セ コ イ ア ・ ク ラ ブ 膵がんに代表される低酸素性腫瘍に対する新規治療薬の探索 -膵がんに対する新規治療薬としてのフシコクシン誘導体ISIR-042の有効性について島根大学医学部附属病院 腫瘍センター 腫瘍・血液内科 膵がんの治療抵抗性 背景 難治がんの存在：膵がん治療の現状 7 7 100 乏血管性腫瘍／低酸素性腫瘍 がん幹細胞の存在 90 5-year relative suvival（%） 5-year relative suvival（%） ⑴ 男女計 ５年相対生存率（主要部位） 5-year Relative Survival, Both Sexes (major sites) 80 部位別がん患者5年相対生存率 10 0 ● がん幹細胞が再発／転移の供給源となっている 多くの症例が進行した状態で発見される 半数以上が転移を認める 手術の適応は25%以下、手術症例でもそのうち7割が再発 化学療法の有効性が低い 乳房、子宮、前立腺など比較的生存率の高い腫瘍がある一方、食道、 地域がん登録における５年生存率（ ∼ 年診断例） ( ) 肝臓、肺、白血病などは生存率が低く、なかでも膵がんは治療がきわ 地域がん登録における５年生存率（ ∼ 年診断例） めて困難な癌であり5年生存率はわずかに5％と最下位に位置する。 ⑴ 男女計 ５年相対生存率（主要部位） 5-year Relative Survival, Both Sexes (major sites) ( ) 100 70 90 60 80 50 70 40 60 30 50 20 40 10 30 0 20 All cancers 全がん Esophagus 食道 Stomach 胃 Colon 結腸 Rectum & anus 直腸・肛門 Liver 肝臓 Lung 肺 Breast (female) 乳房（女性） Cervix uteri 子宮頚部 Corpus uteri 子宮体部 Prostate 前立腺 All cancers 全がん Esophagus 食道 Stomach 胃 Colon 結腸 Rectum & anus 直腸・肛門 Liver 肝臓 Lung 肺 Breast (female) 乳房（女性） Cervix uteri 子宮頚部 Corpus uteri 子宮体部 Prostate 前立腺 HIF: Hypoxia Inducible Factor Hypoxia 5-yearsuvival（%） relative suvival（%） 5-year relative ⑵ 男女計 ５年相対生存率（詳細部位） 5-year Relative Survival, Both Sexes (minor sites) 80 100 70 90 60 80 50 70 40 60 30 50 20 40 10 30 0 20 Mouth, oral cavity Gallbladder & 0 & pharynx 口腔・咽頭 Lymphoma Multiple myeloma 悪性リンパ腫 多発性骨髄腫 Leukemia 白血病 Pancreas Larynx Ovary Testis Bladder Kidney and other Brain,nervous Thyroid Lymphoma Multiple myeloma 財団法人がん研究振興財団 がんの統計 11 urinary organs system 膵臓 喉頭 卵巣 精巣 膀胱 甲状腺 悪性リンパ腫 多発性骨髄腫 Leukemia 白血病 bile duct 胆のう・胆管 Pancreas 膵臓 Larynx 喉頭 Ovary 卵巣 Testis 精巣 Bladder 膀胱 Mouth, oral cavity Gallbladder & & pharynx bile duct 口腔・咽頭 胆のう・胆管 Kidney and other Brain,nervous urinary organs system 腎・尿路（膀胱除く） 脳・中枢神経系 Thyroid 甲状腺 腎・尿路（膀胱除く） 脳・中枢神経系 Cancer 20 0 地域がん登録における2000∼2002年の診断例の全がんの５年相対生存率は56.9%。 生存率が高い部位は、乳房（女性）、子宮、前立腺、精巣、甲状腺。 生存率が低い部位は、食道、肝臓、肺、胆のう・胆管、膵臓、多発性骨髄腫、白血病。 地域がん登録における2000∼2002年の診断例の全がんの５年相対生存率は56.9%。 生存率が高い部位は、乳房（女性）、子宮、前立腺、精巣、甲状腺。 生存率が低い部位は、食道、肝臓、肺、胆のう・胆管、膵臓、多発性骨髄腫、白血病。 新規抗がん薬候補 ⑴ 主要部位 ６つの府県（宮城、山形、新潟、福井、大阪、長崎）の 地域がん登録において2000−2002年に診断された患者１） ⑴ 主要部位 の主要部位の５年相対生存率をみると、全がんの生存率は ６つの府県（宮城、山形、新潟、福井、大阪、長崎）の 56.9％である。胃、結腸、直腸では64∼70％に分布し、全 地域がん登録において2000−2002年に診断された患者１） がんよりやや高い値である。乳房、子宮頚部、子宮体部、 の主要部位の５年相対生存率をみると、全がんの生存率は 前立腺では72∼88％と比較的生存率が高く、食道、肝臓、 56.9％である。胃、結腸、直腸では64∼70％に分布し、全 および肺では27∼33％と生存率が低い。 がんよりやや高い値である。乳房、子宮頚部、子宮体部、 ⑵ 詳細部位 前立腺では72∼88％と比較的生存率が高く、食道、肝臓、 詳細部位のがんの５年相対生存率をみると、喉頭および および肺では27∼33％と生存率が低い。 膀胱は78 ∼ 80％と比較的生存率が高く、精巣と甲状腺は ⑵ 詳細部位 90％以上の高い生存率を示す。胆のう・胆管、膵臓、多発 詳細部位のがんの５年相対生存率をみると、喉頭および 性骨髄腫、白血病では６∼32％と生存率が低い。 膀胱は78 ∼ 80％と比較的生存率が高く、精巣と甲状腺は 90％以上の高い生存率を示す。胆のう・胆管、膵臓、多発 性骨髄腫、白血病では６∼32％と生存率が低い。 40 60 80 Oxygen partial pressure cancer was analyzed. （注）1）上皮内がん、大腸粘膜がん、および多重がんのある患者の第２がん以降を除く。 18 表と出典は ∼Carcinoma ページ参照。 Note: 1)※ Primary cancer only. in situ and mucosal cancer cases of colon/rectum were excluded. In the case of multiple cancers, only the rst-diagnosed cancer was analyzed. ページ参照。 Cotylenin A Fusicoccin ジテルペン配糖体 分化誘導活性物質 量の確保が困難 epoxide基あり cotylenin-A類似 植物寄生真菌由来 100 [mmH • 新規開発Fusicoccin誘導体のがん細胞株に対する作用を、 特に低酸素環境下での抗腫瘍活性およびがん幹細胞分画への 効果に着目して検討する • 上記化合物についてxenograft modelを用い、in vivoでの 抗腫瘍効果を検討する ISIR-042およびGemcitabinのヒト膵がん細胞株MIAPaCa-2のCD24+CD44+の分画に対する作用 ISIR-042は濃度依存的に CD24+CD44+の分画を著しく 減少させるが、gemcirtabine では逆にCD24+CD44+の分画 を相対的に増加させる。 epoxide ∼ 目的 膵がん幹細胞分画に対するISIR-042の作用 ⑴ Major sites According to data from cancer registries in 6 prefectures (Miyagi, Yamagata, Niigata, Fukui, Osaka, and Nagasaki), the 5-year ⑴ Major sites relative survival rate for cancer patients1）diagnosed in 2000-2002 According to data from cancer registries in 6 prefectures (Miwas 56.9%. The 5-year relative survival rates for cancer of the yagi, Yamagata, Niigata, Fukui, Osaka, and Nagasaki), the 5-year stomach, colon, and rectum were slightly higher than that of allrelative survival rate for cancer patients1）diagnosed in 2000-2002 cancers, ranging from 64% to 70%. Cancer of the breast and cerwas 56.9%. The 5-year relative survival rates for cancer of the vix uteri, corpus uteri, and prostate showed higher survival rates stomach, colon, and rectum were slightly higher than that of all(ranging from 72% to 88%), while esophagus, liver, and lung cancers, ranging from 64% to 70%. Cancer of the breast and cershowed lower survival rates, ranging from 27% to 33%. vix uteri, corpus uteri, and prostate showed higher survival rates ⑵ Other sites and childhood cancer (ranging from 72% to 88%), while esophagus, liver, and lung Cancer of the Larynx and Bladder showed relatively high showed lower survival rates, ranging from 27% to 33%. 5-year relative survival rates around 78-80%, and cancer of the ⑵ Other sites and childhood cancer testis and thyroid showed even higher survival (over 90 %). Cancer of the Larynx and Bladder showed relatively high Gallbladder, pancreas, multiple myeloma, and leukemia showed 5-year relative survival rates around 78-80%, and cancer of the low survival rates ranging from 6% to 32%. testis and thyroid showed even higher survival (over 90 %). （注）1）上皮内がん、大腸粘膜がん、および多重がんのある患者の第２がん以降を除く。 Gallbladder, pancreas, multiple myeloma, and leukemia showed Note: 1) Primary cancer only. Carcinoma in situ and mucosal cancer cases of colon/rectum were excluded. In the case of multiple cancers, 6% to 32 %. only the rst-diagnosed low survival rates ranging from ※ 表と出典は Nature Biotechnology 27, 44 - がん幹細胞に対する治療が必要 結果 ISIR-042 : Fusicoccinより生成される種々の誘導体に対してスクリーニングをおこない、低酸素優位な 抗腫瘍活性および分化誘導活性の２点で有望と思われたISIR-042を中心に検討を行なった 18 低酸素応答 休止期細胞の増加 アポトーシス抑制 悪性化 転移能の亢進 脱分化 Normal Tissue Frequency 90 10 従来の治療 ● 細胞の低酸素応答は癌の治療抵抗性に関与している。 この応答は主にHIFによって制御される。 ⑵ 男女計 ５年相対生存率（詳細部位） 5-year Relative Survival, Both Sexes (minor sites) 100 川上耕史 ISIR-005 これは従来のgemcitabinによ る治療が、がん幹細胞の分画 に対してはあまり効果的では ないことを示唆すると同時 に、ISIR-042が効率的にがん 幹細胞分画に作用することを 示唆する。 ISIR-042 Fusicoccin derivatives 低酸素選択的活性あり 0.48 0.33 0.48 1.01 0.12 2.18 *ヒト膵がん幹細胞はCD44+/CD24+/ESA+ の分画に存在する 低酸素環境での抗腫瘍活性 ISIR-042は膵がん細胞株に対して低酸素環境下で増殖抑制効果を示す （MTT assay : human pancreatic cancer cell lines MIAPaCa-2） 異種移植モデルを用いたin vivoでのISIR-042の抗腫瘍効果 MIAPaCa-2細胞マウス異種移植モデルでの腫瘍体積の変化 ISIR-042 1000 ISIR-042は膵がん細胞株に対して増殖抑制効果を示し、 その効果は低酸素環境下で増強した。 一方、膵がん治療の中心的抗がん薬であるgemcitabineに ついて、低酸素環境での治療効果を確認した所、低酸素 環境で優位な増殖阻害作用は見いだされなかった。 Cell viability (% of control) ◆Normoxia ■ Hypoxia Tumor volume (mm³) Gem 750 500 ←Gem ←042 250 0 4 8 12 16 20 days 100 マウス 80 腫瘍細胞移植 60 薬剤投与 40 5 week old, female athymic nude mice with a BALB/c genetic background MIAPaCa-2 cells (2 x 10⁶/body) s.c.injection into the back. Gemcitabine : 20 mg/kg 3 times/week for 2 weeks, i.p. injection ISIR-042 : 3 mg/kg daily, s.c. injection * First treatment given 2 days after xenograft 20 結語 0 0 1 3 10 30 100 300 Gemcitabine (ng/ml) ISIR-042は低酸素環境下でのHIF-1αの発現を抑制する Normoxia マウスに移植された膵がん 細胞株に対して、ISIR-042と gemcitabineはともに単剤で 増殖抑制効果が認められ、 併用ではより強い増殖抑制 効果を認めた。 ←042+Gem 0 120 ←control • 新規Fusicoccin誘導体であるISIR-042は低酸素環境下で がん細胞株に対して すぐれた増殖抑制効果を示した Hypoxia I S I R - 0 4 2 は 低 酸 素 に よ って 誘 導 さ れ る HIF-1αのタンパク発現およびAktのリン酸化 を抑制する • ISIR-042は膵がん細胞株に対してCancer Stem Cell 分画を効率的に減少させた • ISIR-042の作用機序にはHIF-1αの発現抑制とAktの活性化の阻害が深く関与し ていることを明らかにした • ヌードマウスへのがん細胞株移植モデルにおいてISIR-042は抗腫瘍効果を示した 謝辞 本研究では化合物の合成については共同研究グループの大阪大学 産業科学研究所より また、実験指導については島根大学 生命科学腫瘍生物学教室より マウスを用いた医動物実験、毒性試験については島根大学総合科学研究支援センター実験動物分野より ご協力いただきました。 1
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