に関連があ
関係が逆転しており，142 例（40.8％）は右側，206
るか否かを明らかにすることである。我々は，横断的研
例（59.2％）は左側の PD 症状が優位であった。全体
究またはコホート研究を検索し，PD 患者の利き手と症
のオッズ比は 2.13〔95％信頼区間：1.71 ～ 2.66〕で
状発症側が記録されている研究を特定した。PubMed，
あった。利き手と PD 症状優位側は相互に強く関連し，
EMBASE，Web of Science をデータベースの最初から
PD 症状は利き手側に出現しやすいことが明らかになっ
2011 年 2 月 14 日までを対象に検索した。利き手およ
た。本稿では，潜在的な原因因子についても考察する。
Movement Disorders, Vol. 27, No. 2, 2012, pp. 206–210
Key Word パーキンソン病，疫学，利き手，メタアナリシス
パーキンソン病（Parkinson’
s disease；PD）では特徴的
1972 年であった 5。ただし，この関連性については議論
な症状の非対称性がみられ，より広範な脳病変のある側
が続き，結果が再現されることもあれば 6-9，否定される
の対側に症状が出現する 1。この興味深い非対称性は，
場合もあった 4,10,11。
PD 診断上の疾患定義に含まれているにもかかわらず，依
依然として議論が続いていることを受け，本研究では，
然として未解明な点の 1 つである 。利き手は，正常な脳
PD 患者の利き手と症状優位側との関連性に関するメタア
の非対称性に関する指標として確立されており ，症状優
ナリシスを，コホート研究と横断的研究を対象として実
位側との潜在的な関連性は，PD の発症に寄与する原因
施した。我々は，利き手と PD 症状発症側との間には関
因子を探索する際の糸口となる可能性がある。利き手と
連があり，右利き患者は右側，左利き患者は左側の PD
PD 症状優位側との潜在的な関連性は早くも 1971 年に検
症状が優位である場合が多いという仮説を立てた。
2
3
討されており ，この関連性が初めて裏付けられたのは
4
15
MDs6-1.indb 15
12.7.17 4:36:28 PM
利き手はパーキンソン病の症状優位側と相関する
方　法
5692 records identified
through database searching
今回の系統的レビューは，Meta-analysis of Observational
Studies in Epidemiology（MOOSE）基準 ，Preferred
12
2086 from pubmed
2430 from embase
1176 from web of science
Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses
（PRISMA）基準 13，Assessment of Multiple Systematic
Reviews（AMSTAR）指針
14
に従って実施した。これら
3476 records after
duplicates removed
以外のレビューに関するプロトコルは使用しなかった。
検索方法と選択基準
横断的研究またはコホート研究を検索し，一般の孤発
3396 records excluded
title-based
79 abstracts of records
screened
性 PD 患者集団の利き手と PD 症状優位側が記録されて
53 records excluded
いる研究を特定した。PubMed，EMBASE および Web of
Science の検索は研究者 1 名（A.H.）と神経内科医 / 研究
者 1 名（B.J.）が実施し，両名が別々のセッションにおい
26 full-text records
assessed for eligibility
て「handedness または hand または handed または handers」
16 excluded
および「Parkinson」をキーワードとして検索した。デー
3 data from same study
9 handedness and/or
dominant PD side not
registered
2 both registered but not
reported nor retrieved
from the authors
2 experimental study design
with irrelevant data
タベースは最初から 2011 年 2 月 14 日までを対象に検索
した。言語による制限は行わなかった。解析対象として
組み入れ可能かどうかは，まず文献の標題，次に要約で
判断した。文献の要約で解析対象としての妥当性が示唆
された場合には，
本文全体から適格性を判断した。さらに，
特 定され た 研 究 の 参 考 文 献と学 会 抄 録（conference
1 additional records
identified by hand search
abstract）についても手作業で検索した。利き手（右利き
および左利き）
，PD 症状優位側，PD 罹病期間，PD 発症
時年齢に関するバイナリデータを抽出した。症状発症側
11 studies included in
qualitative synthesis
および症状の強い側の両者を PD 症状優位側とみなした。
症状発症側では一般に疾患進行中を通じ，より強い症状
が認められることが知られている 。両利きの被験者や左
1
右対称性の症状を呈する PD 患者は登録に含めなかった。
利き手と PD 症状優位側の評価が記載されていても，両
10 studies included in
quantitative synthesis
(meta-analysis)
Figure 1　文献検索のフローチャート
者の関連性に言及していない研究については，論文著者
に問い合わせた。
ルした全体のオッズ比を算出した。不均質性が問題とな
る場合には，変量効果モデルも考慮した。統計解析は
統計解析
RevMan 5.1（Cochrane Collaboration）で実施した。有意
公表バイアスの可能性はファンネルプロットで評価し
レベルは両側 P ＜ 0.05 に設定した。
た。オッズ比の不均質性は，
χ 検定および I 統計量を用
2
2
いて評価した。Cochrane Collaboration のガイドラインに
基づき，不均質性については，I 2 値が 40％未満の場合は
おそらく重要でない，75％を超える場合には注目に値す
ると判断した。標準的な Mantel-Haenszel 固定効果モデル
を用い，利き手と PD 症状優位側との関連に関するプー
結　果
検討した研究の詳細
電子的な検索の結果，計 3,476 件の文献（重複なし）
が特定され，うち 10 件の研究 4,6-11,15-17 がメタアナリシス
16
MDs6-1.indb 16
12.7.17 4:36:28 PM
van der Hoorn et al.
V A N
D E R
H O O R N
E T
A L .
1　解析対象研究および除外研究の特徴
TABLE Table
1. Characteristics
of included and excluded studies
n
Study type
166
X-sect
Barrett et al.6 (2010)
Reynolds and Locke4 (1971)
Sarwar and Lai17 (2010)
Stewart et al.16 (2009)
Štochl et al.10 (2009)
Uitti et al.7 (2005)
Van der Hoorn et al.8 (2011)
Van Rooden et al.11 (2009)
1015
83
245
425
392
1274
287
258
X-sect
X-sect
X-sect
X-sect
X-sect
Cohort
X-sect
X-sect
Yust-Katz et al.9 (2008)
260
X-sect
Onset side, patient recall and
right-left difference >4 on
UPDRS-III, chart review
Excluded studies
Klawans5 (1972)
Munhoz et al.18 (2010)
Torres et al.19 (2010)
46
270
302
X-sect
X-sect
X-sect
Onset side, chart review
Onset side, –
Onset side, expert exam
Included studies
Akerman et al.15 (2010)
%
Male
PD onset
age (y)
PD
duration (y)
Current handedness, –
–
–
–
Handedness, chart review
Handedness, chart review
Premorbid handedness, chart review
Handedness, –
Premorbid write-hand, patients recall
Handedness, expert exam
Premorbid write-hand, chart review
Patient recall premorbid AHI scores
�–9 left-handed, and �9
right-handed
Write-hand, patients recall
61
74
–
64
59
66
58
66
57
–
–
58
56
63
57
49
7
–
–
8
10
7
9
12
59
30
7
Handedness, –
Handedness, –
Handedness, expert exam
–
53
58
–
53
58
–
12
6
Dominant PD side criteria
Onset and dominant side,
patient recall
Onset side, chart review
Onset side, chart review
Onset side, chart review
Onset side, patient recall
Onset side, patient recall
Onset side, expert exam
Dominant side, chart review
Onset side, chart review
Handedness criteria
＝パーキンソン病，X-sect
＝横断的研究，AHI
＝ Annett
Handedness
Inventory，UPDRS
＝ UnifiedDisease
Parkinson’
s Disease
PD,PD
Parkinson’s
disease; X-sect ¼ cross-sectional;
AHI, Annett
Handedness
Inventory;
UPDRS, Unified Parkinson’s
Rating
Scale. Rating Scale
Main Analysis
Pooled results from the fixed effect Mantel-Haenszel
の対象として適格であった（Figure 1）
。当初 13 件の研究
model showed that PD patients in general have more
を対象として組み入れたが，後に
3 件を除外した。この
often PD symptoms on their dominant
hand-side. Of
the
right-handed
patients,
2413
(59.5%)
had right5
うち 1 件は 1972 年の小規模研究であり ，論文著者と連
and 1644 (40.5%) left-dominant PD symptoms. For
18,19
絡がとれなかった。残りの
2件
は，提供を求めた情
the left-handed patients this
relation
was reversed with
142
(40.8%)
rightand
206
(59.2%)
left-dominant
報が論文著者から得られなかったために除外した。解析
PD symptoms. The overall OR showed a marked and
対象とした
件および除外した
3 件の研究の特徴を
statistically 10significant
association
(2.13; 95% confidence1 に示す。
interval, 1.71–2.66; P < .0001).
Table
対象とした
10 件の研究では，4,405
例の非対称性 PD
Publication
Bias and Heterogeneity
患者が検討されていた。このうち
2,555 例（58％）の患
The funnel plot did not reveal indications
of a publication
bias,
as
no
major
asymmetry
was
shown except
者は右側の PD 症状が優位であり，1,850
例（42％）は左
the single outlier constituted by a small negative
study4 (Supporting Fig. 1). Neither was a significant
公表バイアスおよび不均質性
heterogeneity present, based upon study characteristics,
the forest plot (Fig. 2) and statistical analysis
ファンネルプロットで公表バイアスの存在は示されず，
by Reynolds
(P ¼ 0.12; I2 ¼ 36%). Again, the study
4
1and
件の小規模研究（結果はネガティブ）
による単一の外
but the
Locke4 showed an opposite relationship
CI
was
large
and
included
1.00.
れ 値 を 除 き， 大 き な 非 対 称 性 は 認 め ら れ な か っ た
（Supporting Figure 1）
。研究の特徴，フォレストプロット
Discussion
（Figure 2）
，統計解析（
P ＝ 0.12，I 2 ＝ 36％）に基づき，
有意な不均質性も示されなかった。Reynolds
Locke4 の
By using the statistical strategy of a とsystematic
meta-analysis, we were able to demonstrate a substan研究では，逆方向の関連性が示唆されたが，信頼区間は
tial and statistically significant association between the
大きく，1.00
を含んでいた。
dominant side
of PD symptoms and hand-dominance.
Right-handed patients showed a significant excess of
考　察
側の症状が優位であった。利き手については 4,057 例
（92.1％）が右利き，348 例（7.9％）が左利きであった。
系統的メタアナリシスという統計手法を用いることで，
主要解析
PD 症状優位側と利き手との間に実質的かつ統計学的に
Mantel-Haenszel 固定効果モデルで得られたプール結果
有意な関連があることが実証できた。右利き患者の PD
から，PD 患者は一般に利き手側に PD 症状を伴う場合が
症状は右側が強い場合が有意に多く，この逆についても
多いことが示された。右利き患者のうち，
2,413 例（59.5％）
同様で，左利き患者の PD 症状は左側が強い場合が有意
は右側，
1,644 例（40.5％）は左側の PD 症状が優位であっ
に多かった。以前からこの関連性の存在については議論
た。左利き患者ではこの関係が逆転しており，142 例
されてきた。この関連性の存在を報告する既発表研究は
（40.8％）は右側，206 例（59.2％）は左側の PD 症状が優
少なく 5-9，その一方で，この関連性を示せなかった研究
位であった。全体のオッズ比では，著明かつ統計学的に
もあった 4,10,11。しかし，逆方向の関連性，すなわち，利
FIG. 2. Forest plot of handedness and dominant PD side. Pooled results of distribution of PD side for right-handed and left-handed patients
are shown. PD, Parkinson’s（2.13，
disease;95％信頼区間
PD.R, PD with：right-sided
symptom dominance;
PD.L, PD with left-sided symptom dominance; R-handed,
き手と症状の非優位側とが関連することを報告する研究
有意な関連が認められた
1.71 ～ 2.66，
right-handed; L-handed, left-handed; M-H, Mantel-Haenszel; CI, confidence interval.
P ＜ 0.0001）
。
もなく，この事実そのものが既に非偶然性（nonchance
relation）を示していると考えられる。
208
Movement Disorders, Vol. 27, No. 2, 2012
17
MDs6-1.indb 17
12.7.17 4:36:29 PM
利き手はパーキンソン病の症状優位側と相関する
Study
Akerman (2008)
Barrett (2010)
Reynolds (1971)
Sawar (2010)
Stewart (2009)
Štochl (2009)
Uitti (2005)
Van der Hoorn (2011)
Van Rooden (2009)
Yust-Katz (2008)
R-handed
PD.R PD.L
70
78
524 403
36
43
69
154
238 153
218 168
739 439
96
158
129 104
132 106
L-handed
PD.R PD.L
8
10
51
37
0
4
14
8
23
11
4
2
62
34
18
15
13
12
13
9
Total (95% Cl)
Percentage %
2413 1644
59.5 40.5
142 206
40.8 59.2
Odds Ratio
Weight M-H, Fixed, 95% Cl
3.3% 0.89 [0.33-2.38]
23.3% 1.79 [1.15-2.79]
0.2% 0.13 [0.01-2.54]
7.8% 3.91 [1.57-9.74]
11.4% 3.25 [1.54-6.86]
2.0% 2.60 [0.47-14.34]
31.8% 3.07 [1.99-4.74]
8.8% 1.98 [0.95-4.10]
5.7% 1.34 [0.59-3.07]
5.8% 1.80 [0.74-4.37]
100%
Heterogeneity: Chi2 = 14.06, df = 9 (p = 0.12); I2 = 36%
Test for overall effect: Z = 6.66 (p < 0.0001)
Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% Cl
2.13 [1.71-2.66]
0.05
0.02
1
5
20
Figure 2　利き手と PD 症状優位側のフォレストプロット。右利きおよび左利き患者における PD 症状優位側の分布に関するプール結果。PD
＝パーキンソン病，PD.R ＝右側症状優位の PD，PD.L ＝左側症状優位の PD，R-handed ＝右利き，L-handed ＝左利き，M-H ＝ MantelHaenszel，CI ＝信頼区間
今回のメタアナリシスでは方法論的問題（これが研究
議を唱える論拠ともなっている。
間の結果の不一致を引き起こしてきた可能性がある）が
このように優位半球は PD の影響を受けやすいと考え
解決されている。既発表研究では左利き患者の数が少な
られ，この結果を受け，明確な原因因子の特定が次の課
く，これが利き手と症状優位側は無関係であると報告さ
題となるであろう。PD 症状の左右差は現在のところ未解
れてきた主要原因の 1 つであろう。人口全体では約 10％
明な点の 1 つであるが，本研究で実際に示された利き手
が左利きと推定されるが ，これは今回のメタアナリシ
との関連性から，可能性のある因果関係について仮説を
スで左利き患者が 8％であったことと矛盾しない。右利き
立てる機運が大きく高まった。この点に関しては，利き
患者と左利き患者のオッズを比べる際，既発表研究のオッ
手に伴う運動コントロールの左右差について次の 2 つの
ズ比は，例数が少なく精度に欠ける左利き患者群による
一般的な因果関係を考慮できる。すなわち，
（1）左右ど
影響を大きく受けている。このような患者数の少なさが，
ちらかの手の優先的な使用は，左右一方の代謝的要求の
統計学的検出力の低下を招いている。今回のメタアナリ
増加を意味し，対応する（対側の）脳半球では酸化的ス
シスでは，結果をプールすることにより，これらの問題
トレスによる負の影響が生じている可能性がある 21。また，
20
が解決されている。
（2）基礎にある大脳皮質－大脳基底核－視床回路は優位
試験方法に関連する研究の質は，解析対象研究間で同
様であった。PD 症状優位側および利き手の評価法の違
いにより，小さな差が生じた可能性はある。利き手は，
半球内に広く分布し，言語ネットワークと高度な並列関
係を保ちながら機能している 22-24。
生化学的な特徴に関して言えば，酸化的ストレスの増
PD 発症前（premorbid）の利き手に関する患者の記憶ま
加は，興奮性神経伝達物質 25,26 やドパミン代謝物 21 によ
たは診療録の調査により判断された。PD 症状優位側につ
る神経毒性に寄与する可能性がある。利き手に関連する
いては，初発症状が報告された側に基づく場合が最も多
優位半球の機能には，特に腹側頭頂前運動領域と上側頭
かったが，1 件の研究 では，症状が常により強く報告さ
領域の回路が関与し 27，これらの各領域はさらに線条体
れた側に基づいて推測されていた。PD 症状発症側と症
に投射する 28。この投射により大脳皮質－大脳基底核の
状優位側という 2 つの変数は互いに強く相関する。この
相互作用が維持され，皮質機能の統合が促進される。大
ことは，症状発症側では一般にその後の疾患進行中を通
脳皮質－大脳基底核の相互作用では，大脳基底核を介し
じ，より強い症状が認められるという事実から明らかに
て分離したチャネルが生じるのに対し 29，緊密に相互接
されている 1。また，この相関性は，患者が，利き手を使
続した皮質野は，より共通性の高い線条体投射を行う 30。
う際の PD 症状により早く気付きやすいという仮説（作業
したがって，優位半球における大脳基底核の活動亢進は，
関連の運動には利き手がより大きく関与するため）に異
理論上，この半球の機能的ネットワークがより拡張して
8
18
MDs6-1.indb 18
12.7.17 4:36:29 PM
A N D E D N E S S
the reverse was
ith a significant
existence of this
previous studies
s others failed to
ever, reported an
tween dominant
symptoms. This
hance relation.
methodological
repancy between
nded patients in
n a major reason
between handednce. In the overated to be left8% left-handed
. When compared patients, the
fluenced by the
handed patients.
ack of statistical
nt meta-analysis
uded studies was
isen by differensymptoms and
ed either by the
ness or by chart
D side was most
onset, while in 1
istently reported
highly correlate
own by the fact
ains the worst
ion.1 Moreover,
ative assumption
ms earlier when
s stronger impli-
pears to be more
ct causal factors
lateralization of
of a mystery, the
rovides a strong
oncerning possie may consider 2
motor control
reference implies
possible negative
he corresponding
underlying cortihas an extensive
isphere and runs
.22–24
characteristics,
ribute to neuro-
A N D
T H E
D O M I N A N T
P A R K I N S O N
S I D E
toxicity inflicted by excitatory neurotransmitters25,26
as well as dopamine metabolites.21 Circuitry involved
in the referred dominant hemisphere functions comprises particularly ventral parietal-premotor and supeいることに起因すると考えられる。皮質線条体投射は興
rior temporal regions,27 while each of such regions
has additional striatum projection.28 Coherent cortical
奮性であり，これは黒質に達する視床下核（subthalamic
functioning is facilitated by the cortico-basal
ganglia
31,32
nucleus；STN）投射でも維持されている
。これらの結
interactions maintained by these projections.
The latter give rise to segregated channels through the basal
果，より広範に拡張した皮質線条体投射に伴う興奮性活
ganglia29 while strongly interconnected cortical fields
動や，場合によっては，黒質に収束するより強力な興奮
have more common striatum projection.30 Enhanced
性負荷により，徐々に興奮毒性作用が生じる可能性があ
basal ganglia activity in the dominant hemisphere may
thus logically result from the wider extension of funcる。結果として，優位半球では劣位半球に比べて強いド
tional networks in this hemisphere. Corticostriatal
パミン作動系異常が生じている可能性がある。ただし，
projections are excitatory, which also holds for subthalamic
nucleus (STN) projections to the substantia
STN
による黒質の神経支配は特に黒質網様部に関係し，
nigra.31,32 As a consequence, the excitatory drive asso線条体への遠心性線維の起始部である黒質緻密部には関
ciated with more widely extended corticostriatal projections and possibly stronger excitatory load
係しない。正常な運動の左右差は，優位半球の黒質線条
converging onto the substantia nigra might lead to
体ドパミンターンオーバーレベル上昇に関連するという
excitotoxic effects in the long run of life. This might
33
主要仮説は，ヒトでの
PET による in defect
vivo イメージング
result in a stronger dopaminergic
in the dominant compared to the nondominant hemisphere,
で支持されている。この点に関連し，ドパミン細胞数に
although the STN innervation of the substantia nigra
も非対称性があることが推測される。
particularly concerns the pars reticulare and not the
pars compacta from which the striatum efferents originate. The primary assumption that normal motor lat結　論
eralization
is associated with an increased level
nigrostriatal dopamine turnover in the dominant hemiV A N finds
D E Rsupport
H O O by
R Nhuman
E T A
.
sphere
inL vivo
measurements
結論として，今回の研究により，利き手と
PD33症状の
One
with
positron
emission
tomography
(PET).
6. Barrett MJ, Wylie SA, Harrison MB, Wooten GF. Handedness and
左右差との関連性が実証された。このことから，PD
might,
in this
respect,
eveninspeculate
find J asymmetmotor
symptom
asymmetry
Parkinson’s to
disease.
Neurolの発
Neurosurg Psychiatry
2011;82:1122–1124.
ric
dopamine
cell
count.
症に寄与する原因因子の特定という新たな課題が提示さ
V A N
D E R
H O O R N
E T
A L .
6.
Barrett MJ, Wylie SA, Harrison MB, Wooten GF. Handedness and
motor symptom asymmetry in Parkinson’s van
disease.
NeuroletNeuder JHoorn
al.
rosurg Psychiatry 2011;82:1122–1124.
19.
Torres L, Nunex
cal features of a
ease. Mov Disor
7.
Uitti RJ, Baba Y, Whaley NR, Wszolek ZK, Putzke JD. Parkinson disease—handedness predicts asymmetry. Neurology 2005;64:1925–1930.
20.
Perelle IB, Ehrm
343–350.
8.
Van der Hoorn A, Bartels AL, Leenders KL, De Jong BM. Handedness and dominant side of symptoms in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2011;17:58–60.
21.
Jenner P. Oxid
2003;53(Suppl 3
22.
9.
Yust-Katz S, Tesler D, Treves TA, Melamed E, Djaldetti R. Handedness as a predictor of side of onset of Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2008;14:633–635.
Johnson-Frey SH
Trends Cogn Sc
23.
Potgieser AR, d
balances in righ
premotor cortex
24.
Binkofski F, Bu
Brain Lang 2004
25.
Atlante A, Calis
ella S. Glutamat
FEBS Lett 2001;
26.
Choi DW. Glut
system. Neuron
27.
Ramayya AG, G
ral substrates su
28.
Kemp JM, Pow
Brain 1970;93:5
29.
Alexander GE, C
glia circuits: neu
rosci 1990;13:26
30.
Yeterian EH, V
rhesus monkey:
tions. Brain Res
31.
DeLong MR, W
basal ganglia. A
32.
Obeso JA, Mari
Parkinson’s dise
tions. Ann Neur
33.
De la Fuente-Fe
AJ. Nigrostriata
Brain Res 2000;
10.
Štochl J, Hagtvet KA, Brozova H, Klempir J, Roth J, Ruzicka E.
Handedness does not predict side of onset of motor symptoms in
Parkinson’s disease. Mov Disord 2009;24:1836–1839.
11.
Van Rooden SM, Visser M, Verbaan D, Marinus J. Handedness
associated to side of onset of Parkinson’s disease? Parkinsonism
Relat Disord 2009;15:546–547.
12.
Stroup DF, Verlin Ja, Moton SC, et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology; a proposal for reporting. JAMA
2000;283:2008–2012.
13.
Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses:
the PRISMA statement. PLoS Med 2009;6:e1000097.
14.
Shea BJ, Hamel C, Wells GA, et al. AMSTAR is a reliable and
valid measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. J Clin Epidemiol 2009;62:1013–1020.
15.
Akerman C, McElwaine T, Gordon C, Roberts HC. Is there a relationship between handedness, side of onset or worst affected side
and the use of cueing methods in patients with Parkinson’s disease?
Age Aging 2008;37(Suppl 1):i42. [Abstract]
16.
Stewart KC, Fernandez HH, Okun MS, Rodriguez RL, Jacobson
CE, Hass CJ. Side onset influences motor impairments in Parkinson
disease. Parkinsonism Relat Disord 2009;15:781–783.
17.
Sarwar AI, Lai EC. Handedness and Parkinson’s disease. Mov Disord 2010;25(Suppl 2):S363. [Abstract]
18.
Munhoz R, Espay A, Morgante F, et al. Effect of handedness and
side of onset on survival in Parkinson’s disease. Neurology 2010;
74(Suppl 2):A60. [Abstract]
19.
Torres L, Nunex Y, Cosentino C. Some clinical and epidemiological features of a Peruvian cohort of patients with Parkinson’s disease. Mov Disord 2010;25(Suppl 2):S254. [Abstract]
20.
Perelle IB, Ehrman L. On the other hand. Behav Genet 2005;35(3):
343–350.
21.
Jenner P. Oxidative stress in Parkinson’s disease. Ann Neurol
2003;53(Suppl 3):S26–S38.
22.
Johnson-Frey SH. The neural bases of complex tool use in humans.
Trends Cogn Sci 2004;8:71–78.
23.
Potgieser AR, de Jong BM. Different distal-proximal movement
balances in right- and left-hand writing may hint at differential
premotor cortex involvement. Hum Mov Sci Epub (in press).
24.
Binkofski F, Buccino G. Motor functions of the Broca’s region.
Brain Lang 2004;89:362–369.
additional
data oftotheir
A. of
vanParkinson’s
der Hoorn disease?
had full access
to all
associated
sidestudies.
of onset
Parkinsonism
25.
data and the accuracy of the data analysis.
12. Stroup DF, Verlin Ja, Moton SC, et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology; a proposal for reporting. JAMA
REFERENCES
2000;283:2008–2012.
Atlante A, Calissano P, Bobba A, Giannattasio S, Marra E, Passarella S. Glutamate neurotoxicity, oxidative stress and mitochondria.
FEBS Lett 2001;497:1–5.
26.
Choi DW. Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous
system. Neuron 1988;1:623–634.
27.
Ramayya AG, Glasser MF, Rilling JK. A DTI investigation of neural substrates supporting tool use. Cereb Cortex 2010;20:507–516.
28.
Kemp JM, Powell TPS. The cortico-striate projection in monkey.
Brain 1970;93:525–546.
29.
Alexander GE, Crutcher MD. Functional architecture of basal ganglia circuits: neural substrates of parallel processing. Trends Neurosci 1990;13:266–271.
30.
Yeterian EH, Van Hoesen GW. Cortico-striate projections in the
rhesus monkey: the organization of certain cortico-caudate connections. Brain Res 1978;139:43–63.
31.
DeLong MR, Wichmann T. Circuits and circuit disorders of the
basal ganglia. Arch Neurol 2007;64:20–24.
7.
Uitti RJ, Baba Y, Whaley NR, Wszolek ZK, Putzke JD. Parkinson dis-
ease—handedness predicts asymmetry. Neurology 2005;64:1925–1930.
れている。
8.
Conclusions
Van der Hoorn A, Bartels AL, Leenders KL, De Jong BM. Handedness and dominant side of symptoms in Parkinson’s disease. ParRelatthe
Disord
2011;17:58–60.association between
To kinsonism
conclude,
demonstrated
謝　辞
9. Yust-Katz and
S, Tesler
D, Treves
TA, Melamed
Djaldetti R. is
Handhandedness
lateralization
of PD E,
symptoms
a
edness as a predictor of side of onset of Parkinson’s disease. ParProf.
Ryanprovides
J. Relat
Uitti，Prof.
Helen
C. Roberts，Dr.
Stephanie
M.
fact
that
a new
challenge
to identify
causal
kinsonism
Disord
2008;14:633–635.
factors
contributing
to Brozova
the onset
of PD.J, Roth J, RuzickaA.E.
van
に対し，
各研究の追加データの提供に感謝する。
10. Rooden
Štochl
J, Hagtvet
KA,
H, Klempir
Handedness does not predict side of onset of motor symptoms in
van derParkinson’s
Hoorn は，本研究のすべてのデータを完全に入手して
disease. Mov
Disordlike
2009;24:1836–1839.
Acknowledgments:
We would
to thank Prof. Ryan J. Uitti,
Prof.
C. Roberts,
Dr. Stephanie
M. D,
vanMarinus
Rooden J.
forHandedness
providing
11. Helen
Van Rooden
SM,and
Visser
M, Verbaan
おり，データの完全性およびデータ解析の正確性について責
任を負う。
of the Relat
data in
the study
and takes responsibility for the integrity of the
Disord
2009;15:546–547.
References
13. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; PRISMA Group. Pre1. Pirker
Correlation
dopamine
transporter
with parferredW.
reporting
itemsoffor
systematic
reviews imaging
and meta-analyses:
kinsonian
motor
handicap:
is it? Mov Disord 2003;
the PRISMA
statement.
PLoShow
Medclose
2009;6:e1000097.
18(Suppl 7):S43–S51.
14. Shea BJ, Hamel C, Wells GA, et al. AMSTAR is a reliable and
2. Djaldetti
R, Ziv I, Melamed
E. The
of motor
asymmetry
valid measurement
tool to assess
the mystery
methodological
quality
of sysintematic
Parkinson’s
disease.
Neurol
2006;5:796–802.
reviews.
J ClinLancet
Epidemiol
2009;62:1013–1020.
3. Liu
H, Stufflebeam
SM, Sepulcre
J, C,
Hedden
T, HC.
Buckner
RL.a Evi15.
Akerman
C, McElwaine
T, Gordon
Roberts
Is there
reladence
from
intrinsichandedness,
activity thatside
asymmetry
human
brainside
is
tionship
between
of onset of
orthe
worst
affected
controlled
by
multiple
factors.
Neuroscience
2009;106:
and the use of cueing methods in patients with Parkinson’s disease?
20499–20503.
Age Aging 2008;37(Suppl 1):i42. [Abstract]
4. Reynolds
LM, Fernandez
Locke S. Relation
between
handednessRL,
andJacobson
side of
16.
Stewart KC,
HH, Okun
MS, Rodriguez
onset
of Parkinsonism.
Lancet
1971;298:714.
CE, Hass
CJ. Side onset
influences
motor impairments in Parkinson
disease.
2009;15:781–783.
HL. HRelation
between
and side of onset of
V5.A NKlawans
D E Parkinsonism
R
O O RRelat
N Disord
E Thandedness
A L .
Lancet
1972;299:850.
17. parkinsonism.
Sarwar AI, Lai
EC. Handedness
and Parkinson’s disease. Mov Dis6.
18.
7.
ord 2010;25(Suppl
2):S363.
[Abstract]
Barrett
MJ, Wylie SA,
Harrison
MB, Wooten GF. Handedness and
motor symptom asymmetry in Parkinson’s disease. J Neurol NeuMunhoz R, Espay A, Morgante F, et al. Effect of handedness and
rosurg Psychiatry 2011;82:1122–1124.
side of onset on survival in Parkinson’s disease. Neurology 2010;
Movement
Disorders,
Vol.Putzke
27, No. JD.
2, 2012
74(Suppl
2):A60.
[Abstract]
Uitti
RJ, Baba
Y, Whaley
NR, Wszolek
ZK,
Parkinson209
disease—handedness predicts asymmetry. Neurology 2005;64:1925–1930.
8.
Van der Hoorn A, Bartels AL, Leenders KL, De Jong BM. Handedness and dominant side of symptoms in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2011;17:58–60.
9.
Yust-Katz S, Tesler D, Treves TA, Melamed E, Djaldetti R. Handedness as a predictor of side of onset of Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2008;14:633–635.
10.
11.
MDs6-1.indb 19
12.
Štochl J, Hagtvet KA, Brozova H, Klempir J, Roth J, Ruzicka E.
Handedness does not predict side of onset of motor symptoms in
Parkinson’s disease. Mov Disord 2009;24:1836–1839.
Van Rooden SM, Visser M, Verbaan D, Marinus J. Handedness
associated to side of onset of Parkinson’s disease? Parkinsonism
Relat Disord 2009;15:546–547.
Stroup DF, Verlin Ja, Moton SC, et al. Meta-analysis of observa-
32.
Obeso JA, Marin C, Rodriguez-Oroz C, et al. The basal ganglia in
Parkinson’s disease: current concepts and unexplained observations. Ann
NeurolY,2008;64(suppl
19. Torres
L, Nunex
Cosentino C. 2):S30–S46.
Some clinical and epidemiological features of a Peruvian cohort of patients with Parkinson’s dis33. De la Fuente-Fernández R, Kishore A, Calne DB, Ruth TJ, Stoessl
ease. Mov Disord 2010;25(Suppl 2):S254. [Abstract]
AJ. Nigrostriatal dopamine system and motor lateralization. Behav
Brain Res
2000;112:63–68.
20. Perelle
IB, Ehrman
L. On the other hand. Behav Genet 2005;35(3):
210 343–350.
Movement Disorders, Vol. 27, No. 2, 2012
21.
Jenner P. Oxidative stress in Parkinson’s disease. Ann Neurol
2003;53(Suppl 3):S26–S38.
22.
Johnson-Frey SH. The neural bases of complex tool use in humans.
Trends Cogn Sci 2004;8:71–78.
23.
Potgieser AR, de Jong BM. Different distal-proximal movement
balances in right- and left-hand writing may hint at differential
premotor cortex involvement. Hum Mov Sci Epub (in press).
24.
Binkofski F, Buccino G. Motor functions of the Broca’s region.
Brain Lang 2004;89:362–369.
25.
Atlante A, Calissano P, Bobba A, Giannattasio S, Marra E, Passarella S. Glutamate neurotoxicity, oxidative stress and mitochondria.
FEBS Lett 2001;497:1–5.
19
12.7.17 4:36:30 PM
剖検で確認されたパーキンソン病および多系統萎縮症における
ドパミントランスポーターイメージング所見
Dopamine Transporter Imaging in Autopsy-Confirmed Parkinson’s Disease and Multiple System
Atrophy
＊, ＊＊
Laura D. Perju-Dumbrava, MD, Gabor G. Kovacs, MD, Susanne Pirker, MD, Kurt Jellinger, MD, Martha Hoffmann, MD, Susanne Asenbaum, MD, and Walter Pirker, MD
＊
Institute of Neurology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria
Department of Neurology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria
＊＊
ドパミントランスポーター SPECT では，パーキンソン
められた。線条体全体の結合率（平均値）は，多系統
病および多系統萎縮症におけるドパミン作動性神経変
萎縮症患者群で 53％，パーキンソン病患者群で 52％
性の画像化が可能である。いくつかの研究では，ドパミ
低下していた。多系統萎縮症患者群の線条体における
ントランスポーターイメージングで両疾患の鑑別が可能
結合の非対称性は，パーキンソン病患者群に比べて顕
であり，線条体のドパミントランスポーターの結合の低
著である傾向がみられ（23 ± 15％ 対 10.5 ± 7％，
下は，パーキンソン病患者に比べて多系統萎縮症患者
P ＝ 0.071）
，多系統萎縮症患者 3 例の線条体における
においてより広範囲かつ対称的であることが示唆されて
結合の非対称性は，どのパーキンソン病患者よりも顕著
いる。本研究では，線条体のドパミントランスポーター
であった。被殻 / 尾状核の結合比に群間差はなかった。
の分布パターンを，剖検で確認されたパーキンソン病お
本研究は，剖検で確認された多系統萎縮症とパーキン
よび多系統萎縮症において比較した。剖検で多系統萎
ソン病においてドパミントランスポーターイメージング
縮症（6 例）またはパーキンソン病（8 例）と診断され，
所見を比較した初めてのものである。意外なことに，線
生前ドパミントランスポーターイメージングを受けてい
条体における結合の非対称性は，パーキンソン病患者
た患者を対象とした。イメージング実施時点の平均罹病
よりも多系統萎縮症患者でより顕著である傾向が認めら
期間は，多系統萎縮症患者群 3.6 年，パーキンソン病
れた。本研究の知見から，両疾患の鑑別は，線条体ドパ
患者群 4.1 年であった。画像解析の結果，すべての患
ミントランスポーター結合の亜領域解析では不可能であ
者で両側性のドパミントランスポーター結合の低下が認
ることが明らかになった。
Movement Disorders, Vol. 27, No. 1, 2012, pp. 65–71
Key Word ドパミントランスポーター，SPECT，パーキンソン病，多系統萎縮症，ドパミン作動性神経変性
20
MDs6-1.indb 20
12.7.17 4:36:30 PM
Abstract
PD
1
2
5
6
3
4
7
8
9
10
11
12
13
14
MSA
Figure 1　患者 14 例の 123I-β-CIT を用いたドパミントランスポーター SPECT 所見。線条体レベルの代表的な横断像。
21
MDs6-1.indb 21
12.7.17 4:36:31 PM
レボドパ誘発性ジスキネジアを伴うパーキンソン病における
運動課題遂行中の前頭前野 fMRI 所見の変化
Prefrontal Alterations in Parkinson’s Disease with Levodopa-Induced Dyskinesia During fMRI
Motor Task
＊
Antonio Cerasa, PhD, Pierfrancesco Pugliese, MD, Demetrio Messina, MD, Maurizio Morelli, MD, Maria Cecilia Gioia, PhD, Maria Salsone,
MD, Fabiana Novellino, MD, Giuseppe Nicoletti, MD, Gennarina Arabia, MSc, and Aldo Quattrone, MD
＊
Neuroimaging Research Unit, Institute of Neurological Sciences, National Research Council, Germaneto (CZ), Italy
レボドパ（L—ドパ）誘発性ジスキネジアは，パーキンソ
行中に行動の差は認められなかったが，MRI を解析し
ン病（Parkinson’
s disease; PD）治療を目的としたド
た結果，
標的とした皮質領域に有意な変化が検出された。
パミン作動薬の長期投与による合併症で，患者の日常生
特に，L—ドパ誘発性ジスキネジアを伴う PD 患者では，
活に支障を来たす。最近，我々のグループは，L—ドパ誘
伴わない PD 患者に比べ，補足運動野の有意な活動亢
発性ジスキネジアを伴う PD 患者の特徴として，下前頭
進と右下前頭前回の有意な活動低下が両課題遂行中に
前回に異常な容積変化がみられることを報告した。本研
認められた。さらに，これらの前頭前野の機能変化は，
究では，この構造的異常と機能との関連性を機能的磁気
Abnormal Involuntary Movement Scale のスコアと有
共鳴画像（fMRI）で探索した。ジスキネジアを伴う PD
意に相関した。今回の fMRI 研究は，我々が以前に報告
患者 10 例およびジスキネジアのない PD 患者 10 例の
した容積変化の所見とともに，ニューロンレベルのジス
「off 期」に，外的および内的なきっかけによる視覚運動
キネジア発症機序における前頭前皮質の役割を強調す
課題遂行中の fMRI を撮像した。どちらの群でも課題遂
るものである。
Movement Disorders, Vol. 27, No. 3, 2012, pp. 364–371
contrast estimate at [42, 32, 12]
Key Word パーキンソン病，レボドパ誘発性ジスキネジア，機能的磁気共鳴画像（fMRI），下前頭前回，補足運動野
1
0
Figure 3　患者群による主要効果の結果。L—ドパ誘発性ジスキ
-1
-2
-3
-4
Dyskinetic
(EXT)
Dyskinetic
(INT)
Non-Dyskinetic Non-Dyskinetic
(EXT)
(INT)
ネジアを伴う患者では，伴わない患者に比べ，右下前頭前回の
活動亢進が認められる（課題の内容とは無関係）
。各領域につい
てコントラスト〔外的なきっかけによる課題（EXT）＞安静時，
内的なきっかけによる課題（INT）＞安静時〕のパラメータ推定
値を患者群ごとにプロットしている。
22
MDs6-1.indb 22
12.7.17 4:36:31 PM
Abstract
contrast estimate at [-8, 4, 56]
8
6
4
2
0
-2
-4
Dyskinetic
(EXT)
Dyskinetic
(INT)
Non-Dyskinetic Non-Dyskinetic
(EXT)
(INT)
Figure 2　患者群による主要効果の結果。L—ドパ誘発性ジスキネジアを伴う患者では，伴わな
い患者に比べ，特に補足運動野に活動亢進が認められる（課題の内容とは無関係）
。各領域に
ついてコントラスト〔外的なきっかけによる課題（EXT）＞安静時，内的なきっかけによる課
題（INT）＞安静時〕のパラメータ推定値を患者群ごとにプロットしている。機能的変化の空
間的位置をより明確に示すため，独自のソフトウェア（BrainShow，MatLab v. 5.3 で作成）32 を
用い，Montreal Neurological Institute（MNI）標準脳（single-subject brain）の明確な解剖学的区
画に基づく解剖学的脳画像に統計学的マップを重ねた 18。緑色の線は補足運動野の解剖学的
位置を，青色の線は前補足運動野を含む内側上前頭回（BA 8）の境界を示す。
［参考文献リストはオンライン版（http://onlinelibrary.wiley.com）で閲覧可能］
Response at [40; 37; 11]
Response at [-2; 4; 58]
2
1.8
1.6
1.4
1.2
1
0.8
6
7
8
9
AIMS
10
11
12
-0.25
-0.35
-0.45
-0.55
-0.65
-0.75
-0.85
6
7
8
9
AIMS
10
11
12
Figure 4　ジスキネジアを伴う PD 患者群における脳シグナル強度と Abnormal Involuntary Movement Scale（AIMS）スコアとの有意な相関。
下段の散布図は，外的なきっかけによる運動課題（EXT）遂行中の補足運動野（左図）/ 右下前頭前回（右図）における全ボクセルの平
均シグナル変化（y 軸）と AIMS スコア（x 軸）の分布を示す。
23
MDs6-1.indb 23
12.7.17 4:36:32 PM
T 2
0
D I F F E R E N T I A T E S
P S P
F R O M
P D
Statistical Analyses
Data were analyzed using the SPSS software package
for windows (version 15.0; SPSS, Inc., Chicago, IL).
Measures of interrater reliability of ROI segmentation
were calculated using the Pearson correlation coefficient. Based on the segmented ROIs, T20 values were
acquired and the mean of T20 was determined for further statistical analysis.
For statistical analysis, respective multivariate analyses of variance (ANOVAs) were performed for the baBrain Iron Deposition Fingerprints in Parkinson’s Disease
and Progressive
Supranuclear
sal ganglia,
thalamus, and
WM ROIs.Palsy
In addition,
univariate ANOVAs were performed on the T20 meas＊
Kai Boelmans, MD, PhD, Brigitte Holst, MD, Marc Hackius, Jürgen Finsterbusch,
Christian
Gerloff,
MD, Jens Fiehler,
and Alexanures ofPhD,
each
region.
A stepwise
linearMD,
discriminant
der Münchau, MD
analysis (LDA) was used to predict the clinical diagno＊
Department of Neurology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg,
sis. TheGermany
objective of this mathematical model is to
generate a discriminant function that is a linear combination of feature variables and calculates a probability score for each case. The coefficients in the function
are determined such that the separation between the
distributions of the probability scores of the 3 groups
古典的パーキンソン病（Parkinson’
s disease; PD）と
測定した。主要所見として，PSP 患者では，PD 患者お
is maximized. The subjects are then classified (pre進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy;
よび対照被験者に比べ，尾状核，淡蒼球および被殻の
dicted) to be in the group with the highest probability
score.
If pathological changes affect multiple brain
PSP）との臨床的鑑別は時に困難である。現在のところ， T2’
値が短縮していた。段階的な線形判別分析により，
structures, an LDA can account for more than 1
両疾患を高い信頼性で鑑別できるバイオマーカーは認
PSP
患者を
region.
ForPD
this患者および健常対照被験者から鑑別で
analysis, T20 values of the basal ganglia and thalamus
were averaged over the left患and
められていない。本稿では，異常な脳内鉄蓄積が両疾患
きた。すべての
PSP 患者が正しく分類された。PSP
FIG. 1. ROI definitions. Placement of basal ganglia ROIs: (A) globus
right
brain
hemisphere
for every subject. Differences
pallidus
and putamen; (B) caudate nucleus and thalamus with 4 subreにおける進行中の神経変性のマーカーであり，鉄蓄積の
者が健常対照被験者として誤分類された例はなく，
また，
were considered significant if P < .05. Multiple tests
gions (AT, anterior thalamus; MotorT, motor thalamus; PT, posterior
解剖学的分布は両者で異なることを報告する。本研究
健常対照被験者が
thalamus;
MT, medial thalamus). White matter (WM) ROIs: (C) frontal
on the same dataPSP
pool患者として誤分類された例もな
were Bonferroni-corrected.
and occipital WM; (D) UMC, underneath motor cortex.
では，定量的 T2’
マップを，PD 患者および PSP 患者
かった。PD 患者のうち，PSP 患者として誤分類された
パーキンソン病および進行性核上性麻痺における脳内鉄蓄積
のフィンガープリント
の局所脳内鉄含量のマーカーとして解析し，年齢をマッ
例は 6.7％にすぎなかった。大脳基底核における T2’
transaxial
sectioned
nuclei.
ROIs
for
the
frontal
and
チさせた対照被験者と比較した。T2 強調および T2* 強
緩和時間の局所的な短縮（該当する脳領域の鉄負荷の
occipital WM were located superior to the gray matter
Results
調画像を，PD 患者 30 例，PSP 患者 12 例，対照被験
上昇を反映）は，PSP 患者に特徴的な所見であり，PD
ROIs. ROIs were chosen carefully to minimize partial
者 24 effects.
例において
で撮像した。各半球内の大
患者では認められない。
Clinical Findings
volume
The1.5
sizeTesla
and shape
of ROIs were kept
2
;
identical
across
subjects:
caudate
nucleus,
21
mm
Demographical
and clinical characteristics of
脳基底核，視床および白質の関心領域の平均 T2’
値を
globus pallidus, 42 mm2; putamen, 77 mm2; thalamus,
patients and healthy controls are given in Table 1.
69 mm2; anterior, motor, medial, and posterior thalaThere were no significant differences in gender distrimus each 31 mm2; frontal WM, 35 mm2; occipital
P
butionMovement
(P ¼ .211,
v2 tests)
Disorders,
Vol.or
27,age
No.(F
3,(2,63)
2012,¼pp.2.420,
421–427
WM, 35 mm2; and UMC, 45 mm2 (Fig. 1). The raters
¼ .097) between PD, PSP, and healthy controls. PD
were
blind to
the clinical diagnoses when placing
patients had a longer disease duration (t (40) ¼ 3.148,
Key Word
進行性核上性麻痺，パーキンソン病，大脳基底核，脳内鉄，MRI
ROIs. To assess the reproducibility of the ROI placeP ¼ .003) compared to PSP patients. The PSP group
ments, we performed an interrater reliability test for
had a significant higher UPDRS-III score (t (40) ¼
the 2 raters (K.B., M.H.) across all ROIs for each
2.953, P ¼ .005) and Hoehn & Yahr stage (t (40) ¼
subject.
5.570, P < .001) compared to PD patients.
Table 1　対照群と患者群の背景因子および臨床的特徴
TABLE 1. Demographical
and clinical characteristics of control subjects and patients
Group
Controls
PD
PSP
n (male/female)
Age at examination, y,
mean 6 SD (range)
Disease duration, y,
mean 6 SD (range)
UPDRS part III,
mean 6 SD (range)
Hoehn & Yahr stage,
mean 6 SD (range)
24 (13/11)
30 (19/11)
12 (4/8)
62.8 6 9.9 (42–78)
61.5 6 10.5 (41–80)
68.8 6 8.0 (55–80)
–
9.7 6 5.2 (0.6–22.7)*
4.5 6 3.7 (0.7–10.3)
–
32.5 6 11.2 (12.0–61.0)*
45.9 6 17.6 (15.0–78.0)
–
2.2 6 0.8 (1.0–4.0)*
3.7 6 0.8 (2.0–5.0)
*PSP との比較で有意差あり（
P＜
0.005）
*Significant
differences compared with
PSP
(P <。
.005).
PD,
disease; PSP, progressive
supranuclear palsy; UPDRS,
Unified Parkinson’s
SD, standard
deviation.
PDParkinson’s
＝パーキンソン病，PSP
＝進行性核上性麻痺，UPDRS
＝ Unified
Parkinson’
sDisease
DiseaseRating
RatingScale;
Scale，SD
＝標準偏差
Movement Disorders, Vol. 27, No. 3, 2012
423
24
MDs6-1.indb 24
12.7.17 4:36:33 PM
Abstract
T 2
TABLE 2. Diagnostic classification matrix, based on T20
Table 2　大脳基底核および視床の
T2’
値に基づく診断分類
values in basal ganglia and
thalamus
0
D I F F E R E N T I A T E S
P S P
F
fied as having PD. Probability scores for all
given in Table 2.
Predicted group by T20 , n (%)
Clinical
classification (n)
Controls (24)
PD (30)
PSP (12)
Controls
PD
PSP
18 (75.0)
9 (30.0)
0
6 (25.0)
19 (63.3)
0
0
2 (6.7)
12 (100.0)
線形判別分析結果の要約。大脳基底核（尾状核，淡蒼球，被殻）お
Summary
of results of the linear discrimination analysis. The classification
of subjects due to their T20 values of basal ganglia (caudate nucleus,
よび視床の
T2’
値による被験者の分類を，臨床診断ごとに示す。各行
globus pallidus, and putamen) and thalamus is shown with respect to their
は臨床診断，各列は
T2’
値から予測される診断。太字は正しい診断を
clinical diagnosis. Rows
represent
the clinical diagnosis and columns the
diagnosis predicted by T20 values. Bold values indicate correct diagnosis.
示す。PD
＝パーキンソン病，PSP ＝進行性核上性麻痺
PD, Parkinson’s disease; PSP, progressive supranuclear palsy.
corrections were performed on the T20 measures of
the WM ROIs to further investigate the main effects.
These analyses revealed a significant main effect for
the factor disease in frontal WM (F(2,102) ¼ 5.976, P
¼ .004)
A and UMC (F(2,102) ¼B9.316, P < .001). Post
hoc analysis showed significant differences for the
comparison between controls and PDCaudate
patients (P <
.001) and between controls and PSPnucleus
patients (P <
Putamen
.001) for UMC.
In addition, significant main effects
were found for
AT
P
¼ .01), occipiage in frontal WM (F(2,102) ¼ 4.817,
Motor T
Globus
¼6.067, P ¼PT .003), and UMC
tal WM (F(2,102)
pallidus
Thalamus
duration in
(F(2,102) ¼ 4.784, P ¼ .01), for disease
MT
UMC (F(2,102) ¼7.734, P ¼ .001), and for UPDRS-III
in frontal WM (F(2,102) ¼ 4.854, P ¼ .01) and occipital WM (F(2,102) ¼ 6.644, P ¼ .002). Significant interactions were observed for age*disease duration in
frontal
C WM (F(3,102) ¼ 3.234,DP ¼ .025) and in UMC
P ¼ .023) and for disease*UPDRS(F(3,102) ¼ 3.324,
Frontal WM
III in UMC (F(1,102) ¼ 4.279, P ¼ .041). All means,
standard deviations, and significance levels are sumUnderneath
marized in Figure 2B.
motor cortex
Discrimination Between PD, PSP,
and Control Subjects
In our LDA
model, only the basal ganglia (caudate
Occipital WM
nucleus, globus pallidus, and putamen) and thalamus
ROIs were considered. WM ROIs were excluded as
these
variables showed more than 1 main（A）淡蒼
effect in
Figure 1　関心領域（ROI）の定義。大脳基底核 ROI：
addition
to
disease
in
the
univariate
ANOVAs.
球および被殻，
（B）尾状核および 4 つの下位領域（AT：前部視床，
The
overall classification was 74.2%. No control
MotorT：運動性視床，PT：後部視床，MT：内側視床）を含む
subject
was incorrectly
classified as being in the（D）
PSP
視床。白質（WM）ROI：
（C）前頭葉および後頭葉 WM，
group,
and
no
PSP
patient
was
incorrectly
classified
as
UMC：底部運動皮質
being in the PD group. Thus, all 12 PSP patients were
correctly classified as having PSP. The LDA model
was also good at discriminating between PD and PSP
patients. Of 30 PD patients, 19 were correctly classified as having PD, and only 2 PD patients were incorrectly classified having PSP. Of 24 controls, 18 were
identified correctly; 6 controls were incorrectly classi-
Discussion
In the present study, the main finding wa
cant shortening of T20 in the caudate nucle
pallidus, and putamen in PSP patients co
PD patients and healthy controls. In additio
LDA, using T20 mean values allowed exc
crimination between the PSP group compa
PD and healthy control group.
The distribution of shortened T20 values i
ganglia in this study reflects several previous
regional pathology in PSP patients. An incr
iron level was found in the striatum (cauda
and putamen) in PSP, but not in PD.20 In a
proven PSP case, a region-specific decrease i
was found, corresponding to increased de
ferric iron.21 Disease-specific gray matter
PSP compared to PD patients have also b
mented by an increased apparent diffusion
in the caudate nucleus, globus pallidus, an
using diffusion-weighted imaging,22 or by th
of N-acetylaspartate in the lentiform nucleus
ton magnetic resonance spectroscopy.23 In
magnetization transfer ratios were significan
in the caudate nucleus, globus pallidus, and
PSP, in contrast to PD patients and controls.
At first sight, the increased T20 in UM
patients in our study is unexpected. This fin
be explained by a decrease of oxygen extr
to a reduced metabolic state of brain tissue.
quent reduced conversion from oxyhemo
deoxyhemoglobin would lead to diminishe
bility. However, in contrast to basal ganglia
mus ROIs, in UMC significant main effects
found for age and disease duration, making
to interpret T20 values with respect to disea
cation. Therefore, we have excluded WM R
subsequent LDA and considered only ba
and thalamus ROIs.
The T20 protocol used in our study has b
to be a sensitive method for the estimation
gional brain iron content and to be supe
imaging in this regard.12,25 For instance, in h
trol subjects the pattern of T20 values
decreasing gradient from frontal WM to the
lidus, which corresponds to the histopatholo
ven distribution of brain iron in healthy cont
In line with our results, a previous study
et al.28 using a T20 MR protocol to investig
gional iron content in PD patients also repo
nificant decrease of T2 relaxation time in th
compared to healthy controls. Using 3 Tesl
including ROI measurements of the most af
25
Movement Disorders, Vol. 27, No. 3,
MDs6-1.indb 25
12.7.17 4:36:33 PM
パーキンソン病に伴う抑うつにおけるセロトニン作動性 1A
受容体障害の役割
Role of Serotonergic 1A Receptor Dysfunction in Depression Associated with Parkinson’s Disease
＊
Benedicte Ballanger, PhD, Helene Klinger, PsyD, Julien Eche, MD, Jérôme Lerond, MD, Anne-Evelyne Vallet, MD, Didier Le Bars, PharmD,
PhD, Leon Tremblay, PhD, Véronique Sgambato-Faure, PhD, Emmanuel Broussolle, MD, PhD, and Stéphane Thobois, MD, PhD
＊
CNRS, UMR 5229, Centre de Neurosciences Cognitives, Bron, France
抑うつは，パーキンソン病（Parkinson’
s disease; PD） 〔未補正（uncorrected）P ＜ 0.001〕
。抑うつを伴わな
においてよくみられるが，その病態生理は依然として不
い PD 患者と比較した場合，抑うつを伴う患者では，ト
明である。最近の 2 件の研究では，セロトニン作動系
レーサ取り込みの低下が左海馬，右島，左上側頭皮質，
のシナプス前レベルでの役割が検討されている。本研
眼窩前頭皮質で認められた。対照群と比較した場合，抑
究の目的は， F-MPPF PET を用い，シナプス後のセ
うつを伴わない PD 患者では，18F-MPPF 取り込みの低
ロトニン作動系障害が PD に伴う抑うつの病態生理に及
下が両側の下前頭皮質，右腹側線条体，島で認められた。
ぼす影響を検討することである。抑うつを伴う PD 患者
対照群と比較した場合，抑うつを伴う PD 患者では，
4 例と抑うつを伴わない PD 患者 8 例を本試験に登録
18
した。各患者に対し， F-MPPF（選択的セロトニン
前頭皮質，右海馬領域，側頭皮質で認められた。今回
1A 受容体アンタゴニスト）を用いた PET を実施した。
の画像研究から，辺縁系のセロトニン 1A 受容体神経伝
18
F-MPPF 取り込みを，2 つの PD 患者群および条件を
達の異常が，PD 患者の抑うつの基礎にある神経機構に
マッチさせた健常被験者 7 例において，統計的パラメ
関与している可能性が示唆される。
18
18
F-MPPF 取り込みの低下が左背側前帯状皮質，眼窩
トリックマッピングを用いてボクセルごとに比較した
Movement Disorders, Vol. 27, No. 1, 2012, pp. 84–89
Key Word パーキンソン，抑うつ，セロトニン，PET，18F-MPPF
Orbitofrontal cortex
Dorsal ACC
Insula
Hippocampus
Insula
Superior temporal cortex
35
30
30
20
15
Uncus
T-score
Orbitofrontal cortex
25
20
15
Parahippocampal Gyrus
10
Fusiform Gyrus
5
10
0
5
Figure 2　対 照 群と比 較して抑うつを伴う PD 患 者において
18
F-MPPF 結合レベルが低かった領域。これらの領域は，側頭皮質，
眼窩前頭皮質，島皮質，背側前帯状皮質（ACC）
，海馬傍皮質か
らなる。SPM 5 で得られた解剖学的な脳 MRI 画像上に重ね合わせ
て示す。
T-score
25
0
Figure 3　抑うつを伴わない PD 患者と比較して抑うつを伴う PD
患者において 18F-MPPF 結合レベルが低かった領域。これらの領域
は，島皮質，眼窩前頭皮質，海馬からなる。SPM 5 で得られた解剖
学的な脳 MRI 画像上に重ね合わせて示す。
26
MDs6-1.indb 26
12.7.17 4:36:34 PM
Clinical Utility
C R I T I C A L
A P P R A I S A L
movements (such as hand/arm flapping) which are
‘‘looped’’ motor patterns but which occur intermittently, as well as more severe repetitive movements
which dominate motor output at the expense of other
movements.
We believe that this definition will help to reduce
the inexorable expansion of causes of stereotypy and
may provide the clinician with a concept that is of
clinical utility and can aid diagnostic categorization of
A Npatients.
D
C L IIn
N Table
I C A L1Lwe
Y have
UC SR EIdivided
F IUCL A the
F PI P
N R
I of
TA I IsterOS NA L
T
LD E A
causes
eotypy into broad headings, and in Table 2 we have
TABLE 2. (such
Conditions
that may be
confused
with are
movements
as hand/arm
flapping)
which
given a list of conditions
that can be confused with
stereotypies
‘‘looped’’ motor patterns
but which occur intermitstereotypy which we feel are excluded under our
tently,
Motor
tics as well as more severe repetitive movements
definition.
Tardive
(see Video,
Segment
5) at the expense of other
whichdyskinesia
dominate
motor
output
‘‘Motor
habits’’ occurring as part of preparation for certain voluntary
movements.
常同症（stereotypy）
：批判的評価と臨床的に有用な定義の
提案
Stereotypies: A Critical Appraisal and Suggestion of a movements
Clinically
DefinitionUtility of the
(eg, Useful
in sportspeople)
Pathophysiological
Restless legs syndrome
of Stereotypy
Clinical Utility
Clinical
Utility
Automatisms in Concept
the context
of epileptic
seizures
Mark J. Edwards, PhD, Anthony E. Lang, MD, and Kailash P. Bhatia, MD
＊
Repetitive behaviors in the context of psychiatric disorders such as
＊
Sobell
of Motor
Movement
Disorders,
of Neurology,
Queen
Square,
London,
UK
schizophrenia
obsessive
disorder
occur to
Does
the and
concept
ofcompulsive
stereotypy
so
defined
have
any
We Department
believe that
thisNeuroscience
definitionand
will
help to
reduceUCL Institute
We
believe
that
this
definition
willthat
help
reduce
the inexorable expansion of causes of stereotypy and
may provide the clinician with a concept that is of
clinical utility and can aid diagnostic categorization of
patients. In Table 1 we have divided the causes of stereotypy into broad headings, and in Table 2 we have
given
a list of conditions that can be confused with
運動異常症の臨床分類は，その障害を表す用語の正確
stereotypy which we feel are excluded under our
な 定 義 を 基 礎 に 成 り 立 っ て い る。 我 々は，常 同 症
definition.
（stereotypy）という用語が現在，臨床的および学術的
Pathophysiological Utility of the
使用に必要とされる正確さを全く欠いており，臨床的に
Concept of Stereotypy
有用な診断カテゴリーが提示されておらず，病態生理学
的に関連する一連の病態の定義付けもなされていない
Does the concept of stereotypy so defined have any
ことを指摘する。常同症の概念の定義付けが難しいとい
pathophysiological
utility? There are certainly interestingう状況は今に始まったことではなく，これは我々が検討
questions raised by the observation that certain
stereotypies are part of normal development and
appear to go through a normal progression, eventually
disappearing.22,23 The occurrence of such repetitive
rhythmical movements appears to peak at about 24
23
C R are
I T Ipresent
C A L
A
P P Rbirth.
A I S24A L
months
of age,
but they
from
Key Word
常同症，チック，定義
movements (such as hand/arm flapping) which are
Table
1　常同症の原因
TABLE
1. Causes
of Stereotypy
‘‘looped’’ motor
patterns
but
which occur intermittently,
as
well
as
more
severe
repetitive movements
Physiological
which
dominate
motormovements
output that
at the
of other
Non–goal
directed repetitive
occurexpense
as part of normal
development (body rocking, head nodding), which are expected to
movements.
follow a normal progression and largely disappear over time.
(see Video, Segment 2).
Primary
Patients who have a stereotypy as the only clinical sign without history
of developmental
delay,this
psychiatric
disorder,will
Tourette’s
We
believe that
definition
helpsyndrome,
to reduce
other secondary
or degenerative
theorinexorable
expansion
of cause
causes of stereotypy and
Secondary
may
provide the clinician with a concept that is of
Developmental delay, autistic spectrum disorder
clinical
utility
and
diagnostic
categorization of
Basal ganglia
lesion
(seecan
Video,aid
Segment
4)
patients.
In Table 1 we have divided the causes of sterTourette’s syndrome
Postinfectious
Video,headings,
Segment 3) and in Table 2 we have
eotypy
into (see
broad
Encephalitis
lethargica
given
a list
of conditions that can be confused with
Paraneoplastic
stereotypy
which we feel are excluded under our
Associated with anti-NMDA antibodies
definition.
Drug induced
Amphetamines and other psychostimulants
Confinement or sensory deprivation (eg, deafness, blindness)
Heredo-Degenerative
Rett’s syndrome (see Video, Segment 1)
Neuroacanthocytosis
Neuronal
brain concept
iron accumulation
Does the
of stereotypy so defined have any
Frontotemporal dementia
pathophysiological
utility?
There are certainly interestWilson’s disease
ing
questions
raised by the observation that certain
Lesch-Nyhan
syndrome
Clinical Utility
Pathophysiological Utility of the
Concept of Stereotypy
stereotypies are part of normal development and
appear
to Ngoメチル
through
a normal progression, eventually
NMDA,
N-methyl-D-aspartate.
NMDA
＝
-D- アスパラギン酸（N-methyl-D-aspartate）
22,23
disappearing.
The occurrence of such repetitive
［動画ファイルはオンライン版（http://onlinelibrary.wiley.com）で
rhythmical
movements
appears to peak at about 24
閲覧可能］
months of age,23 but they are present from birth.24
TABLE 1. Causes of Stereotypy
MDs6-1.indb
Physiological
Non–goal directed repetitive movements that occur as part of normal
development (body rocking, head nodding), which are expected to
follow a normal progression and largely disappear over time.
(see Video, Segment 2).
27
Primary
secondary
to a delusional
belief or of
obsessive
thought
pathophysiological
utility?
There
are
certainly
interestthe
inexorable
expansion
causes
of
stereotypy
and
Secondary
causes of raised
head nodding
cerebellar
disorders,that certain
ing
questions
by (eg,
thewith
observation
may
provide
the
clinician
a
concept
that
is of
third ventricular cysts, congenital nystagmus, spasmus nutans)
stereotypies
of diagnostic
normal development
clinical utilityare
andpart
can aid
categorizationand
of
appear
through
normal
progression,
eventually
patients.toIngoTable
1 wea have
divided
the causes
of ster22,23
disappearing.
occurrence
such2 repetitive
Are
theseinto
movement
patterns
merely
epiphenomena
of
eotypy
broad The
headings,
and inof
Table
we have
rhythmical
movements
appears
to
peak
at
about
24
normal
motor
development,
or
do
they
serve
a
purpose
given
a
list
of
conditions
that
can
be
confused
with
した本用語の歴史的変遷からも明らかである。我々は，
24
months
of which
age,23 but
are system
present
birth.
in
the development
of athey
mature
offrom
motor
constereotypy
we
feel
excluded
under
our
この歴史的背景を総合的にまとめるとともに，臨床医が
trol?
It is of interest that repetitive movement patterns
definition.
are typically TABLE
replaced
in normally
developing children
1. Causes
of Stereotypy
特定の運動障害について関連カテゴリーのチック（tics）
by
more
complex
repetitive
behaviors
extend
ではなく常同症というカテゴリーを使用する必要がある
Pathophysiological Utilitywhich
of the
Physiological
beyond
movements
into
an
insistence
on
sameness
and
Non–goal directed repetitive movements that occur as part of normal
と感じた理由を探索する。また，現在の研究および実地
of
Stereotypy
ritualdevelopment
with Concept
regard
to daily
andareordering
(body rocking,
head activities
nodding), which
expected to of
25
follow a The
normal formation
progression andoflargely
disappear
time. may
habits
andover
rituals
objects.
臨床における本用語の多重使用について論じ，これらに
Does
the concept
so defined have any
(see
Video,
Segment
2).of stereotypy
allow precious
cognitive
resources to be diverted else基づいて新たな定義と分類を提案する。
pathophysiological utility? There are certainly interestPrimary
where
while allowing us to proceed ‘‘on autopilot.’’
who haveraised
a stereotypy
only clinical sign that
withoutcertain
history
ingPatients
questions
by as
thethe observation
The of
segregation
between
goal-directed
behavior
(medidevelopmental
disorder, development
Tourette’s
syndrome,
stereotypies are delay,
partpsychiatric
of normal
and
ated or by
frontal-associative
basal ganglia-thalamic
or degenerative cause
appearother
to secondary
go through
a normal progression, eventually
Secondary
loops)
and stimulus-response
habitual behavior (medi22,23
disappearing.
The spectrum
occurrence
of 2012,
suchpp.repetitive
Developmental
delay,
autistic
Movement
Disorders,
Vol. 27,disorder
No. 2,
179–185
ated
by
sensorimotor
cortex-sensorimotor
basal
ganrhythmical
movements
appears
to peak at about 24
Basal
ganglia
lesion
(see
Video,
Segment
4)
glia-thalamic
loops)
is
an
increasingly
important
A N Tourette’s
D
C L syndrome
I C 23
A L L Y
U S E F U L
D E F I N I T I O 24
months
ofI Nage,
but they
are present
from birth. N
concept,
recently
extended
to 3)provide a pathophysiologPostinfectious
(see Video,
Segment
26
TABLE for
2. Conditions
that
may be
confused
withthat
Stereotypies
icalEncephalitis
model
Parkinson’s
disease.
lethargica
Table
2　常同症と混同されやすい病態
TABLE
1.
Causes
of
Stereotypy
stereotypies
Paraneoplastic
occur
as part of normal motor development may reflect
Associated
withofanti-NMDA
development
habitualantibodies
motor patterns that can subseMotor
tics
Physiological
Drug
induced
Tardive
dyskinesia
(see
Video, Segment
Non–goal
repetitive
movements
that occur
as part ofactions,
normal
quently
bedirected
incorporated
into 5)more
complex
Amphetamines
and
psychostimulants
‘‘Motor
habits’’
occurring
asbe
partan
of preparation
certain
development
(bodyother
rocking,
head
nodding), for
which
are voluntary
expected
to
and
may
therefore
important
part
of
normal
Confinement
or sensory
deprivation
(eg, deafness,
blindness)
movements
(eg,
in progression
sportspeople)
follow a normal
and largely
disappear
over time.
motor
physiology.
A
more
precise
definition
of
pathoHeredo-Degenerative
Restless
syndrome
(seelegs
Video,
Segment 2).
Rett’s conditions
syndrome
Video,
Segment
1)
logical
where
stereotypies
occur might allow
Automatisms
in the (see
context
of epileptic
seizures
Primary
Neuroacanthocytosis
us
to find
outhave
what
these
patterns
areasreally
Repetitive
behaviors
ina the
contextmovement
of the
psychiatric
disorders
Patients
who
stereotypy
as
only clinical
sign such
without
history
Neuronal
ironobsessive
accumulation
schizophrenia
and
compulsive
disorderTourette’s
that
of developmental
delay, psychiatric
syndrome,
telling
us brain
about
normal
motor disorder,
control
andoccur
the
manner
Frontotemporal
dementia
tosecondary
a delusional
belief
or obsessive
or otherneurological
or degenerative
cause
in secondary
which
disorders
can thought
cause pathological
Wilson’s
diseaseof head nodding
Secondary
causes
(eg, cerebellar disorders,
stereotypies
emerge.
Lesch-Nyhan to
syndrome
third
ventriculardelay,
cysts,autistic
congenital
nystagmus,
spasmus nutans)
Developmental
spectrum
disorder
Basal ganglia lesion (see Video, Segment 4)
NMDA,
N-methyl-D-aspartate.
Tourette’s
syndrome
［動画ファイルはオンライン版（http://onlinelibrary.wiley.com）で
Postinfectious
(see Video, Segment
3) merely epiphenomena of
Are
these
patterns
閲覧可能］ movement
Encephalitis
lethargica
normal
motor
development, or do they serve a purpose
Paraneoplastic
we have charted
historical
of
inHere
the development
of a the
mature
systemdevelopment
of motor conAssociated
withofanti-NMDA
antibodies
the
concept
stereotypy,
and
through
this
hope
to
trol?
is of interest that repetitive movement patterns
DrugItinduced
have
demonstrated
the
shifting
definition
of
this
enigareAmphetamines
typically and
replaced
in normally developing children
other psychostimulants
matic
movement
disorder.
Our
argument
has extend
been
or sensory
deprivation (eg,
deafness,
blindness)
byConfinement
more
complex
repetitive
behaviors
which
that
the
historical
difficulty
in
the
precise
definition
of
Heredo-Degenerative
beyond movements into an insistence on sameness and
Rett’s syndrome
(see
Video,
Segment
1) use of the term that
stereotypy
has
led
to
a
modern
ritual with regard to daily activities and ordering of
Neuroacanthocytosis
neither
serves
a useful clinical
purpose
defines
a
25
The
of habits
andnorrituals
may
objects.
Neuronal
brain
iron formation
accumulationentity.
clear
pathophysiological
The
main
reason
for
allow
precious
cognitive resources to be diverted elseFrontotemporal
dementia
this
current
unsatisfactory
is clear:
that once
Wilson’s
disease
where
while
allowing us situation
to proceed
‘‘on autopilot.’’
one
steps
outside
a
very
rigid
definition
of
stereotypy
Lesch-Nyhan
syndrome
The segregation between goal-directed behavior (medi-
Conclusions
as
a single
pattern continuously
repeated at
ated
by movement
frontal-associative
basal ganglia-thalamic
the
expense
of
all
other
movement,
it
becomes
NMDA,
N-methyl-D-aspartate.
loops) and stimulus-response habitual behaviordifficult
(medi-
Restless legs syndrome
Automatisms in the co
Repetitive behaviors in
schizophrenia and o
secondary to a delus
Secondary causes of h
third ventricular cyst
A N D
C L I N I C
Are these movem
TABLE 2. Co
normal motor de
in the developm
Motor tics
trol?
It is of inte
Tardive dyskinesia (see
are
typically
rep
‘‘Motor habits’’ occurri
bymovements
more comple
(eg, in s
beyond
movemen
Restless legs
syndrome
Automatisms
co
ritual
within the
regar
25
Repetitive
behaviors
objects. The inf
schizophrenia and o
allow
precious c
secondary to a delus
where
Secondarywhile
causes allo
of h
The
thirdsegregation
ventricular cyst
ated by fronta
loops) and stimu
Are these
movem
ated
by sensorim
normal
motor
glia-thalamic de
lo
in the developm
concept,
recently
trol?model
It is offor
inte
ical
P
are typically
occur
as part rep
of n
by more comple
development
of h
beyond movemen
quently
be inco
ritualmay
withtherefo
regar
and
25
The
objects.
motor physiologf
allow precious
logical
conditionc
where
while
us to find
out allo
wh
The
segregation
telling us about
ated
by neurolo
fronta
in
which
loops)
and
stereotypiesstimu
to em
ated by sensorim
glia-thalamic lo
concept, recently
ical model for P
occur
part
of n
Hereaswe
have
development
the
concept of hs
quently
be inco
have
demonstrat
and may
therefo
matic
movemen
motor
that
thephysiolog
historica
logical condition
stereotypy
has le
us to find
out wh
neither
serves
a
tellingpathophysi
us about
clear
in which
neurolo
this
current
unsa
stereotypies
to em
one
steps outsid
as a single move
the expense of al
Here we have
the concept of s
have demonstrat
matic movemen
that the historica
stereotypy has l
neither serves a
clear pathophysi
this current unsa
one steps outsid
as a single move
the expense of al
ated by sensorimotor cortex-sensorimotor basal ganglia-thalamic loops) is an increasingly important
Movement Disorders, Vol. 27, No. 2, 2012
183
concept, recently extended
to provide a pathophysiological model for Parkinson’s disease.26 Stereotypies that
occur as part of normal motor development may reflect
27
development of habitual motor patterns that can subsequently be incorporated into more complex actions,
and may therefore be an important part of normal
motor physiology. A more precise definition of patho12.7.17 4:36:35 PM
logical conditions where stereotypies occur might allow
パーキンソン病におけるピサ症候群：臨床的特徴・筋電図所見・
放射線学的所見
Pisa Syndrome in Parkinson’s Disease: Clinical, Electromyographic, and Radiological Characterization
＊, ＊＊＊
Cristina Tassorelli, MD, PhD, Anna Furnari, MD, Simona Buscone, MD, Enrico Alfonsi, MD, Claudio Pacchetti, MD, Roberta Zangaglia,
MD, Anna Pichiecchio, MD, Stefano Bastianello, MD, Alessandro Lozza, MD, Marta Allena, MD, Monica Bolla, MD, Giorgio Sandrini, MD,
Giuseppe Nappi, MD, and Emilia Martignoni, MD
＊
IRCCS ‘‘National Neurological Institute C. Mondino’’ Foundation, Pavia, Italy
Department of Public Health and Neurosciences, University of Pavia, Pavia, Italy
＊＊＊
体 幹 の 姿 勢 異 常 は パ ー キ ン ソ ン 病（Parkinson’
s
に高かった。ピサ症候群を伴う PD 患者群の大部分で，
disease；PD）の典型的な症状である。ピサ症候群，す
体幹屈曲は PD 症状発症側の対側に認められた。筋電図
なわち，矢状面での軽度回旋を伴う筋緊張性の体幹側
では，異常な緊張性過活動が屈曲側の胸椎部傍脊柱筋
屈も，そのうちの 1 つである。本研究では，ピサ症候
と腹斜筋に認められた。腰椎部傍脊柱筋の CT 所見とし
群の臨床的特徴，筋電図所見，および放射線学的所見を，
て，屈曲側でより著しい筋萎縮がみられ，萎縮の分布に
PD 患者 20 例を対象として検討した。体幹屈曲を伴う
は頭側と尾側で差（gradient）が認められた。ピサ症候
患者全例が，筋電図検査および放射線学的検査（X 線検
群は，進行期 PD の合併症の 1 つであり，PD 症状の非
査および CT スキャン）を受けた。ピサ症候群を伴う
対称性が高く，症状の弱い側の背部傍脊柱筋に過活動
PD 患者群の臨床的特徴を，体幹屈曲を伴わない PD 患
が検出される患者サブグループに発現すると考えられ
者の対照群と比較した。ピサ症候群を伴う PD 患者群は，
る。この姿勢異常は注目に値し，併存症および疼痛を予
PD 症状の非対称性に関するスコアが対照群よりも有意
防するため，適切かつ早期に治療する必要がある。
Movement Disorders, Vol. 27, No. 2, 2012, pp. 227–235
Key Word ジストニア，パーキンソン，神経画像検査，疼痛，脊柱側弯
Abdominal oblique muscle (contralateral side)
Abdominal oblique muscle (bending side)
Paraspinal thoracic muscles (contralateral side)
Paraspinal thoracic muscles (bending side)
Figure 2　直立状態で記録した筋電図の代表例。左側に屈曲した
ピサ症候群の PD 患者 1 例における腹斜筋および胸椎部傍脊柱筋
（T7 ～ T8 レベル）
。持続性の緊張性活動が左側の胸椎部傍脊柱筋
と腹斜筋に認められた。
28
MDs6-1.indb 28
12.7.17 4:36:35 PM
Abstract
Bending
side
Contralateral
side
Figure 1　右側に屈曲したピサ症候群の PD 患者 1 例（代表例）
。臨床評価時，左側背部の腰椎部傍脊柱
筋に肥厚の所見が認められた一方，右側ではほぼ触知されなかった。T10 レベルの筋電図では屈曲側の
過活動が認められた。
［カラーの図はオンライン版（http://onlinelibrary.wiley.com）で閲覧可能］
。
IP
MF
a)
b)
Bending side
Bending side
Figure 4　a：多裂筋（MF）が腸腰筋（IP）よりも大きく関与することを示す代表例。b：傍脊柱筋萎縮の
非対称性分布を示す代表例。注目点として，萎縮は屈曲側のほうが顕著である。
［カラーの図はオンライン
版（http://onlinelibrary.wiley.com）で閲覧可能］
。
29
MDs6-1.indb 29
12.7.17 4:36:35 PM
非運動症状と運動症状の比較：パーキンソン病患者の健康状
態への影響はどの程度か？
Nonmotor Versus Motor Symptoms: How Much Do They Matter to Health Status in Parkinson’s
Disease?
＊
Claire Hinnell, MD, Catherine S. Hurt, PhD, Sabine Landau, PhD, Richard G. Brown, PhD, and Michael Samuel, FRCP, on behalf of the
PROMS-PD Study Group
＊
Department of Neurology, King’s College Hospital, King’s Health Partners, London, United Kingdom
エビデンスから，運動症状および非運動症状の両者が
算用量で説明できた。年齢が低いほど，健康状態が不
パーキンソン病患者の健康状態に影響することが示唆
良であることが予測された。完全回帰モデル（試験開始
されている。依然明らかにされていないのは，これらの
前の変数と症状 5 領域すべてを含む）では，健康状態
臨床的変数が変化した場合に健康状態がどの程度変化
に関する分散の 56％が説明できた。抑うつに関する標
するかということである。また，不安が，抑うつとは独
準化β係数は，運動症状，不安，その他の非運動症状の
立した形で，健康状態の予測因子として検討されたこと
それぞれ 2.1 倍，1.6 倍，1.3 倍であった。今回の知見
はほとんどない。本研究では，階層的重回帰分析および
から，パーキンソン病患者の健康状態に対する各臨床
標準化β係数を用い，パーキンソン病（Parkinson’
s
的変数の相対的影響をランク付けすることができ，抑う
Disease; PD） 患 者 462 例 の 診 断 確 定 コ ホ ー ト
つが健康状態に及ぼす影響は運動症状による影響の 2
（prevalent cohort）において，健康状態〔Parkinson’
s
倍以上であることが明らかになった。不安およびその他
Disease Questionnaire（PDQ）で評価〕に対する周知
の非運動症状も，パーキンソン病患者の健康不良状態
のパーキンソン病症状 5 領域（運動症状，抑うつ，不安，
に関する重要な独立決定因子である。本研究結果は，
認知障害，その他の非運動症状）の相対的影響を検討
パーキンソン病患者の個別ケアの策定やサービス計画
した。健康状態のスコアに関し，分散（variance）の
の立案に役立つであろう。
19.6％は年齢，併存疾患の数，罹病期間，レボドパ換
Movement Disorders , Vol. 27, No. 2, 2012, pp. 236–241
Key Word パーキンソン病，健康状態，抑うつ，非運動症状，相対的影響
30
MDs6-1.indb 30
12.7.17 4:36:35 PM
L
PDQ-8 score
29.5 (18.5)
0–100
a
Median and interquartile range.
This very high score represents a patient on continuous subcutaneous
apomorphine infusion.LEDD, levodopa-equivalent daily dose; UPDRS,
Unified Parkinson’s Disease Rating Scale; NMSS, Non-Motor Symptoms
Scale; ONMS, other nonmotor symptoms; HADS, Hospital Anxiety and
Depression Scale; ACE-R, Addenbrooke’s Cognitive Examination-Revised;
PDQ, Parkinson’s Disease Questionnaire.
b
Nearly one quarter (23.6%) of patients were on an
antidepressant at the time of assessment. One quarter
(24.5%) showed significant cognitive impairment.
A baseline regression model accounted for 19.6% of
variance in PDQ-8 scores, with worse HS predicted by a
younger age, greater number of physical comorbidities,
living alone, longer disease duration, and higher LEDD.
Each symptom domain contributed a significant
amount of variance when entered independently after
variance in HS, an increase of 36.6% from the baseline model. The unique variance explained by each
variable is shown in Table 3; depression explained the
largest portion of variance, more than ONMS, anxiety, and motor state. The unique variance contributions obtained from the full model were smaller than
those obtained from the individual regression models
Abstract
because domain scores were positively correlated. In
the final model (adjusting for other domain effects),
cognition was no longer significantly associated with
HS, but the effects of the other 4 domains remained
significant (Table 2).
The adjusted standardized beta coefficients obtained
from the full model are given in Table 2. The adjusted
standardized beta coefficient for HADS-D was 2.1,
1.6, and 1.3 times that of UPDRS-III, HADS-A, and
ONMS, respectively.
Table 2　スコアの最終的重回帰分析の結果（最終モデル）
TABLE 2. Results
ofPDQ-8
final multiple
regression analysis of PDQ-8 scores (final model)
Independent variables
Standardized regression
(beta) coefficients
P value
Regression
coefficients
95% CI
0.006
�0.141
0.047
0.055
0.096
0.074
�0.043
0.148
0.196
0.232
0.308
.857
< .001b
.144
.108
.009b
.039b
.224
< .001b
< .001b
< .001b
< .001b
0.073
�0.081
0.684
0.194
0.095
0.001
�0.025
0.076
0.259
0.053
0.503
�0.718 to 0.864
�0.124 to 0.039
�0.235 to 1.604
�0.043 to 0.431
0.024 to 0.167
0.000 to 0.001
�0.064 to 0.015
0.039 to 0.113
0.152 to 0.366
0.036 to 0.069
0.373 to 0.633
Sex
Age
Living alone
No. of physical of health conditions
Duration of PD (y)
LEDD
ACE-R
UPDRS-III
HADS-A
ONMSc
HADS-D
Adjusted R2a
0.562 (P < .001)b
補正後RR2, ：検討したすべての独立変数を含むモデルで説明可能な
の分散の推定割合。
Adjusted
estimated proportion of the variance of PDQ-8 explained by the PDQ-8
model including
all listed independent variables.
Statistically
significant results.
b
c 統計学的に有意。
NMSS minus mood and cognition components.
a a
2
b
Non-Motor Symptom Scale から気分および認知機能の項目を除いたもの。
c
238
E T
Movement Disorders, Vol. 27, No. 2, 2012
A L .
Table 3　完全回帰モデルから各変数を除いた算出結果
TABLE
3. Results
of subtraction from full regression to
LE 1. Patient characteristics (n ¼ 462)
Mean (SD)
（各変数固有の分散の割合）
determine unique
variance portion of each variable
Range
nd social characteristics
)
white)
rking (% full- or part-time)
(%)
hysical health
cluding PD
treatment
nset (y)
PD since diagnosis (y)
ay)
al score
r stages I/II–III/IV–V (%)
score
S minus mood
n)
ssion score
y score
score
67.5 (10.3)
64.9
96.3
13.4
20.1
32–94
—
—
—
—
2.9 (1.7)
1–11
60.6 (11.9)
5.0 (8.0)a
600.0 (720.0)a
13–92
0–39
0–7365b
25.9 (11.6)
12.6/81.4/5.9
48.0 (52.3)a
37.3 (35.3)a
4–78
—
0–235
0–150
6.1
7.1
86.9
29.5
(3.6)
(4.5)
(10.3)
(18.5)
0–17
0–20
46–100
0–100
terquartile range.
h score represents a patient on continuous subcutaneous
nfusion.LEDD, levodopa-equivalent daily dose; UPDRS,
on’s Disease Rating Scale; NMSS, Non-Motor Symptoms
other nonmotor symptoms; HADS, Hospital Anxiety and
ale; ACE-R, Addenbrooke’s
Cognitive Examination-Revised;
MDs6-1.indb 31
n’s Disease Questionnaire.
Independent
variables
HADS-D
ONMSa
HADS-A
UPDRS-III
ACE-R
Full model
standard R2
Standard R2 with
variable removed
Unique percent variance
explained by variable
0.573
0.573
0.573
0.573
0.573
0.517
0.536
0.551
0.560
0.571
5.6%
3.7%
2.2%
1.3%
0.2%
a
a Non-Motor Symptom Scale から気分および認知機能の項目を除いたも
NMSS minus mood and cognition components.
の。
the baseline measures: depression (26.7% additional
variance), anxiety (19.0%), nonmood and noncognitive NMS (17.7%), motor severity (9.0%), and cognition (2.5%). As each symptom domain significantly
predicted HS in its individual regression models and
there was no evidence of multicollinearity (all intercorrelations being less than 0.6),24 all planned variables were included in the full regression model.
The full model (Table 2) explained 56.2% of the
variance in HS, an increase of 36.6% from the baseline model. The unique variance explained by each
variable is shown in Table 3; depression explained the
largest portion of variance, more than ONMS, anxiety, and motor state. The unique variance contributions obtained from the full model were smaller than
those obtained from the individual regression models
31
12.7.17 4:36:36 PM
パーキンソン病における軽度認知障害の診断基準：
Movement Disorder Society 作業部会のガイドライン
Diagnostic Criteria for Mild Cognitive Impairment in Parkinson’s Disease: Movement Disorder Society Task Force Guidelines
＊
Irene Litvan, MD, Jennifer G. Goldman, MD, MS, Alexander I. Tröster, PhD, Ben A. Schmand, PhD, Daniel Weintraub, MD, Ronald C. Petersen, MD, PhD, Brit Mollenhauer, MD, Charles H. Adler, MD, PhD, Karen Marder, MD, Caroline H. Williams-Gray, MRCP, PhD, Dag Aarsland,
MD, PhD, Jaime Kulisevsky, MD, PhD, Maria C. Rodriguez-Oroz, MD, PhD, David J. Burn, MD, FRCP, Roger A. Barker, BSc, MBBS, MRCP,
PhD, and Murat Emre, MD
＊
Division of Movement Disorders, Department of Neurology, University of Louisville, Louisville, Kentucky, USA; and Movement Disorders Program,
Frazier Rehab Neuroscience Institute, Louisville, Kentucky, USA
軽 度 認 知 障 害 は， 非 認 知 症 の パ ー キ ン ソ ン 病
像，神経生物学，評価，長期経過に関する我々の理解が
（Parkinson’
s disease；PD）患者に一般的にみられ，
深まるにつれて，本診断基準の妥当性の検証や，場合に
認知症の前兆である可能性もある。その重要性に鑑み，
よっては改良版の作成が必要になるであろう。これらの
Movement Disorder Society は作業部会に対し，PD に
診断基準は今後の研究の取り組みを推進し，進行性の
おける軽度認知障害の診断基準を明示するよう委託し
認知機能低下および認知症のリスクが高く認知症発症
た。提案された診断基準は，文献レビューと専門家の合
前（predementia）段階での臨床的介入が有益となりう
意に基づくものである。本論文ではガイドラインを提示
る PD 患者をごく初期段階で特定するのに役立つものと
し，その臨床症状と診断方法を明らかにする。ただし，
考えられる。
今後さらなる研究を通じてこの臨床症候群の疫学，臨床
Movement Disorders, Vol. 27, No. 3, 2012, pp. 349–356
Key Word パーキンソン病，認知，軽度認知障害，診断基準，認知症
Table 1　パーキンソン病における軽度認知障害
（PD-MCI）の診断基準
I．選択基準
・英国 PD Brain Bank 基準 20 に基づくパーキンソン病の診断。
・確立した PD を背景に認知能力の段階的低下がみられる（患者
や情報提供者による報告，または 臨床医の観察）
。
・認知障害が正式な神経心理学的検査または 1 種類の全般的認知
能力評価尺度で認められる（詳細はセクションⅢ参照）
。
・認知障害の程度は，患者の機能的自立を大きく妨げるほどでは
ないが，複雑な機能的タスクの遂行は若干難しい場合がある。
II．除外基準
・Movement Disorder Society 作業部会提案の基準 18 に基づく，PD
における認知症の診断。
・認知障害に関する他の主要原因がある（例：せん妄，脳卒中，
大うつ病，代謝異常，薬剤の有害作用，頭部外傷）
。
・他に PD 関連の併存症（例：運動障害，重度の不安，抑うつ，
日中過眠，精神病）があり，臨床医の意見では，認知機能検査
成績に大きく影響している。
III．PD-MCI の具体的なガイドライン（カテゴリー：レベル I およ
びレベル II）
A．レベル I（簡易評価）
・PD での使用の妥当性が確認された 1 種類の全般的認知能力評
価尺度で障害が認められる a，または
・一連の神経心理学的検査が限定的に実施されており（すなわち，
5 つの認知機能領域それぞれについて実施された検査が 1 種類
以下，または，評価された認知機能領域が 4 つ以下）
，2 種類以
上の検査で障害が認められる。
32
04_Abstract_MD6-1.indd 32
B．レベル II（包括的評価）
・神経心理学的検査として，5 つの認知機能領域（注意・作業記憶，
遂行機能，言語，記憶，視空間認知能力）それぞれについて 2
種類の検査が実施されている b。
・2 種類以上の神経心理学的検査で障害が認められる。すなわち，
1 つの認知機能領域に関する 2 種類の検査，または，2 つの認知
機能領域に関する各 1 種類の検査で障害が認められる。
・神経心理学的検査による障害の判定は下記による：
‐検査成績が適切な基準を約 1 ～ 2 標準偏差（SD）下回る，または
‐連続的に実施された認知機能検査で，検査成績が有意に低下，
または
‐推定される発症前（premorbid）レベルから検査成績が有意に
低下。
IV．PD-MCI のサブタイプ分類（オプションの評価。5 つの認知機
能領域それぞれについて 2 種類の検査が実施されている必要があ
る。研究目的での使用が強く推奨される。
）c
・単一領域型 PD-MCI：1 つの認知機能領域に関する 2 種類の検
査で異常がみられ（該当領域を特定する）
，他の領域に障害はな
い，または
・複数領域型 PD-MCI：2 つ以上の認知機能領域において 1 種類
以上の検査で異常がみられる（該当領域を特定する）
。
Table 2（PD での妥当性が確認された全般的認知能力に関する評
価尺度の例）を参照。
b
Table 3（5 つの認知機能領域に関する神経心理学的検査の例）を
参照。
c
サブタイプ分類が適用できるのは，5 つの認知機能領域のそれぞ
れについて2 種類以上の検査が実施されたPD-MCI 患者のみである。
［参考文献リストはオンライン版（http://onlinelibrary.wiley.com）
で閲覧可能］
a
12.7.18 11:56:44 AM
L I T V A N
E T
A L .
L I T V A N
E T
Abstract
A L .
TABLE 2. Examples of Neuropsychological Scales for
of the clinician, may have significantly influenced cognitive
TABLE and
2. Examples
of Neuropsychological
Scales
for
Assessing Global Cognitive Abilities
Estimating
of the clinician, may have significantly influenc
testing (see Table
1 for specific
examples).
Table
2　全般的認知能力の評価および認知症発症前の認知機能（premorbid
Premorbid
Intelligence*
Assessing Global Cognitive Abilities and Estimating intelligence）の
testing (see Table 1 for specific examples).
推定を目的とした神経心理学的評価尺度の例
*
Premorbid Intelligence*
Assessment
Global cognition
Estimated premorbid
intelligence
Specific
Estimated Time
of Test, min
Neuropsychological
Neuropsychological
Tests40
Assessment
MoCA22,58
PD-CRS24,59
Global cognition
SCOPA-COG59,60
MDRS23,59,61
NART40
WTAR40
10
15
15
20 to 30
5
5
Estimated premorbid
intelligence
Guidelines for PD-MCI Level I and
LevelTime
II Categories
Specific Guidelines for PD-MCI Lev
Estimated
Tests40
of Test, min
Level II Categories
Level I (Abbreviated Assessment, Possible PD-MCI)
Level
I (Abbreviated
MoCA22,58 The level I category
10
allows for
the diagnosis
of PD-Assessment, Possible
15
PD-CRS24,59
MCI
based on an abbreviated cognitive
The level assessment,
I category allows for the diagn
59,60
15
SCOPA-COG
because comprehensive
testing may
not based
always on
be practi23,59,61
MCI
an abbreviated cognitive
20 to 30
MDRS
cal or available. Level I criteria because
provide comprehensive
less diagnostic testing may not alway
NART40 certainty than 5level II. The requirements for level I are
cal or available. Level I criteria provide less
WTAR40 impairment on5a scale of global cognitive abilities vali-
certainty than level II. The requirements for
Some of these tests are copyrighted and require permission from the authors
dated for use in PD (Table 2; and
see cut-offon
guidelines
to be used. The PD-CRS is a scale owned by the Movement Disorders
impairment
aが
scale of global cognitive ab
これらの検査の一部は著作権で保護されており，使用に際して著者の許諾を必要とする。PD-CRS
は Movement
Disorders Society
21–25
Society (see
www.movementdisorders.org/publications/rating_scales/).
Some of these tests are copyrighted and require
permission
from thetests
authors
)
or
impairment
on a limfor
global
cognitive
*See also
reference
no.
57.
dated
for
use
in
PD
(Table 2; and see cut-of
to
be
used.
The
PD-CRS
is
a
scale
owned
by
the
Movement
Disorders
所有する評価尺度（www.movementdisorders.org/publications/rating_scales/　参照）
。
ited battery
of neuropsychological tests (e.g., including 21–25
Abbreviations: MoCA, Montreal CognitiveSociety
Assessment;
PD-CRS, Parkinson’s
(see www.movementdisorders.org/publications/rating_scales/).
57
) or impairmen
for
global
cognitive
tests
* 文献 （National
Institute
of *See
Neurological
Disorders
and
Disease-Cognitive
Rating scale;
SCOPA-COG,
for no.
Outcomes
of NINDS common data elements. 2011.
alsoScales
reference
57. Stroke.
only one test per cognitive domain or those assessing
Parkinson’s disease–Cognition; MDRS, Mattis
Dementia Rating
Scale.
ited
battery
of
neuropsychological
tests (e.g
Abbreviations:
MoCA,
Montreal
Cognitive
Assessment;
PD-CRS,
Parkinson’s
Available at: www.ninds.nih.gov/research/clinical_research/toolkit/ common_data_elements.htm.）も参照。
fewer than
Identical to the MDS
Disease-Cognitive Rating scale; SCOPA-COG,
Scalesfive
for cognitive
Outcomes domains).
of
only
one
test
per
cognitive
domain
or thos
略語：MoCA ＝ Montreal Cognitive
Assessment，PD-CRS
Parkinson’
sDementia
Disease-Cognitive
Rating Scale，SCOPA-COG
＝ Scales
for
Parkinson’s
disease–Cognition; ＝
MDRS,
Mattis
Rating Scale.
PDD
operational
criteria,
the relevant cognitive
domains
fewer than five cognitive domains). Identical t
PDD operational criteria, the relevant cogniti
Outcomes of Parkinson’
s disease-Cognition，MDRS ＝ Mattis Dementia Rating Scale
Table 3　*
TABLE 3. Examples
of認知機能領域検査の例と検査所要時間
Tests for Cognitive Domains and Estimated
Time*
Estimated
Time of
TABLE 3. Examples
of Tests for Cognitive Domains
and Estimated
Time*
40
Cognitive Domain
Attention and working memory
Neuropsychological Tests
WAIS-IVDomain
(or earlier version) Letter Number Sequencing
Cognitive
Test, min
Est
5 40
Neuropsychological Tests
WAIS-IV Coding (or earlier version) or other substitution task, written or oral
5
5 to 10
Trail Making
Testa memory
Attention
and working
WAIS-IV (or earlier version) Letter Number Sequencing
Digit span backward or digit ordering
5 task, written or oral
WAIS-IV Coding (or earlier version) or other substitution
Stroop color-word test
5 to 10
Trail Making Testa
Executive function
Language
Memoryb
Visuospatialc function
Digit span
backwardmodification)
or digit ordering
Wisconsin Card Sorting Test (CST), or modified
CST (Nelson’s
15
Stroop color-word
test (CANTAB)
Tower of London test–Drexel version, or Stockings
of Cambridge
10 to 15
Verbal fluency test, such as letter fluency (COWAT or similar tests), category fluency
5
Executive function
Wisconsin Card Sorting Test (CST), or modified CST (Nelson’s modification)
(animals, supermarket, or similar), or alternating fluency tasks (if a well-standardized
London
test–Drexel
or Stockings of Cambridge (CANTAB)
version is used). Not more than one verbalTower
fluencyoftest
abnormality
shouldversion,
be
Verbal
fluency
test,
such
as
letter
fluency
(COWAT or similar tests), category fluency
used to satisfy the MCI criterion of two abnormal test performances because
of the strong relationship among these tests;(animals, supermarket, or similar), or alternating fluency tasks (if a well-standardized
version is used). Not more than one verbal fluency test abnormality should be
10 points Clock Drawing Test
used to satisfy the MCI criterion of two abnormal test performances because
WAIS-IV (or earlier version) Similarities
10 to 15
of the strong relationship among these tests;
Confrontation naming task, such as Boston Naming
Test
(or short-form
5 to 15
10 points
Clock
Drawing Test
validated in PD) or Graded Naming Test
Language
WAIS-IV (or earlier version) Similarities
Word list learning test with delayed recall Confrontation
and recognitionnaming
conditions,
10 to(or
20short-form
task, such
suchasas Boston Naming Test
Rey’s Auditory Verbal Learning Test, California
VerbalinLearning
Test, Hopkins
validated
PD) or Graded
Naming Test
Verbal Learning Test, and Selective Reminding Test
as test with delayed recall and recognition
10 to 15
Prosebrecall3 test with a delayed recall condition,
Word listsuch
learning
conditions, such as
Memory
Wechsler Memory Scale-IV Logical MemoryRey’s
subtest
(or earlier
version)
or Test, California Verbal Learning Test, Hopkins
Auditory
Verbal
Learning
Rivermead Behavioural Memory Test paragraph
subtest
Verbalrecall
Learning
Test, and Selective Reminding Test
Brief Visuospatial Memory Test–Revised (BVMT-R)
10 as
to 15
Prose recall3 test with a delayed recall condition, such
Wechsler
Memory
Scale-IV
Logical
Memory
subtest
(or
earlier version) or
Benton’s Judgment of Line Orientation
5 to 10
Rivermead
Behavioural
Memory
Test
paragraph
recall
subtest
Hooper Visual Organization Test
10
Brief Visuospatial Memory Test–Revised (BVMT-R) 5
Clock copying (e.g., Royall’s CLOX)
c
Visuospatial function
Benton’s Judgment of Line Orientation
5
5
5t
5
5t
15
10
5
10
5t
10
10
10
5t
類似性の高い
種類の検査（例，2
種類のリスト学習検査または
2 種類のストーリー想起検査）により，2
種類の検査スコアの異常という軽
Two
highly similar 2tests
(e.g., two list learning
tests or two story recall tests)
shouldHooper
not be Visual
used toOrganization
meet the MCI
of two test-score abnormalities.
Testcriterion
10
Similarly, highly correlated scores from the same test (e.g., immediate and delayed recall of a word list) should not be used to meet the criterion of two test
度認知障害（MCI）基準に合致していると判断すべきではない。同様に，同一の検査に由来する相関性の高いスコア（例，単語リストの即時
Clock
copying
(e.g.,
Royall’s
CLOX)
5
abnormalities. Abnormality of two highly correlated scores only increases confidence in the existence of impairment.
想起と遅延想起）により，検査
2 種類の異常という基準に合致していると判断すべきではない。相関性の高い 2 種類のスコアにおける異常は，
*See also reference no. 40 for references.
a
48
Trail Making Test (TMT) Part A, Stroop color-word
and two
colorlist
naming,
beor
used
this recall
purpose.
Theshould
TMT and
subtests
are timed
Two highlysubtests
similar reading
tests (e.g.,
learningmay
tests
twofor
story
tests)
notStroop
be used
to meet
the MCI criterion of two test-score
障害の存在に関する信頼性を高めるに過ぎない。
and give an estimate of manual and articulatory slowness that can be used to judge the significance of the more demanding conditions (e.g., TMT-B, Stroop
Similarly, highly correlated scores from the same test (e.g., immediate and delayed recall of a word list) should not be used to meet the crite
40
interference)
or of other
tests,
such as fluency
performance.
Oral versions of neuropsychological
tests
may
provide
alternatives.
* 文献 （Lezak
MD,
Howieson
DB,
Loring
DW.
,Neuropsychological
Assessment,
4th
ed.
New
York.
Oxford
University
Press:
Oxford
University
abnormalities. Abnormality of two highly correlated scores only increases confidence in the existence of impairment.
b
In general, prose recall tests are relatively unreliable; therefore, one should administer at least two paragraphs.
*See also
reference no. 40 for references.
c
Press;
Most 2004.）も参照。
visual memory tests are less appropriate
for PD-MCI because these tests either require motor responses (e.g., drawing of geometric
or other figures) or
a
48
Making
Test (TMT)
Part
A, Stroop
color-word
subtestsbecause
readingitand
color
may
be used
this purpose. The TMT and Stroop sub
a
48of the
evaluate
recognition
memory,
which
lessTrail
sensitive
to early
memory
decline.
BVMT-R
is an exception
allows
fornaming,
assessment
motorfor
component
Trail Making
Test（
TMT）Part
A is
およびストループ検査
color-word
課題
（色名単語の読みと色の命名に関するサブテスト）
が本目的で使用可能。
and
give
an
estimate
of
manual
and
articulatory
slowness
that
can
be
used
to
judge
the
significance
of the more demanding conditions (e.g.,
via the copy condition.
interference) or of マニュアル反応および口頭反応の遅延に関する推定値が示されるため，
other tests, such as fluency performance. Oral versions of neuropsychological
tests may provide
alternatives.
TMT とストループ課題サブテストは時間計測を伴い，
より難しい課題
（例，
b
In general, prose recall tests are relatively unreliable; therefore, one should administer at least two paragraphs.
TMT Part B，ストループ干渉）や他の検査（例，流暢度）の意義の判定に利用できる。口頭による神経心理学的検査も利用可能である。
c
Most visual memory tests are less appropriate for PD-MCI because these tests either require motor responses (e.g., drawing of geometric or o
b
evaluate recognition memory, which
is less sensitive to early memory decline. BVMT-R is an exception because it allows for assessment of the m
一般に，散文想起検査は信頼性が比較的低いため，少なくとも
2 つのパラグラフで検査を実施すべきである。
352
Movement Disorders, Vol. 27, No. 3,via
2012
the copy condition.
c
視覚記憶検査の大部分は，
パーキンソン病における軽度認知障害（PD-MCI）の評価にはあまり適していない。これらの検査は運動反応（例，
幾何学的図形または他の図形の描画）を必要としたり，認識記憶（初期の記憶低下に対する感度が低い）を評価しているためである。
BVMT-R は例外で，模写の状況により運動コンポーネントを評価できる。
352
Movement Disorders, Vol. 27, No. 3, 2012
［参考文献リストはオンライン版（http://onlinelibrary.wiley.com）で閲覧可能］
MDs6-1.indb 33
33
12.7.17 4:36:37 PM
剖検で確認された Lewy 小体型認知症における
REM 睡眠行動障害とサブタイプ
Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder and Subtypes in Autopsy-Confirmed Dementia with
Lewy Bodies
＊
Brittany N. Dugger, PhD, Bradley F. Boeve, MD, Melissa E. Murray, PhD, Joseph E. Parisi, MD, Hiroshige Fujishiro, MD, PhD, Dennis W.
Dickson, MD, and Tanis J. Ferman, PhD
＊
Department of Neuroscience, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, USA
本研究の目的は，Lewy 小体型認知症（dementia with
害を伴う患者群は，神経原線維変化の Braak 病期（病
Lewy bodies；DLB）において，ほぼ確実な（probable）
期 Ⅳ 対 病 期 Ⅵ ）および 老 人 斑スコア（出現 頻 度，
REM 睡眠行動障害の有無により，臨床像や病理像が異
18％ 対 85％）が低かったが，Lewy 小体の分布に差
なるか否かを検討することである。ほぼ確実な REM 睡
はみられなかった。ほぼ確実な REM 睡眠行動障害が早
眠行動障害を伴う DLB 患者（71 例）および伴わない
期（認知症の発症時または発症前）に認められた患者
DLB 患者（19 例）を対象に，
背景因子，
臨床的変数（DLB
では，認知症発症後に認められた患者に比べ，パーキン
の中核的症状，認知症の期間，認知機能 / 運動機能の変
ソニズムおよび幻覚の発症が早く，神経原線維変化の
化率）
，病理学的指標（Lewy 小体の分布，老人斑スコア，
Braak 病期は低かった。剖検で DLB が確認され，睡眠
神経原線維変化の Braak 病期）を比較した。ほぼ確実
障 害〔 睡 眠 中 に お け る 夢 の 内 容 の 行 動 化（dream
な REM 睡眠行動障害を伴う患者群では，男性が非常に
enactment behavior）
〕の既往のなかった女性では，幻
多く（82％ 対 47％）
，認知症の期間が比較的短く（平
覚およびパーキンソニズムの発症が遅く，神経原線維
均値，8 年 対 10 年）
，パーキンソニズム（平均値，2
変化の Braak 病期は高かった。ほぼ確実な REM 睡眠行
年 対 5 年）および幻視（平均値，3 年 対 6 年）の発
動障害に伴い，独特の DLB の臨床的および病理学的特
症時期が早かった。また，ほぼ確実な REM 睡眠行動障
徴が認められる。
Movement Disorders, Vol. 27, No. 1, 2012, pp. 72–78
Key Word パーキンソン病，REM 睡眠行動障害，Lewy 小体型認知症，Lewy 小体病，アルツハイマー病
D I F F E R E N C E S
Table 2　ほぼ確実な REM 睡眠行動障害の発症時期
TABLE 2. Clinical and pathologic differences in early
（早期 対 後期）による臨床的・病理学的所見の違い
versus late probable RBD
Number of patients
RBD onset relative to
dementia (y), mean 6 SD
Male (%)
Polysomnography conducted (%)
Duration of dementia (y),
mean 6 SD
Visual Hallucinations (%)
Onset relative to dementia (y),
mean 6 SD
Extrapyramidal signs (%)
Onset relative to dementia (y),
mean 6 SD
Baseline Unified Parkinson
Disease Rating Scale
(mean 6 SD)
Braak NFT stage (mean 6 SD)
34
MDs6-1.indb 34
Early pRBD
Late pRBD
P value
54
8.5 6 12
17
3.1 6 2
—
.001
82%
42.6%
7.4 6 2.8
81.5%
52.9%
9.4 6 2.5
.94
.46
.009
94%
2.1 6 2
87%
3.6 6 2
.42
.04
94%
1.1 6 2.9
93%
3.7 6 2
.83
.027
10.2 6 6
.03
6.1 6 6
3.2 6 1.4
4.2 6 1.7
.02
because of cases of limbic Lewy body type plus a high
Braak NFT stage (V–VI). There was no difference in
frequencies of Lewy body type (limbic and diffuse)
between groups. All differences remained significant
after adjusting for age at death.
I N
D L B
B A S E D
O N
R B D
TABLE 3. Pathologic characteristics of a
confirmed DLB patients
LB type, n (%)
Limbic
Diffuse
CDLB assessment, n (%)
Low
Intermediate
High
CERAD NP score, n (%)
None
Sparse
Moderate
Frequent
Braak NFT stage, median (range)
pRBD
No pR
20 (28%)
51 (71%)
6 (3
13 (6
2 (3%)
20 (28%)
49 (69%)
5 (2
9 (4
5 (2
13
18
22
14
IV
(19%)
(27%)
(32%)
(21%)
(0–VI)
0
0
4
14
VI
(0
(0
(2
(7
(II-
CDLB assessment, likelihood that the pathologic findings
with a DLB clinical syndrome; CERAD NP, Consortium
Registry for Alzheimer’s Disease neuritic plaque score; NF
tangle
Braak NFT stage and were less likely to ha
neuritic plaques. Lewy body type (limbic
fuse) was not associated with the presence
of pRBD. That is, patients with pRBD w
likely to have brain stem and limbic Lew
12.7.17 4:36:37 PM
Abstract
D I F F E R E N C E S
ents
tive to
mean 6 SD
Early pRBD
Late pRBD
P value
54
8.5 6 12
17
3.1 6 2
—
.001
hy conducted (%)
mentia (y),
82%
42.6%
7.4 6 2.8
81.5%
52.9%
9.4 6 2.5
.94
.46
.009
ations (%)
o dementia (y),
94%
2.1 6 2
87%
3.6 6 2
.42
.04
signs (%)
o dementia (y),
94%
1.1 6 2.9
93%
3.7 6 2
.83
.027
10.2 6 6
.03
d Parkinson
ng Scale
D)
e (mean 6 SD)
6.1 6 6
3.2 6 1.4
4.2 6 1.7
.02
cases of limbic Lewy body type plus a high
T stage (V–VI). There was no difference in
of Lewy body type (limbic and diffuse)
roups. All differences remained significant
ting for age at death.
Discussion
LB cohort, patients with a history of cliniable RBD were more likely to be male, had
onset of parkinsonism and visual hallucinave to dementia onset, and had a shorter dullness (based on dementia duration). The
of the core DLB clinical diagnostic features
onism, fluctuations and visual hallucinarate of dementia progression, extrapyramiy, and severity of somnolence did not
DLB patients with and without pRBD.
ally, DLB patients with pRBD had a lower
plots of medians and 25th and 75th percentiles repreof change over time of UPDRS, MMSE, and ESS-c
of change were calculated by subtracting the first exre from the last examination before death, then dividing
he time in years between examinations.
MDs6-1.indb 35
D L B
B A S E D
O N
R B D
S T A T U S
TABLE 3. Pathologic characteristics of autopsyTable 3　剖検で確認された
DLB
患者の病理学的特徴
confirmed DLB
patients
LB type, n (%)
Limbic
Diffuse
CDLB assessment, n (%)
Low
Intermediate
High
CERAD NP score, n (%)
None
Sparse
Moderate
Frequent
Braak NFT stage, median (range)
pRBD
No pRBD
20 (28%)
51 (71%)
6 (32%)
13 (69%)
2 (3%)
20 (28%)
49 (69%)
5 (26%)
9 (47%)
5 (26%)
13
18
22
14
IV
(19%)
(27%)
(32%)
(21%)
(0–VI)
0
0
4
14
VI
(0%)
(0%)
(22%)
(78%)
(II-VI)
P value
.99
.004
.100
< .001
.061
.01
.566
< .001
< .001
CDLB
assessment
＝病理学的所見が
DLB の臨床症候群と関連する
CDLB
assessment,
likelihood
that the pathologic
findings are associated
with a DLB clinical
syndrome;
NP,の老人斑スコア
Consortium to（Consortium
Establish a
可能性を提示，
CERAD
NP score CERAD
＝ CERAD
Registry for Alzheimer’s Disease neuritic plaque score; NFT, neurofibrillary
to
Establish
a
Registry
for
Alzheimer’
s
Disease
neuritic
plaque
score）
，
tangle
NFT ＝神経原線維変化（neurofibrillary tangle）
Braak NFT stage and were less likely to have frequent
neuritic plaques. Lewy body type (limbic versus diffuse) was not associated with the presence or absence
of pRBD. That is, patients with pRBD were just as
RBDbrain stem and limbic Lewy bodies as
likely 15to have
they were towithout
have brain stem, limbic, and neocortical
RBD
10
Lewy bodies. This is the first autopsy study to show
that pRBD may be a clinical marker of a specific sub5
type in DLB. A history of pRBD is associated with the
classic 0presentation of DLB, characterized by early visual hallucinations, early parkinsonism, more rapid disease -5
course, and less Alzheimer’s disease (AD)
pathology.
These
-10 results also reveal that women without a history of pRBD who have autopsy-confirmed DLB may
-15 differently from men and women with pRBD.
present
UPDRS with a MMSE
ESS-c
Specifically, women
history of pRBD
have an
Figureonset
2　Unified
Parkinson’
s Disease Rating
Scale（UPDRS）
，
earlier
of visual
hallucinations
and
parkinsonism
Mini-Mental
Stateconcomitant
Examination（MMSE）
エップワース眠気尺度
and
have less
AD ，
pathology,
but the〔患
op者を知る情報提供者による評価，ESS-c（Epworth
posite
is true for women with DLB whoSleepiness
do notScalehave
collateral）
〕スコアの経時変化率（中央値，第
1 四分位，第
四
pRBD.
The
later onset of these core clinical
DLB3 fea分位）を示す箱ひげ図。変化率は，死亡前最終検査時のスコアか
tures
suggests women who do not have pRBD may
ら初回検査時のスコアを減じ，
pose
a greater challenge この値を両検査間の経過時間（年）
for initial diagnosis of cliniで除算して算出。
cally
probable DLB using existing criteria. Further
investigation is needed to determine whether women
without pRBD have other clinical or perhaps a specific
baseline cognitive pattern that may improve our differential diagnosis of this group. It is unclear how the
presence of concomitant AD pathology influences the
clinical expression of DLB or if the AD pathology
somehow takes precedence, at least in the beginning
stages of the disease.
Furthermore, we divided cases based on early pRBD
(before or within the year of estimated onset of dementia) or late pRBD (after the first year of estimated
dementia onset) to understand if the temporal
Annualized rate of change
Clinical and pathologic differences in early
versus late probable RBD
I N
35
12.7.17 4:36:38 PM
Parkinson At-Risk Syndrome Study における嗅覚障害
および他の前駆症状の検討
Impaired Olfaction and Other Prodromal Features in the Parkinson At-Risk Syndrome Study
＊
Andrew Siderowf, MD, MSCE, Danna Jennings, MD, Shirley Eberly, MS, David Oakes, PhD, Keith A. Hawkins, PsyD, Albert Ascherio, MD,
PhD, Matthew B. Stern, MD, and Kenneth Marek, MD, the PARS Investigators
＊
Parkinson’s Disease and Movement Disorders Center, Department of Neurology, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania,
Philadelphia, Pennsylvania, USA
本 研 究 の 目的 は，嗅 覚 障 害 と 他 の パ ー キ ン ソン 病
が返送された。このうち 669 例は，
嗅覚検査スコア（年
（Parkinson’
s disease；PD）での前駆症状との関連に
齢および性別で標準化）が 15 パーセンタイル以下であ
ついて，Parkinson At-Risk Syndrome Study で検討す
り，嗅覚低下が確認された。嗅覚低下を伴う被験者は，
ることである。PD では多くの場合，運動症状に先立っ
非運動症状（不安・抑うつ，便秘，REM 睡眠行動障害
て嗅覚障害が認められるため，嗅覚検査をスクリーニン
の症状）の存在を肯定する確率が有意に高く，運動機能
グ検査法として利用できる可能性が示唆される。スク
の変化を報告する確率も有意に高かった。4 つ以上の
リーニング法の併用，すなわち，嗅覚検査と運動症状以
非運動症状を伴う被験者の 26％で嗅覚低下がみられた
外の他の前駆症状の併用により，嗅覚検査を単独で使
のに対し，非運動症状が 3 つ以下の被験者で嗅覚低下
用した場合に比べ，PD リスクの検出効率が向上すると
。診断未
がみられたのは 12％であった（P ＜ 0.0001）
考えられる。本研究では，神経疾患の診断を受けていな
確定者において，嗅覚低下は PD の他の非運動症状と関
い被験者を対象に，郵便を利用した調査を実施した。調
連することが明らかになった。嗅覚低下を伴う被験者を
査には，40 項目の University of Pennsylvania Smell
対象に，特異性の高い神経変性マーカー（ドパミントラ
Identification Test（UPSIT）および PD 前駆症状に関
ンスポーターイメージング等）による追加評価の実施に
する質問票を用いた。非運動症状の報告頻度を，嗅覚
より，嗅覚低下および他の非運動症状の併用検査が将
低下を伴う被験者群と伴わない被験者群で比較した。
来の神経変性リスクの判定に有用であるか否かを明ら
計 4,999 例の被験者から調査票および嗅覚検査の回答
かにできると考えられる。
Movement Disorders, Vol. 27, No. 3, 2012, pp. 406–412
Key Word パーキンソン病，嗅覚，早期発見，非運動症状
36
MDs6-1.indb 36
12.7.17 4:36:38 PM
Abstract
S I D E R O W F
E T
A L .
N = 10139
Returned screening and background
forms by 2/26/2010
N = 741 Not eligible
N = 9398 Eligible
N = 4999
N = 4399
Completed UPSIT
Did not complete UPSIT
N = 4330 Normosmic
N = 669 Hyposmic
FIG. 1. Flow diagram of ascertainment of study cohort. Reasons for
Figure 1　試験コホートの内訳を示すフローチャート。除外基準
ineligibility
are given in the text.
は，年齢 50 歳未満（n ＝ 319）
，パーキンソニズム（n ＝ 208）
，
他の神経学的疾患（n
＝ 125）
，重症の鼻炎症状の既往（n
＝ 72）
，
Statistical
Analysis
その他（n ＝ 17）であった
proportion with hyposmia
Descriptive statistics, including means, medians, percentages, and standard deviations (SDs), when appropriate, were calculated for the UPSIT, demographic
variables, risk factors, and questions on PD symptoms.
To confirm the validity of parametric analyses, sample
distributions were visually inspected using histograms
or scatter plots, and outlying values were checked for
0.30
accuracy.
Subjects completing and not completing the UPSIT
were0.25compared using chi-square tests or t tests, as
appropriate. Univariate associations between hyposmia
and 0.20
other prodromal features of PD were tested using
chi-square tests for dichotomous and categorical variables.0.15Cochran-Armitage tests for linear trend were
used for ordered categorical variables (e.g., bowel
movement
frequency). Furthermore, t tests were used
0.10
to test differences in mean scores on continuous scales
(e.g.,0.05the CES-D). Logistic regression was used to calculate odds ratios (ORs) for association between
hyposmia
and other prodromal features. Multiple
0.00
1
3
4
2
0
5
logistic regression
models
were constructed
to test
for
number of prodromal features
independent associations between hyposmia and proFigure 2　複数の前駆症状を伴う被験者群における嗅覚低下例の割
dromal
features.
合。検討した前駆症状は次の通り。
（1）何らかの
REM 睡眠行動障
All P values reported are based
on two-tailed
statis害の症状が月
1
回以上みられる，
（2）PD
症状自己申告質問票の肯
tical tests. All analyses were performed using SAS soft定的回答が
2 項目以上，
（3）Center
forInc.,
Epidemiological
Studies
ware
(version
9.2; SAS
Institute,
Cary, NC).
Depression Scale（CES-D）スコア＞ 15，
（4）State-Trait Anxiety
Inventory（STAI）Form A または Form B スコア＞ 39，
（5）排便頻
度＜ 1 回 / 日。前駆症状の数が多い被験者ほど（特に 4 ～ 5 つ）
，
嗅覚低下を伴う可能性が高い（P ＜ 0.0001）
。
Results
Characteristics of Research Participants
A total of 10,139 subjects returned valid screening
and background forms by the closing date of February
408
MDs6-1.indb 37
Movement Disorders, Vol. 27, No. 3, 2012
26, 2010 (Fig. 1). Of these responses, 741
were not eligible. The reasons for ineligibilit
age under 50 (n ¼ 319), diagnosis of parki
¼ 208), other neurological condition (n ¼
tory of significant sinus condition (n ¼ 72),
(n ¼ 17). Of the eligible subjects, 4,999
(53%) completed and returned the UPSIT
subjects were more likely than older subjec
plete the UPSIT (mean age, 64 versus
0.0001). Females were more likely than m
versus 48%; P < 0.0001) and Caucasians m
than non-Caucasians (64% versus 33%; P
to complete the UPSIT. Sixty-five percent
having a family member with PD returned
compared with 46% of those who did
0.0001). Subjects who reported that they th
had a decreased sense of smell were less
return the UPSIT than those who did not
(51% versus 54%; P ¼ 0.04). Demographic
istics of subjects completing the UPSIT are
Table 1, based on hyposmia status. There
nificant differences in age or gender, beca
percentile scores are standardized for age a
However, older age (r2 ¼ 0.33; P < 0.
male gender (male ¼ 31.3 versus female ¼
0.0001) were significantly associated w
unstandardized UPSIT scores.
Overall UPSIT Performance
Among those who completed the UPSIT
jects were judged to be hyposmic based on
developed for the study. The average raw U
was 34.1 (SD, 3.2) for normosmics and 22.6
for hyposmics.
Relationship Between Prodromal Fea
PD and UPSIT Performance
There were significant associations betw
smia and prodromal features of PD, includ
pation, RBD symptoms, depression/anxiety
reported change in motor function (Table 2
items were endorsed significantly more fre
TABLE 1. Demographic Characteristics of t
Cohort Comparing Hyposmic and Normosmi
Who Completed the UPSIT
Age (Mean, SD)
Male gender (N, %)
White/Caucasian (N, %)
PD in family (N, %)
None
1
>1
Current/former smoker (N, %)
Normosmics
(N ¼ 4,330)
Hyposm
(N ¼ 66
63.9 (9.6)
2,200 (51)
3,820 (98)
64.5 (9
355 (5
583 (9
2,393
1,760
177
2,272
378
265
26
359
(55)
(41)
(4)
(53)
37
12.7.17 4:36:39 PM
(5
(4
(4
(5
パーキンソン病の非運動症状に関する MDS-UPDRS Part I
の妥当性の検証
Validation of the MDS-UPDRS Part I for Nonmotor Symptoms in Parkinson’s Disease
＊
David A. Gallagher, MRCP, Christopher G. Goetz, MD, Glenn Stebbins, PhD, Andrew J. Lees, MD, FRCP, FMedSci, and Anette Schrag, MD,
PhD, FRCP
＊
Institute of Neurology, University College London, London, United Kingdom
Unified Parkinson’
s Disease Rating Scale（UPDRS） （Cronbach のα係数：0.85）
，床効果および天井効果
はパーキンソン病（Parkinson’
s Disease; PD）研究に
が小さく（床効果：2％，天井効果：0％）
，併存的妥当
おける主要な転帰評価尺度である。UPDRS 改訂版の作
性が良好であった（UPDRS Part Ⅰ オリジナル版との相
成を通じ，
本尺度の特性は改善され，
広範な PD 症状（特
。MDS-UPDRS PartⅠ スコ
関：r ＝ 0.81，P ＜ 0.001）
に非運動症状）が網羅されるようになった〔国際運動障
アの標準化 z スコアは，各種の非運動症状評価尺度の
害学会（Movement Disorder Society；MDS）が作成
複合 z スコアと高い収束的妥当性を示し（r ＝ 0.89，
した UPDRS 改訂版
（MDS-UPDRS）
〕
。本研究の目的は，
P ＜ 0.0001）
，PartⅠ に関する当初の因子解析で特定さ
MDS-UPDRS Part Ⅰ
（日常生活における非運動症状）の
れた 2 つのサブスコアも，対応する非運動症状評価尺
妥当性を確認することである。MDS-UPDRS および妥
度の複合 z スコアと高い相関を示した〔抑うつ，不安，
当性が確認された PD の非運動症状の各種評価尺度を
無感情（apathy）因子スコア：r ＝ 0.72，P ＜ 0.0001，
用い，PD 患者 94 例〔Hoehn and Yahr（HY）分類
そ の 他 の 非 運 動 症 状 因 子 ス コ ア：r ＝ 0.87，P ＜
Ⅰ ～ Ⅴ 〕を検討した。MDS-UPDRS の信頼性，床効果
0.0001〕
。今回のデータから，MDS-UPDRS Part Ⅰ の
および天井効果，ならびに妥当性が確認された PD の
総スコアが，妥当性が確認された PD の非運動症状の各
非運動症状の評価尺度と本スコアとの相関性を評価し
種評価尺度の複合スコアと強く相関することが明らかに
た。MDS-UPDRS Part Ⅰ は， 内 部 整 合 性 が 高 く
なった。
Movement Disorders, Vol. 27, No. 1, 2012, pp. 79–83
G A L L A G H E R
E T A L .
Key Word パーキンソン病，非運動症状，UPDRS
TABLE 2. MDS-UPDRS Item Correlations With Individual Corresponding Clinical Scales and With Composite Scores
Table 2　MDS-UPDRS
各項目と対応する臨床評価尺度〔個々の尺度および複数尺度の複合スコア（z
スコア）
〕との相関
of Corresponding Scales (z-Scores)
38
MDS-UPDRS
Item
Nonmotor Symptoms
Clinical Scale
1.1
Cognitive impairment
1.2
1.3
Hallucinations and psychosis
Depressed mood
1.4
1.5
1.7
Anxious mood
Apathy
Sleep problems
1.8
Daytime sleepiness
1.9
1.10
1.11
1.12
1.13
Pain and other sensations
Urinary problems
Constipation problems
Lightheadedness on standing
Fatigue
ACE
SCOPA-COG
FAB
PPRS
HDRS
HADS-D
HADS-A
LARS
PSQI
SCOPA-night
ESS
SCOPA-day
VAS
SCOPA-AUT-urinary
SCOPA-AUT-gastrointestinal
SCOPA-AUT-cardiovascular
FSS
Mean
(6 Standard
Deviation)
89.0
24.9
15.1
7.6
4.1
5.8
6.0
�23.4
6.9
5.1
8.9
5.4
17.4
5.8
3.9
1.0
4.2
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
10.3
7.0
2.8
2.3
4.1
3.6
4.1
8.4
4.2
4.1
5.2
4.3
16.9
3.7
3.0
1.4
1.7
Correlation of
MDS-UPDRS Items
With Corresponding
Clinical Scale
Correlation of
MDS-UPDRS Items
With Composite of
Corresponding Scales
0.32b
0.26c
0.33b
0.86a
0.56a
0.41a
0.53a
0.67a
0.70a
0.78a
0.56a
0.62a
0.64a
0.55a
0.68a
0.84a
0.61a
0.29b
0.86a
0.53a
0.53a
0.67a
0.80a
0.60a
0.64a
0.55a
0.68a
0.84a
0.61a
Statistical
analysis comprised Spearman’s
rank correlations with the following
levels:
P <0.01，
0.001; c
b,
P<
and c,
P ¼ 0.01. All MDS-UPDRS
統計解析には Spearman
順位相関を用い，
次の有意レベルを設定した。
a：Psignificance
＜ 0.001，
b：Pa, ＜
：P
＝0.01;
0.01。
ドパミン調節異常症候群
（dopamine
Part I items are represented, except dopamine dysregulation syndrome (item 1.6).
dysregulation syndrome）
（項目 1.6）を除くすべての
MDS-UPDRS
Partrevision
I 項目を示す。
Abbreviations:
MDS-UPDRS, Movement Disorder
Society–sponsored
of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS); ACE, Addenbrooke’s
Cognitive Examination; SCOPA-COG, Scales for Outcome in Parkinson’s disease (SCOPA), cognitive scale; FAB, Frontal Assessment Battery; PPRS,
MDS-UPDRS ＝ Movement
Disorder
Society
が作成した
UnifiedRating
Parkinson’
s Disease
Rating
Scale（UPDRS）改訂版，ACE
＝ Addenbrooke’
s
Parkinson Psychosis
Rating
Scale; HDRS,
Hamilton Depression
Scale; HADS-D,
Hospital Anxiety
Depression
Scale (HADS), depression score; HADS-A,
HADS anxiety score; LARS, Lille Apathy Rating Scale; PSQI, Pittsburgh Sleep Quality Index; ESS, Epworth Sleepiness Scale; VAS, Visual Analog Scale;
Cognitive Examination，SCOPA-COG
＝ Scales
for Fatigue
Outcome
Parkinson’
s disease（SCOPA）
（認知機能）
，FAB ＝前頭葉機能検査（Frontal
SCOPA-AUT, SCOPA autonomic
scale; FSS,
Severityin
Scale.
Assessment Battery）
，PPRS ＝ Parkinson Psychosis Rating Scale，HDRS ＝ハミルトンうつ病評価尺度（Hamilton Depression Rating Scale）
，
HADS-D ＝ Hospital Anxiety Depression Scale（HADS）
（抑うつスコア）
，HADS-A ＝ HADS（不安スコア）
，LARS ＝ Lille Apathy Rating Scale，
PSQI ＝ピッツバーグ睡眠質問票（Pittsburgh
Sleep Quality
Index）
，ESS ＝エップワース眠気尺度（Epworth Sleepiness Scale）
，VAS ＝視覚的ア
Correlation of MDS-UPDRS
Items
With
Discussion
ナログ尺度（Visual Analog Scale）
，SCOPA-AUT
SCOPA（自律神経機能）
，FSS ＝ Fatigue Severity Scale
Validated
Nonmotor ＝
Clinimetric
Scales
MDs6-1.indb 38
The standardized z-score of MDS-UPDRS Part I
had a high correlation with the composite z-score of
nonmotor scales (r ¼ 0.89, P < 0.0001; Fig. 1). The
two MDS-UPDRS Part I standardized factor scores
had high correlations with composite z-scores of corresponding nonmotor features (depression, anxiety,
Our data demonstrate that the MDS-UPDRS Part I
total score has a strong, highly significant relationship with a composite score of nonmotor aspects of
PD, based on validated scales of individual NMS.
This observation suggests that the MDS-UPDRS Part
I, with an application time of only 10 minutes,
12.7.17 4:36:39 PM
Abstract
3.00000
A
3.00000
B
2.00000
Zscore(total_dep_anx_apath)
Zscore(total_non_motor)
2.00000
1.00000
0.00000
-1.00000
1.00000
0.00000
-1.00000
r = 0.72
p < 0.0001
r = 0.89
p < 0.0001
-2.00000
-2.00000
-2.00000
-1.00000
0.00000
2.00000
1.00000
3.00000
Zscore(newUPDRS_nmEDL)
-2.00000
-1.00000
0.00000
1.00000
2.00000
3.00000
Zscore(UPDRS_dep_anx_apath)
3.00000
C
Zscore(total_other)
2.00000
1.00000
0.00000
-1.00000
r = 0.87
p < 0.0001
-2.00000
-2.00000
-1.00000
0.00000
1.00000
2.00000
3.00000
Zscore(UPDRS_other)
Figure 1　散布図および Spearman 順位相関係数。
（A）
「MDS-UPDRS Part I（日常生活における非運動症状）全体の標準化 z スコア」
対「各種の非運動症状評価尺度の複合 z スコア」
，
（B）
「MDS-UPDRS の抑うつ・不安・無感情（apathy）因子スコアの標準化 z ス
コア」対「抑うつ・不安・apathy に関する各種の評価尺度の複合 z スコア」
，
（C）
「MDS-UPDRS のその他の非運動機能因子スコア
の標準化 z スコア」対「その他の非運動症状の各種評価尺度の複合 z スコア」
。
39
MDs6-1.indb 39
12.7.17 4:36:39 PM
グルコセレブロシダーゼ遺伝子変異はパーキンソン病の
臨床経過中の認知症リスクを高める
Glucocerebrosidase Mutations Confer a Greater Risk of Dementia during Parkinson’s Disease Course
＊, ＊＊, ＊＊＊
Núria Setó-Salvia, BS, Javier Pagonabarraga, MD, PhD, Henry Houlden, MD, PhD, Berta Pascual-Sedano, MD, PhD, Oriol Dols-Icardo,
BS, Arianna Tucci, MD, Coro Paisán-Ruiz, PhD, Antonia Campolongo, BS, Sofía Antón-Aguirre, BS, Inés Martín, BS, Laia Muñoz, BS, Enric
Bufill, MD, PhD, Lluïsa Vilageliu, PhD, Daniel Grinberg, PhD, Mónica Cozar, BS, Rafael Blesa, MD, PhD, Alberto Lleó, MD, PhD, John Hardy,
PhD, Jaime Kulisevsky, MD, PhD, and Jordi Clarimón, PhD
＊
Neurology Department. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Spain
Àrea de Prehistoria, Universitat Rovira i Virgili, Tarragona, Spain
Institut Català de Paleoecologia Humana i Evolució Social (IPHES), Tarragona, Spain
＊＊
＊＊＊
グルコセレブロシダーゼ遺伝子変異はパーキンソン病
N370S および L444P 変異がこれらの遺伝子変異の
（Parkinson’
s disease; PD）および Lewy 小体型認知
50 ％ を 占 め た。2 種 類 の 新 規 変 異（L144V お よ び
症（Lewy body dementia; LBD）と関連する。しかし，
S488T）と 7 種類の既報の変異も認められた。グルコ
これらの変化が PD の臨床経過に何らかの影響を及ぼす
セレブロシダーゼ変異に伴い，PD の臨床経過中に，有
か否かは，なお不明である。本研究では，グルコセレブ
意に高い認知症リスクが認められた（発症時年齢，発症
ロシダーゼコード領域の完全な遺伝子配列を，スペイン
。
後期間，性別で補正したオッズ比：5.8，P ＝ 0.001）
国内の PD 患者 225 例，病理学的に確認された LBD 患
変異キャリアは，非キャリアよりも運動症状が比較的軽
者 17 例，および対照被験者 186 例で明らかにした。
度で，L- ドパへの反応は良好であり，中間型の PD 症
PD 患者 22 例（9.8％）および LBD 患者 2 例（11.8％）
状（表現型）を呈する傾向にあった。本研究の知見から，
がグルコセレブロシダーゼ遺伝子変異キャリアであった
グルコセレブロシダーゼ遺伝子変異は，PD および LBD
が，対照被験者の変異キャリアはわずか 1 例（0.5％）
の発症リスクを高めるだけでなく，PD 経過中の認知症
。
で あ っ た（PD：P ＝ 0.016，LBD：P ＝ 0.021）
の発症にも強い影響を及ぼすことが示唆される。
Movement Disorders, Vol. 27, No. 3, 2012, pp. 393–399
Key Word パーキンソン病，Lewy 小体病，認知症，グルコセレブロシダーゼ，遺伝
G B A
A N D
I T S
R O L E
I N
P D ,
L B D ,
A N D
P D D
TableTABLE
3　グルコセレブロシダーゼ遺伝子（GBA）変異キャリアと非キャリアの臨床的比較
3. Clinical comparison between GBA mutation carriers and noncarriers
Years of
Age at onset, evolution, Female,
mean 6 SD mean 6 SD n (%)
Years of
Type of
evolution
Parkinson’s:
BR\before
BR\Tremoric, n (%)
Positive family
Dementia,
dementia,
BR\Rigid-akinetic, n (%) history of PD,
UPDRS,
n (%)
BR\mean 6 SD BR\Intermediate, n (%)
n (%)
mean 6 SD
PD patients with
54.2 6 6.6 14.1 6 6.5
16
11 (50%)a
a
GBA mutations
(72.7%)
(n ¼ 22)
PD patients without 56.5 6 12.7 12.0 6 6.7
88
48 (23.6%)
GBA mutations
(43.3%)
(n ¼ 203)
12.9 6 6.9
11.3 6 7.6
3
7
12
58
91
53
(13.6%)
(31.8%)
(54.5%)b
(28.7%)
(45.0%)
(26.2%)
H&Y
mean 6 SD
11 (50%)
28.7 6 13.3 2.5 6 0.82
79 (39%)
30.1 6 14.1 2.67 6 0.98
0.01
PP<＜
.01;
P
b < .05.
aa
b
40
MDs6-1.indb
P ＜ 0.05
new mutations suggested a significant impact on the
structure and function of the GBA protein. Also, a
mutation at residue 488 (S488P) has been previously
described in a patient suffering from type 2 Gaucher
disease (GD),31 thus making this amino acid exchange
a very plausible pathogenic mutation. The T369M allele was the only variant found in the control series.
This nonsynonymous change was also encountered in
2 PD patients (P5 and P6). Because of the discrepancies in the literature regarding the pathological consequences of this particular nonsynonymous change, a
reevaluation of the data omitting the T369M allele
40
mutation carriers were used in this comparison).
Another explanation could be a differential age-related
effect of GBA alterations. Yet when PD patients with
late onset of disease were selected (older than 50
years, n ¼ 147), those patients carrying mutations in
GBA had a younger disease onset compared with noncarriers (58.9 and 63.7 years, respectively; P ¼ .05).
There was an overrepresentation of women among
PD patients carrying a mutation. This is the opposite
of the male-to-female ratio reported in Neumann et al
(2009),16 in which they described an excess of men
carrying GBA mutations. However, our study agrees12.7.17
7
4:36:40 PM
「効能・効果」、
「 用法・用量」、
「 警告・禁忌を含む使用上の注意」、
「 用法・用量に関連する
使用上の注意」等につきましては、添付文書をご参照ください。
IN
Fu
脳
症
臨
治
と
系
A
剖
お
ド
イ
発行者 ワイリー・パブリッシング・ジャパン株式会社
利
定価1,470円（本体価格1,400円）

パーキンソン病患者における、生活機能予後の悪化に

造血幹細胞移植後合併症の病理 伊藤 雅文

OT™ iron - mitsubishi rayon / graphite shafts

巨大な州の巨大な港 Giant ports for a giant state

鉄の話あれこれ

丹波市市島町 妙高山のクリンソウ群生地

脳における知能実現に関する二つの仮説の検討