病態生理からアプローチした薬物療法 整形外科疾患（orthopaedic disorder） 百瀬 弥寿徳 東邦大学名誉教授 変形性関節症は、関節軟骨に退行性変性が起こり、関節軟骨 の摩耗と変性によって骨への衝撃を吸収できなくなり、疼痛 と可動域の制限を伴う不可逆的な関節の変形が起こる疾患で ある。 関節炎と同様に関節に慢性炎症を起こして関節の変形を来 す疾患に関節リウマチ（RA）があるが、関節リウマチに比 整形外科疾患の治療は手術や理学療法が中心と思われが ちだが、痛みを主訴とする疾患（腰痛、関節痛、変形性関 節症、関節リウマチなど）などでは薬物治療が主要な役割 を果たしている。本稿では整形外科の代表的な疾患である 変形性関節症について概説し、その薬物治療を解説する。 べて変形性関節症の炎症は軽微である。変形性関節症は整形 外科の外来では最も患者が多い疾患であり、その有病率も 年々増加傾向にある。変形性関節症には、変形性肩関節症、 変形性肘関節症、変形性股関節症、変形性膝関節症がある。 変形性関節症の中でも最も患者数が多いのは変形性膝関節症 でわが国における患者数は約 2,400 万人と推計されている。 ●はじめに 変形性膝関節症では、ときに膝に水（関節液）が溜まり進行 整形外科は運動器の疾患を扱う診療科であり、その疾患は すれば歩行痛のため日常生活動作が大きく障害される。 脊椎疾患（椎間板ヘルニア、腰部脊柱管狭窄症、小児椎間板 変形性関節症の中心となる症状は、「ずきずきした痛み」 石灰化など） 、代謝性疾患（骨粗鬆症、変形性関節症、関節 あるいは「うずく痛み」と表現されるような疼痛である。変 リウマチなど） 、上肢（腕、手）疾患（バネ指、腱鞘炎、突 形性関節症は、原因不明な一次性変形性関節症と外傷など明 き指、肘内障など）、下肢（脚、足）疾患（大腿骨頭辷り症、 らかな要因に続発して起こる二次性変形性関節症とに大別さ 外反母趾など） 、外傷（骨折、打撲、脱臼、捻挫など）に大 れる。一次性変形性関節症の病因として関節軟骨細胞の周り 別される。これらのうち特に患者が多く代表的な疾病として に蓄積するアスポリン遺伝子が変形性関節症の患者では約 は、 変 形 性 関 節 症（osteoarthritis：OA）、 骨 粗 鬆 症 20 倍も多く活動していることが報告されている。また二次性 （osteoporosis：OP）、関節リウマチ（rheumatoid arthritis： の病因として骨折、関節の使いすぎ、代謝性疾患（ヘモクロ マトーシス、ウイルソン病）、内分泌疾患（先端巨大症、副 RA）がある。 整形外科を受診する患者の主訴は、痛み、しびれ、まひ、 腫れ、違和感などである。これらは多様な運動器の不調が症 状として起こる。整形外科の治療では、単に病気やケガを治 すだけでなく運動機能をできるだけ元の状態に回復させ生活 の質（QOL）の向上を目指すことを目的とする。 ●変形性関節症（OA）の発症と病態 図１ 関節の一般的構造 皮質骨 海綿骨 滑膜 変形性関節症は中高年齢者にみられる関節の変性障害であ 滑液を入れる関節腔 り、40 歳以降に好発し女性に多い（男：女＝１：３） 。関節 関節包 の中には頭蓋関節のように動かない関節もあるが、ここでい 関節軟骨 う関節とは、骨と骨を連結し運動させる機能をもつ可動関節 骨 を指している（図１） 。関節内には骨端を覆う関節軟骨が向 骨膜 〔参考文献 1）による〕 かい合い、関節腔には滑液が満たされ摩耗を減らしている。 4 No.21 No.21 5 病態からアプローチした薬物療法 甲状腺機能亢進症）などがある。診断は症状と X 線像による。 を持つ薬剤の総称である。NSAIDs は解熱鎮痛、抗炎症、抗 ●変形性関節症と関節リウマチとの違い 血小板作用などの様々な薬理作用を持ち、臨床的にはがん疼 変形性関節症は、発症する部位が体重の負荷のかかりやす 痛、頭痛、歯痛、術後痛など幅広く痛みの治療薬として頻繁 い膝関節や股関節などの大関節に限られ、病気が進行しても に用いられ、変形性関節症の薬物治療においても最も重要な 全身の関節に症状が波及することはない。一方、関節リウマ 治療薬の一つである。NSAIDs は内服の他、注射剤、坐剤、 チの場合は、多くは、手の指や手首など上半身の比較的小さ 外用剤などとしても用いられる３）。 な関節から症状が起こり始め、左右対称の関節に症状が起き NSAIDs の作用点：アラキドン酸からプロスタグランジン たり、全身のいくつかの関節に同時に症状が起こりやすい特 （prostaglandin；PG） を 合 成 す る シ ク ロ オ キ シ ゲ ナ ー ゼ 徴を示す。関節リウマチは関節症状の他に、全身のだるさ、 （cyclooxygenase；COX）と呼ばれる酵素が NSAIDs の作用 微熱、貧血などを伴う。 点である。アラキドン酸から PG を産生する代謝経路はアラ ●変形性関節症の薬物治療 キドン酸カスケード（カスケードとは滝を意味する）と呼ば 変形性関節症の薬物治療は、疼痛などの軽減に限られた対 れ、最終的にはさまざまな生理活性を持つ PG が合成される 症療法であり、変形性関節症そのものの根治治療には残念な （図２）。NSAIDs は COX を阻害することにより PGG2 の合 がら至っていない。疼痛緩和の目的で解熱鎮痛薬のアセトア 成を阻害し解熱鎮痛作用などを発現する。 ミノフェンや非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）が用いら COX に は COX-1 と COX-2 の ２ 種 類 の ア イ ソ ザ イ ム れる。疼痛が激しい場合は、その軽減を目的として数週間か （isoenzyme：同位酵素）があり、NSAIDs がいずれの COX ら数カ月にわたりステロイド性抗炎症薬が関節内へ注射投与 に対して選択的に阻害するかは、治療目的や副作用の軽減か される。ヒアルロン酸は関節機能改善薬として現在唯一のも らも重要な分類である（表１）。COX-1 は全身の組織（胃粘 のであり、関節内へ注射投与する。ヒアルロン酸は、関節の 膜、、血管内皮、血小板、腎など）に常時発現し生体の恒常 軟骨組織や滑膜細胞より産生・分泌され、細胞外マトリック 性維持に関与している。そのため、COX-1 を阻害するタイ スの構造維持、軟骨の潤滑作用および衝撃吸収に関与する。 プの NSAIDs は、その PG 合成抑制作用が胃粘膜において 軟骨変性の抑制あるいはプロテオグリカン合成低下の阻止作 用、軟骨破壊の防止作用などにより関節軟骨の保護および修 図２ アラキドン酸の代謝経路 復作用をもたらし関節の可働域を改善する。さらに炎症性サ イトカイや炎症性プロテアーゼの産生抑制、滑膜細胞におけ リポキシゲナーゼ る PGE2 産生を抑制し抗炎症作用あるいは疼痛を抑制する。 ホスホリパーゼA2 アラキドン酸 シクロオキシゲナーゼ （COX） 私見であるが、臨床医の薬物治療のコンセプトは有効性と 安全性に重きをおいて薬剤が処方される傾向にあるが、作用 機序を考慮することは少ないように思われる。しかし、どの ようなメカニズムで薬が作用するかという作用機序の知識 LT類 PGG2 ・アナフィラキシー ・気管支収縮 ・炎症反応 PGH2 は、薬物治療の効果と質を高め、薬に対する患者の理解と信 TXA2 頼を得るうえで重要である。そのような観点から、変形性関 ・血管収縮 ・血小板凝集 節症に繁用される NSAIDs について、改めて理解を深めたい。 NSAIDs は nonsteroidal anti-inflammatory drugs（非ステ ロイド性抗炎症薬）の略でありステロイド以外の抗炎症作用 6 No.21 PG：プロスタグランジン TX： トロンボキサン LT：ロイコトリエン 細胞膜リン脂質 PGF2 ・血管拡張 ・発熱 ・胃粘液分泌増加 ・子宮収縮 ・気管支拡張 ・利尿 ・痛覚伝達 NSAIDs ヒドロペルオキシダーゼ PGF2α ・子宮収縮 ・利尿 PGD2 PGI2 ・血小板凝集抑制 ・血管拡張 ・睡眠誘発 ・血小板凝集抑制 ・胃粘液分泌増加 ・利尿 ・痛覚過敏 〔参考文献 2）より一部改変〕 No.21 7 病態からアプローチした薬物療法 も強く働くために高頻度で胃十二指腸潰瘍を起こす。一方、 サプリメント：変形性関節症による痛みの原因として、グル COX-2 は感染や外傷などによる炎症により発現されること コサミンやコンドロイチン、コラーゲンなどの関節成分の減 から誘導型酵素と呼ばれる。COX-2 を阻害するタイプの 少が関係していることが知られている。このことからグルコ NSAIDs は胃腸障害は比較的起こしにくいとされている。 サミン、コンドロイチン、コラーゲンを含むサプリメント プロスタグランジン（特に PGE2、PGI2）は発痛増強物質 が、医薬品とともに服用されているが、変形性関節症に対す であり、単独では発痛作用を有しないが組織の損傷・炎症部 る効能・効果は科学的に認められたものではない。変形性関 位での侵害受容器のブラジキニン（発痛物質）に対する反応 節症と診断されたときは、適切な医薬品を用いた薬物治療を 性を高める。NSAIDs は末梢の炎症局所でプロスタグランジ 優先すべきである。サプリメントの服用にあたっては、変形 ン 産 生 を 抑 制 し、 炎 症 性 疼 痛 に 対 し て 鎮 痛 効 果 を 示 す。 性関節症の治療効果が認められたものではない点を説明し、 COX-2 は PGE2 を大量に産生し炎症や痛みに関与する。 希望する患者には一方的に否定することなくその役割と患者 外用剤：NSAIDs は様々な剤形で使われている。変形性関節 の使用感想などを考慮して、個々のケースに対応した指導を 症のように関節に限局した病変の治療には、貼付剤などの経 行うべきである。日々の業務の中でサプリメントに関する情 皮用剤が有用であり、繁用される。経皮用剤は局所で吸収さ 報の収集も大切である。 れるので胃腸障害等の副作用は起こしにくい。しかし、一部 ●おわりに の NSAIDs 外用剤では、紫外線に暴露すると重症の光線過 変形性関節症は加齢に伴い増加する疾患の一つである。特 敏症（光接触皮膚炎）を起こすことが知られている。皮膚に に要介護状態への大きなリスクと目されている変形性膝関節 異常が認められた場合は直ちに使用を中止し、患部を遮光す 症は慢性化しやすく、単に痛みを軽減させる対症療法には不 る。光線過敏症の副作用は使用後、数日から数カ月を経過し 満を抱く患者も多い。そのためマンネリ化した治療を受けて てから発現することもあり使用後の経過観察が大切である。 いると感じる患者も多い。薬物治療効果を高めるためにも処 光線過敏症が発症するのは、主にベンゾイル基やオキシベン 方された薬剤の作用機序をていねいに説明することがときに ゾンという添加物が原因物質と考えられている。NSAIDs 外 有用である。 用剤でも、体内でケト基が還元されて活性型になるプロド ところで、薬のみならず様々な病気に関する悩みに相談で ラックなど光線過敏症を起こしにくい特徴をもつ薬を選べば きる「かかりつけ薬剤師」を持つことができれば、患者に 露光部へも外用剤として使用できる。 とっては心強い存在となるであろう。医療機関にスムーズに 患者を紹介するには、日頃から医師との連携を深めておくこ 表１ NSAIDs の COX 阻害の選択性 COX阻害の選択性 COX-2 阻害 COX-1/2 阻害 COX-1 阻害 とも大切である。薬だけでなく病気や健康の相談にも幅広く 対応できる知識と情報を備え、「健康に心配なことがあれば NSAIDs セレコキシブ, ロフェコキシブ, エトドラク メロキシカム, ニメスリド メフェナム酸, ジクロフェナック ザルトプロフェン, ロキソプロフェン スリンダク, ナブメトン, ジフルニサル ピロキシカム, フェノプロフェン イブプロフェン, ナプロキセン フェノプロフェン, アスピリン, トルメチン インドメタシン, フルルビプロフェン オキサプロジン, ケトプロフェン, モフェゾラク 〔参考文献1）による〕 8 No.21 先ずは薬局に相談にいらっしゃい」と言えるような薬剤師を 目指してほしい。 〔参考文献〕 １）百瀬弥寿徳：ファーマシューティカルノート , 医学評論社 , 2003． ２）日本緩和医療学会：がん疼痛の薬物療法に関するガイドライ ン 2010 年版 , 金原出版 , 2010. ３）佐野統：NSAIDs の選び方・使い方ハンドブック , 羊土社 , 2010. No.21 9
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