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女性医学からみた ライフステージにわたる 脂質管理

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第26回 日本女性医学学会バイエルスポンサードシンポジウム
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Symposium
2011.11.12
女性医学からみた
ライフステージにわたる
脂質管理
日 時:2011年11月12日
会 場:神戸国際会議場
ジュリナ錠 0.5 mg の効能・効果は
「更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う下記症状−
血管運動神経症状 (Hot flush 及び発汗 )、腟萎縮症状」
および
「閉経後骨粗鬆症」
です。
また、ル・エストロジェル 0.06%の効能・効果は
「更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う
血管運動神経症状(Hot flush 及び発汗)
」
です。
製品を使用される際には添付文書をご参照ください。
Contents
●講演1
ホルモン補充療法と心血管疾患
̶臨床効果と代謝への影響̶.....................................................................................2
演者 Dr. John C Stevenson
Reader in Metabolic Medicine at the National Heart and Lung Institute, Imperial College London,
and Consultant Physician at the Royal Brompton Hospital, London
●講演 2
女性の脂質代謝異常、みるべきポイント .................................................4
演者 荒井秀典 先生
京都大学大学院医学研究科人間健康科学系専攻 教授
●講演 3
オフィスギネコロジストによる脂質管理 .................................................6
演者 若槻明彦 先生
愛知医科大学医学部産婦人科学教室 主任教授
●会場アンケート集計結果
婦人科医として女性の脂質管理をどう考えるか ..................................9
座長コメント 苛原 稔 先生
徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部産科婦人科学分野 教授
Profiles
演者:Dr. John C Stevenson
演者:荒井秀典 先生 Reader in Metabolic Medicine at the National Heart and
Lung Institute, Imperial College London, and Consultant
Physician at the Royal Brompton Hospital, London
京都大学大学院医学研究科人間健康科学系専攻 教授
●略歴
1972 年 ロンドンのキングスカレッジ病院の医学部を卒業。
ロンドンとサザンプトンで一般医のトレーニングを受ける。
ロンドンのハマースミス病院の王立卒後医学講座で内分泌学と代謝学の
特別なトレーニングを終了。
1993 年 ロイヤルブロンプトン病院にイギリスで最初の女性心疾患クリ
ニックを設立。
●業績
10 冊の教科書を含む雑誌や本に 390 本を超える論文を寄稿し、世界中で
講演を行っている。
現在は以下のポストを兼任。
Charity Women’
s Health Concern 議長
British Menopause Society エグゼクティブコミッティーメンバー
European Society of Cardiology フェロー
Faculty of Sports and Exercise Medicine (UK) 設立メンバー
Maturitas 編集委員ほか、多数の雑誌の編集委員会メンバー
過去には、イギリス更年期学会、イギリス骨歯学会、国際閉経学会、欧州
女性・男性更年期学会などの要職を歴任。
●学歴・職歴
1984 年 3 月
1991 年 3 月
1984 年 6 月
1985 年 4 月
1991 年 4 月
1991 年 8 月
1993 年 7 月
1997 年 4 月
2003 年 7 月
2009 年 4 月
京都大学医学部卒業
医学博士学位取得
京都大学医学部附属病院内科
島田市立島田市民病院勤務
京都大学医学部老年科医員
同上 助手
UCSF 留学
京都大学医学部老年内科助手
京都大学大学院医学研究科加齢医学講師
京都大学大学院医学研究科人間健康科学系専攻教授
●学会活動ほか
日本動脈硬化学会(評議員)
日本老年医学会(代議員)
日本病態栄養学会(評議員)
日本臨床分子医学会(評議員)
日本循環器学会
日本糖尿病学会
日本内科学会
日本肥満学会
日本腎臓学会
Journal of Atherosclerosis and Thrombosis (Editor)
Journal of Clinical Gerontology and Geriatrics (Associate Editor)
2010 年より日本学術会議特任連携会員(臨床医学分野)
座長・演者:若槻明彦 先生 座長:苛原 稔 先生 愛知医科大学医学部産婦人科学教室 主任教授
徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部産科婦人科学分野
教授
●学歴・職歴
1984 年
愛知医科大学卒業
1984 年
高知医科大学医学部産婦人科研修医
1986 年
高知医科大学医学部産婦人科助手
1989 ∼ 1991 年 米国カリフォルニア州アーバインカリフォルニア大学
リサーチフェロー
1995 年
高知医科大学医学部周産母子センター講師
2001 年
高知医科大学医学部周産母子センター助教授・副部長
2004 年
高知大学医学部生体機能・感染制御学講座生殖・加齢病態
学教室助教授
2005 年
愛知医科大学医学部産婦人科学教室主任教授
2011 年 4 月 愛知医科大学病院副院長
●学会活動ほか
日本女性医学学会(理事)
(認定医)
日本産科婦人科内視鏡学会(理事)
日本妊娠高血圧学会(理事)
日本産科婦人科学会(代議員)
日本生殖医学会(代議員)
日本産科婦人科栄養代謝研究会(理事)
女性スポーツ医学研究会(理事)
日本動脈硬化学会(評議員)
日本母子衛生学会(評議員)
エンドメトリオーシス研究会(世話人)
(財)
母子衛生研究会(顧問)
愛知県産婦人科医会(顧問)
日本性差医学・医療学会 ( 理事 )
日本周産期・新生児医学会専門医制度暫定指導医
日本周産期・新生児医学会新生児蘇生法「専門コース」指導医
日本産婦人科乳癌学会 ( 理事 )
日本産科婦人科学会女性ヘルスケア委員会(副委員長)
●学歴・職歴
1979 年 3 月
1982 年 4 月
1983 年 3 月
1983 年 8 月
1991 年 10 月
1995 年 8 月
2001 年 4 月
2001 年 7 月
2001 年 10 月
2003 年 4 月
徳島大学医学部卒業
東京大学医科学研究所免疫研究部研究員
徳島大学大学院医学研究科修了
徳島大学助手(産科婦人科)
徳島大学講師(産科婦人科)
米国メリーランド大学医学部産婦人科研究員
徳島大学助教授(産科婦人科)
徳島大学教授(医学部産科婦人科学講座)
徳島大学病院周産母子センター長兼任
徳島大学病院臨床試験管理センター長兼任(2010 年
3 月まで)
2003 年 10 月 徳島大学病院副院長兼任(2010 年 3 月まで)
2010 年 4 月 徳島大学病院院長兼任(2011 年 3 月まで)
●学会活動ほか
日本産科婦人科学会(代議員)
日本生殖医学会(副理事長)
日本受精着床学会(副理事長)
日本内分泌学会(代議員)
日本生殖内分泌学会(理事)
日本生殖免疫学会(理事)
日本女性医学学会(理事)
日本産科婦人科内視鏡学会(理事)
日本産婦人科乳癌研究会(代表理事)
日本乳癌検診学会(理事)
Sponsored Symposium
2
講演1
Reader in Metabolic Medicine at the National Heart and Lung Institute, Imperial College London,
and Consultant Physician at the Royal Brompton Hospital, London
Dr. John C Stevenson
ホルモン補充療法と心血管疾患
̶臨床効果と代謝への影響̶
の 粒 子 サ イ ズ を よ り 小 さ く し て し ま う が、 同 時 に small
はじめに
dense LDL の血流からのクリアランスを高めるので、臨床的
ホルモン補充療法(HRT)に用いられる主な薬剤はエストラ
な影響は小さい。LDL-C の酸化を抑制する作用は経口と経皮
ジオール製剤と結合型エストロゲン(CEE)製剤で、エストラ
で同等である。
ジオール製剤には経口剤と経皮吸収型製剤がある。冠動脈疾
患の危険因子や臨床的エンドポイントに及ぼす HRT の影響
は、これら薬剤の種類と投与経路および投与量により異なる。
脂質代謝に対する効果は経口投与が
より大きい
経口エストラジオールは糖代謝異常を
改善する
経口エストラジオールはインスリン抵抗性と耐糖能異常を
改善する。高用量の CEE は耐糖能異常とインスリン抵抗性
を亢進させるが、低用量の CEE と経皮エストラジオールは
LDL コレステロール(LDL-C)を低下させ、HDL コレステ
ほとんど影響を及ぼさない。
ロール(HDL-C)を上昇させる効果は、経皮エストラジオール
プロゲストーゲンを併用する場合、アンドロゲン作用のな
よりも経口エストラジオールの方が大きいが、経口エスト
いプロゲステロン製剤の経口投与や、アンドロゲン作用を併
ラジオールはトリグリセリドを上昇させる【 図 1】。LDL-C、
せもつ NETA でも経皮投与は、耐糖能とインスリン感受性に
HDL-C、トリグリセリドに対する CEE の効果は経口エストラ
あまり影響を及ぼさないが、アンドロゲン作用を併せもつメ
ジオールと同等またはそれ以上である【図 1】。
ドロキシプロゲステロンや NETA の経口投与はインスリン抵
臨床では HRT にプロゲステロン製剤を併用することが多
抗性を高めるため、経口エストラジオールのインスリン抵抗
いが、経口エストラジオールのトリグリセリド上昇効果はプ
性改善効果がほとんど相殺されてしまう【図 2】。
ロゲステロンの併用により相殺できる。しかし、アンドロゲ
は経皮でエストラジオールに併用すると、トリグリセリドと
経皮投与は凝固線溶系に影響を
及ぼさない
ともに HDL-C も低下してしまう。
高用量の経口エストラジオールは凝固能を著しく高める
エストラジオールの経皮投与に比して経口投与では、LDL
が、静脈血栓塞栓症の発症率がきわめて高いのは投与開始後
ン作用を併せもつ NETA( 酢酸ノルエチステロン)を経口また
CEE
経口エストラジオール
1.25 mg(n=268)
2 mg(n=283)
0.625 mg(n=1513)
1 mg(n=94)
【図 2】エストロゲンのインスリン抵抗性改善効果と
プロゲステロン
経皮エストラジオール
0.1 mg(n=61)
0.05 mg(n=627)
血中濃度の変化率(%)
30
20
10
0
‒10
‒20
総
コレステロール
LDL-C
HDL-C
トリグリセリド
Godstand IF, et al. Fertil Steril 2001;75:898-915. ©2001, Elsevier
3
Sponsored Symposium
インスリン感受性の変化率
(%)
【図 1】エストロゲンの種類・投与経路と脂質代謝
50
経皮
エストラジオール
経口
エストラジオール
p<0.01
40
30
20
10
0
‒10
単独
経口
+ NETA
単独
経口
+ NETA
Spencer CP, et al. Metabolism 2000;49:742-7. ©2000, Elsevier
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Symposium
2011.11.12
1 年以内で、1 年以上が経過すると発症率は低下する。低用
目に心血管イベントがやや増加したが、2 年目以降は経年的
量の経口エストラジオールなら影響はほとんどみられない。
に低下した 1)。冠動脈疾患のない健康な閉経後女性を対象と
凝固線溶系に対して、経皮エストラジオールは影響を及ぼさ
した一次予防試験 WHI(Women s Health Initiative)の当初の
ない。
報告では、CEE +メドロキシプロゲステロン投与群で心血管
イベント、脳卒中の発症率が高いとされた 2)。しかしその後
血管への作用は投与量のみに依存し、
投与経路には左右されない
のサブ試験により、子宮摘出術既往例に対する CEE 単独投
HRT は血圧を上昇させると考えられがちだが、実際にその
齢(50 ∼ 59 歳)の女性では冠動脈イベントをむしろ抑制する
ような例はきわめてまれで、むしろ血圧を若干下げることが
可能性が示された【 図 4】。50 ∼ 59 歳の子宮摘出術既往例に
多い。黄体ホルモンの一種で抗ミネラルコルチコイド作用を
CEE を単独投与したもう一つのサブ試験では、冠動脈石灰化
有する drospirenone をエストラジオールに併用すると、エ
スコアが有意に低下し、HRT のコンプライアンスの高いグ
ストラジオールの降圧効果がより高まる【図 3】。
ループではより大きく低下した 3)。
HRT は NO
(一酸化窒素)
依存性の血管内皮機能を回復させ、
23 の RCT のメタ解析では、60 歳未満または閉経後 10 年
NO 合成酵素の産生を高め、内皮エンドセリン 1 の放出を抑
未満の女性において HRT は冠動脈疾患のリスクを有意に低下
制する。また、Ca チャネル遮断作用、
K 依存チャネル増強作用、
させた(オッズ比 0.68、95% CI 0.48 ∼ 0.96)4)。冠動脈疾患
ACE(アンジオテンシン変換酵素)活性抑制作用により、血管
の一次予防 RCT に関する別のメタ解析でも、HRT はリスクを
拡張をもたらす。さらに平滑筋細胞増殖抑制作用、血管リモ
低下させたが、スタチンやアスピリンではリスクは有意に低
デリング改善作用によりアテローム性プラークの形成を阻害
下しなかった 5)。
する。ただし、血管リモデリングは高用量のエストロゲンで
与では、高年齢( 70 ∼ 79 歳)の女性でも影響はなく、低年
はむしろ増悪する。一般的に心血管に対する HRT の効果は
まとめ
投与量のみに依存し、エストロゲンの種類や投与経路には左
HRT は冠動脈疾患の一次予防に有効である可能性が高い。
右されない。
脂質代謝、糖代謝に障害のある患者に対する HRT は、経皮投
経口投与による HRT は、代表的な炎症マーカーで冠動脈疾
与よりも経口投与が有用であるが、凝固線溶系に障害のある
患のリスクとの関連が深い CRP を上昇させる。しかし同時に、
患者の場合は経皮投与が安全である。血管内皮機能に対する
CRP 以外のいくつかの炎症マーカーを逆に低下させるため、
効果は投与経路よりも投与量に大きく左右される。投与経路
CRP の上昇は臨床的に重要な影響をもたらすことはない。
の選択に際しては患者の意向も十分に尊重するべきである。
冠動脈疾患の一次予防に有効の可能性
HRT が冠動脈疾患のリスクを低下させることは、古くか
らいくつかの観察研究で報告され、メタ解析でも認められて
1)
2)
3)
4)
5)
Hulley S, et al. JAMA 1998;280;605-13.
Rossouw JE, et al. JAMA 2002;288:321-33.
Manson JE, et al. N Engl J Med 2007;356:2591-602.
Salpeter SR, et al. J Gen Intern Med 2006;21:363-66.
Hodis HN, et al. Menopause 2007;14:944-57.
いる。冠動脈疾患を有する女性を対象とした経口および経皮
HRT(エストロゲン+プロゲステロン)の RCT では、投与 1 年
【図 3】エストラジオールの降圧効果と drospirenone
【図 4】HRT の冠動脈疾患一次予防効果
心筋梗塞 / 冠動脈疾患死
CABG/PCI
複合アウトカム
(心筋梗塞、冠動脈疾患死、CABG、
PCI、狭心症)
エストラジオール 1 mg(n=15)
エストラジオール 1 mg + drospirenone 2 mg(n=15)
収縮期血圧
拡張期血圧
血圧の変化
(mmHg)
0
‒1
50∼59 歳女性
‒2
‒3
‒4
‒5
‒6
p<0.05
‒7
70∼79 歳女性
(高齢女性としては
高用量のエストロゲン)
‒8
‒9
‒10
p<0.001
Archer DF, et al. Menopause 2005;12:716-27. ©2005, Wolters Kluwer Health
0
1
CEE 優位
ハザード比
2
プラセボ優位
Hsai J, et al. Arch Intern Med 2006;166:357-65 より作図
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4
講演 2
京都大学大学院医学研究科人間健康科学系専攻 教授
荒井秀典 先生
女性の脂質代謝異常、
みるべきポイント
動脈硬化症の危険因子としての
脂質異常と女性ホルモン
3 段階に整理し、さらにその他の危険因子を加味して、カテ
HDL-C 血症、冠動脈疾患家族歴、耐糖能異常であり、例えば
動脈硬化症の危険因子として家族歴、性別(男性)
、加齢と
10 年間冠動脈疾患死亡確率が 0.5%未満の場合、追加危険因
いった修正不可能な因子と、喫煙、肥満、高血圧、糖尿病、
子がなければカテゴリー I、追加危険因子が 1 つならカテゴ
慢性腎臓病(CKD)、脂質異常症などの修正可能な因子とが
リー II、
2 つ以上ならカテゴリー III である。また、
2 型糖尿病、
あり、これらの危険因子がいくつも集積すると動脈硬化症の
CKD、非心原性脳梗塞、末梢動脈疾患(PAD)のいずれかがあ
リスクは飛躍的に高まる。特に LDL コレステロール値の上
れば、カテゴリー III となる。そして、現行ガイドラインの
昇は心血管イベント発生率の上昇と明らかに相関する。女性
一次予防における低リスク、中等度リスク、高リスクがこれ
では女性ホルモンの作用により低く抑えられているコレステ
らカテゴリー I ∼ III にそれぞれ置き換えられており、それぞ
ロール値が、閉経とともに上昇し始めるため、冠動脈疾患の
れの LDL-C の管理目標値に変更はない。すなわち、2007 年
発症率は男性に比べて約 10 年遅れてほぼ同等のレベルにな
版の相対リスクに代わって絶対リスクの評価に基づく脂質管
る【図 1】。
理を男女別に行うことになる。
ガイドライン改訂における
リスク評価の変更案
ゴリー I ∼ III の区分を設けている。追加される危険因子は低
この改訂案は NIPPON DATA 80 のデータに依拠したため、
冠動脈疾患発症確率ではなく冠動脈疾患による死亡の確率
を用いているが、発症リスクを評価するのに十分なデータが
日本動脈硬化学会による「 動脈硬化性疾患予防ガイドライ
存在しない現状ではやむを得ない。現在わが国で行われた
ン 2007 年版」では、大規模疫学調査 NIPPON DATA 80 に基
MEGA(Management of Elevated Cholesterol in the Primary
づき、一次予防の対象を LDL コレステロール以外の主要危
Prevention Group of Adult Japanese)試験のデータを基に冠
険因子の数により「低リスク」
「中等度リスク」
「高リスク」
に分
動脈疾患発症リスクを予測するツールが開発されており 2)、
類し、リスク別脂質管理目標値を提示した。このリスク評価
将来のガイドライン改訂での反映が期待される。
は各危険因子に関する冠動脈疾患の相対リスクに基づくもの
である。また性別に関しては、主要危険因子のうちの「加齢」
について、
「 男性≧ 45 歳、女性≧ 55 歳」と区別を設けたの
早期診断・治療が必要な
原発性高脂血症
みであった。
脂質異常症患者の診察においては原発性高脂血症、その中
このガイドラインは現在、2012 年版のための改訂作業が
でもとくに、家族性高コレステロール血症(FH)と家族性複
進行中である。NIPPON DATA 80 Research Group では、男
合型高脂血症(FCHL)の可能性を疑うことが重要である。メ
女別に年齢、血糖値、喫煙習慣の有無、収縮期血圧、総コレ
タボリックシンドローム様の病態を呈する FCHL は、アポ蛋
ステロール値から冠動脈疾患死亡のリスクを評価し、詳細な
白 B/LDL コレステロール比> 1.0 または small dense LDL の
1)
リスク評価チャートを作成している 。このチャートでは上
存在が特徴である。small dense LDL は血液中に長時間滞留
記の危険因子の組合せに応じて、10 年冠動脈疾患死亡確率
するため、動脈硬化との関連が深く、冠動脈疾患発症のリス
( 絶対リスク)を 6 段階に分類して表示しているが、ガイド
クを著しく高めることが、カナダのケベック州 3)とわが国の
ライン改訂案ではこれを「< 0.5%」
「0.5 ∼ 1.9%」
「≧ 2%」の
5
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吹田市のコホート研究で明らかにされた。
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Symposium
2011.11.12
常染色体優性遺伝で 500 人に 1 人が発症する FH は、総コ
病、メタボリックシンドローム、CKD などを合併する高リス
レステロール値が 300 mg/dL 以上にもなり、皮膚または腱
ク患者は重点的な治療の対象とするべきである。とくに女性
の黄色腫、LDL 受容体活性低下、若年性( 50 歳未満)の角膜
では、糖尿病と喫煙習慣はいずれも心筋梗塞発症のリスクを
輪や若年性冠動脈疾患発症といった特徴を示す。前述のガイ
男性の場合の 2 倍以上に高める 4)。
ドライン改訂版では、
① LDL コレステロール 180 mg/dL 以上、
MEGA 試験ではプラバスタチン投与により冠動脈疾患の発
②アキレス腱肥厚または皮膚結節性黄色腫、③ 2 親等以内の
症率が 33%低下(p = 0.01)した。女性全体ではほぼすべて
家族歴(FH あるいは若年性冠動脈疾患)の 3 項目中 2 項目以
の評価項目において発症率の低下が統計学的に有意ではな
上該当する場合を「FH」とし、該当する項目が①のみで詳細
かったが、高齢女性( 60 歳以上、55 歳以上)では有意であっ
な家族調査により高 LDL-C 血症の血族がある場合と、該当
た【図 2】。
する項目が③のみで LDL-C ≧ 140 mg/dL の場合とを、
「FH 疑
ezetimibe は FCHL 患者の small dense LDL を低下させ 5)、
い」とすることが検討されている。なお、黄色腫によるアキ
また FH 患者の総コレステロールおよび LDL コレステロール
レス腱の肥厚の判定は視診および触診でも可能だが、X 線軟
を低下させる。
CKD 患者に対するシンバスタチンと ezetimibe
線撮影による判定が確実である。また、LDL コレステロール
の 併 用 の 有 効 性 を 検 討 し た 多 国 籍 試 験 SHARP(Study of
100 mg/dL 未満または治療前値の 50%未満という脂質管理
Heart And Renal Protection)では、主要動脈硬化性イベン
目標値が提案されている。
ト( 冠血管死、心筋梗塞、非出血性脳卒中、血行再建術)が
産婦人科医を受診した妊娠可能な年齢の FH 患者について
17%抑制(p = 0.0021)された 6)。現在わが国ではこのような
は、専門医へのコンサルトが望ましい。患者が妊娠中の場合、
脂質異常のない例に対する脂質低下療法は保険で認められて
投与可能な薬物は陰イオン交換樹脂(胆汁酸吸着レジン)
コレ
いないが、今後は検討課題の一つとなる可能性がある。
スチミドのみで、重症例には LDL アフェレーシスを行う。
高リスク女性患者に対する
脂質低下療法
脂質異常症患者の中でも心血管イベントの既往例や、糖尿
1)NIPPON DATA80 Research Group. Circ J 2006;70:1249-55.
2)Teramoto T, et al. Circ J 2008;72:1569-75.
3) Lamarche B, et al. Circulation 1997;95:69-75.
4) Kawamo H, et al. Circ j 2006;70:513-7.
5) Kalogirou M, et al. Curr Med Res Opin 2007;23:1169-76.
6) Colin B, et al. Lancet (Online first June 9th), 2011.
【図 2】MEGA 試験の結果̶̶女性のサブ解析
食事療法群
プラバスタチン併用群
60歳以上
55歳以上
50歳以上
合計
【図 1】男性と女性の虚血性心疾患発症率の違い
120
男性
女性
入院受療率
(人/人口10万人対)
100
p値
ハザード比
冠動脈疾患
併用優位
30/1425
35/2126
36/2602
36/2718
16/1380
22/2039
25/2493
26/2638
0.55
0.64
0.72
0.74
0.054
0.10
0.20
0.25
冠動脈疾患+脳梗塞
60歳以上
55歳以上
47/1425
54/2126
23/1380
33/2039
0.50
0.63
0.007
0.04
50歳以上
合計
56/2602
56/2718
38/2493
40/2638
0.70
0.73
0.09
0.14
26/1425
31/2126
33/2602
33/2718
9/1380
14/2039
19/2493
20/2638
0.36
0.47
0.60
0.63
0.008
0.02
0.08
0.10
30/1425
36/2126
39/2602
39/2718
15/1380
18/2039
22/2493
22/2638
0.52
0.52
0.59
0.59
0.04
0.02
0.05
0.049
脳卒中
80
60
10年
40
60歳以上
55歳以上
50歳以上
合計
総死亡
20
0
25∼ 30∼ 35∼ 40∼ 45∼ 50∼ 55∼ 60∼ 65∼ 70∼ 75∼
29 34 39 44 49 54 59 64 69 74 79
年齢
2002 年、厚生労働省
60歳以上
55歳以上
50歳以上
合計
0
0.5
1.0
1.5
2.0
Mizuno K, et al. Circulation 2008;117:494-502. ©2008, Wolters Kluwer Health
Sponsored Symposium
6
講演 3
愛知医科大学医学部産婦人科学教室 主任教授
若槻明彦 先生
オフィスギネコロジストによる
脂質管理
エストロゲン低下に伴う脂質代謝異常
と冠動脈疾患
女性は閉経によるエストロゲン低下に伴い脂質代謝が大き
く変化する。閉経または卵巣摘除によりエストロゲンが低
する」と回答したのは、脂質異常症の場合 13.3%、高血圧で
6.7%、糖尿病で 2.0%と、いずれもきわめて低く、多くの脂
質異常症患者が放置されている原因の一つはこのような産婦
人科医の生活習慣病に対する意識や姿勢にあると考えられる。
ないが、LDL コレステロールは有意に上昇し、またトリグリ
閉経後女性に対する問診・検査と
生活習慣改善の効果
セリドも上昇するため、small dense LDL が増加する【 図 1】。
閉経後女性の脂質管理と冠動脈疾患予防の観点から、婦人
LDL コレステロール(LDL-C)が高値の女性では、冠動脈疾患
科医としては日常診療において問診(医療面接)
での詳細な聴
の発症率は男性の場合よりも大きく上昇するが、その原因の
取と各種の検査を積極的に行うことが望ましい【表 1】。また、
一つがこのようなエストロゲン低下に伴う脂質代謝異常であ
脂質異常症の管理では生活習慣の改善と薬物治療が 2 つの
ると考えられる。しかし、男性と異なり女性では LDL-C と
柱であるが、女性では特に生活習慣改善の効果がきわめて大
冠動脈疾患死亡率の関連が低いことから、女性の脂質異常症
きいと考えられる。適度な運動、非喫煙、適切な食生活の 3
に対する医学的介入の有効性は疑問視されてきた。
つの好ましい生活習慣を有する女性は、そうでない女性と比
下しても HDL コレステロール(HDL-C)にはほとんど変化が
介入の対象となる脂質異常症の女性は
1000 万人
較して冠動脈疾患発症の相対リスクが 0.43( 95% CI 0.33 ∼
0.55)と著しく低いからである 2)。
ン 2007 年版」は現在改訂作業中で、NIPPON DATA 80 のデー
ホルモン補充療法と脂質代謝、糖代謝、
血圧
タに基づく危険因子の組み合わせに応じた 6 段階のリスク
閉経後脂質異常症の薬物治療では中心となるスタチン、
日本動脈硬化学会による「 動脈硬化性疾患予防ガイドライ
1)
評価基準 を用いて、冠動脈疾患一次予防のための患者管理
フィブラートなどの脂質降下薬があるが、脂質異常症の治療
区分(カテゴリー I ∼ III)を規定し、カテゴリーごとに脂質
薬としては使えないものの、ホルモン補充療法(HRT)にも脂
管理目標値を設定することが検討されている。その NIPPON
質へのさまざまな効果が報告されている。
DATA 80 のリスク評価チャートにおける、10 年間の冠動脈
結合型エストロゲン(CEE)の経口投与により、総コレステ
疾患死亡リスクが 0.5%以上に該当する集団と、リスクは
ロールと LDL-C は有意に低下し、HDL-C は有意に上昇する 3)。
0.5%未満に該当するが慢性腎臓病(CKD)を有する集団を、
ただし、トリグリセリドも上昇し 3)、これは結果的に LDL 粒
何らかの医学的介入の対象であると仮定すると、各種統計資
子を小さくすることも含めて、好ましくない効果である。
料からその規模はおよそ 1000 万人と推計される。
エストロゲン低下はインスリン抵抗性の原因の一つとさ
しかしながらわれわれの調査によると、脂質異常症と診断
れており、したがって女性は閉経後に糖代謝異常となる確
された女性患者のうち、実際に薬物治療を受けている患者の
率が高い。国民健康・栄養調査( 2006)では 50 歳以上の女
割合はきわめて低く、閉経後女性でもおよそ 3 割にすぎない。
性の 36.4%が HbA1C ≧ 5.5%で、われわれの外来における
日本産科婦人科学会の会員を対象としたアンケート調査で、
閉経後女性約 100 例の 75g OGTT でも糖尿病型 11%、境界
患者が生活習慣病を有することが判明した場合に「自科で管理
型 27%と、4 割近くが糖代謝異常であった 4)。子宮摘出術
7
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2011.11.12
【図 1】エストロゲン低下に伴う血清脂質濃度と LDL 粒子サイズの変化
の既往のある閉経後女性を対象に HRT を行った、
LDL-C
WHI(Women s Health Initiative)の サ ブ 試 験 で
は、CEE 投与により 3 年間に血糖値は上昇せず、
(mg/dL)
200
150
れた【 図 2】
。また、HRT のインスリン抵抗性に
100
及ぼす影響を検討した 18 の試験のメタアナリ
50
シスによると、HRT によりインスリン抵抗性は
0
80
NS
NS
閉経
卵巣摘除
60
12.9%低下し( 95% CI ‒17.1 ∼ ‒8.6%)、新規糖
0.6 ∼ 0.9)5)。健康な閉経後女性を対象とした、
p<0.01
p<0.05
血中インスリン値とインスリン抵抗性は抑制さ
尿病発症の相対危険率は 0.70 であった( 95% CI
HDL-C
(mg/dL)
100
40
20
有経
閉経
0
卵巣摘除
有経
トリグリセリド
(mg/dL)
200
WHI の別のサブ試験でも、HRT は糖尿病の発症
150
率を 33%低下させた 6)。一方、冠動脈疾患と糖
100
代謝異常を合併する女性に対する HRT は、冠動
50
脈狭窄を増悪させることが報告 7)されているの
0
LDL粒子サイズ
(nm)
27.0
p<0.05 p<0.05
26.5
p<0.05 p<0.05
26.0
25.5
25.0
24.5
有経
閉経
24.0
卵巣摘除
有経
閉経
卵巣摘除
で、注意が必要である。
血圧との関連において、エストロゲン投与は
アンジオテンシン変換酵素(ACE)発現抑制、アン
Ikenoue N, et al. Obstet Gynecol 1999;93:566-70. ©1999, Wolters Kluwer Health
【表 1】脂質管理のための閉経後女性患者診療のポイント
ジオテンシン II 1 型受容体発現抑制、アルドステ
ロン合成・分泌抑制、血管内皮機能改善、交感
神経活性抑制などの好ましい作用を有する一方、
肝臓でのアンジオテンシノーゲン増加といった
好ましくない作用も有する。これらの作用はい
ずれも弱く、経口による HRT が血圧自体に影響
問診
(医療面接)
検査
1. 年齢
2. 心血管疾患の家族歴
3. 脳梗塞、閉塞性動脈硬化症
の有無
4. 喫煙の有無
1. 更年期指数
2. 脂質濃度
(総コレステロール、
トリグリセリド、
HDL-C、LDL-C)
3. 糖尿病の有無
(血糖、
インスリン、HbA1C)
4. 血圧
5. 腎機能(年齢、
クレアチニンでeGFR)
を及ぼすことはないが、更年期障害が重症で高
血圧を合併する場合は、HRT による更年期障害
の改善により二次的に血圧が正常化する可能性
がある。
【図 2】経口 CEE の糖代謝に及ぼす影響
閉経後脂質異常症をいかに管理
するか わ が 国 で 行 わ れ た MEGA(Management of
CEE群
プラセボ群
アドヒアランス不良例を除外
血糖
インスリン
(mmol/L)
(mU/L)
1
p<0.01
3
インスリン抵抗性
HOMA-IR
2
Elevated Cholesterol in the Primary Prevention
2
Group of Adult Japanese)試験のサブ解析では高
齢女性の脂質異常症に対するスタチンの有効性
0.5
p=0.28
が 8)、また、オーストラリア他で行われた FIERD
試験のサブ解析ではフィブラートによる 2 型糖尿
1
p<0.01
p=0.04
p<0.01
病患者の心血管イベント抑制効果が示された 9)。
われわれは以前に、高コレステロール血症の閉
タチンそれぞれの単独投与では有意に低下しな
かったが、両者の併用により有意に低下した。ま
p=0.19
0
‒1
‒0.5
‒1
‒2
経後女性 45 例に CEE とスタチンの併用を試みた。
LDL2-C(small dense LDL 分画)は CEE またはス
p<0.01
p=0.25
0
0
p<0.01
1
‒3
‒1
1年後
3年後
6年後
‒2
1年後
3年後 6年後
1年後 3年後 6年後
Bonds DE, et al. Diabetologia 2006;49:459-68 より作図
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8
【図 3】HRT とスタチンの併用の脂質代謝に及ぼす影響
た CEE のトリグリセリド上昇効果は併用したス
投与前
投与後
以上より、
「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」
LDL2分画(小型LDL)の脂質変化
(mg/dL)
50
タチンの低下効果により相殺された【図 3】。
の予想される改訂内容を踏まえて、婦人科医とし
p<0.05
p<0.05
て行うべき閉経後脂質異常症管理のアルゴリズム
を提案する【 図 4】。また、脂質異常症や高血圧、
25
糖尿病は特定疾患療養管理料および生活習慣病管
0
エストロ
ゲン
スタチン
併用
エストロ
ゲン
HDL-C
(mg/dL)
100
90
p<0.05
p<0.05
理料の対象疾患であり、婦人科医としてもこれら
の制度を適切に活用するべきであると考える。
300
トリグリセリド
p<0.05
200
80
併用
LDL2アポB
LDL2コレステロール
(mg/dL)
スタチン
1) NIPPON DATA80 Research Group. Circ J 2006;70:124955.
2) Stampfer MJ, et al. N Engl J Med 2000;343:16-22.
3) Wakatsuki A, et al. Circulation 2002;106:1771-6.
4) 若槻明彦 . Prog Med 2010;30:861-7.
p<0.05
NS
5) Salpeter SR, et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:538-54.
6) Margolis KL, et al. Diabetologia 2004;47:1175-87.
70
100
7) Howard BV, et al. Circulation 2004;110:201-6.
60
8) Mizuno K, et al. Circulation 2008;117:494-502.
50
エストロ
ゲン
スタチン
併用
0
エストロ
ゲン
スタチン
併用
9) Keech A, et al. Lancet 2005;366:1849-61.
Wakatsuki A, et al. Atherosclerosis 2000;150:103-11 より作図
【図 4】閉経後脂質異常症の診療の手順(案)
初診
問診
1. 年齢
(医療面接) 2. 心血管疾患の家族歴
3. 脳梗塞、
閉塞性動脈硬化症の有無
4. 喫煙の有無
5. その他
検査
脂質異常症
の診断
1. 更年期指数
2. 脂質濃度
(総コレステロール、
トリグリセリド、
HDL-C、
LDL-C)
3. 糖尿病の有無
(血糖、
インスリン、
HbA1C)
4. 血圧
5. 腎機能
(年齢、
クレアチニンでeGFR)
1.
2.
3.
4.
LDL-C: 140 mg/dL以上
トリグリセリド: 150 mg/dL以上
HDL-C: 40 mg/dL未満
non HDL-C: LDL-C+30 mg/dL以上
脂質目標
レベル以内
更年期障害
なし
1. 生活習慣改善
(3∼6ヵ月間)
1. 生活習慣改善
脂質検査
脂質目標
レベル以上
1. 生活習慣改善
2. 薬物療法
脂質目標
レベル以内
1. 生活習慣改善
2. HRT
脂質目標
レベル以上
1. 生活習慣改善
2. HRT
3. 薬物療法
カテゴリー I ∼III
更年期障害
あり
(80%)
9
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1. 生活習慣改善
2. HRT
(3∼6ヵ月間)
脂質検査
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質問1
○○○○○○○○○
○○○○○○○
2011.11.12
会場アンケート集計結果
必要である
状況に応じて必要
あまり必要ではない
必要ではない
わからない
婦人科医として女性の脂質管理をどう考えるか
■ 質問 1 婦人科医が 内科的観点から女性を診ていく
ことに関してどのように思われますか?
座長コメント
必要ではない 0%
わからない 0%
あまり必要ではない
4%
状況に
応じて必要
35%
必要である
61%
徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部
産科婦人科学分野 教授
苛原 稔 先生
■ 質問 2 女性は閉経に伴って脂質代謝異常を起こし
婦人科医が 脂質異常症の診断 を行うべき
と思われますか?
やすく、冠動脈疾患のリスクが急速に高まる。
超高齢社会を迎え、女性の平均寿命が 85 年を
超えたわが国で、脂質管理の対象となる女性
行うべきではない
0%
あまり行うべきではない
6%
はきわめて多いと思われる。婦人科医も今後
わからない
2%
は女性内科領域の最新の知識を身につけ、患
者の脂質管理を含めた生活習慣病の管理に積
極的に取り組む必要がある。
本ワークショップでは、閉経と心血管疾患
状況に応じて
行うべき
36%
のリスクの関係、危険因子の管理と冠動脈疾
行うべき
56%
患一次予防における HRT の有効性、HRT 用各
種製剤の特徴と使用のポイントなどが解説さ
れ、また閉経後脂質管理のアルゴリズムが提
示された。これらの講演を受けて行われた会
■ 質問 3 場アンケートでは、ここに示したように、婦
日常診療に脂質管理を組み込むことは可能
ですか?
脂質異常症を診断し管理することの重要性を
わからない
7%
人科医として内科的観点から女性を診療し、
認識し、またその取り組みへの意欲を新たに
していただけたことと思う。
一人でも多くの婦人科医に、本ワークショッ
できない
3%
プの内容を日常診療に役立てていただければ
やろうと
思えば
できる
25%
幸いである。
すでに
している
49%
できる
16%
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10
(201201)JUL‒3.0(LS/DI)
資材記号
JUL-12-0001
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