本資材はRMPの一環として位置付けたものです （RMP：医薬品リスク管理計画） 日本標準商品分類番号 イグザレルト適正使用ガイド 873339 第6版 イ グ ザ レ ル ト 適 正 使 用 ガ イ ド 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 に お け る 虚 血 性 脳 卒 中 及 び 全 身 性 塞 栓 症の 発 症 抑 制 非弁膜症性心房細動患者における 虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 錠 細粒分包 薬価基準収載 処方箋医薬品（注意 ー 医師等の処方箋により使用すること） 【警告】 第6版 ［全効能共通］ 本剤の投与により出血が発現し、重篤な出血の場合には、死亡に至るおそれがある。本剤の使用にあたっ ては、出血の危険性を考慮し、本剤投与の適否を慎重に判断すること。本剤による出血リスクを正確に評 価できる指標は確立されておらず、本剤の抗凝固作用を中和する薬剤はないため、本剤投与中は、血液 凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察すること。これらの徴候が認められ た場合には、直ちに適切な処置を行うこと。 ［「禁忌」、 「 用法・用量に関連する使用上の注意」、 「 慎重投 与」、 「 重要な基本的注意」、 「 過量投与」の項参照］ ［深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制］ （1）深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期3週間の15mg1日2回投与時においては、特に出 血の危険性が高まる可能性を考慮するとともに、患者の出血リスクに十分配慮し、特に、腎障害、高 齢又は低体重の患者では出血の危険性が増大するおそれがあること、また、抗血小板剤を併用する 患者では出血傾向が増大するおそれがあることから、これらの患者については治療上の有益性が危 険性を上回ると判断された場合のみ本剤を投与すること。 （2）脊椎・硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により、穿刺部位に血腫が生じ、神経の圧迫による麻 痺があらわれるおそれがある。深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症を発症した患者が、硬膜外カテー テル留置中、もしくは脊椎・硬膜外麻酔又は腰椎穿刺後日の浅い場合は、本剤の投与を控えること。 （ 次の患者には投与しないこと） 【禁忌】 （201605）XAR-XX.0（TG/DI） 資材記号 XAR-16-0202 作成年月：2016年5月 L. JP. MA. 03.2016.0188 ［全効能共通］ （1）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 （2）出血している患者（頭蓋内出血、消化管出血等の臨床的に重大な出血） ［出血を助長するおそれがある。］ （3）凝固障害を伴う肝疾患の患者［出血の危険性が増大するおそれがある。］ （4）中等度以上の肝障害（Child-Pugh分類B又はCに相当）のある患者［出血の危険性が増大するおそれが ある。］ （5）妊婦又は妊娠している可能性のある女性［「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照］ （6）HIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビル、 ロピナビル・リトナビル、アタザナビル、 インジナビル、サキナビル、 ダルナビル、 ホスアンプレナビル、ネルフィナビル）、 オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビルを投与中 の患者［「相互作用」、 「薬物動態」の項参照］ （7） コビシスタットを含有する製剤を投与中の患者［「相互作用」の項参照］ （8）アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、ボリコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール）の経口又は 注射剤を投与中の患者［「相互作用」、 「薬物動態」の項参照］ （9）急性細菌性心内膜炎の患者［血栓剝離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある。］ ［非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制］ 腎不全（クレアチニンクリアランス15mL/min未満）の患者［使用経験がない。］ ［深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制］ 重度の腎障害（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）のある患者［使用経験がない。］ 作成年月：2016年5月 版番号：第6版 イグザレルト適正使用ガイド 非弁膜症性心房細動患者における 虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 ■総監修 富山県済生会富山病院 院長 井上 博 先生 埼玉医科大学国際医療センター 神経内科 教授 棚橋 紀夫 先生 金沢大学附属病院 高密度無菌治療部 准教授 朝倉 英策 先生 済生会熊本病院 心臓血管センター循環器内科 不整脈先端治療部門 最高技術顧問 奥村 謙 先生 国立循環器病研究センター 心臓血管内科 部長 草野 研吾 先生 日本医科大学多摩永山病院 脳神経内科 部長・臨床准教授 長尾 毅彦 先生 順天堂大学医学部 循環器内科学講座 先任准教授 順天堂東京江東高齢者医療センター 循環器内科 科長 宮内 克己 先生 国立病院機構 九州医療センター 脳血管・神経内科 科長 矢坂 正弘 先生 ■監修 （五十音順） 1 はじめに 1 はじめに （適正使用のお願い） 効能・効果と用法・用量 Contents 1 はじめに（適正使用のお願い） 3 適正使用に関するお願い（1） （2） イグザレルト® 10mg/15mg（以下、本剤）は、選択的かつ直接作用型の血液凝固第Ⅹa因子阻害薬です。 処方時のチェックシート 本邦において、 2012年1月に 「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」 効能・効果と用法・用量 8 の効能・効果で承認され、2015年9月に 「深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制」 の効能・ 3 副作用 9 効果が追加されました。 副作用 2 （1）出血 （2）肝機能障害・黄疸 非弁膜症性心房細動における脳卒中予防（SPAF：stroke prevention in atrial fibrillation）領域での臨床 （3）間質性肺疾患 （頻度不明） 本剤の作用機序 試験は、国外で行われた臨床試験に加えて、 日本人を対象とした臨床試験を実施し、 日本独自の用量について （4）血小板減少 （頻度不明） 安全性を検証し用量調節ワルファリン療法と非劣性であることを確認しましたが、死亡例を含め重篤な出血事象 （5）その他の副作用 など副作用の発現が認められました。 また、臨床試験の安全性のデータは、限られた症例を対象に厳格に管理 4 本剤の作用機序 10 された医療環境下で評価されたものであり、市販後の実地医療における使用では、 出血性副作用に対するより 5 投与に際して 11 一層の注意が必要です。 （1）投与前の確認事項 投与に際して ①非弁膜症性心房細動の診断 そこで、非弁膜症性心房細動患者の脳卒中予防において、安全性に重点を置いた適正使用の理解と普及を ②禁忌症例の確認 ③血栓塞栓リスクの確認 図るために本ガイドを作成しました。最新の添付文書をお読みいただいたうえで、この適 正 使用ガイドを ④出血リスクの確認 参考にして、本剤を適正にご使用いただきますようお願いします。 ⑤クレアチニンクリアランスに基づいた用量選択 ⑥投与前に必要な検査のまとめ 侵襲的処置時の対応 （2）相互作用 （併用禁忌及び併用注意の薬剤） （3）患者又はその家族への説明 （4）投与中の注意事項 注：十分なエビデンスがないため添付文書やガイドラインには記載されていないものの、本剤を実地臨床で使用する （5）ワルファリンから本剤への切り替え にあたって参考となる情報を、監修委員の先生方のご意見をもとに「Expert opinion」 として記載しました。なお、 （6）本剤からワルファリンへの切り替え ガイドラインの変更や新たなエビデンス、市販後の情報収集によって、今後内容が変更となる可能性があります。 （7）注射剤の抗凝固剤から本剤への切り替え 出血時の対応 （8）本剤から注射剤の抗凝固剤への切り替え （9）本剤以外の新規経口抗凝固剤から本剤への切り替え （10）本剤から本剤以外の新規経口抗凝固剤への切り替え （11）飲み忘れ時の対応 手術や侵襲的処置を行う場合の対応 28 7 出血時の対応 30 8 Q&A 34 9 国内第Ⅲ相試験、国外第Ⅲ相試験の安全性の結果 37 10 参考資料 38 Q&A 6 「警告・禁忌を含む使用上の注意」等につきましては本文最終ページのD.I.欄及び製品添付文書を ご参照ください。 本文中に記載された薬剤の一般名、販売名、効能・効果の一覧 試験の安全性 日本人健康成人男性でのワルファリン中止後のPT-INR値の経過 CHA2DS2-VAScスコア HAS-BLEDスコア 相互作用薬剤一覧表 腎機能評価 （投与量早見表） その他 2 3 適正使用に関するお願い（1） ＊ 選択的直接作用型第Ⅹa因子阻害剤イグザレルト錠服用中の脳出血と血圧管理について 抗凝固薬である本剤投与中の高血圧症合併例については、出血リスクの軽減のため、 十分な血圧管理をお願いいたします。 適正使用に関するお願い（2） ＊ イグザレルト錠服用中の間質性肺疾患について 本剤服用中の患者において、間質性肺疾患を発症した症例が報告されており、その中には死亡に至った 症例も報告されています。 本剤の添付文書「使用上の注意」 の 「重要な基本的注意」 の項に、“間質性肺疾患があらわれることがあるの で、咳嗽、血痰、呼吸困難、発熱等の症状があらわれた場合には、速やかに主治医に連絡するよう患者に指導 心房細動患者の多くは高血圧症を合併していることが知られており、抗凝固薬を服用中に血圧管理が不十 分な場合は脳出血のリスクが高いことが報告されています。 本剤服用中の高血圧症合併患者において、脳出血を発症し、 その後死亡に至った事例が市販直後調査期 すること”と記載し、注意喚起を行っております。間質性肺疾患の重症化を防ぐために、上記症状がありましたら、 速やかな対応をお願いいたします。 （2013年12月時点の推計使用者数は約20万人で、間質性肺炎は13例報告されています。） 間に報告されています。 これらの症例については、血圧の管理が不十分であった点が脳出血発症の一因として ＊2014年1月に 「イグザレルト錠」 に関する適正使用のお願いが発出されています。 考えられる、重症の高血圧症合併例が含まれています。 本剤の添付文書「使用上の注意」 の 「慎重投与」 の項に、“出血リスクが高い患者”として“コントロールできない 重症の高血圧症”を記載し、注意喚起を行っております。 出血リスクの軽減のために、十分な血圧の管理をお願 いいたします。 Expert opinion ●経口抗血栓薬を服用している脳卒中及び心血管疾患患者における、出血合併症の発症率や重症度について 検討した国内の多施設共同研究であるBAT (Bleeding with Antithrombotic Therapy)研究 ※で、抗血栓 療法中患者の血圧が低いほど頭蓋内出血発現率が低く （The lower, the better）、頭蓋内出血発現例と非発 現例のカットオフ値が130/81mmHgであったことが報告された。本研究結果は、 日本人における抗血栓療法中の 至適血圧を考慮する上で参考にすべきものであり、本剤投与中も十分な降圧を図ることが望ましいと考えられる。 ※Toyoda K et al.: Stroke 2010; 41: 1440-1444. ＊2012年9月に 「イグザレルト錠」 に関する適正使用のお願いが発出されています。 4 5 はじめに 効能・効果と用法・用量 処方時のチェックシート 適応症のチェック 慎重に投与する必要がある患者のチェック □ 心電図上、心房細動と診断された □ 非弁膜症性心房細動である 下記の患者では出血リスクが高いので、特に注意が必要です □ 副作用 非弁膜症性心房細動の診断 出血リスクが高い患者 □ 止血障害又は凝固障害 本剤の作用機序 □ 先天性又は後天性の出血性疾患 □ コントロールできない重症の高血圧症 □ 血管性網膜症（糖尿病性網膜症など） 禁忌に関するチェック □ 活動性悪性腫瘍の患者 □ 活動性の潰瘍性消化管障害の患者、消化管潰瘍発症後日の浅い患者 下記の項目に1つでも該当する場合は本剤を投与しないでください □ 頭蓋内出血発症後日の浅い患者 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 □ 出血している患者（頭蓋内出血、消化管出血等） □ 凝固障害を伴う肝疾患の患者 □ 中等度以上の肝障害（Child-Pugh分類B又はCに相当）のある患者 □ 腎障害のある患者（クレアチニンクリアランス15〜49mL/min） □ 妊婦又は妊娠している可能性のある女性 □ 高齢者（75歳以上） □ HIVプロテアーゼ阻害剤、オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビルを投与中の □ 低体重の患者（50kg以下） 投与に際して □ 脊髄内又は脳内に血管異常のある患者 □ □ 脳脊髄や眼の手術後日の浅い患者 □ 気管支拡張症又は肺出血の既往のある患者 侵襲的処置時の対応 患者 □ コビシスタットを含有する製剤を投与中の患者 □ アゾール系抗真菌剤の経口又は注射剤を投与中の患者 □ 急性細菌性心内膜炎の患者 □ 腎不全（クレアチニンクリアランス15mL/min未満）の患者［使用経験がない。］ その他の投与開始時の重要なチェックポイント □ VTE：重度の腎障害（CLcr30mL/min未満）のある患者は禁忌 □ □ クレアチニンクリアランス15〜29mL/minの患者では、 本剤の血中濃度が上昇するこ とが示唆されており、これらの患者における有効性及び安全性は確立していないので、 本剤投与の適否を慎重に検討したうえで、 投与する場合は、 10mgを1日1回投与する VTE： （2）本剤の投与期間については、症例ごとのDVT及びPEの再発リスク並びに出血リスクを考慮して決定し、漫然と継続投与しないこと。 6 □ 抗血小板薬（特に2剤併用中の患者） □ 血栓溶解剤 薬物相互作用により本剤の曝露量に影響する薬剤との併用はないかを確認すること □ CYP3A4誘導剤（リファンピシン等） □ 患者や家族に対する説明は十分か確認すること □ 出血リスク □ 重大な副作用の早期発現 □ 合併症や併用剤など出血リスクを増大させる因子の確認 効能効果： ●非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制（以下、SPAF） ●深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制（以下、VTE（DVT/PE）） その他 （1）特にDVT又はPE発症後の初期3週間の15mg1日2回投与中は、出血のリスクに十分注意すること。 □ 非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤 試験の安全性 クレアチニンクリアランス30〜49mL/minの患者には、10mgを1日1回投与する □ 抗凝固剤 □ CYP3A4阻害剤（フルコナゾール、ホスフルコナゾール、クラリスロマイシン、エリスロマイシン） 下記の項目を必ず確認してください □ 特に止血能に対して影響を及ぼす薬剤との併用はないか確認すること Q&A 用法・用量に関連する使用上の注意のチェック 出血時の対応 ［非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制］ VTEに関しては、CLcr30〜49mL/minの腎障害患者をチェックすること 7 はじめに SPAF 効能・効果と用法・用量 2 効能・効果と用法・用量 3 副作用 非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内第Ⅲ相試験において、本剤15mg（クレアチニンクリアランス30〜 49mL/minの患者には10mg）が1日1回投与された639例中326例（51.0％） に副作用（臨床検査値異常を含 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 む）が認められました。 また、非弁膜症性心房細動患者を対象とした国外第Ⅲ相試験において、本剤20mg（クレ 副作用 ■効能・効果 アチニンクリアランス30〜49mL/minの患者には15mg）が1日1回投与された7,111例中2,096例（29.5％） に副作 ■用法・用量 用 （臨床検査値異常を含む） が認められました。 通常、成人にはリバーロキサバンとして15mgを1日1回食後に経口投与する。 なお、腎障害のある患者に対して なかでも重大な副作用として、 出血と肝機能障害・黄疸、 間質性肺疾患及び血小板減少についてご注意ください。 用法・用量に関連する使用上の注意 （1） クレアチニンクリアランス30〜49mL/minの患者には、10mgを1日1回投与する。 （2） クレアチニンクリアランス15〜29mL/minの患者では、本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており、 これらの患者 における有効性及び安全性は確立していないので、本剤投与の適否を慎重に検討した上で、投与する場合は、10mgを1日 1回投与する。 本剤の作用機序 は、腎機能の程度に応じて10mg１日1回に減量する。 （1）出血＊ 国内外第Ⅲ相試験において、頭蓋内出血（0.09％）、脳出血（0.08％）、 出血性卒中 （0.07％）、眼出血（0.25％）、網 膜出血（0.08％）、直腸出血（1.31％）、 胃腸出血（0.78％）、 メレナ （0.54％）、上部消化管出血（0.38％）、下部消化管 出血（0.23％）、 出血性胃潰瘍（0.14％）、関節内出血（0.17％）、 コンパートメント症候群を伴う筋肉内出血（0.01％） 投与に際して 等の重篤な出血があらわれることがあり、死亡に至る例も報告されています。本剤投与中は観察を十分に行い、 重篤な出血等の異常が認められた場合は投与を中止し、適切な処置を行ってください。 DVT/PE ■効能・効果 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制 （2）肝機能障害・黄疸＊ （1） ショックや低血圧が遷延するような血行動態が不安定な肺血栓塞栓症患者、 もしくは血栓溶解療法又は肺塞栓摘除術が必要な肺血栓塞栓症 患者に対する本剤の安全性及び有効性は検討されていないので、 これらの患者に対してヘパリンの代替療法として本剤を投与しないこと。 （2）下大静脈フィルターが留置された患者に対する本剤の安全性及び有効性は検討されていない。 侵襲的処置時の対応 国内外第Ⅲ相試験において、血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼ （ALT）の上昇、 アスパラギン酸アミノ 効能・効果に関連する使用上の注意 トランスフェラーゼ （AST） の上昇を伴う肝機能障害を0.1〜1%未満に認めました。 また、 黄疸 （頻度不明） があらわれる ことがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は投与を中止し、適切な処置を行ってください。 （3）間質性肺疾患 （頻度不明） 通常、 成人には深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期3週間はリバーロキサバンとして15mgを1日2回食後に経口投与し、 その後は15mgを1日1回食後に経口投与する。 用法・用量に関連する使用上の注意 （1）特に深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期3週間の15mg1日2回投与中は、出血のリスクに十分注意すること。 間質性肺疾患（頻度不明）があらわれることがあり、血痰、肺胞出血を伴う場合もあるので、観察を十分に行い、 出血時の対応 ■用法・用量 咳嗽、血痰、息切れ、呼吸困難、発熱、肺音の異常等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清 マーカー等の検査を実施してください。 また、 間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、 副腎皮質ホルモン 剤の投与等の適切な処置を行ってください。 （2）本剤の投与期間については、症例ごとの深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の再発リスク並びに出血リスクを考慮して決定し、漫然と継続投 与しないこと。 Q&A （4）血小板減少 （頻度不明） 血小板減少（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を 中止し、適切な処置を行ってください。 試験の安全性 （5）その他の副作用 その他の副作用につきましては、添付文書に記載していますので、副作用出現時には必要に応じて投与を中止 するなど、適切な処置をお願いします。 ＊副作用名の用語は、ICH国際医薬品用語集日本語版（MedDRA/J: Medical Dictionary for Regulatory Activities/J）に基づき記載 しました。 （1） （ 、2） に記載されている個別の副作用の頻度は非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内外第Ⅲ相試験2試験、 及び深部静脈 血栓症又は肺血栓塞栓症患者を対象とした国内外第Ⅲ相試験4試験の成績を合算しています。 その他 8 9 はじめに 効能・効果と用法・用量 4 本剤の作用機序 5 投与に際して 投与対象患者及び投与量の選択に際しては、 血栓塞栓リスクと出血リスクを確認のうえ、 肝機能と腎機能 （クレア 活性化され、 その刺激は第Xa因子で合流し、血栓形成に重要なトロンビンやフィブリンが生成されます。凝固系 チニンクリアランス） を必ず評価してください。 また、投与開始後も定期的に、体重、血清クレアチニン値を測定し、 は増幅反応（カスケード反応） であり、1分子の第Xa因子により約1,000分子のトロンビンが産生されます。 また クレアチニンクリアランスを評価するとともに、肝機能の評価も行ってください。 また、 出血の徴候をとらえるために 第 X a 因 子は、血 小 板などのリン脂 質 膜 上で第 V a 因 子やC aイオンとともにプロトロンビナーゼ複 合 体 血液検査（赤血球数､ヘモグロビン、血小板数） や便潜血検査なども定期的に行ってください。 副作用 血液凝固系は、第Ⅶa因子と組織因子の複合体（古典的な外因系） や第Ⅸ因子（古典的な内因系） の刺激により （prothrombinase complex） を形成することによりその活性が増幅され、 トロンビンの生成速度は約30万倍 高まります。 【警告】 （抜粋） イグザレルトは遊離型第Xa因子だけではなくプロトロンビナーゼ複合体の第Xa因子にも選択的に直接結合し、 可逆的に阻害することで効率的にトロンビンやフィブリンの産生を阻害し血栓塞栓症を抑制することができ ます。 投与に際して ■ 作用機序 ［全効能共通］ 本剤の投与により出血が発現し、重篤な出血の場合には、死亡に至るおそれがある。本剤の使用に あたっては、出血の危険性を考慮し、本剤投与の適否を慎重に判断すること。本剤による出血リス クを正確に評価できる指標は確立されておらず、本剤の抗凝固作用を中和する薬剤はないため、 本剤投与中は、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察すること。 これらの徴候が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。 ［「禁忌」、 「 用法・用量に関連 する使用上の注意」、 「 慎重投与」、 「 重要な基本的注意」、 「 過量投与」の項参照］ 本剤の作用機序 このように第Xa因子は凝固系の中心に位置し、血栓形成に重要な役割を果たしています。 （1）投与前の確認事項 Ⅶ Ⅶa 心電図上、心房細動と診断 侵襲的処置時の対応 組織因子 ■ 本剤投与フローチャート 心房細動 弁膜症性のチェック Ⅸ Ⅹ （プロトロンビナーゼ） Ⅴa Ca2+ Ⅸa 禁忌症例のチェック 血栓塞栓リスクの確認 出血リスクの確認 Ⅹa イグザレルト リン脂質 Ⅱ Ⅱ Ⅱ Ⅱ Ⅱ クレアチニン Ⅱa Ⅱa Ⅱa Ⅱa Ⅱa Ⅱa Ⅱ Ⅱa クレアチニンクリアランス （mL/min） に基づき用量決定 クリアランス （mL/min） ≧50 49〜30 29〜15 Q&A Ⅱ 出血時の対応 Ⅷa 非弁膜症性心房細動 投与の適否を 慎重に検討 （トロンビン） 慎重投与 （プロトロンビン） フィブリン イグザレルトの 投与量 15mg 10mg 試験の安全性 フィブリノゲン 10mg 投与中の腎機能・肝機能の変動、ヘモグロビン、血小板数の推移に注意すること。 活性化・変換 阻害 VTE：重度の腎障害（CLcr30mL/min未満）のある患者は禁忌 その他 10 11 はじめに ③ 血栓塞栓リスクの確認 本剤は 「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」 の効能・効果にて 本剤は 「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」 の効能・効果にて承認 承認を得ています。 わが国の 「心房細動治療（薬物） ガイドライン （2013年改訂版）」 では、 「非弁膜症性心房細動 を得ています。症例ごとの血栓塞栓症のリスク因子を考慮したうえで、抗凝固療法の適応の有無をご判断ください。 効能・効果と用法・用量 ① 非弁膜症性心房細動の診断 とはリウマチ性僧帽弁疾患（おもに狭窄症）、人工弁置換（機械弁、生体弁とも） の既往を有さない心房細動」 と 弁膜症性として扱うのが適切と考えられた。 リウマチ性でない僧帽弁閉鎖不全症は非弁膜症性として扱う」 との 記載もあります。 参考 副作用 定義されており、 「また僧帽弁修復術（僧帽弁輪縫縮術や僧帽弁形成術）後は塞栓症の高リスクとはいえず、非 「心房細動治療（薬物） ガイドライン （2013年改訂版）」 では、非弁膜症性心房細動におけるリスク評価にCHADS2 スコア （うっ血性心不 全：1点、 高血圧：1点、 年齢75歳以上：1点、 糖尿病：1点、 脳梗塞/一過性脳虚血発作の既往：2点） を取り入れ、 2点以上の高リスク患者 へのリバーロキサバンの投与はクラスⅠであり、1点の中等度リスク患者への投与では、 クラスⅡaとしています。 また心筋症、年齢が65〜 74歳、心血管疾患(心筋梗塞の既往、大動脈プラーク、及び末梢動脈疾患など)の患者に関してもクラスⅡaとなっています。 本剤の作用機序 ② 禁忌症例の確認 同等レベルの適応がある場合、新規経口抗凝固剤がワルファリンよりも望ましいとされています。 以下の患者には投与しないでください。 （ 次の患者には投与しないこと） （抜粋） 【禁忌】 ④ 出血リスクの確認 侵襲的処置時の対応 以下の患者には慎重に投与をしていただくようお願いします。 また本剤の投与にあたっては、血清クレアチニン、 体重、年齢からクレアチニンクリアランスを算出したうえで、投与の可否を決定してください。投与中には出血の 徴候に注意して慎重に経過観察をお願いします。 1） 出血リスクが高い患者 止血障害、 凝固障害、 先天性又は後天性の出血性疾患、 コントロールできない重症の高血圧症、 血管性網膜症、 活動性悪性腫瘍の患者、 活動性の潰瘍性消化管障害の患者、 消化管潰瘍発症後日の浅い患者、 頭蓋内出血 発症後日の浅い患者、脊髄内又は脳内に血管異常のある患者、脳脊髄や眼の手術後日の浅い患者、気管支 拡張症又は肺出血の既往のある患者等 出血時の対応 VTE：重度の腎障害（CLcr30mL/min未満）のある患者は禁忌 投与に際して ［全効能共通］ （1）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 （2）出血している患者（頭蓋内出血、消化管出血等の臨床的に重大な出血） ［ 出血を助長するおそれ がある。］ （3）凝固障害を伴う肝疾患の患者［出血の危険性が増大するおそれがある。］ （4）中等度以上の肝障害（Child-Pugh分類B又はCに相当）のある患者［出血の危険性が増大する おそれがある。］ （5）妊婦又は妊娠している可能性のある女性［「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照］ （6）HIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビル、 ロピナビル・リトナビル、アタザナビル、 インジナビル、サキ ナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ネルフィナビル）、オムビタスビル・パリタプレビル・ リトナビルを投与中の患者［「相互作用」、 「薬物動態」の項参照］ （7） コビシスタットを含有する製剤を投与中の患者［「相互作用」の項参照］ （8）アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、ボリコナゾール、 ミコナゾール、ケトコナゾール）の経口 又は注射剤を投与中の患者［「相互作用」、 「薬物動態」の項参照］ （9）急性細菌性心内膜炎の患者［血栓剝離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある。］ ［非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制］ 腎不全（クレアチニンクリアランス15mL/min未満）の患者［使用経験がない。］ 指針 クラスⅠ ：手技、治療が有効、有用であるというエビデンスがあるか、 あるいは見解が広く一致している。 クラスⅡ ：手技、治療の有効性、有用性に関するエビデンスあるいは見解が一致していない。 クラスⅡa：エビデンス、見解から有用、有効である可能性が高い。 クラスⅡa'：エビデンスは不十分であるが、手技、治療が有効、有用であることにわが国の専門医の意見が一致している。 クラスⅡb：エビデンス、見解から有用性、有効性がそれほど確立されていない。 クラスⅢ ：手技、治療が有効、有用でなく、 ときに有害であるというエビデンスがあるか、 あるいは見解が広く一致している。 2）腎障害のある患者（クレアチニンクリアランス15〜49mL/min） 3）高齢者（75歳以上） ●経口薬のイトラコナゾールは足白癬や爪白癬などの治療薬として頻用されるため、他院の外来で処方される可能性 4）低体重の患者（50kg以下） も考えられる。本剤とは併用禁忌であるため患者に確認するなど注意する必要がある。 Q&A Expert opinion 5）抗血小板剤、特に抗血小板剤2剤併用の有無（20ページ参照） 抗血小板剤2剤との併用時には、 出血リスクが特に増大するおそれがあるため、 本剤との併用についてはさらに 慎重に検討し、 治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ、 これらの薬剤と併用してください。 6）非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤、抗血栓療法を併用されている患者［相互作用の項（18〜20ページ）参照］ 試験の安全性 その他 12 13 はじめに 効能・効果と用法・用量 参考 参考 抗凝固療法における出血リスクの評価については、HAS-BLEDスコア （参考資料39ページ参照） が欧州心臓病学会（ESC）の ■ 国内第Ⅲ相試験における部分集団別の有効性主要評価項目及び安全性主要評価項目 います。 年齢 安全性主要評価項目 ワルファリン 10 30 ハザード比 ［95％信頼区間］ 8 0.44 ［0.13ｰ1.42］ 2 1.67 2.18 10 （250例）（246例） 75歳未満 75歳以上 0 年齢 （252例）（246例） 75歳未満 75歳以上 75歳未満 75歳以上 体重 2.52 ［1.29-4.93］ 1.50 ハザード比 ［95％信頼区間］ 40 20 10 （57例） （74例） 50kg超 50kg以下 0 体重 脳卒中又は全身性塞栓症 1.00 ［0.77ｰ1.30］ p=0.406 （交互作用） 0.79 ［0.45ｰ1.39］ 2.74 （580例）（563例） 43.99 3.51 1.46 ［0.37ｰ5.84］ 6.24 16.22 16.41 16.52 4.24 （582例）（565例） （57例） （74例） （582例）（565例） （57例） （74例） 50kg超 50kg以下 50kg超 50kg以下 重大な出血 重大な出血又は 臨床的に問題となる出血 対しては、 クレアチニンクリアランスに応じて10mg 1日1回に減量してください。 用法・用量に関連する使用上の注意 （1） クレアチニンクリアランス30〜49mL/minの患者には、10mgを1日1回投与する。 （2） クレアチニンクリアランス15〜29mL/minの患者では、本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており、 これらの患者 における有効性及び安全性は確立していないので、本剤投与の適否を慎重に検討した上で、投与する場合は、10mgを1日 1回投与する。 VTE：重度の腎障害（CLcr30mL/min未満）のある患者は禁忌 出血時の対応 0.55 ［0.25ｰ1.20］ 1.24 通常、成人にはリバーロキサバンとして15mgを1日1回食後に経口投与してください。 なお、腎障害のある患者に p=0.010 （交互作用） 30 ⑤ クレアチニンクリアランスに基づいた用量選択 侵襲的処置時の対応 5.30 発現率 ︵％/年︶ 発現率 ︵％/年︶ p=0.569 （交互作用） 0.28 ［0.03ｰ2.36］ 2.27 0 重大な出血又は 臨床的に問題となる出血 ワルファリン 50 6 2 に10mgを投与した場合の、有効性及び安全性に関する臨床試験のデータはない。） （387例）（393例） イグザレルト ワルファリン 4 50mL/min以上であっても、10mgへの減量も選択肢のひとつとして考慮することができる。 （ただし、 これらの患者 安全性主要評価項目 ハザード比 ［95％信頼区間］ ●脊椎・硬膜外カテーテルを留置している患者には、本剤を投与するべきでない。 （脊椎血腫や硬膜外血腫の危険性が ●安全性確保の観点から、 「75歳以上」 と 「50kg以下」 という因子が重複した場合には、 クレアチニンクリアランスが 重大な出血 イグザレルト て慎重に判断する。） 増大する。） （252例）（246例） 有効性主要評価項目 8 16.95 16.13 （387例）（393例） 脳卒中又は全身性塞栓症 10 14.18 止血障害、凝固障害、出血性素因のスクリーニングを行うことが望ましい。 （止血障害、凝固障害、出血性素因が疑わ れた場合には、必要に応じて専門医に紹介し、本剤の適応については治療上の有益性と出血などの危険性を考慮し 0.89 ［0.64ｰ1.23］ p=0.042 （交互作用） 1.51 0.49 ［0.68ｰ3.32］ ［0.23ｰ1.05］ 5.01 3.76 3.29 1.83 ●処方開始前にプロトロンビン時間（PT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）、血小板数などを測定し、 投与に際して 年齢 （387例）（391例） 25.05 20 0.72 0 ワルファリン 本剤の作用機序 4 4.25 発現率︵％/年︶ 発現率︵％/年︶ 6 1.49 ［1.02-2.16］ ハザード比 ［95％信頼区間］ p=0.823 （交互作用） 0.51 ［0.20ｰ1.27］ Expert opinion p=0.042 （交互作用） イグザレルト 副作用 有効性主要評価項目 イグザレルト 体重 ガイドラインで提唱されています。 また日本循環器学会の「心房細動治療（薬物） ガイドライン （2013年改訂版）」 でも記載されて 用量選択に関してのお願い 必ずクレアチニンクリアランスを評価したうえで、 用量を選択してください。 （血清クレアチニン値、 体重、 年齢からCockcroft-Gault推定式を用いてクレアチニンクリアランスを算出してください。 ） J-ROCKET AFにおける安全性評価項目の定義 義 安全性解析対象集団/治験薬投与下（治験薬投与終了後2日目まで） において発現した以下の出血事象 ●2g/dL以上のヘモグロビン量の低下を伴う出血 ●2単位以上の輸血（濃厚赤血球又は全血）が必要な出血 ●重要な臓器における出血 ●死因となった出血 ●内科的又は外科的処置が必要な出血 ●医師との予定外のコンタクト （受診又は電話相談）が必要となった出血 ●治験薬の中断又は中止が必要な出血 ●疼痛や日常生活に対する障害等が生じた出血 本剤の投与を開始後も定期的に血清クレアチニン値、 体重を測定し、 クレアチニンクリアランスを算出してください。 クレアチニンクリアランスの値に基づき用量の減量又は本剤の中止、他剤への変更を考慮してください。 ＊クレアチニンクリアランスについては、参考資料42及び43ページの腎機能評価（投与量早見表）参照 試験の安全性 重大ではないが臨床的に 安全性解析対象集団/治験薬投与下（治験薬投与終了後2日目まで）において発現した以下に該当する臨床的 に明らかな出血事象 問題となる出血事象 Q&A 定 重大な出血事象 Cockcroft-Gault推定式 男性：クレアチニンクリアランス（mL/min）=（140−年齢） ×体重（kg）（ / 72×血清クレアチニン値（mg/dL）） 発現率（％/年） は、 患者100人当たりの1年間にイベントが発現する患者数を示し、以下の式により計算した。 発現率（％/年） ＝ （イベントを発現した被験者数/各被験者の全観察日数の合計） ×100×365.25 女性：クレアチニンクリアランス（mL/min）= 0.85× （140−年齢） ×体重（kg）（ / 72×血清クレアチニン値（mg/dL）） 承認時評価資料より改変 その他 14 15 はじめに 効能・効果と用法・用量 ⑥ 投与前に必要な検査のまとめ Expert opinion ●eGFR推算式には体重の要素が入っておらず、低体重の患者などではeGFRとクレアチニンクリアランスは相関しな くなる。 したがって、本剤の用量選択にeGFRを用いることは勧められない。必ず年齢、体重、血清クレアチニン値から Cockcroft-Gault推定式を用いて、 クレアチニンクリアランスを算出し、本剤の用量を決定するべきである。 試験（参考） において、 クレアチニンクリアランス30〜49mL/minの中等度腎障害被験者と比較して、 クレアチニンクリ アランス15〜29mL/minの重度腎障害被験者の本剤の薬物動態、薬力学的効果の差は小さく、 また国内外の第Ⅲ相試 験において試験中にクレアチニンクリアランス30mL/min未満に低下した被験者で出血が増加することは示されな かった。腎機能障害患者では、出血リスクが高いことが知られているが 1）、一方で血栓塞栓症の発症リスクが高いことも 本剤は吸収量の約2/3が体内（そのうち多くは肝臓） で代謝され、残りの約1/3が腎から未変化体のまま排泄 されます。 したがって肝機能障害又は腎機能障害を有する患者では、本剤の血漿中濃度が上昇し出血の危険 性が増大するおそれがあります。投与前には必ず肝機能・腎機能の確認をお願いします。 副作用 ●国内外の第Ⅲ相試験では、 クレアチニンクリアランス15〜29mL/minの重度腎障害被験者は除外されたが、臨床薬理 投与前検査の実施 また肝機能、腎機能の評価及び血栓塞栓リスクの評価、出血リスクの評価を含めて投与前には以下の項目の 検査をお願いします。 を症例ごとに評価することが重要と考えられる。つまり、 クレアチニンクリアランスが15〜29mL/minであっても本剤を 必要とする患者が存在すると考えられるため、一概に 「禁忌」 とするのではなく 「慎重投与」 としている。 しかしながら、国 内第Ⅲ相試験でのこれらの患者に対する使用経験は乏しく、有効性、安全性が十分に確立されたといえない現状で は、本剤を投与しないことが望ましい。 1）Lip GY et al.: J Am Coll Cardiol 2011; 57: 173-180. 2）Go AS et al.: N Engl J Med 2004; 351: 1296-1305. 本剤の作用機序 報告されている 2）。 したがって、腎機能障害患者に本剤を投与する場合には、抗凝固療法の有益性と出血リスクの両方 1）体重、血圧 2）心エコー、 もしくは胸部レントゲンなどによる心不全の評価 3）赤血球数・ヘモグロビン・血小板数 4）AST（GOT） ・ALT（GPT） ・総ビリルビン （T-bil） ・尿素窒素（BUN） ・血清クレアチニン （Cre） ・血清アルブミン 投与に際して （Alb） ・ヘモグロビンA1C 5）PT（秒、PT-INR、活性値（％）） ・aPTT 参考 腎機能正常（クレアチニンクリアランス≧80mL/min） ならびに、軽度（クレアチニンクリアランス50〜79mL/min）、中等度（クレ アチニンクリアランス30〜49mL/min）及び重度（クレアチニンクリアランス15〜29mL/min）の腎障害を有する被験者に空腹 時に本剤10mgを単回投与し、本剤の薬物動態及び薬力学的効果を検討しています。軽度、中等度及び重度の腎障害のある患 加し、PTも1.3、2.2及び2.4倍に延長し、本剤の曝露量及び薬力学的効果は腎機能の悪化とともに増加しました。 又はCに相当する患者では本剤は禁忌です。 ■ Child-Pugh分類 Kubitza D et al.: Br J Clin Pharmacol 2010; 70: 703-712. 2点 3点 肝性脳症 なし 1〜2度 3〜4度 腹水 なし 軽度 中等度以上 禁忌です。 また、 クレアチニンクリアランス15〜49mL/minの患者では、本剤の適応を慎重に判断し、投与する場合には10mg/日 血清ビリルビン濃度（mg/dL） 1- 2 2 -3 ＞3 を投与してください。 血清アルブミン濃度（g/dL） 3.5 2.8 -3.5 ＜2.8 Cockcroft-Gault推定式 プロトロンビン時間延長（秒） 1- 4 4 -6 ＞6 腎機能の評価の指標には、 クレアチニンクリアランス値を使用してください。 クレアチニンクリアランスは、年齢、体重、血清クレア チニン値からCockcroft-Gault推定式を用いて算出してください。 クレアチニンクリアランス15mL/min未満の患者では、本剤は （140−年齢） ×体重（kg） 男性 クレアチニンクリアランス ＝ （mL/min） 72×血清クレアチニン値（mg/dL） Cockcroft-Gault推定式で算出した、 クレアチニンクリアランスが約50mL/minである患者の例： 総スコア クラス 重症度 5〜6 A 軽度 7〜9 B 中等度 10〜15 C Q&A （140−年齢） ×体重（kg） × 0.85 女性 クレアチニンクリアランス ＝ （mL/min） 72×血清クレアチニン値（mg/dL） 評点 出血時の対応 1点 腎機能の評価 侵襲的処置時の対応 者では、健康被験者と比較して、本剤のAUCがそれぞれ1.4、1.5及び1.6倍、第Xa因子活性の阻害率が1.5、1.9及び2.0倍に増 肝機能の評価の指標には、 肝硬変のステージ分類であるChild-Pugh分類を使用してください。 Child-Pugh分類B 重度 Pugh RN et al.: Br J Surg 1973; 60: 646-649. 例1：男性、75歳 55kg 0.99mg/dL （140−75） ×55（kg） 72×0.99（mg/dL） 試験の安全性 体重 血清クレアチニン値 ＝ 50.2 mL/min 例2：女性、75歳 体重 45kg 血清クレアチニン値 0.69mg/dL 0.85× （140−75） ×45（kg） 72×0.69（mg/dL） ＝ 50 mL/min その他 16 17 はじめに 本剤は主としてチトクロームP450 3A4及び2J2（ CYP3A4及びCYP2J2） により代謝されます。 また、本剤はP糖蛋白及び乳癌耐性蛋白 （BCRP） の基質です。 するおそれがあります。HIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビル、 アタザナビル、 インジナビル等） とオムビタスビル・ パリタプレビル・リトナビル、 コビシスタット、 アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、 ボリコナゾール等、 ただし外用 剤及びフルコナゾールを除く） については併用禁忌となっています。 HIVプロテアーゼ阻害剤 リトナビル ノービア カレトラ アタザナビル 機序・危険因子 これら薬剤との併用により、本剤の血 CYP3A4及びP-糖蛋白の強力な阻害 中濃度が上昇し、抗凝固作用が増強さ によりクリアランスが減少する。 れることにより、出血の危険性が増大 するおそれがある。 ［「薬物動態」の項 参照］ レイアタッツ クリキシバン 本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制 作用により相加的に出血傾向が増強 される。 インビラーゼ 血栓溶解剤 ウロキナーゼ t-PA製剤（アルテプラーゼ等） これら薬剤との併用により、出血の危 険性が増大するおそれがあるので、観 察を十分に行い、注意すること。 本剤の抗凝固作用とフィブリン溶解 作用により相加的に出血傾向が増強 される。 フルコナゾール ホスフルコナゾール これら薬剤との併用により本剤の血 中濃度が上昇したとの報告がある。深 部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症 後の初期3週間は、治療上やむを得な いと判断された場合を除き、これらの 薬剤との併用を避けること。非弁膜症 性心房細動患者における虚血性脳卒 中及び全身性塞栓症の発症抑制、並び に深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症 患者における初期3週間治療後の再 発抑制では、本剤10mg1日1回投与 を考慮する、あるいは治療上の有益性 と危険性を十分に考慮し、本剤の投与 が適切と判断される患者にのみ併用 すること。 フルコナゾールがCYP3A4を阻害す ることにより本剤のクリアランスが 減少するおそれがある。 リファンピシンとの併用により本剤 の血中濃度が低下し、抗凝固作用が減 弱したとの報告がある。 リファンピシンがCYP3A4及びP-糖 蛋白を強力に誘導することにより本 剤のクリアランスが増加する。 併用により本剤の血中濃度が低下す るおそれがある。 これらの薬剤等がCYP3A4を強力に 誘導することにより本剤のクリアラ ンスが増加する。 非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤 ナプロキセン ジクロフェナクナトリウム等 ダルナビル プリジスタ、プリジスタナイーブ ホスアンプレナビル レクシヴァ ネルフィナビル ビラセプト オムビタスビル・パリタプレビル・ クラリスロマイシン エリスロマイシン リトナビル ヴィキラックス コビシスタットを含有する製剤との CYP3A4の強力な阻害によりクリア 併用により、本剤の血中濃度が上昇 ランスが減少する。 し、抗凝固作用が増強されることによ ある。 以下のアゾール系抗真菌剤 （経口又は注射剤） これら薬剤との併用により、本剤の血 CYP3A4及びP-糖蛋白の強力な阻害 中濃度が上昇し、抗凝固作用が増強さ によりクリアランスが減少する。 イトラコナゾール れることにより、出血の危険性が増大 イトリゾール するおそれがある。 ［「薬物動態」の項 参照］ ブイフェンド ミコナゾール フロリード ケトコナゾール（国内未発売） 参考 併用禁忌であるため患者に確認するなど注意する必要があります。 18 参考 ワルファリン内服中の場合、t-PAを投与する前にPT-INRは1.7以下であることを確認する必要があります1）。 しかし、PT-INRは本 剤の抗凝固作用について標準化された指標ではなく、本剤の指針としては適応できません。 したがって現時点で、本剤投与中の 患者におけるt-PA投与の可否を判断できる確立されたパラメータはありません2）。 1） 日本脳卒中学会「rt-PA静注療法適正治療指針第二版」 （2012年10月） 2）本剤投与中の患者におけるt-PA投与の臨床経験は現時点では報告されていません。 その他 経口薬のイトラコナゾールは足白癬の治療薬としても頻用されるため、他院の外来で処方される可能性も考えられます。本剤とは フェニトイン カルバマゼピン フェノバルビタール セイヨウオトギリソウ （St.John's Wort、 セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 試験の安全性 ボリコナゾール リファンピシン これらの薬剤がCYP3A4及びP-糖蛋 白を阻害することにより本剤のクリ アランスが減少する。 Q&A り、出血の危険性が増大するおそれが 出血時の対応 血小板凝集抑制作用を有する薬剤と の併用により、出血の危険性が増大す るおそれがあるので、これらの薬剤と 本剤の併用については、治療上の有益 性と危険性を考慮して慎重に判断す ること。投与中は観察を十分に行い、 注意すること。 侵襲的処置時の対応 機序・危険因子 両剤の抗凝固作用が相加的に増強さ れる。 サリチル酸誘導体 アスピリン等 サキナビル スタリビルド 臨床症状・措置方法 これら薬剤との併用により、出血の危 険性が増大するおそれがあるので、観 察を十分に行い、注意すること。 血小板凝集抑制作用を有する薬剤 クロピドグレル硫酸塩 チクロピジン塩酸塩等 インジナビル コビシスタットを含有する製剤 薬剤名等 抗凝固剤 ヘパリン製剤、低分子量ヘパリン製 剤（エノキサパリンナトリウム等）、 フォンダパリヌクスナトリウム、ワ ルファリンカリウム等 投与に際して ロピナビル・リトナビル 臨床症状・措置方法 本剤の作用機序 ■ 併用禁忌（併用しないこと） ・アスピリン、 クロピドグレル硫酸塩等の抗血小板剤、非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤との併用により、出血の危 険性が増大するおそれがあるので、 これらの薬剤と本剤の併用については、治療上の有益性と危険性を考 慮して慎重に判断してください。 ・抗血小板剤2剤との併用時には、出血リスクが特に増大するおそれがあるため、本剤との併用についてはさ らに慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ、 これらの薬剤と併用してくだ さい。 ・本剤とフルコナゾール、 ホスフルコナゾール、 クラリスロマイシン又はエリスロマイシンなどのCYP3A4及びP-糖 蛋白阻害剤を併用する場合には、本剤の血中濃度が上昇したという報告がありますので、本剤10mg1日1回 投与を考慮してください。 あるいは治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与が適切と判断される 患者にのみ併用投与してください。 ・一方、 リファンピシンなどCYP3A4及びP-糖蛋白誘導剤と併用の際に、本剤のクリアランスが増加しますので、 注意してください。 副作用 本剤の代謝及び排泄に関係する薬剤との併用により、 出血の危険性が増大する可能性や抗凝固作用が低下 薬剤名等 効能・効果と用法・用量 ■ 併用注意（併用に注意すること） （2）相互作用（併用禁忌及び併用注意の薬剤） 19 はじめに 効能・効果と用法・用量 参考 （3）患者又はその家族への説明 血小板凝集抑制作用を有する薬剤との併用について 国内外第Ⅲ相試験において、本剤と抗血小板剤（クロピドグレル、 アスピリン等） が併用された患者で出血の発現頻度が高いこと が認められています。 これらの薬剤と本剤の併用については、治療上の有益性と出血などの危険性を考慮して本剤の適応を慎 重に判断してください。 また、投与中には出血の徴候に注意して慎重に経過観察をお願いします。 1）治療開始に先立ち、患者あるいはその家族に対して、治療法や本剤投与の有効性及び危険性（出血など） を 十分説明し、理解と同意を得てから投与を開始してください。 副作用 2）本剤の投与により発現する可能性のある副作用については、 「患者指導箋」 や 「患者携帯カード」 などの資料 をもとに具体的に説明を行ってください。 3） 飲み忘れがないように患者へ注意をお願いします。 ■ J-ROCKET AF試験における抗血小板剤の有無による出血性有害事象の発現頻度 （併用の有無の期間における検討） ＊飲み忘れた場合の対応については、27ページ参照 本剤の作用機序 イグザレルト投与群におけるアスピリン、チエノピリジン併用時、非併用時の出血事象発現頻度 40 ■安全性主要評価項目 30 20 （4）投与中の注意事項 31.4 25.7 14.0 副作用を早期に把握するため、以下の検査をすべての患者において適宜実施してください。 17.7 17.6 臨床検査及び身体所見 10 0 （70/499.4） （68/264.7） アスピリン なし アスピリン あり （131/743.0） チエノピリジン なし （7/22.2） チエノピリジン あり （132/745.0） アスピリン チエノピリジン 併用なし （6/19.1） （イベント数/患者・年） アスピリン チエノピリジン 併用あり 全身状態及び身体所見の確認 （バイタルサイン、倦怠感の有無、咳嗽をはじめとする 呼吸器症状など） ・問診 血液学的検査 ■安全性主要評価項目 ・白血球数 22.2 10.6 10 0 16.5 16.6 14.0 ・ヘモグロビン 14.3 ・血小板数 生化学検査 （73/521.2） （51/230.1） アスピリン なし アスピリン あり （122/736.2） チエノピリジン なし （2/18.9） チエノピリジン あり （122/737.2） アスピリン チエノピリジン 併用なし （2/14.0） グロビン値又は血圧の低下が認められた 場合には、 出血部位の検索をしてください。 （イベント数/患者・年） ・肝機能（AST、ALT、総ビリルビン、アルブミン等） が変化し、出血等の副作用が増加する可能 性があります。 また薬剤性肝障害の発現をチェックする ため、 AST、 ALT等も適宜測定してください。 間質性肺疾患があらわれることがあるので、 出血時の対応 発現率︵%/年︶ ・赤血球数 30 20 左記検査を随時行ってください。 急激なヘモ 本剤は肝代謝ならびに腎排泄により消失しま ・身体所見 （眼瞼結膜、 眼球結膜の確認、 胸部の聴診など） す。肝機能と腎機能の変化により血中濃度 ワルファリン投与群におけるアスピリン、チエノピリジン併用時、非併用時の出血事象発現頻度 40 出血等の副作用が生じることがあるので、 侵襲的処置時の対応 ・血圧、心拍数 備考 投与に際して 発現率︵%/年︶ 31.6 症状があれば胸部X線、胸部CT、血清マー カーなどの検査を適宜施行してください。 ・腎機能（BUN、クレアチニン等） アスピリン チエノピリジン 併用あり 便潜血検査 承認時評価資料より改変 Q&A 安全性主要評価項目： 「重大な出血事象」又は 「重大ではないが臨床的に問題となる出血事象」の複合エンドポイント 本剤の投与開始後も定期的に血清クレアチニン値、体重を測定しCockcroft-Gault推定式を用いてクレアチ ニンクリアランスを算出してください。算出されたクレアチニンクリアランスの値に基づき用量の減量又は本剤の 中止、他剤への変更を考慮してください。 試験の安全性 高血圧症合併例では、十分な血圧管理をお願いします。 参考 本剤の投与開始後の、抗凝固効果や安全性を評価するためのPTやaPTTといった凝固パラメータの定期的な測定について ・PTやaPTTは本剤の血漿中濃度と相関し、1日のうちでも採血するタイミングによって値が大きく変動する。 ・臨床試験では反復投与による蓄積性は認められていない。 ・凝固パラメータと臨床的な出血事象との明らかな関連は示されていない。 20 その他 ・現時点では、凝固パラメータの定期的な測定を推奨する根拠となるデータはないため、今後の検討すべき課題の1つと思われる。 21 はじめに 効能・効果と用法・用量 （5）ワルファリンから本剤への切り替え （6）本剤からワルファリンへの切り替え ワルファリンから本剤に切り替える場合、 ワルファリンの投与を中止したうえで、 プロトロンビン時間国際標準比 本剤からワルファリンへの切り替え時においては、本剤の抗凝固作用は速やかに消失し、十分なワルファリンの （PT-INR）等、血液凝固能検査を行い、治療域の下限以下であることを確認した後、可及的速やかに本剤の投 効果が得られるまで数日を要するため＊、抗凝固作用が不十分になる可能性が示唆されています。 したがって、 抗凝固作用が維持されるよう注意し、PT-INR等、血液凝固能検査の値が治療域の下限を超えるまでは、 副作用 与を開始してください。治療域の下限は、国内外の学会のガイドライン等、最新の情報を確認してください。 ワルファリンと本剤を併用してください。 本剤の投与によりPT-INRが上昇する場合があるため、本剤投与後24時間経過するまでは本剤の影響で ■ ワルファリンから本剤への切り替え PT-INR値がワルファリンの抗凝固作用を正確に反映しない可能性があります。 したがって、併用期間中の ワルファリン 可及的速やかに 投与開始 抗凝固剤未投与期間 PT-INRの測定は、本剤の影響を考慮して次回投与直前に行ってください。 イグザレルト1日1回 本剤の作用機序 ワルファリン 投与中止 ＊：ワルファリンの経口投与後の抗凝固効果は通常12〜24時間後に発現し、十分な効果は36〜48時間後に得られる。 その作用は48〜72 時間持続する。 日本血栓止血学会編： わかりやすい血栓と止血の臨床，南江堂 2011； p210. PT-INR等 血液凝固能検査を実施 血液凝固能検査の値が治療域※の 下限以下であることを確認 投与に際して ■ 本剤からワルファリンへの切り替え ワルファリン 投与開始 ワルファリン 細粒分包の場合も同様 イグザレルト1日1回 侵襲的処置時の対応 ※：日本循環器学会が推奨するワルファリンのPT-INRの治療域：70歳未満2.0〜3.0、70歳以上1.6〜2.6 イグザレルト投与中止 ●ワルファリンの体内動態と抗凝固作用は個人差が大きく、肝あるいは腎障害、加齢による肝薬物代謝能の低下などが 複雑に関係します。 ●ワルファリン中止に伴う血栓イベントリスクの上昇と、 ワルファリンの効果が残っている状態での本剤追加による出血 リスクの増大の両方に配慮し、頻回の血液凝固能検査を行うなど慎重に対応してください。 PT-INR等 血液凝固能検査を実施 血液凝固能検査の値が治療域※の 下限を超えることを確認 出血時の対応 ●本剤の投与終了後24時間経過するまでは、 PT-INRはワルファリンの抗凝固作用を正確に反映しない。 Expert opinion ※：日本循環器学会が推奨するワルファリンのPT-INRの治療域：70歳未満2.0〜3.0、70歳以上1.6〜2.6 ●ワルファリンの投与中にPT-INRを測定し、治療域の下限以下であれば速やかにワルファリンから本剤への切り替え を行う。 を測定し、治療域の下限以下であることを確認した後、速やかに本剤を開始する。 参考資料 39ページ 切り替え時はワルファリンと本剤を併用してください。 ワルファリンと本剤の併用時には出血リスクに注意してくだ さい。 ワルファリン投与開始後は、頻回に血液凝固能検査を行ったうえでPT-INRが治療域下限を超えた時点で速やかに 本剤を中止してください。 なお、 ワルファリン投与開始からPT-INRが治療域に入るまでには日数がかかります。 本剤はPT-INR値に影響を与えるので、 ワルファリン用量設定のためのPT-INRの測定は、本剤投与後24時間以上 経過後に測定してください。 試験の安全性 日本人健康成人男性でのワルファリン中止後のPT-INR値の経過 ●ワルファリンへの切り替えにあたっての注意点 Q&A ●ワルファリンの投与中にPT-INRを測定し、治療域内であればワルファリンを中止し、その後2〜3日ごとにPT-INR 細粒分包の場合も同様 その他 22 23 はじめに （7）注射剤の抗凝固剤から本剤への切り替え ワルファリンへの切り替えにあたって 注射剤の抗凝固剤（ヘパリン等） から本剤に切り替える場合、次回の静脈内又は皮下投与が予定された時間の 効能・効果と用法・用量 Expert opinion 0〜2時間前、又は持続静注中止後より、本剤の投与を開始してください。 本剤を直ちに中止する必要が無い場合 ●ワルファリン投与開始からPT-INRが治療域に入るまでには、 ある程度の日数を必要とすることから、併用期間は 慎重に経過観察をする必要がある。 副作用 ●本剤と併用してワルファリンの投与を開始する。 ■ 注射剤の抗凝固剤（ヘパリンなど） から本剤への切り替え ●本剤とワルファリンの併用による出血リスクを最小化するため、適宜PT-INR等血液凝固能検査を行い、慎重に 経過観察する。 0〜2時間 次回の静脈内又は皮下投与が 予定された時間の0〜2時間前に 本剤投与開始 本剤を直ちに中止する必要がある場合 本剤の作用機序 ヘパリン（静脈内/皮下投与） ●PT-INRが治療域下限を超えた時点で速やかに本剤は中止する。 イグザレルト1日1回 ●ヘパリンブリッジを考慮する＊。 ●ワルファリン療法を開始後、適切な時期にPT-INRを測定し治療域の下限を超えた時点でヘパリンを中止する。 投与に際して ＊ヘパリンは、次回の本剤投与が予定されていた時間より投与を開始してください。 ＊aPTTや活性化凝固時間（ACT） などを適宜測定し、ヘパリンの用量を決定してください。 持続静注中止後より､本剤投与開始 ヘパリン（持続静注） 侵襲的処置時の対応 ■ 直ちに本剤からワルファリンへの切り替えが必要な場合 イグザレルト1日1回 ●注射剤の抗凝固剤 （ヘパリン等） から本剤に切り替える場合、 次回の静脈内又は皮下投与が予定された時間の 0〜2時間前、 又は持続静注中止後より､本剤の投与を開始すること。 ワルファリン 投与開始 細粒分包の場合も同様 ワルファリン 未分画ヘパリン 出血時の対応 イグザレルト1日1回 （8）本剤から注射剤の抗凝固剤への切り替え ヘパリン中止 次回の本剤投与が予定された時間に注射剤の抗凝固剤の投与を開始してください。 （ヘパリンブリッジ） ■ 本剤から注射剤の抗凝固剤（ヘパリンなど）への切り替え 本剤 最終投与 血液凝固能検査の値が治療域※の 下限を超えることを確認 ※：日本循環器学会が推奨するワルファリンのPT-INRの治療域：70歳未満2.0〜3.0、70歳以上1.6〜2.6 細粒分包の場合も同様 Q&A PT-INR等 血液凝固能検査を実施 ヘパリン イグザレルト1日1回 通常24時間 本剤の次回投与が予定された時間 試験の安全性 ●本剤の投与を中止し、 次回の本剤投与が予定された時間に抗凝固剤の静脈内投与又は皮下投与を開始すること。 細粒分包の場合も同様 その他 24 25 はじめに （11）飲み忘れ時の対応 ダビガトラン、 アピキサバン又はエドキサバンから本剤への切り替えに関する臨床試験は実施しておらず、 服用を忘れた場合は直ちに本剤を服用し、翌日から毎日1回の服用を行うよう患者に指導してください。服用 切り替え時の相互作用や有効性・安全性は検討されていません。 を忘れた場合でも、一度に2回分を服用せず、次の服用まで12時間以上空けるよう、患者に指導してください。 効能・効果と用法・用量 （9）本剤以外の新規経口抗凝固剤から本剤への切り替え 副作用 現在入手可能な薬剤の情報に基づき、参考として以下の切り替え方法が考えられます。 ■ 本剤を飲み忘れた場合の対応 ■ 本剤以外の新規経口抗凝固剤（他のNOAC） から本剤への切り替え 飲み忘れ 他のNOAC 飲み忘れに気がついたら 直ちに本剤服用 他のNOACの次回投与が予定されていた時間 細粒分包の場合も同様 ●ダビガトラン、 アピキサバンから本剤への切り替えにあたっては、 ダビガトランあるいはアピキサバンの最終投与から 12時間の間隔を空けて本剤の投与を開始する。 ●ダビガトラン、アピキサバンの投与量にかかわらず、必ずクレアチニンクリアランスを再度評価し、本剤の用量を決定す イグザレルト1日1回 12時間以上空ける 投与に際して Expert opinion 本剤の作用機序 イグザレルト1日1回 ●服用を忘れた場合は直ちに本剤を服用し､翌日から毎日1回の服用を行うよう患者に指導してください。 服用を忘れた場合でも､一度に2回分を服用せず、 次の服用まで12時間以上空けるよう、 患者に指導してください。 細粒分包の場合も同様 侵襲的処置時の対応 る必要がある。 （10）本剤から本剤以外の新規経口抗凝固剤への切り替え 本剤からダビガトラン、 アピキサバン又はエドキサバンへの切り替えに関する臨床試験は実施しておらず、 出血時の対応 切り替え時の相互作用や有効性・安全性は検討されていません。 現在入手可能な薬剤の情報に基づき、参考として以下の切り替え方法が考えられます。 ■ 本剤から本剤以外の新規経口抗凝固剤（他のNOAC）への切り替え 本剤 最終投与 Q&A 他のNOAC イグザレルト1日1回 通常24時間 本剤の次回投与が予定された時間 ●本剤の投与を中止し、 次回の本剤投与が予定された時間にダビガトラン、 アピキサバンを開始すること。 試験の安全性 細粒分包の場合も同様 Expert opinion ●本剤からダビガトラン、 アピキサバンへの切り替えに際しては、本剤の投与を中止し、次回の本剤投与が予定された 時間にダビガトランあるいはアピキサバンの投与を開始する。 26 その他 ●ダビガトラン、 アピキサバンの用法・用量は、それぞれの添付文書等に従って決定する。 27 はじめに 効能・効果と用法・用量 6 手術や侵襲的処置を行う場合の対応 イグザレルト投与中に肺静脈アブレーションを行った臨床試験やデータは限られており、有効性、安全性は確 立されていません。 重要な基本的注意（抜粋） （3）本剤の投与中に手術や侵襲的処置を行う場合、臨床的に可能であれば本剤の投与後24時間以上経 出血リスクを評価すること。 本剤の投与は、手術や侵襲的処置後、患者の臨床状態に問題がなく出血がないことを確認してから、 心房細動根治のための肺静脈アブレーションにおける、術中及び術後24時間のヘパリン投与、及びその後 1〜3ヵ月の抗凝固療法（ワルファリン） がClassⅠとして推奨されています。 副作用 過した後に行うことが望ましい。手術や侵襲的処置の開始を遅らせることができない場合は、緊急性と 日本循環器学会の 「循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン （2009年改訂版）」 では、 また、 アブレーション実施時の新規抗凝固剤の使い方については、2013年1月に発表された日本循環器学会の 「カテーテルアブレーションの適応と手技に関するガイドライン」 を参照ください。 可及的速やかに再開すること。 本剤の作用機序 Expert opinion ●本剤投与中の患者に肺静脈アブレーションを行う場合、通常、以下のような対応が考えられる。 参考 ・抜歯、白内障手術及び術後出血への対応が容易な体表の小手術の場合 イグザレルト継続下での実施が望ましいと考えられます。 日本循環器学会の「心房細動治療（薬物） ガイドライン （2013年改訂 版）」において、 「 新規経口抗凝固薬の継続下での抜歯や白内障手術」及び「術後出血への対応が容易な体表の小手術 （ペースメーカ植込みを含む）時の抗凝固薬の内服継続」 を 「クラスⅡa'」 としています。 Expert opinion 消化器内視鏡検査を行う場合の対応 ●通常消化器内視鏡による観察、生検、出血低危険度の消化器内視鏡の場合 → 術翌日までヘパリンを持続投与 2．術翌日にヘパリンの持続投与を中止し、本剤内服を再開 3．本剤を継続 術当日は イグザレルト中止 イグザレルト1日1回 アブレーション前 術翌日から イグザレルト再開 ヘパリン 術中 ＊ヘパリンはアブレーション開始4〜6時間前に中断し、心房中隔穿刺直後に再開する場合が多い。 侵襲的処置時の対応 クラスⅠ〜Ⅲについては13ページ参照 → ヘパリン投与を開始し＊、術後も引き続きヘパリン投与 投与に際して ・大手術及び出血が起こった場合に対処が困難な体表の小手術の場合 イグザレルトの投与24時間以上経過した後の実施が望ましいと考えられます。 なお、 それ以上間隔が開く時には必要に応じた ヘパリン置換を考慮してください。 日本循環器学会の「心房細動治療（薬物） ガイドライン （2013年改訂版）」 において、 「24時間 以上のイグザレルトの中止」 を 「クラスⅡa'」 としています。 1． アブレーション当日は本剤投与を中止（夜投与の場合は前日夜の投与を中止） イグザレルト1日1回 アブレーション後 細粒分包の場合も同様 ・通常消化器内視鏡 出血時の対応 上部消化管内視鏡（経鼻内視鏡を含む）、下部消化器内視鏡、超音波内視鏡、 カプセル内視鏡、 内視鏡的逆行性膵胆管造影 ・内視鏡的粘膜生検（超音波内視鏡下穿刺吸引術を除く） ・出血低危険度の消化器内視鏡 バルーン内視鏡、 マーキング （クリップ、高周波、点墨など）、 消化管・膵管・胆管ステント留置法（事前の切開手技を伴わない）、内視鏡的乳頭バルーン拡張術 藤本一眞他： 抗血栓薬服用者に対する消化器内視鏡診療ガイドライン, Gastroenterol Endosc 2012, 54: 2073-2102. Q&A これらの処置当日は、 イグザレルトの血中濃度の推移と、血栓塞栓症のリスクレベルを考慮して、内服と処置のタイミ ングを症例ごとに判断する。 日本消化器内視鏡学会の「抗血栓薬服用者に対する消化器内視鏡診療ガイドライン」 （2012年） では、 「抗凝固薬を休薬なく実施してもよい」 とされている。 ●出血高危険度の消化器内視鏡（ポリペクトミー等） の場合 ・出血高危険度の消化器内視鏡 試験の安全性 ポリペクトミー （ポリープ切除術）、内視鏡的粘膜切除術、内視鏡的粘膜下層剥離術、 内視鏡的乳頭括約筋切開術、内視鏡的十二指腸乳頭切除術、超音波内視鏡下穿刺吸引術、 経皮内視鏡的胃瘻造設術、内視鏡的食道・胃静脈瘤治療、内視鏡的消化管拡張術、 内視鏡的粘膜焼灼術、その他 藤本一眞他： 抗血栓薬服用者に対する消化器内視鏡診療ガイドライン, Gastroenterol Endosc 2012, 54: 2073-2102. イグザレルトの投与後24時間以上経過した後の実施が望ましい。 なお、それ以上の間隔が開く時には必要に応じた ヘパリン置換を考慮する。 その他 ●他の抗血栓薬と併用している場合 28 抗血栓薬の休薬が可能となるまで内視鏡の延期が望ましい。 29 はじめに 効能・効果と用法・用量 7 出血時の対応 Expert opinion 本剤の抗凝固作用を中和する薬剤は知られておりません。 出血が認められた場合は、 程度に応じて、 次回の投与 ●次のような場合は、中等度・重度の出血と考えられるため、本剤内服を中止したうえで、適正な処置が 必要である。 を延期又は中止してください。 - 外科的処置を要する出血 副作用 本剤は、蛋白結合率が高いので血液透析は本剤の除去に有用ではありません。 - 補液や血行動態管理を要する出血 - 血液製剤（濃厚赤血球、新鮮凍結血漿など）又は血小板輸血を要する出血 参考 本剤の消失半減期は5〜13時間であり、臨床的に問題となる出血時には、 まずは本剤の投与の延期又は中止を考慮してく ださい。 - 上記処置を現在は必要としないが、今後上記処置が必要となることが予想される出血 - 例としては ・脳内出血やくも膜下出血 （Eerenberg ES et al.: Circulation 2011; 124: 1573-1579.） が迅速に抑制したとの報告があります。 ・ヘモグロビン値≧2g/dLの低下を伴う出血 本剤の作用機序 海外で健康成人を対象とした臨床試験において、 リバーロキサバン投与後に認められたPT時間延長をプロトロンビン複合体 ・重要な臓器〔頭蓋内、髄腔内、眼内、心膜、関節内、筋肉内（コンパートメント症候群を伴う）、後腹膜〕 の出血 ・5分以上持続するか、あるいは反復性の鼻出血（ハンカチに点状のシミがつく程度よりも重症の出血が24時間 Expert opinion 出血事象の発現 以内に複数回）、又はインターベンション（パッキング、電気焼灼など） を要する鼻出血 ・自然発生的肉眼的血尿又は尿生殖路への手技（カテーテル留置又は手術など）の後24時間以上持続する 軽度の出血 中等度・重度の出血 投与に際して 血尿 ・肉眼で確認できる消化管出血で、臨床的に明らかな下血又は吐血がある場合 ・数個の出血斑を認める程度よりも重症の直腸出血 ・喀痰中に数個の血液の固まりを認める程度よりも重症の喀血 本剤内服の中止 ・25cm2以上、何らかの誘因がある場合は100cm2以上の皮下血腫 に応じて次回投与の延期又は ● 機械的圧迫、外科的処置 中止を考慮し、止血を確認後に 補液及び血行動態の管理 ・多源性出血 ● 再開すること。 ● 血液製剤（濃厚赤血球、新鮮凍結血漿など）又は血小板輸血等の 適切な対症療法の開始を考慮する （本剤の消失半減期は5〜13 時間である。） 「脳内出血」や「クモ膜下出血」の場合は､十分な降圧を行う ● ● 上記処置にて止血が困難な場合は、下記製剤の投与を考慮する ついては、命を脅かす出血の際には使用を考慮できる。 （注：臨床試験での限られた経験しかなく、使用については 保険適用外になる。） ●出血時、PTを測定することで、本剤の血漿中濃度をある程度推察できる。 （ただし、直前の服薬時間と半減期及び 最高血中濃度考慮する必要がある） 出血時の対応 指標に、PTが有用である可能性がある。 ・aPCC ●出血を助長する先天性・後天性の止血・凝固異常の有無を確認するためのスクリーニング検査として、PT、 ・rFⅦa 凝固因子製剤については臨床試験にて非常に限られた使用経験しかない。 また、使用については保険適用外になる。 なお、本剤は蛋白結合率が高いので、血液透析は本剤の除去には有用ではない。 aPTT、 フィブリノゲン、FDP、血小板数、出血時間等も考慮される。 Q&A aPCC：活性型プロトロンビン複合体製剤 ●凝固因子製剤 （プロトロンビン複合体製剤、 活性型プロトロンビン複合体製剤、 遺伝子組換え活性型第Ⅶ因子製剤） に ●緊急に止血を要する大出血時に凝固因子製剤又は新鮮凍結血漿等の投与を行うか否かの判断やその効果判定の ・PCC PCC：プロトロンビン複合体製剤 侵襲的処置時の対応 慎重な経過観察のうえで必要 ● rFⅦa：遺伝子組換え活性型血液凝固第Ⅶ因子製剤 試験の安全性 その他 30 31 はじめに 参考資料 イグザレルト反復経口投与時の血漿中リバーロキサバン濃度推移 投与7日目 （μg/L） 1000 血漿中リバーロキサバン濃度と薬力学的パラメータとの関連 PT （秒） 60 イグザレルト 10mg イグザレルト 15mg イグザレルト 20mg 実測値 モデル予測値 70 副作用 50 30 aPTT PT 100 20 40 30 本剤の作用機序 血漿中リバーロキサバン濃度 60 40 10 aPTT （秒） 80 50 幾何平均値（n=12） 効能・効果と用法・用量 参考資料 20 10 1 0 10 0 200 400 600 800 （μg/L） 血漿中リバーロキサバン濃度 0 4 8 12 16 20 24（h） 投与後時間（7日目） 0 200 400 600 （μg/L） 800 血漿中リバーロキサバン濃度 投与に際して 0.1 0 対象：日本人健康男子30例 方法：イグザレルト10、20、30mg及びプラセボを1日2回6日間食後に反復経口投与し、薬力学的効果等を検討した。 承認時評価資料 対象：日本人健康高齢者36例 方法：イグザレルト10、15及び20mgを1日1回7日間朝食後に反復経口投与した。 イグザレルト反復投与時のプロトロンビン時間のベースラインからの変化 投与7日目 （倍） 3.0 イグザレルト 10mg イグザレルト 15mg イグザレルト 20mg 出血時の対応 幾何平均（n=12） 2.5 2.0 1.5 1.0 0 4 8 12 16 20 Q&A PT変化量 ︵ベースラインからの延長割合比︶ 侵襲的処置時の対応 参考資料 承認時評価資料 24（h） 投与後時間（7日目） 対象：日本人健康高齢男女36例 方法：イグザレルト10、15及び20mgを1日1回7日間朝食後に反復経口投与し、薬力学的効果等を検討した。 承認時評価資料 試験の安全性 その他 32 33 はじめに 効能・効果と用法・用量 8 Q&A ● 非弁膜症性心房細動の定義は？ 日本人を対象としたJ-ROCKET AF試験では、 クレアチニンクリアランスが50mL/min以上の患者には15mg、49 日本循環器学会及び関連学会による、 「心房細動治療（薬物） ガイドライン （2013年改訂版）」 では、 「非弁膜症性 〜30mL/minの患者には10mgの固定用量のイグザレルトが投与され、PT-INRによって用量調節されたワルファ 細動」 と定義されており、 「また僧帽弁修復術（僧帽弁輪縫縮術や僧帽弁形成術）後は塞栓症の高リスクとはい えず、非弁膜症性として扱うのが適切と考えられた。 リウマチ性でない僧帽弁閉鎖不全症は非弁膜症性として リンと安全性において非劣性が確認されました。 投与量の調節はクレアチニンクリアランスに基づいて行ってください。 ただし、 高齢者（75歳以上） や低体重（50kg 以下）、 コントロール不良の高血圧などの出血リスクが高い患者には、本剤の適応の可否を慎重に判断のう え、投与開始後も慎重に経過を観察してください。 ● CHADS2スコアが0〜1点の患者に投与できるか？ ● 投与中にどのようなことに注意すればよいのか？ わが国で承認されたイグザレルトの効能・効果は、 「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身 安全性の観点からは、次の項目に注意することが重要です。軽度の出血が見られた場合でも患者の判断で 個々の脳梗塞のリスクと出血リスクを総合的に判断し、抗凝固療法が必要と判断した患者には投与できると考え 日本循環器学会の「心房細動治療（薬物） ガイドライン （2013年改訂版）」 において、CHADS 2スコア1点では クラスⅡa（有用、有効である可能性が高い） とされており、0点の場合は心筋症、65〜74歳、 もしくは心血管疾患 （心筋梗塞の既往、大動脈プラーク、末梢動脈疾患など） のリスクを有する時クラスⅡaとされています。 患者を対象としたため、CHADS2スコアが0〜1点の患者に対する有効性・安全性は検討されていません。 新知見が加われば推奨度に変更が加えられることになります。 （1） 出血や貧血の兆候の早期発見 ①内出血や止まり難い鼻血や歯肉からの出血、下血や黒い便がみられた場合にはすぐに医師に連絡する よう患者に伝えておく。 ②必要に応じて血算（ヘモグロビン値） や便潜血等の検査を受けるよう患者に伝えておく。 （2） その他重大な副作用 （間質性肝疾患及び肝機能障害・黄疸） の早期発見 侵襲的処置時の対応 注意：イグザレルトのROCKET AF試験及びJ-ROCKET AF試験では、CHADS 2スコアが2点以上の 服用を勝手に止めないように伝え、主治医に相談するように指導してください。 投与に際して られます。 本剤の作用機序 扱う」 との記載もあります。 性塞栓症の発症抑制」 であり、脳梗塞のリスクによる投与制限は設けられていません。 したがって、医師が患者 副作用 心房細動とはリウマチ性僧帽弁疾患（おもに狭窄症）、人工弁置換（機械弁、生体弁とも） の既往を有さない心房 ①間質性肺疾患があらわれることがあるので、咳嗽、血痰、呼吸困難、発熱等の症状があらわれた場合 には、速やかに主治医に連絡するよう患者に指導する。 ＊CHA2DS2-VAScスコアについては、参考資料39ページ参照 ②腎機能や肝機能の変動に注意する必要がある。他科受診時に腎機能や肝機能の情報を提供するか、 ＊クラスⅠ〜Ⅲについては13ページ参照 もしくは臨床検査を定期的に受けて自身の状態を把握するよう患者に伝えておく。 本剤は抗凝固効果を指標とした用量調節が不要な薬剤として開発され、 固定用量により承認を取得した薬剤です。 本剤の薬効消失における腎からの排泄の寄与は約1/3であり、本剤の投与量はCockcroft-Gaultの推定式 で求められたクレアチニンクリアランスの値により表の通り設定されています。 出血時の対応 （3）合併症や併用剤など出血リスクを増大させる因子に注意する ● 本剤は用量調節をする必要はないのか？ ①コントロールできない高血圧症患者では出血リスクが高いため、高血圧を合併する場合にはその 治療を十分に受けるよう患者に伝えておく。 ②また以下の場合は出血リスクが高くなるため、患者に注意喚起をしておくこと。 先天性又は後天性の出血性疾患、血管性網膜症、活動性の潰瘍性消化管障害の患者、消化管潰瘍 発症後日の浅い患者、頭蓋内出血発症後日の浅い患者、等 【mL/min】 1 日投与量 ③新たに抗凝固剤、抗血小板剤（特に2剤併用）、及び非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤を服用される ≧50 49 〜 30 29 〜 15 ＜15 15mg 10mg 10mg＊ 禁忌 ＊：症例ごとの血栓塞栓リスクと出血リスクなどを評価し、適応を慎重に判断したうえで投与する Q&A 腎機能（クレアチニンクリアランス） 患者に対して、事前に相談するよう指導しておく。 Child-Pugh分類を用いるのは妥当でしょうか？ ● ワルファリンから本剤に切り替える場合の肝機能評価に、 試験の安全性 ワルファリン投与中の患者ではワルファリンによりPT活性が低下するため、Child-Pugh分類では肝機能を正確に 評価できず実際より悪い評価となる可能性があります。 ただし、一般に肝機能障害患者は凝固因子の産生低下や血小板数減少により出血リスクが高く、 またイグザレル トの代謝に影響する可能性があるので、肝機能障害患者への本剤の投与は慎重であるべきと考えられます。 したがって、 ワルファリン投与下のPT値を用いて、Child-Pugh分類により評価した場合、実際より重度の肝障害と 評価される可能性はありますが、本剤の投与可否の判断については、安全性確保の観点から妥当と考えられます。 その他 34 35 はじめに 効能・効果と用法・用量 9 国内第Ⅲ相試験、 国外第Ⅲ相試験の安全性の結果 イグザレルト投与中に除細動を行った臨床試験やデータは限られており、有効性、安全性は確立されていま 非弁膜症性心房細動患者1,278例（安全性解析対象例数） を対象に本剤15mg（クレアチニンクリアランス せん。 30〜49mL/minの患者には10mg）1日1回又はワルファリンカリウム （目標PT-INR：70歳未満は2.0〜3.0、70歳 参考までですが、 日本循環器学会のガイドラインでは、発症後48時間以上持続するか持続時間不明の心房細 以上は1.6〜2.6）がいずれも夕食後に投与されました。平均投与期間は本剤群498.9日、 ワルファリン群481.1日で 動に対する、除細動前3週間と除細動後4週間の抗凝固療法が推奨されています。 した。 ● 心原性脳塞栓症急性期での本剤投与についてデータはありますか？ 安全性主要評価項目である 「重大な出血事象」又は 「重大ではないが臨床的に問題となる出血事象」の複合 添付文書では、特に心原性脳塞栓症急性期の使用は制限しておりませんが、国内外で実施した臨床試験で は、心原性脳塞栓症の急性期症例は除外されており、本剤の安全性、有効性に関するデータはありません。 ● 抗血小板剤2剤を服用中の患者に対し、 イグザレルトを処方してもよいですか？ エンドポイントは、本剤群639例中138例、 ワルファリン群639例中124例に認められ、年間イベント発現率はそれ ぞれ18.04%/年及び16.42%/年であり、本剤のワルファリンに対する非劣性が検証されました （ハザード比：1.11、 95％信頼区間：0.87〜1.42、非劣性の許容限界値：ハザード比2.0）。 「重大な出血事象」の発現率はそれぞれ 3.00%/年及び3.59%/年でした （ハザード比：0.85、95％信頼区間：0.50〜1.43）。 エンドポイント さい。 （20ページ参照） 安全性主要評価項目注） 治療上やむを得ないと判断された場合を除き、安易に本剤を併用しないでください。 リスク・ベネフィットをもとに 重大な出血事象 ワルファリン （N=639） ハザード比 （95％信頼区間） N（%/年） N（%/年） 138（18.04） 124（16.42） 1.11（0.87〜1.42） 26（3.00） 30（3.59） 0.85（0.50〜1.43） 99（12.99） 1.20（0.92〜1.56） 119（15.42） （安全性解析対象集団、治療薬投与下） 侵襲的処置時の対応 慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ、 これらの薬剤と併用してください。 重大ではないが 臨床的に問題となる出血事象 イグザレルト （N=639） 投与に際して 本剤と抗血小板剤との併用により出血リスクが増大するおそれがあり、特に、抗血小板剤2剤との併用では、 出血 リスクが増大するおそれがあるので、抗血小板剤2剤と本剤の併用については、 その可否を慎重に判断してくだ 本剤の作用機序 ① 国内第Ⅲ相二重盲検並行群間比較試験（J-ROCKET AF試験） 副作用 ● 本剤投与中の心房細動患者に除細動を行ったデータはありますか？ 注） 「重大な出血事象」又は 「重大ではないが臨床的に問題となる出血事象」の複合エンドポイント 承認時評価資料 Expert opinion ●心原性脳塞栓症急性期の抗凝固療法の適応については、塞栓症の再発の起こりやすさと出血合併症の可能性をそ れぞれ考慮して個々の症例ごとに適応を判断せざるを得ない。 （参考資料41ページ参照） ●高齢者、大梗塞、高血圧症患者などでは、出血性梗塞を増悪させるリスクが高くなることを考慮し、心原性脳塞栓症 非弁膜症性心房細動患者14,236例（安全性解析対象例数） を対象に本剤20mg（クレアチニンクリアランス 出血時の対応 急性期の本剤投与については慎重に判断する必要がある。 ② 国外第Ⅲ相二重盲検並行群間比較試験（ROCKET AF試験） 30〜49mL/minの患者には15mg）1日1回又はワルファリンナトリウム （PT-INR：2.0〜3.0）がいずれも夕食後に 投与されました。平均投与期間は本剤群572.2日、 ワルファリン群579.9日でした。 安全性主要評価項目である 「重大な出血事象」又は「重大でないが臨床的に問題となる出血事象」の複合 エンドポイントは、本剤群7,111例中1,475例、 ワルファリン群7,125例中1,449例に認められ、年間イベント発現率 Q&A はそれぞれ14.91%/年及び14.52%/年でした （ハザード比：1.03、95％信頼区間：0.96〜1.11）。 「重大な出血事 象」 の発現率はそれぞれ3.60%/年及び3.45%/年でした （ハザード比：1.04、95％信頼区間：0.90〜1.20）。 エンドポイント 重大な出血事象 重大ではないが 臨床的に問題となる出血事象 （安全性解析対象集団、治療薬投与下） ワルファリン （N=7,125） ハザード比 （95％信頼区間） N（%/年） N（%/年） 1,475（14.91） 1,449（14.52） 1.03（0.96〜1.11） 395（3.60） 386（3.45） 1.04（0.90〜1.20） 1,185（11.80） 1,151（11.37） 1.04（0.96〜1.13） 試験の安全性 安全性主要評価項目注） イグザレルト （N=7,111） 注） 「重大な出血事象」又は 「重大ではないが臨床的に問題となる出血事象」の複合エンドポイント 承認時評価資料 その他 36 37 はじめに 効能・効果と用法・用量 10 参考資料 ● 本文中に記載された薬剤の一般名、販売名、効能・効果の一覧 本文中の記載 赤血球液-LR「日赤」 効能・効果 血中赤血球不足又はその機能廃絶に適する。 照射赤血球液-LR「日赤」 （人赤血球液） 解凍赤血球液-LR「日赤」 貧血又は赤血球の機能低下に用いる。 照射解凍赤血球液-LR「日赤」 （解凍人赤血球液） 濃厚血小板-LR「日赤」 血小板減少症を伴う疾患に適応する。 照射濃厚血小板-LR「日赤」 （人血小板濃厚液） 濃厚血小板HLA-LR「日赤」 照射濃厚血小板HLA-LR「日赤」 （新鮮凍結人血漿） 活性型プロトロンビン 複合体製剤（aPCC） 遺伝子組換え活性型血液凝固 第Ⅶ因子製剤（rFⅦa） （乾燥人血液凝固因子抗体迂回活性複合体） ノボセブン HI静注用 ® （エプタコグ アルファ（活性型） （ 遺伝子 組換え）） 1.76（1.63 2.09） 2日 1.62（1.47 1.79） 2日12時間 1.39（1.25 1.59） 3日 1.29（1.15 1.42） 4日 1.17（1.02 1.27） 5日 1.09（1.02 1.33） 血液凝固因子の補充 で各被験者にワルファリンの投与量を調整し1日1回投与した。 ワルファリンの投与終了した翌日から、 プラセボを1日1回4日間投与した。 PT-INR が2.0〜3.0 になるように、 ワルファリン最終投与の5日前と4日前は5mg を、最終投与の3日前から最終投与日までは0.5〜10mgの範囲 1）複合性凝固障害で、出血、出血傾向のある患者又は手 術を行う患者 血液凝固第Ⅸ因子欠乏患者の出血傾向を抑制する。 （乾燥人血液凝固第Ⅸ因子複合体） ファイバ静注用 2.01（1.90 2.14） 1日12時間 血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子インヒビターを保有する患者 に対し、 血漿中の血液凝固活性を補いその出血傾向を抑制する。 ●血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子に対するインヒビターを 保有する先天性血友病患者の出血抑制 ●後天性血友病患者の出血抑制 ●先天性第Ⅶ因子欠乏症患者における出血傾向の抑制 承認時評価資料より改変 ● CHA2DS2 -VAScスコア Congestive heart failure/LV dysfunction（うっ血性心不全/左室収縮機能障害） ：1点、Hypertension （高血圧） ：1点、Age（ 年齢（75歳以上）） ：2点、Diabetes mellitus（ 糖尿病） ：1点、Stroke/TIA（脳卒中、 侵襲的処置時の対応 （PCC） PPSB®-HT静注用「ニチヤク」 2.02（1.85 2.42） 1日 日本人健康成人男性でのワルファリン中止後のPT-INR値の経過（n=12) 2）血液凝固因子の減少症又は欠乏症における出血時で、 特定の血液凝固因子製剤がないか又は血液凝固因子 が特定できない場合 プロトロンビン複合体製剤 1.89（1.72 2.20） 12時間 投与に際して 新鮮凍結血漿-LR「日赤」480 中央値（範囲） 0日 血小板減少症を伴う疾患で、抗HLA抗体を有するため通常の 血小板製剤では効果がみられない場合に適応する。 （人血小板濃厚液） 新鮮凍結血漿（FFP） PT-INR（Neoplastin®） 本剤の作用機序 濃厚血小板（PC） ワルファリン最終投与からの時間 副作用 濃厚赤血球（MAP） 主な販売名（一般名） ● 日本人健康成人男性でのワルファリン中止後のPT-INR値の経過（n＝12） TIAの既往） ：2点、Vascular disease（血管疾患（心筋梗塞の既往、末梢動脈疾患、大動脈プラーク）） ：1点、 Age（年齢（65〜74歳）） ：1点、Sex category（性別（女性）） ：1点 CHADS2スコアが0又は1でも、CHA2DS2-VAScスコアが2以上であれば抗凝固療法が推奨、 CHA2DS2-VAScスコアが1であれば抗凝固療法又はアスピリン （抗凝固療法が望ましい） が推奨されています。 （ESC心房細動診療ガイドライン European Heart Rhythm Association.: Eur Heart J 2010; 31: 2369-2429.） 副腎皮質ホルモン プレドニン®錠 びまん性間質性肺炎(肺線維症)に使用 (プレドニゾロン) 気管支喘息に使用 出血時の対応 ●血小板に対する同種抗体を保有し、血小板輸血不応状態が 過去又は現在みられるグランツマン血小板無力症患者の 出血傾向の抑制 ● HAS-BLEDスコア 高血圧：1点、肝機能異常：1点、腎機能異常：1点、脳卒中：1点、出血既往・傾向：1点、PT-INR不安定：1点、 ソル・メドロール® 静注用 （注射用メチルプレドニゾロンコハク酸 年齢＞65歳：1点、抗血小板薬もしくはNSAIDsの使用：1点、 アルコール依存症：1点 エステルナトリウム） 合計スコアが3点以上の場合は、厳格な経過観察と抗凝固療法の見直しが推奨されています。 Q&A 各製品添付文書より作成（2016年2月現在） （ESC心房細動診療ガイドライン European Heart Rhythm Association.: Eur Heart J 2010; 31: 2369-2429.） 試験の安全性 その他 38 39 はじめに 効能・効果と用法・用量 ● 相互作用薬剤一覧表 参考 九州医療センターにおける脳塞栓症急性期の抗凝固療法マニュアルより抜粋（2013年4月1日版） 【併用禁忌】 薬剤の種類 HIVプロテアーゼ阻害剤 一般名 主な販売名 （1）基本確認事項を満足すれば抗凝固療法開始の可否を考慮する。 ・非感染性であること （感染性心内膜炎がないこと）。 ロピナビル・リトナビル カレトラ ・急性期の著しい高血圧（180/100mmHg以上） がないこと。 アタザナビル レイアタッツ インジナビル クリキシバン ・出血性素因がないこと。 サキナビル インビラーゼ ダルナビル プリジスタ、 プリジスタナイーブ ホスアンプレナビル レクシヴァ ネルフィナビル （2）MRIやCT上の梗塞巣の大きさで抗凝固療法開始の可否を判断する。 MCA領域の1/3未満：当日から抗凝固療法を開始する。 ②中梗塞 MCA1/3〜1/2：翌日のCTで出血がなければ抗凝固療法を開始する。 ビラセプト ③大梗塞 MCA1/2以上：3〜7日後のCTヘルニア （中脳圧迫所見） がなければ抗凝固療法を開始する。 抗肝炎ウイルス薬 オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル ヴィキラックス ④大脳半球の他血管領域（ACAやPCA領域）の梗塞は、大きさが①もしくは②に相当する場合、 その治療方針に準じる。 スタリビルド スタリビルド配合錠 アゾール系抗真菌剤 イトラコナゾール イトリゾール ⑤脳幹小脳梗塞の場合 ボリコナゾール ブイフェンド ミコナゾール フロリード 本剤の作用機序 ①小梗塞 コビシスタットを含有する製剤 ケトコナゾール 副作用 ノービア リトナビル 小脳梗塞の大きさに注目し一側半球1/2未満であれば、当日から抗凝固療法を開始する。小脳梗塞の大きさに注目し一側 半球1/2以上であれば、3〜7日後のCTで脳幹圧排所見がなければ抗凝固療法を開始する。 ニゾラール （経口、注射剤は国内未発売） （3）出血性梗塞の発現を神経所見とCTでモニタリングする。 ①神経所見増悪時、 もしくは抗凝固療法開始後2〜4日後にCT撮像。 投与に際して ②出血性梗塞が軽度の場合は抗凝固療法を続行する。 【併用注意】 ③出血性梗塞で血腫タイプの場合は、数日間抗凝固療法を中止もしくは減量する。 薬剤の種類 抗凝固剤 一般名 ヘパリンナトリウム 主な販売名 （4） イグザレルトを用いる場合 ヘパリンNa ①吸収が早いのでヘパリン併用は不要 ヘパリンCa ②1回15mgの1日1回内服が原則 フラグミン パルナパリンナトリウム ローヘパ ③1回10mgの1日1回内服を考慮する場合： レビパリンナトリウム クリバリン エノキサパリンナトリウム クレキサン フォンダパリヌクスナトリウム アリクストラ ワルファリンカリウム ワーファリン クロピドグレル硫酸塩 プラビックス チクロピジン塩酸塩 パナルジン サリチル酸誘導体 アスピリン バイアスピリン 非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤 ナプロキセン ナイキサン ジクロフェナクナトリウム ボルタレン ウロキナーゼ ウロナーゼ アルテプラーゼ アクチバシン グルトパ モンテプラーゼ クリアクター フルコナゾール ジフルカン 血小板凝集抑制作用を有する薬剤 アゾール系抗真菌剤 クラリスロマイシン クラリス クラリシッド エリスロマイシン エリスロシン 抗結核剤 リファンピシン リファジン 抗てんかん剤 フェニトイン アレビアチン カルバマゼピン テグレトール フェノバルビタール フェノバール ●禁忌：高度の腎不全例クレアチニンクリアランス15mL/分未満、肝硬変Child-Pugh分類BとC ●HIVプロテアーゼ阻害薬とコビシスタット含有製剤とアゾール系抗真菌薬に併用禁忌項目あり 中西泰之, 矢坂正弘：臨牀と研究 2013; 90：1215-1220. 試験の安全性 プロジフ マクロライド系抗生物質 （２）75歳以上、 かつ体重50kg以下 Q&A ホスフルコナゾール （１） クレアチニンクリアランス15〜50mL/分（15〜30mL/分は要注意） 出血時の対応 血栓溶解剤 侵襲的処置時の対応 ヘパリンカルシウム ダルテパリンナトリウム その他 40 41 はじめに イグザレルトをご処方いただく際には、患者のクレアチニンクリアランスを算出し、 それに基づいて適切な投与量を 対象となる血清クレアチニン値の範囲が、10mgの欄には、 イグザレルト10mgの投与対象 決定する必要があります。 なお、 クレアチニンクリアランスの算出には、年齢、体重、血清クレアチニン値が必須 となる血清クレアチニン値の範囲が、 それぞれ記載されています。 たので、 目安としてご活用ください。 ≦0.99mg/dL に基づいて作成しています。 ≧50 15mgを1日1回 10mgを1日1回 15〜29 （本剤投与の適否を 慎重に検討した上で投与） ＜15 禁忌 （140−年齢） ×体重（kg） × 0.85 女性 クレアチニンクリアランス ＝ （mL/min） 72×血清クレアチニン値（mg/dL） 表中の数字は血清クレアチニン値（mg/dL） を表しています。 体重 投与量 15mg 30kg 10mg 1.00〜1.65mg/dLの場合 → イグザレルト10mgを1日1回 （140−年齢） ×体重（kg） 男性 クレアチニンクリアランス ＝ （mL/min） 72×血清クレアチニン値（mg/dL） 10mgを1日1回 15mg 35kg 10mg 40kg 10mg 15mg 45kg 投与量 15mg 10mg クレアチニンクリアランス （mL/min） ≧50 49〜30 75歳 ≦0.99 1.00〜1.65 「クレアチニンクリアランス計算機」 がバイエル薬品の医療関係者向けサイト"Xarelto.jp"の 「診療カリキュレーター」ページで利用 できます （PC用ファイル、iPad/iPhoneアプリもダウンロード可能）。 URL：http://xarelto.jp/ja/home/medical-support-area/medical-care-calculator/creatine̲clearance/ 女性 15mg の場合 → イグザレルト15mgを1日1回 55kg 表中の数字は血清クレアチニン値（mg/dL） を表しています。 10mg 体重 投与量 15mg 30kg 10mg 15mg 35kg 10mg 15mg 40kg 10mg 15mg 45kg 10mg 49〜30 ≧50 49〜30 ≧50 49〜30 ≧50 49〜30 ≧50 49〜30 ≧50 49〜30 ≧50 49〜30 ≧50 49〜30 35歳 40歳 45歳 50歳 55歳 60歳 65歳 70歳 75歳 80歳 85歳 90歳 ≦0.87 ≦0.83 ≦0.79 ≦0.75 ≦0.70 ≦0.66 ≦0.62 ≦0.58 ≦0.54 ≦0.50 ≦0.45 ≦0.41 0.88〜1.45 0.84〜1.38 0.80〜1.31 0.76〜1.25 0.71〜1.18 0.67〜1.11 0.63〜1.04 0.59〜0.97 0.55〜0.90 0.51〜0.83 0.46〜0.76 0.42〜0.69 ≦1.02 ≦0.97 ≦0.92 ≦0.87 ≦0.82 ≦0.77 ≦0.72 ≦0.68 ≦0.63 ≦0.58 ≦0.53 ≦0.48 1.03〜1.70 0.98〜1.62 0.93〜1.53 0.88〜1.45 0.83〜1.37 0.78〜1.29 0.73〜1.21 0.69〜1.13 0.64〜1.05 0.59〜0.97 0.54〜0.89 0.49〜0.81 ≦1.16 ≦1.11 ≦1.05 ≦1.00 ≦0.94 ≦0.88 ≦0.83 ≦0.77 ≦0.72 ≦0.66 ≦0.61 ≦0.55 1.17〜1.94 1.12〜1.85 1.06〜1.75 1.01〜1.66 0.95〜1.57 0.89〜1.48 0.84〜1.38 0.78〜1.29 0.73〜1.20 0.67〜1.11 0.62〜1.01 0.56〜0.92 ≦1.31 ≦1.25 ≦1.18 ≦1.12 ≦1.06 ≦1.00 ≦0.93 ≦0.87 ≦0.81 ≦0.75 ≦0.68 ≦0.62 1.32〜2.18 1.26〜2.08 1.19〜1.97 1.13〜1.87 1.07〜1.77 1.01〜1.66 0.94〜1.56 0.88〜1.45 0.82〜1.35 0.76〜1.25 0.69〜1.14 0.63〜1.04 35歳 40歳 45歳 50歳 55歳 60歳 65歳 70歳 75歳 80歳 85歳 90歳 ≦0.74 ≦0.70 ≦0.67 ≦0.63 ≦0.60 ≦0.56 ≦0.53 ≦0.49 ≦0.46 ≦0.42 ≦0.38 ≦0.35 0.75〜1.23 0.71〜1.18 0.68〜1.12 0.64〜1.06 0.61〜1.00 0.57〜0.94 0.54〜0.88 0.50〜0.82 0.47〜0.76 0.43〜0.70 0.39〜0.64 0.36〜0.59 ≦0.86 ≦0.82 ≦0.78 ≦0.74 ≦0.70 ≦0.66 ≦0.61 ≦0.57 ≦0.53 ≦0.49 ≦0.45 ≦0.41 0.87〜1.44 0.83〜1.37 0.79〜1.30 0.75〜1.23 0.71〜1.17 0.67〜1.10 0.62〜1.03 0.58〜0.96 0.54〜0.89 0.50〜0.82 0.46〜0.75 0.42〜0.68 ≦0.99 ≦0.94 ≦0.89 ≦0.85 ≦0.80 ≦0.75 ≦0.70 ≦0.66 ≦0.61 ≦0.56 ≦0.51 ≦0.47 1.00〜1.65 0.95〜1.57 0.90〜1.49 0.86〜1.41 0.81〜1.33 0.76〜1.25 0.71〜1.18 0.67〜1.10 0.62〜1.02 0.57〜0.94 0.52〜0.86 0.48〜0.78 ≦1.11 ≦1.06 ≦1.00 ≦0.95 ≦0.90 ≦0.85 ≦0.79 ≦0.74 ≦0.69 ≦0.63 ≦0.58 ≦0.53 1.12〜1.85 1.07〜1.77 1.01〜1.68 0.96〜1.59 0.91〜1.50 0.86〜1.41 0.80〜1.32 0.75〜1.23 0.70〜1.15 0.64〜1.06 0.59〜0.97 0.54〜0.88 体重 投与量 15mg 10mg 体重 投与量 15mg 10mg 15mg 55kg 10mg 15mg 60kg 10mg 15mg 65kg 50kg 10mg 15mg 55kg 10mg 15mg 60kg 10mg 15mg 65kg 10mg ≧50 49〜30 ≧50 49〜30 ≧50 49〜30 ≧50 49〜30 クレアチニンクリアランス （mL/min） ≧50 49〜30 ≧50 49〜30 ≧50 49〜30 ≧50 49〜30 35歳 40歳 45歳 50歳 55歳 60歳 65歳 70歳 75歳 80歳 85歳 90歳 ≦1.45 ≦1.38 ≦1.31 ≦1.25 ≦1.18 ≦1.11 ≦1.04 ≦0.97 ≦0.90 ≦0.83 ≦0.76 ≦0.69 1.46〜2.43 1.39〜2.31 1.32〜2.19 1.26〜2.08 1.19〜1.96 1.12〜1.85 1.05〜1.73 0.98〜1.62 0.91〜1.50 0.84〜1.38 0.77〜1.27 0.70〜1.15 ≦1.60 ≦1.52 ≦1.45 ≦1.37 ≦1.29 ≦1.22 ≦1.14 ≦1.06 ≦0.99 ≦0.91 ≦0.84 ≦0.76 1.61〜2.67 1.53〜2.54 1.46〜2.41 1.38〜2.29 1.30〜2.16 1.23〜2.03 1.15〜1.90 1.07〜1.78 1.00〜1.65 0.92〜1.52 0.85〜1.40 0.77〜1.27 ≦1.75 ≦1.66 ≦1.58 ≦1.50 ≦1.41 ≦1.33 ≦1.25 ≦1.16 ≦1.08 ≦1.00 ≦0.91 ≦0.83 1.76〜2.91 1.67〜2.77 1.59〜2.63 1.51〜2.50 1.42〜2.36 1.34〜2.22 1.26〜2.08 1.17〜1.94 1.09〜1.80 1.01〜1.66 0.92〜1.52 0.84〜1.38 ≦1.89 ≦1.80 ≦1.71 ≦1.62 ≦1.53 ≦1.44 ≦1.35 ≦1.26 ≦1.17 ≦1.08 ≦0.99 ≦0.90 1.90〜3.15 1.81〜3.00 1.72〜2.85 1.63〜2.70 1.54〜2.55 1.45〜2.40 1.36〜2.25 1.27〜2.10 1.18〜1.95 1.09〜1.80 1.00〜1.65 0.91〜1.50 35歳 40歳 45歳 50歳 55歳 60歳 65歳 70歳 75歳 80歳 85歳 90歳 ≦1.23 ≦1.18 ≦1.12 ≦1.06 ≦1.00 ≦0.94 ≦0.88 ≦0.82 ≦0.76 ≦0.70 ≦0.64 ≦0.59 1.24〜2.06 1.19〜1.96 1.13〜1.86 1.07〜1.77 1.01〜1.67 0.95〜1.57 0.89〜1.47 0.83〜1.37 0.77〜1.27 0.71〜1.18 0.65〜1.08 0.60〜0.98 ≦1.36 ≦1.29 ≦1.23 ≦1.16 ≦1.10 ≦1.03 ≦0.97 ≦0.90 ≦0.84 ≦0.77 ≦0.71 ≦0.64 1.37〜2.27 1.30〜2.16 1.24〜2.05 1.17〜1.94 1.11〜1.83 1.04〜1.73 0.98〜1.62 0.91〜1.51 0.85〜1.40 0.78〜1.29 0.72〜1.19 0.65〜1.08 ≦1.48 ≦1.41 ≦1.34 ≦1.27 ≦1.20 ≦1.13 ≦1.06 ≦0.99 ≦0.92 ≦0.85 ≦0.77 ≦0.70 1.49〜2.47 1.42〜2.36 1.35〜2.24 1.28〜2.12 1.21〜2.00 1.14〜1.88 1.07〜1.77 1.00〜1.65 0.93〜1.53 0.86〜1.41 0.78〜1.29 0.71〜1.18 ≦1.61 ≦1.53 ≦1.45 ≦1.38 ≦1.30 ≦1.22 ≦1.15 ≦1.07 ≦0.99 ≦0.92 ≦0.84 ≦0.76 1.62〜2.68 1.54〜2.55 1.46〜2.42 1.39〜2.30 1.31〜2.17 1.23〜2.04 1.16〜1.91 1.08〜1.79 1.00〜1.66 0.93〜1.53 0.85〜1.40 0.77〜1.27 体重 投与量 15mg 10mg 体重 投与量 15mg ≧50 49〜30 ≧50 49〜30 ≧50 49〜30 ≧50 49〜30 ≦1.73 ≦1.65 ≦1.57 ≦1.48 ≦1.40 ≦1.32 ≦1.23 ≦1.15 ≦1.07 ≦0.99 ≦0.90 ≦0.82 1.74〜2.89 1.66〜2.75 1.58〜2.61 1.49〜2.47 1.41〜2.34 1.33〜2.20 1.24〜2.06 1.16〜1.92 1.08〜1.79 1.00〜1.65 0.91〜1.51 0.83〜1.37 ≦1.85 ≦1.77 ≦1.68 ≦1.59 ≦1.50 ≦1.41 ≦1.32 ≦1.23 ≦1.15 ≦1.06 ≦0.97 ≦0.88 1.86〜3.09 1.78〜2.95 1.69〜2.80 1.60〜2.65 1.51〜2.50 1.42〜2.36 1.33〜2.21 1.24〜2.06 1.16〜1.91 1.07〜1.77 0.98〜1.62 0.89〜1.47 ≦1.98 ≦1.88 ≦1.79 ≦1.70 ≦1.60 ≦1.51 ≦1.41 ≦1.32 ≦1.22 ≦1.13 ≦1.03 ≦0.94 1.99〜3.30 1.89〜3.14 1.80〜2.99 1.71〜2.83 1.61〜2.67 1.52〜2.51 1.42〜2.36 1.33〜2.20 1.23〜2.04 1.14〜1.88 1.04〜1.73 0.95〜1.57 ≦2.10 ≦2.00 ≦1.90 ≦1.80 ≦1.70 ≦1.60 ≦1.50 ≦1.40 ≦1.30 ≦1.20 ≦1.10 ≦1.00 2.11〜3.51 2.01〜3.34 1.91〜3.17 1.81〜3.01 1.71〜2.84 1.61〜2.67 1.51〜2.50 1.41〜2.34 1.31〜2.17 1.21〜2.00 1.11〜1.83 1.01〜1.67 10mg 15mg 75kg 10mg 15mg 80kg 10mg 15mg 85kg 49〜30 ≧50 49〜30 ≧50 49〜30 ≧50 49〜30 35歳 40歳 45歳 50歳 55歳 60歳 65歳 70歳 75歳 80歳 85歳 90歳 ≦2.04 ≦1.94 ≦1.84 ≦1.75 ≦1.65 ≦1.55 ≦1.45 ≦1.36 ≦1.26 ≦1.16 ≦1.06 ≦0.97 2.05〜3.40 1.95〜3.24 1.85〜3.07 1.76〜2.91 1.66〜2.75 1.56〜2.59 1.46〜2.43 1.37〜2.26 1.27〜2.10 1.17〜1.94 1.07〜1.78 0.98〜1.62 ≦2.18 ≦2.08 ≦1.97 ≦1.87 ≦1.77 ≦1.66 ≦1.56 ≦1.45 ≦1.35 ≦1.25 ≦1.14 ≦1.04 2.19〜3.64 2.09〜3.47 1.98〜3.29 1.88〜3.12 1.78〜2.95 1.67〜2.77 1.57〜2.60 1.46〜2.43 1.36〜2.25 1.26〜2.08 1.15〜1.90 1.05〜1.73 ≦2.33 ≦2.22 ≦2.11 ≦2.00 ≦1.88 ≦1.77 ≦1.66 ≦1.55 ≦1.44 ≦1.33 ≦1.22 ≦1.11 2.34〜3.88 2.23〜3.70 2.12〜3.51 2.01〜3.33 1.89〜3.14 1.78〜2.96 1.67〜2.77 1.56〜2.59 1.45〜2.40 1.34〜2.22 1.23〜2.03 1.12〜1.85 ≦2.47 ≦2.36 ≦2.24 ≦2.12 ≦2.00 ≦1.88 ≦1.77 ≦1.65 ≦1.53 ≦1.41 ≦1.29 ≦1.18 2.48〜4.13 2.37〜3.93 2.25〜3.73 2.13〜3.54 2.01〜3.34 1.89〜3.14 1.78〜2.95 1.66〜2.75 1.54〜2.55 1.42〜2.36 1.30〜2.16 1.19〜1.96 35歳 40歳 45歳 50歳 55歳 60歳 65歳 70歳 75歳 80歳 85歳 90歳 15mg 75kg 10mg 15mg 80kg 10mg 15mg 85kg 10mg その他 ≧50 クレアチニンクリアランス （mL/min） 10mg 試験の安全性 クレアチニンクリアランス （mL/min） 70kg Q&A クレアチニンクリアランス （mL/min） 70kg 出血時の対応 ≧50 クレアチニンクリアランス （mL/min） 侵襲的処置時の対応 クレアチニンクリアランス （mL/min） 50kg 投与に際して 男性 患者の血清クレアチニン値が 本早見表は、Cockcroft-Gault推定式によって算出したクレアチニンクリアランス 30〜49 体重 本剤の作用機序 投与量 男性 ①早見表の、男性、75歳、55kgの欄を見てください。 ②患者の血清クレアチニン値に基づき、投与量を確認してください。 イグザレルトの腎機能別投与量 クレアチニンクリアランス （mL/min） 例：75歳男性、体重55kgの場合 副作用 患者の年齢、体重、血清クレアチニン値を元にイグザレルトの投与量を確認していただける早見表を作成しまし 42 表中の数字は血清クレアチニン値（mg/dL） です。15mgの欄には、 イグザレルト15mgの投与 早見表の見方 です。 効能・効果と用法・用量 ● 腎機能評価（投与量早見表） 43 日本標準商品分類番号 錠 細粒分包 （1） 併用禁忌 （併用しないこと） 承 認 年月日 錠10mg, 15mg ： 2012年1月18日 細粒分包10mg, 15mg：2015年9月28日 承 認 番 号 錠10mg：22400AMX00042000 錠15mg：22400AMX00041000 細粒分包10mg：22700AMX01028000 細粒分包15mg：22700AMX01027000 薬 価 収 載 錠10mg, 15mg ： 2012年4月 細粒分包10mg, 15mg：2015年11月 イグザレルト®錠10mg/イグザレルト®錠15mg 販 売 開 始 錠10mg, 15mg ： 2012年4月 細粒分包10mg, 15mg：2015年12月 イグザレルト 細粒分包10mg/イグザレルト 細粒分包15mg 効 能 追 加 ＊錠10mg, 15mg ： 2015年9月 ＃細粒分包10mg, 15mg：2015年12月 Xarelto®Tablets10mg/Xarelto®Tablets15mg 国 際 誕 生 処方箋医薬品（ 注 意 ー 医 師 等 の処方箋により使用すること） 薬価基準収載 販売名 一般名 和 名 洋 名 和 名 リバーロキサバン 貯 洋 名 Rivaroxaban 使 用 期 限 告 ［全効能共通］ 本剤の投与により出血が発現し，重篤な出血の場合には，死亡に至 るおそれがある．本剤の使用にあたっては，出血の危険性を考慮 し，本剤投与の適否を慎重に判断すること．本剤による出血リスク を正確に評価できる指標は確立されておらず，本剤の抗凝固作用 効 能・効 果 を中和する薬剤はないため，本剤投与中は，血液凝固に関する検 査値のみならず，出血や貧血等の徴候を十分に観察すること． これ らの徴候が認められた場合には，直ちに適切な処置を行うこと． ［「禁忌」， 「用法・用量に関連する使用上の注意」， 「慎重投与」， 「重 要な基本的注意」， 「過量投与」の項参照］ ＊ ［深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制］ ＃ （1）深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期3週間の 15mg1日2回投与時においては，特に出血の危険性が高ま る可能性を考慮するとともに，患者の出血リスクに十分配慮 し，特に，腎障害，高齢又は低体重の患者では出血の危険性が 増大するおそれがあること， また，抗血小板剤を併用する患者 では出血傾向が増大するおそれがあることから， これらの患者 については治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場 合のみ本剤を投与すること． （2）脊椎・硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により，穿刺部 位に血腫が生じ，神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれ 用 法・用 量 がある．深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症を発症した患者が， 硬膜外カテーテル留置中， もしくは脊椎・硬膜外麻酔又は腰椎 穿刺後日の浅い場合は，本剤の投与を控えること． 警 873339 ® ® Xarelto Fine Granules10mg/Xarelto Fine Granules15mg 製 造 販 売 元 ® ® 法 2008年9月 バイエル薬品株式会社 室温保存 外箱に表示の使用期限内に使用すること ●非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 ＊ ＃●深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制 ＊ ＃ 効能・効果に関連する使用上の注意 ［深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制］ （1）ショックや低血圧が遷延するような血行動態が不安定な肺血栓塞栓症患 者， もしくは血栓溶解療法又は肺塞栓摘除術が必要な肺血栓塞栓症患 者に対する本剤の安全性及び有効性は検討されていないので， これらの 患者に対してヘパリンの代替療法として本剤を投与しないこと． （2）下大静脈フィルターが留置された患者に対する本剤の安全性及び有効 性は検討されていない． ●非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症 抑制 通常， 成人にはリバーロキサバンとして15mgを1日1回食後に経口投与する． なお， 腎障害のある患者に対しては， 腎機能の程度に応じて10mg1日1回に減量する． ＊ ●深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制 ＃ 通常，成人には深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期3週間はリ バーロキサバンとして15mgを1日2回食後に経口投与し， その後は15mgを1日1 回食後に経口投与する． 用法・用量に関連する使用上の注意 ［非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症 抑制］ （1）クレアチニンクリアランス30〜49mL/minの患者には， 10mgを1日1回投与 する． ［「慎重投与」及び「臨床成績」の項参照］ （2） クレアチニンクリアランス15〜29mL/minの患者では， 本剤の血中濃度が上 昇することが示唆されており， これらの患者における有効性及び安全性は確 立していないので， 本剤投与の適否を慎重に検討した上で， 投与する場合 は， 10mgを1日1回投与する． ［「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照］ ＊ ［深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制］ ＃ （1） 特に深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期3週間の15mg 1日 2回投与中は， 出血のリスクに十分注意すること． （2） 本剤の投与期間については， 症例ごとの深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症 の再発リスク並びに出血リスクを考慮して決定し， 漫然と継続投与しないこと． （次の患者には投与しないこと） ［全効能共通］ （1）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 （2）出血している患者（頭蓋内出血，消化管出血等の臨床的に重 大な出血）[出血を助長するおそれがある．] （3）凝固障害を伴う肝疾患の患者［出血の危険性が増大するおそ れがある．］ イグザレルト錠10mg イグザレルト錠15mg 販売名 （4）中等度以上の肝障害（Child-Pugh分類B又はCに相当）のあ る患者［出血の危険性が増大するおそれがある．］ リバーロキサバン10mg含有 1錠中， リバーロキサバン15mg含有 成分・含量 1錠中， （5）妊婦又は妊娠している可能性のある女性［「妊婦，産婦，授乳 結晶セルロース， クロスカルメロースナトリウム， ヒプロメロース， 乳糖 婦等への投与」の項参照］ 水和物， ステアリン酸マグネシウム， ラウリル硫酸ナトリウム， 三二酸 添加物 ＊＊ （6）HIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビル， ロピナビル・リトナビル， ＃＃ 化鉄， マクロゴール4000， 酸化チタン アタザナビル， インジナビル，サキナビル， ダルナビル， ホスア 色・剤形 淡赤色のフィルムコーティング錠 赤色のフィルムコーティング錠 ンプレナビル， ネルフィナビル） ， オムビタスビル・パリタプレビル・ リトナビルを投与中の患者 ［ 「相互作用」 「 ，薬物動態」 の項参照］ 忌 （7） 外 形 コビシスタットを含有する製剤を投与中の患者［「相互作用」の （識別コード） 項参照］ ＊ （8） アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール， ボリコナゾール， ミコ 組 成・性 状 直径 （mm） 6 6 ナゾール， ケトコナゾール）の経口又は注射剤を投与中の患者 厚さ （mm） 2.8 2.8 ［「相互作用」， 「薬物動態」の項参照］ （9）急性細菌性心内膜炎の患者［血栓剝離に伴う血栓塞栓様症状 重さ （mg） 87.5 87.5 を呈するおそれがある．］ ［非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓 イグザレルト細粒分包10mg イグザレルト細粒分包15mg 販売名 症の発症抑制］ リバーロキサバン10mg含有 1包中， リバーロキサバン15mg含有 成分・含量 1包中， 腎不全（クレアチニンクリアランス15mL/min未満）の患者［使用 ヒプロメロース，乳糖水和物，軽質無水ケイ酸， ラウリル硫酸ナトリウム 経験がない．］ 添加物 ＊ ［深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制］ ＃ 色・剤形 白色の細粒剤 重度の腎障害（クレアチニンクリアランス30mL/min未満)のあ 重さ （mg） 500 750 る患者[使用経験がない．］ 禁 ■使用上の注意 1． 慎重投与 （次の患者には慎重に投与すること） ＊ （1） 出血リスクが高い患者 ＃ 止血障害， 凝固障害， 先天性又は後天性の出血性疾患， コントロールできない重症の高血圧症， 血管性網膜症，活動性悪性腫瘍の患者，活動性の潰瘍性消化管障害の患者，消化管潰瘍発症 後日の浅い患者，頭蓋内出血発症後日の浅い患者，脊髄内又は脳内に血管異常のある患者，脳 脊髄や眼の手術後日の浅い患者，気管支拡張症又は肺出血の既往のある患者等［出血の危険 性が増大する.］ ＊ （2） 腎障害のある患者 （クレアチニンクリアランス49mL/min以下） ［本剤の血中濃度が上昇すること ＃ が示唆されており， 出血の危険性が増大することがあるので， 本剤投与の適否を慎重に検討す ること. （ 「禁忌」 「 ，用法・用量に関連する使用上の注意」 及び 「薬物動態」 の項参照） ］ （3） 高齢者 ［ 「高齢者への投与」 の項参照］ （4） 低体重の患者 ［低体重の患者では出血の危険性が増大することがある． ］ 2． 重要な基本的注意 （1）プロトロンビン時間国際標準比（PT-INR）は本剤の抗凝固作用について標準化された指標で なく，活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）等の凝固能検査は，本剤の抗凝固作用をモ ニタリングする指標として推奨されない．投与にあたっては，臨床症状を注意深く観察し，出血 等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと． （2） 本剤と他の抗凝固剤との切り替えにおいては， 以下の点に留意すること． ＊1） 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制において， ワ ＃ ルファリンから本剤に切り替える必要がある場合は，ワルファリンの投与を中止した後， PT-INR等， 血液凝固能検査を実施し， 治療域の下限以下になったことを確認した後， 可及的 速やかに本剤の投与を開始すること． ＊ ＃2）深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制において，発症後の初期3週間は， ワルファリンから本剤への切り替えを控えること．初期3週間治療後は，ワルファリンから本 剤への切り替え時に抗凝固作用が不十分となる可能性を考慮した上で切り替えの適否を慎 重に判断し， 切り替える場合は， ワルファリンの投与を中止した後， PT-INR等， 血液凝固能検 査を実施し，治療域の下限以下になったことを確認した後，可及的速やかに本剤の投与を開 始すること． 3）注射剤の抗凝固剤（ヘパリン等）から本剤に切り替える場合，次回の静脈内又は皮下投与が 予定された時間の0〜2時間前又は持続静注中止後より， 本剤の投与を開始すること． 4） 本剤からワルファリンへの切り替え時において抗凝固作用が不十分になる可能性が示唆され ているので，抗凝固作用が維持されるよう注意し，PT-INR等，血液凝固能検査の値が治療 44 域の下限を超えるまでは，ワルファリンと本剤を併用すること．なお，本剤の投与終了後24時 間経過するまでは， PT-INRはワルファリンの抗凝固作用を正確に反映しない． 5）本剤から注射剤の抗凝固剤に切り替える場合，本剤の投与を中止し，次回の本剤投与が予 定された時間に抗凝固剤の静脈内投与又は皮下投与を開始すること． （3） 本剤の投与中に手術や侵襲的処置を行う場合， 臨床的に可能であれば本剤の投与後24時間以 上経過した後に行うことが望ましい． 手術や侵襲的処置の開始を遅らせることができない場合 は， 緊急性と出血リスクを評価すること． 本剤の投与は， 手術や侵襲的処置後， 患者の臨床状態 に問題がなく出血がないことを確認してから， 可及的速やかに再開すること． （4）出血等の副作用が生じることがあるので，必要に応じて血算（ヘモグロビン値），便潜血等の検 査を実施し， 急激なヘモグロビン値や血圧の低下等の出血の徴候が認められた場合には， 適切 な処置を行うこと． （5） 患者には， 鼻出血， 皮下出血， 歯肉出血， 血尿， 喀血， 吐血及び血便等， 異常な出血の徴候が認め られた場合には， 医師に連絡するよう指導すること． ＊ （6） アスピリン， クロピドグレル硫酸塩等の抗血小板剤， 非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤との併用に ＃ より， 出血の危険性が増大するおそれがあるので， 注意すること． これらの薬剤と本剤の併用に ついては，治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断すること．抗血小板剤2剤との併用 時には，出血リスクが特に増大するおそれがあるため，本剤との併用についてはさらに慎重に 検討し，治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ，これらの薬剤と併用するこ と． ［ 「相互作用」 の項参照］ （7）間質性肺疾患があらわれることがあるので，咳嗽，血痰，呼吸困難，発熱等の症状があらわれ た場合には， 速やかに主治医に連絡するよう患者に指導すること． ［ 「重大な副作用」 の項参照］ （8） 潰瘍性消化管障害のおそれのある患者には， 潰瘍性消化管障害に対する適切な予防に配慮す ること． ＊ （9） 服用を忘れた場合は直ちに本剤を服用し， 翌日から毎日1回の服用を行うよう患者に指導するこ ＃ と．服用を忘れた場合でも，一度に2回分を服用せず，次の服用まで12時間以上空けるよう，患 者に指導すること．なお，深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の本剤15mg1日2回3週間 投与時に服用を忘れた場合は， 直ちに服用し， 同日の1日用量が30mgとなるよう， 患者に指導す ること． この場合， 1度に2回分を服用させてもよい． 翌日からは毎日2回の服用を行うよう患者に 指導すること． 3． 相互作用 本剤は主としてチトクロームP450 3A4及び2J2 （CYP3A4及びCYP2J2） により代謝される． また， 本 剤はP-糖蛋白及び乳癌耐性蛋白 （BCRP） の基質である． ［ 「薬物動態」 の項参照］ 薬剤名等 HIVプロテアーゼ阻害剤 リトナビル ノービア ロピナビル・リトナビル カレトラ アタザナビル レイアタッツ インジナビル クリキシバン サキナビル インビラーゼ ダルナビル プリジスタ， プリジスタナイーブ ホスアンプレナビル レクシヴァ ネルフィナビル ビラセプト 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 これら薬剤との併用により， 本剤の血 CYP3A4及びP-糖蛋白の 中濃度が上昇し， 抗凝固作用が増強 強力な阻害によりクリアラ されることにより， 出血の危険性が増 ンスが減少する． 大するおそれがある． ［ 「薬物動態」 の 項参照］ ＊＊ オムビタスビル・パリタプレビル・ ＃＃ リトナビル ヴィキラックス コビシスタットを含有する製剤 スタリビルド 以下のアゾール系抗真菌剤 （経口又は注射剤） イトラコナゾール イトリゾール ボリコナゾール ブイフェンド ミコナゾール フロリード ケトコナゾール （国内未発売） コビシスタットを含有する製剤との併 CYP3A4の強力な阻害に 用により， 本剤の血中濃度が上昇し， よりクリアランスが減少する． 抗凝固作用が増強されることにより， 出血の危険性が増大するおそれが ある． これら薬剤との併用により， 本剤の血 CYP3A4及びP-糖蛋白の 中濃度が上昇し， 抗凝固作用が増強 強力な阻害によりクリアラ されることにより， 出血の危険性が増 ンスが減少する． 大するおそれがある． ［ 「薬物動態」 の 項参照］ 1〜10％未満 精 神 神 経 系 サリチル酸誘導体 アスピリン等 ＊ 非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤 ＃ ナプロキセン ジクロフェナクナトリウム等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 歯肉出血 ＊消 化 器 ＃ 呼 吸 器 鼻出血，喀血 ＊ クラリスロマイシン ＃ エリスロマイシン リファンピシン 液 貧血 皮 これら薬剤との併用により本剤の血中 濃度が上昇したとの報告がある． 深部 静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症 後の初期3週間は， 治療上やむを得な いと判断された場合を除き， これらの薬 剤との併用を避けること． 非弁膜症性 心房細動患者における虚血性脳卒 中及び全身性塞栓症の発症抑制， 並 びに深部静脈血栓症又は肺血栓塞 栓症患者における初期3週間治療後 の再発抑制では， 本剤10mg1日1回投 与を考慮する， あるいは治療上の有益 性と危険性を十分に考慮し， 本剤の投 与が適切と判断される患者にのみ併 用すること． ［「薬物動態」の項参照］ フルコナゾールがCYP3A4 を阻害することにより本剤 のクリアランスが減少する おそれがある． リファンピシンとの併用により本剤の 血中濃度が低下し， 抗凝固作用が減 弱したとの報告がある． ［ 「薬物動態」 の項参照］ リファンピシンがCYP3A4 及びP-糖蛋白を強力に誘 導することにより本剤のク リアランスが増加する． これらの薬剤がCYP3A4 及びP-糖蛋白を阻害するこ とにより本剤のクリアラン スが減少する． 併用により本剤の血中濃度が低下す これらの薬剤等がCYP3A4 フェニトイン るおそれがある． を強力に誘導することにより カルバマゼピン 本剤のクリアランスが増加 フェノバルビタール する． セイヨウオトギリソウ （St. Johnʼs Wort， セント・ジョーンズ・ワート） 含有食品 4． 副作用 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 国内データ：国内第Ⅲ相試験において， 本剤※）15mg（クレアチニンクリアランス30〜49mL/minの患者 には10mg） が1日1回投与された639例中326例（51.0％） に副作用（臨床検査値異常を含む） が認めら れた． 主な副作用は， 鼻出血88例（13.8％）， 皮下出血50例（7.8％）， 歯肉出血40例（6.3％）， 血尿24例 （3.8％）， 結膜出血23例（3.6％）， 尿中血陽性18例（2.8％）， 貧血17例（2.7％）， 創傷出血15例（2.3％）， 喀血 14例（2.2％）， 口腔内出血12例（1.9％）， 痔出血11例（1.7％）， 便潜血陽性9例（1.4％）， 網膜出血7例 （1.1％） ， メレナ7例（1.1％） ， 便潜血7例（1.1％） ， 出血7例（1.1％）等であった． （イグザレルト錠承認時） 外国データ：国外第Ⅲ相試験において，本剤※）20mg（クレアチニンクリアランス30〜49mL/minの 患者には15mg） が1日1回投与された7,111例中2,096例 （29.5％） に副作用 （臨床検査値異常を含む） が認められた． 主な副作用は， 鼻出血537例 （7.6％） ， 歯肉出血196例 （2.8％） ， 血尿195例 （2.7％） ， 血 腫124例（1.7％），斑状出血117例（1.6％），挫傷94例（1.3％），貧血92例（1.3％），直腸出血89例 （1.3％） ， 胃腸出血81例 （1.1％） ， 結膜出血77例 （1.1％） 等であった． （イグザレルト錠承認時） ＊ ＃深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制 国内データ：国内第Ⅲ相試験において， 本剤※）10mg又は15mgの1日2回3週間投与後に15mgが1日1 回投与された深部静脈血栓症（DVT）患者22例中8例（36.4％）及び25例中7例（28.0％）， 並びに本 ※） 剤 15mgの1日2回3週間投与後に15mgが1日1回投与された肺塞栓症（PE）患者30例中15例 （50.0％） に副作用（臨床検査値異常を含む） が認められた． 合計77例中30例（39.0％） に認められた副 作用で主なものは皮下出血8例（10.4％） ， 鼻出血6例（7.8％） ， 血便排泄4例（5.2％）等であった． （イグザレ ルト錠効能追加承認時） 外国データ：国外第Ⅲ相試験において， 本剤※）15mgの1日2回3週間投与後に20mgが1日1回投与さ れたDVT患者1,718例及びPE患者2,412例に副作用（臨床検査値異常を含む）がそれぞれ401例 詳細は, 製品添付文書をご参照ください. 警告・禁忌を含む使用上の注意の改訂には十分ご留意ください. 膚 斑状出血 過 敏 症 そ の 他 0.1％未満 挫傷 頻度不明注2） 失神 耳出血 肛門出血，下痢，悪心，口 痔核， 腔内出血，血便，腹痛，便 アミラーゼ上昇， 潜血，上 腹部 痛，消化 不 リパーゼ上昇 良， 便秘， 嘔吐， 吐血， 口内 乾燥， 胃食道逆流性疾患， 胃炎 頻脈，低血圧 血管偽動脈瘤形成 呼吸困難 INR増加，ヘモグロビン 減少，鉄欠乏性貧血 血小板増加症 （血小板数増加等） A LT（G P T）上昇，A S T γ-GTP上昇， （GOT） 上昇， 血中ビリルビ 直接ビリルビン上昇 ン上昇， Al-P上昇 臓 血尿 血小板凝集抑制作用を有する薬剤と 本剤の抗凝固作用と血小 の併用により， 出血の危険性が増大 板凝集抑制作用により相加 腎 臓 するおそれがあるので，これらの薬 的に出血傾向が増強される． 剤と本剤の併用については，治療上 の有益性と危険性を考慮して慎重に 判断すること．投与中は観察を十分 ＊ に行い， 注意すること． ＃生 殖 器 筋・骨格系 これら薬剤との併用により， 出血の危 本剤の抗凝固作用とフィブ 血栓溶解剤 険性が増大するおそれがあるので， リン溶解作用により相加的 ウロキナーゼ 注意すること． に出血傾向が増強される． t-PA製剤 （アルテプラーゼ等） 観察を十分に行い， ＊ フルコナゾール ＃ ホスフルコナゾール 頭痛， 浮動性めまい， 不眠 感 覚 器 結膜出血 ＊＊ 抗凝固剤 これら薬剤との併用により， 出血の危 両剤の抗凝固作用が相加 ＊血 ヘパリン製剤 険性が増大するおそれがあるので， 的に増強される． ＃＃ 低分子量ヘパリン製剤（エノ 観察を十分に行い， 注意すること． ＃ キサパリンナトリウム等） 肝 フォンダパリヌクスナトリウム ワルファリンカリウム等 血小板凝集抑制作用を有する 薬剤 クロピドグレル硫酸塩 チクロピジン塩酸塩等 0.1〜1％未満 循 環 器 血腫 （2） 併用注意 （併用に注意すること） 薬剤名等 （23.3％） 及び776例 （32.2％） に認められた． 合計4,130例中1,177例 （28.5％） に認められた副作用で 主なものは， 鼻出血240例 （5.8％） ,月経過多101例 （2.4％） ， 挫傷81例 （2.0％） ， 歯肉出血77例 （1.9％） ， 血尿76例（1.8％），喀血75例（1.8％），直腸出血66例（1.6％），血腫60例（1.5％），頭痛56例（1.4％）， 腟出血44例 （1.1％） 等であった． （イグザレルト錠効能追加承認時） ※） 錠剤 （1） 重大な副作用注1） ＊1）出血：頭蓋内出血（0.09％），脳出血（0.08％），出血性卒中（0.07％），眼出血（0.25％），網膜出 ＃ 血（0.0 8％），直腸出血（1. 31％），胃腸出血（0.78％），メレナ（0. 5 4％），上部消化管出血 （0.38％），下部消化管出血（0.23％），出血性胃潰瘍（0.14％），関節内出血（0.17％），コンパー トメント症候群を伴う筋肉内出血（0.01％）等の重篤な出血があらわれることがあり，死亡に 至る例が報告されている．本剤投与中は観察を十分に行い，重篤な出血等の異常が認めら れた場合は投与を中止し， 適切な処置を行うこと． なお，出血に伴う合併症として，ショック，腎不全，呼吸困難，浮腫，頭痛，浮動性めまい，蒼 白，脱力感があらわれることがある．また，一部の例では貧血の結果として胸痛又は狭心症 様の心虚血症状があらわれている． 2） 肝機能障害・黄疸：ALT （GPT） 上昇， AST （GOT） 上昇を伴う肝機能障害 （0.1〜1％未満） ， 黄 疸 （頻度不明） があらわれることがあるので， 観察を十分に行い， 異常が認められた場合は投 与を中止し， 適切な処置を行うこと． 3） 間質性肺疾患 （頻度不明） ：間質性肺疾患があらわれることがあり， 血痰， 肺胞出血を伴う場 合もあるので， 観察を十分に行い， 咳嗽， 血痰， 息切れ， 呼吸困難， 発熱， 肺音の異常等が認め られた場合には，速やかに胸部X線，胸部CT，血清マーカー等の検査を実施すること．間質 性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し， 副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を 行うこと． ［ 「重要な基本的注意」 の項参照］ ＊＊4） 血小板減少 （頻度不明） ：血小板減少があらわれることがあるので， 観察を十分に行い， 異常 ＃＃ が認められた場合には投与を中止し， 適切な処置を行うこと． （2） その他の副作用注1） 以下のような副作用があらわれた場合には， 必要に応じて投与を中止するなど適切な処置を行うこと． 尿中血陽性 LDH上昇 尿路出血，腎クレア チニン・クリアラン ス減少，血中クレア チニン上昇，腎機能 障害， BUN上昇 性器出血，月経過多 注3） 四肢痛，関節痛 筋肉内出血 皮下出血，皮下血腫， 脱毛，皮膚裂傷 擦過傷 発疹， 痒， アレルギー性皮膚炎 蕁麻疹 （全身性 痒 症等），アレルギー 反応，血管浮腫 創 傷出血，処置 後 出血， 限局性浮腫， 無力症， 末梢性浮腫， 食欲 倦怠感，創部分泌， 発熱 減退， 疲労， 硬膜下血腫 ＊ ＃注1）頻度は非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内外第Ⅲ相試験2試験，及びDVT又はPE患者 を対象とした国内外第Ⅲ相試験4試験の成績を合算している． ＊ ＃注2）主に，非弁膜症性心房細動，DVT又はPE患者以外の患者（下肢整形外科大手術施行後の患者 等） を対象とした臨床試験における報告及び自発報告等に基づく副作用であるため頻度不明 ＊ DVT又はPE患者を対象とした国外第Ⅲ相試験の55歳未満の女性における頻度は12.4％ （100例 ＃注3） /804例） であった． ＊ 高齢者への投与 ＃5． 一般に高齢者では腎機能などの生理機能が低下しているため， 患者の状態を観察しながら慎重に 投与すること．なお，非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内第Ⅲ相試験において75歳以上の 患者では75歳未満の患者と比較し， 重大な出血及び重大ではないが臨床的に問題となる出血の発 現率が高かった． 6． 妊婦， 産婦， 授乳婦等への投与 （1）妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので，妊婦又は妊娠している可能性のある 女性には投与しないこと.［動物実験で胎盤通過性 （ラット） ， 子宮内出血， 母動物に毒性があら われる用量で総奇形発生率の増加 （ウサギ） ， 死産の増加等の胚・胎児毒性， 出生児の生存率低 下及び一般状態の悪化 （ラット） が報告されている.］ （2）授乳中の女性に投与することを避け，やむを得ず投与する場合は授乳を中止させること.［動物 実験 （ラット） で乳汁中に移行することが報告されている． ］ 7． 小児等への投与 小児等に対する安全性は確立していない. ［使用経験がない． ］ 8． 過量投与 徴候と症状：本剤を過量投与した場合， 出血性合併症が生じるおそれがある． 処 置：本剤の抗凝固作用を中和する薬剤は知られていない．吸収を抑えるために活性炭投与を 考慮すること． 出血が認められる場合は， 以下の処置を行うこと． （1）適宜，次回の投与を延期するか，投与を中止すること．本剤の消失半減期は5〜13時間である． ［ 「薬物動態」 の項参照］ （2） 症例ごとの出血の重症度及び部位に応じた出血に対する処置を講じること． （3）機械的圧迫 （高度の鼻出血等） ， 出血管理のための外科的止血， 補液及び血行動態の管理， 血液 製剤 （合併する貧血又は凝固障害に応じて濃厚赤血球輸血， 新鮮凍結血漿輸注を行う） 又は血 小板輸血等の適切な対症療法の開始を考慮すること． 蛋白結合率が高いので， 血液透析は本剤の除去には有用でないと考えられる． 9． 適用上の注意 薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること． ［PTPシート の誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併 症を併発することが報告されている． （ ］イグザレルト錠） ＊ ＃■承認条件 医薬品リスク管理計画を策定の上， 適切に実施すること． ■包装 錠剤 10mg：PTP包装 100錠 （10錠×10） ， 140錠 （14錠×10） ， 500錠 （10錠×50） , バラ包装 500錠 15mg：PTP包装 100錠 （10錠×10） ， 140錠 （14錠×10） ， 500錠 （10錠×50） , バラ包装 500錠 細粒剤 10mg 90包 （3包×30） 15mg 90包 （3包×30） ［錠剤］＊＊2016年4月改訂（第6版）［細粒］＃＃2016年4月改訂（第3版） ＊2015年9月改訂（第5版） ＃2015年12月改訂（第2版） 45
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