Pharsight Consulting Services －医薬品開発の

Pharsight Consulting Service
Applying Quantitative Models to Decision Making
Model Based Drug Development (MBDD)で承認された 11 の新薬について
Pharsight Consulting Services －医薬品開発のパートナー
Pharsight Consulting Services は、多数の治療領域の専門知識と、モデルに基づく意思決定
を支援し、また、医薬品開発のあらゆる段階もしくはプロジェクト全体を支援します。お客様
の社内チームとのパートナーシップの下、弊社のコンサルタントは、持ちうる全ての知識を活
用した解析を実行することにより、サイエンスに基づく市場のポジショニング、試験計画およ
び規制当局への報告書作成を提供します。これにより、医薬品開発過程は合理化され、お客様
の開発プログラムにかかる時間および費用が削減されるだけでなく、プロジェクトの成功確率
が大幅に向上します。
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Pharsight Consulting Services – MBDD で承認された 11 の新薬について
© 2013 Certara G.K. All Rights Reserved.
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Certara の Pharsight Consulting Services は、下記の 3 つの
構想を支援するプロジェクトとして、2011 年度の初頭
から、お客様と 11 件の NDA 承認を推進するコンサルテ
ィングサービスを提供し続けています。特に以下の項目
についてサポートを行いました。

規制当局とのコミュニケーションに対するサポート
。例えば、議論の基盤として PK/PD もしくは薬物病態モデルを用いた、開発の進行状況に関する規制
当局との議論の場である EOP2A
（End of Phase 2A: 第
2A 相終了時会議）に向けて、概要文書の準備もし
くは会議への参加を行いました。

Model Based Drug Development。（これは、Critical
Path Initiative で促進されている通りです。）

前臨床試験から上市後までの、試験のシミュレーシ
ョンおよびデザインをサポートしました。
Introduction
–Pharmacometrix が臨床プロジェ
クトの成功に果たす役割
米国での新薬の承認件数は 2011 年および 2012 年に
増加し、医薬品の大部分は最初の審査で承認され
ました。食品医薬品局（Food and Drug
Administration;FDA）は、この傾向を、申請の品質
および審査の効率の両方が改善したためと評価し
ています（1、2）。
FDA は 2011 年および 2012 年にそれぞれ 35 件の新
薬を承認しており、これは、新規の化合物の承認
件数が年平均 22.9 件であった 2001～2010 年に比べ
て増加の傾向を示しています。最初の審査サイク
ルで承認された新規の治療法の件数は、2002 年の
約 50%から 2012 年の 77%まで増加しました（5、1
）。この増加に寄与する因子として特に FDA が挙
げているのは、以下に挙げるような近年の Critical
Path Initiatives です。
２．開発における最大の課題に対
する取り組み
 サービス
Pharsight Consulting Services は、有効性および安全性の
評価項目である用量-反応解析および暴露量-反応解析や
、規制当局への報告書だけでなく、試験およびプログラ
ムの戦略についても、お客様を支援しています。弊社は
お客様の開発チームと連携することによって、実現可能
な試験デザイン、治療領域、薬物分類および競合薬物の
情報を活用して、知識のフレームワークを構築し、開発
における科学的根拠に基づく意思決定プロセスを提供し
ます。
Critical Path Initiatives
一部抜粋
「製薬企業、特に小規模もしくは医薬品開発が初めてである企業が、
より早期に FDA と会合を開き、連絡を取り合うこと。これらは、医薬
品開発期間の短縮の成功率が最も高いアプローチであると考えます。」
「FDA のプログラムである CriticalPath では、医薬品開発を効率化
できる新たなツールの開発を試みることだけでなく、医薬品に対する
FDA 独自の研究にも重点が置かれました。」
「治験デザインの科学的な根拠および効率の改善。開発の早期におけ
る FDA と医薬品スポンサーの間での連絡の強化を求めます。」
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Pharsight Consulting Services – MBDD で承認された 11 の新薬について
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早期臨床相での不確実性を低下させるためのモデ
リング
Pharsight Consulting Services が開発および提供するモ
デルベースアプローチでは、以下のように臨床開発早
期での意思決定を改善できます。

• 文献データに基づいた、バイオマーカーと臨床転
帰との関連性の不確実性の定量化。
• 関連薬物に関する文献および前臨床データから得
られた情報を補間することによる、First in Human
試験での投薬および試験デザインの改善。
• 薬物暴露量および最大耐量における変動および不
確実性の原因の同定。
• 第 2 相後期の規制当局との会議に対する、モデル
に基づいた評価および専門家の知識の提供。
 後期段階での意思決定の最適化
開発の後期段階では、Pharsight Consulting Services は、
以下のように既存の知識を活用することにより、お客
様のチームが意思決定行うためのサポートが可能です。
• 既存の試験データ、文献データおよび競合薬物デ
ータに基づいた、継続／中止の判断基準の評価。
• 用量-反応解析および暴露量-反応解析における変
動の不確実性およびソースの定量化。
• 代替の試験シナリオのシミュレーションに基づい
た、投与およびサンプル採取のスキームや評価項
目の選択に対する評価。
• 規制当局への提出書類およびヒアリングのため
の、解析、資料および専門家による支援の提供。
 再解析する理由
Pharsight Consulting Services は医薬品開発過程の各段
階の知識を完全に活用し、再解析を行います。また、
薬物-反応および暴露-反応の関係性を完全に理解して、
標的集団におけるお客様の医薬品の安全性プロファイ
ルおよび有効性プロファイルの特性を明らかにします。
意思決定過程における信頼性を向上させ、治療を受け
る患者数を減らし、時間および開発コストを削減する
ことを目標として解析をやり直します。
3 合理化された医薬品開発とは？
-Pharsight の 3 件のケーススタディ
小児患者の急性疼痛-Ofirmev
PK、有効性および安全性に関する最適な使用方法を
知っていれば、それら既知の知識によって医薬品開発
過程を合理化できます。Pharsight Consulting Services
によって実現される Modeling & Simulation は、多様な
ソースから得られた既存の知識を科学的にフレームワ
ークへ統合し、より少数の被験者かつより高い信頼性
での医薬品開発を支援します。
アセトアミノフェンは、鎮痛剤および解熱剤の第一選
択薬として 60 年の歴史があります。しかし、手術後
のような経口もしくは直腸吸収が望ましくない状況で
の使用に適した点滴薬剤形で上市されたのは最近のこ
とです。有効成分の長い歴史に加えて、欧州での点滴
剤形での 7 年間の臨床経験から得られた豊富な知識を
活用することにより、米国の成人集団および小児集団
に対する開発プログラムが Pharsight によってデザイ
ンされました。
Ofirmev というブランド名でアセトアミノフェン点滴
を米国 FDA に承認されるための活動が起こるまで、
小児におけるこの薬物の挙動に対する理解は驚くほど
限られたものでした。
成人データが豊富に存在し、被験者数の最小化が要求
されていた一方で、10 代から幼児までの複数の小児年
齢群に対するアセトアミノフェンの投与量および投与
頻度のスケーリングには、重要な問題がありました。
Pharsight のコンサルタントは、成人における経口投与
および直腸投与の剤形に関する文献データから、投与
量-濃度-薬効プロファイルのモデルを構築しました。
成人（n=1020）および小児（n=355）における点滴薬
での 2 件の実薬対照試験および 3 件の非盲検安全性試
験から得られた試験データを用い、これらのモデルを
改良することによって、薬物の暴露および応答を予測
するための頑健なフレームワークが作成されました。
“Modeling and simulation methods implemented by Pharsight Consulting
Services integrate existing knowledge … into a scientifically rigorous
framework so you can move forward with fewer study subjects and higher
confidence.”
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Modeling & Simulation が実行されることにより、
高齢者、
成人、10 代および小児で同様の濃度-時間プロファイル
が得られるであろう投与計画が決定されました（6、7）。
1kg あたりの薬物クリアランスは成人より小児（生後 29
日～2 年）のほうが低くなり、新生児（満期出産～生後
28 日）ではより大幅に低くなったことを考慮して（8、
9）、成人用に設定された治療域内に血中濃度が収まる
ように、小児への投与量は体重に従ってスケーリングさ
れました。チームは、複数の小児年齢層に渡って投与計
画を比較する試験シミュレーションを実行することによ
り、小児患者（10、11）および新生児患者（12）の体重
に応じて投与量および投与間隔を最適化しました。
アセトアミノフェンの安全性における最重要事項は、過
量摂取時の肝毒性リスクにあります。静脈注射および経
口でアセトアミノフェンを急性過量摂取させた後に母集
団 PK 解析を実行するより、解毒剤であるアセチルシス
テインの投与に関して、毒物センターの医療従事者およ
びその他の医療関係者に向けた指針が得られました
（13）。Pharsight のコンサルタントは、生成された時間
-濃度プロフィールを用いて、経口で過量摂取された後
の解毒剤の投与に対して既知の Rumack-Matthew ノモグ
ラムを適用することにより、静脈注射での過量摂取から
得られる血中濃度を求めました。
医療提供者は、新規のノモグラムに基づいて、投与され
たアセトアミノフェン点滴の量および肝毒性の予防に必
要な解毒剤の量を、単回の採血から判定できます。
Pharsight のコンサルティングチームは、FDA へ提出し
た過量摂取救助計画の中で、この結果を報告しました。
これらの解析によって、これまでに小児患者用のアセト
アミノフェンのために収集された中でも、最も広範囲の
PK 知識を得ることが出来ました。Pharsight のコンサル
タントは、小児被験者の最少人数に基づいて、複数の小
児年齢間での主要な差に関する頑健かつ徹底的な理解を
提供し、最終的には、青少年および 2 歳以上の子供への
Ofirmev の推奨投与計画について、FDA の承認を得まし
た。注射用のアセトアミノフェン（Cadence
Pharmaceuticals, Inc.の OFIRMEVTM）は、軽度から中程
度の疼痛の治療薬として、中等度から重度の疼痛の治療
におけるオピオイド鎮痛剤の補助薬として、また、解熱
剤として、
2010 年 11 月 2 日に FDA から承認されました。
Pharsight のコンサルタントは、2 歳未満の幼児における
急性疼痛の治療薬としての Ofirmev の承認に向けて、こ
のスポンサーと連携し続けています。
幼児および新生児に対して推奨する投与量については、
2 歳未満の小児における Ofirmev の安全性および有効性
を評価するために設計された臨床試験が現在実施されて
います。
治療を最も必要としている患者
に希望を与える
多発性骨髄腫治療薬-Kyprolis
希少疾患用のオーファンドラッグでは、開発の手助
けとなる先行データが殆ど得られない場合がありま
す。しかし、致死的難病を持つ患者は、有効な治療
方法が長時間かけて承認されるのを待つ余裕があり
ません。関連する治療領域での規制当局への提出書
類と併せて、Pharsight のコンサルタントは、お客様
が承認に向けてより確固たる論証をより早期に構築
するサポートをすることが可能です。
あるバイオテック企業は、延命性がん治療薬候補の
承認をスピードアップさせようと考えていました。
Kyprolis®（カーフィルゾミブ）は、多発性骨髄腫の
治療のために開発中のオーファンドラッグです。多
発性骨髄腫は米国で 2 番目に多い血液悪性腫瘍で、
がん死亡全体の原因の 2%を占めています。治療は
できるものの治癒はできないと考えられており、診
断後は平均 3～4 年間しか生存できず、高度な治療に
よって 5～7 年間まで延命できますが、一般的には化
学療法、ステロイド療法および放射線療法の組み合
わせ、また、場合によっては幹細胞移植も組み合わ
せることで寛解させることはできます。しかし、残
念な事にその後は、再発や、治療による治療耐性が
起こることが一般的です。
新規のプロテアーゼ阻害剤である Kyprolis は、その
他の治療方法を受けた後に疾病が進行した患者にと
って画期的な治療法になると見込まれていました。
Kyprolis のリスク-利益プロファイルを評価する際に
は細心の注意が必要であった一方、他に選択肢が少
ない、もしくは選択肢が全くない患者に、この新規
の治療方法を届けるために迅速な承認が得られるた
めの努力が必要でした。そのため、Pharsight のコン
サルタントは、1 件の第 1b/2 相試験および 1 件の第
2 相試験から得られたリッチデータならびに 1 件の
追加の第 1b 相試験および 2 件の第 2 相試験から得ら
れたスパースデータを利用することにより、多様な
被験者におけるこの医薬品の投与-濃度プロファイル
をモデリングしました。このモデルによって、投与
-暴露の関係性における変動と特性が明らかになりま
した。Pharsight のコンサルティングチームは、規制
に準拠した表、図およびリストや、薬物の安全性を
支持する PK 報告書を作成しました。
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また、これを Pharsight のメディカルライティングチ
ームは、依頼者の新薬申請（New Drug Application;
NDA）に必須である Clinical Pharmacology Summary
Report を作成しました。
この依頼者は、再発性かつ難治性の多発性骨髄腫患
者 266 名における単一かつ主要な第 2 相試験および
非盲検かつ単一群の第 2b 相試験に基づいて、
Kyprolis
の迅速な承認申請しました。その結果 FDA は、そ
れまでに少なくとも 2 つの治療方法を受けたことが
あり、かつ、最後の治療から 60 日以内に疾病の進
行を示した多発性骨髄腫患者の治療のために、2012
年 7 月にこの医薬品を承認し、この悲惨な病気の患
者に新たな希望をもたらしました。
この承認が発表されると、依頼した企業の市場価格
は 10 億ドル以上跳ね上がり、その後数カ月間で、
医薬品承認前の価格の 2 倍程度まで上昇し続けまし
た。
Pharsight Consulting Services とこの依頼者の間でのパ
ートナーシップは、今も継続しています。バイオマ
ーカーの応答を調査するモデルだけでなく、多発性
骨髄腫患者における進行中の Kyprolis 試験の中間デ
ータ解析用のモデルなどが、これまでの作業に基づ
いて構築されています。
この他、過去に開発した母集団 PK モデルを用いて、
進行中の第 3 相試験デザインのサンプリングスキー
ムを開発しました。
慢性肥満治療薬-Qsymia
競争が激しく、かつ、リスク-ベネフィットの評価
が困難な治療領域では、薬物の特性に対するあらゆ
る誤解が、開発プログラムを誤った方向へ導く可能
性があります。
Pharsight のコンサルティングチームがプロジェクト
に参加した時には、過去に試験済の化合物と新規化
合物の併用製剤が相反し、一か八かの状況でした。
Qsymia は、Topiramate および Phentermine の合剤で
す。この新しい肥満治療候補薬は、安全性の証明に
おいて課題に直面していましたが、これは、数年前
に市場から撤退した fenfluraminephenteramine 併用製
剤（「fen-phen」）が過去に直面していた既知の問
題に起因していました。
有害事象のために最近撤退した承認医薬品（即ち、
rimonabant）と同様に、肥満という治療領域は、心
理社会的治療ではなく医学的治療として評価されな
ければならないため、規制当局の懐疑的態度に直面
します。さらに、体重減少に対する 1 年あたりのプ
ラセボ効果は体重の約 3%で、競合する他の医薬品
と同様でした。
しかし、Qsymia は有効性の低い医薬品もしくは高額
かつ危険な胃切除手術に代わる治療方法として、非
常に有望視されており、画期的新薬となる可能性が
ありました。
Pharsight のコンサルタントは、第 2 相および第 3 相の
試験から得られた PK データおよび PD データを活用
して、プラセボ治療から薬効を引き出すメタ解析を実
行し、最終的には肥満患者において Topiramate および
Phentermine の相加効果を確認しました。Qsymia を低
レベル、中レベルおよびフルレベルで投与したところ、
平均体重はそれぞれ 5.84%、
8.92%および 11.50%減と、
極めて大幅に減少しました。更に Phentermine および
Topiramate の単剤治療に対する Qsymia の相対的相加
効果が、モデリングされました(14)。Pharsight がモデ
ルに基づいて文献データおよび試験データを解析した
ところ、Qsymia はこれら 2 つの製剤間での薬物間相
互作用に起因する有効性を示さないことが、証明され
ました（15）。また、疾病進行モデルと暴露-応答モ
デルとを組み合わせることにより、Qsymia が体重減
少に与える影響について機構的理解が得られました。
Pharsight の QA チームは、規制当局へ出願するための
母集団 PK/PD 報告書に対して品質保証を行いました。
コンサルタントは、FDA Advisory Board Meeting だけ
でなく、依頼者が NDA を申請した 2011 年 10 月の規
制当局の聴聞会でも、知見を発表して疑問を解決する
役割を担いました。
FDAの審査官は関係書類を評価し、
最終的には、20 対 2 で Qsymia を承認しました。この
承認は 2012 年 7 月に得られ、競合製剤である Belviq®
（ロルカセリン）の承認とは接戦でした。
チームは、第 1 相での競争戦略の開発から徹底的な暴
露-有効性解析までに渡ってモデルに基づく解析を行
うことにより、併用療法が体重減少に相加効果を与え
ることを支持する説得力のある証拠を提供し、規制に
準拠した文書を作成することによって、安全かつ効果
的な投与スキームを提案しました。モデリングフレー
ムワークを適用し続けることにより、肝障害患者およ
び腎障害患者といったその他の母集団での投与に関す
る規制当局からの質問に対して迅速に回答しています。
“Importantly, Pharsight’s model based
analysis of literature and trial data
demonstrated that Qsymia did not display
efficacy due to a drug-drug interaction
between the two products.”
“…the team’s model-based analysis
offered compelling evidence to support the
additive effect of the combination treatment
on weight loss…”
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Clinical Pharmacology and Therapeutics; ASCPT）年次会合で
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15. Royal MA, Marier JF, Ang R, Pan C, Breitmeyer JB.IV
Acetaminophen Dosing Simulations in Neonates and Infants.San
お問い合わせ：
サターラ合同会社（Certara G.K.）
〒105-0001 東京都港区虎ノ門 4-2-12
虎ノ門 4 丁目 MT ビル 2 号館 9F
TEL 050-3786-9898 FAX 050-3156-2152
e-mail: [email protected]
Diego, California:2011 年に、米国小児麻酔学会で発表。
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