TURANDOT試験

#1800
Proffered Paper
Session
NEWS FLASH 第40回欧州臨床腫瘍学会
乳がん
September 25-29, 2015 Messe Wien Exhibition & Congress Center I Wien, Austria
HER2陰性局所再発・転移性乳がんの一次治療に対する
ベバシズマブ＋パクリタキセル療法とベバシズマブ＋カペシタビン療法を比較した
第Ⅲ相ランダム化臨床試験（TURANDOT試験）の全生存期間最終解析
Final results for overall survival, the primary endpoint of the CECOG TURANDOT prospective randomised trial evaluating bevacizumab‒paclitaxel vs
bevacizumab‒capecitabine for HER2-negative locally recurrent/metastatic breast cancer.
Department of Medicine I and Comprehensive Cancer Center, Medical University of Vienna, Vienna, Austria
Zielinski C,
et al.
Quick Review
TURANDOT試験は、HER2陰性局所再発・転移性乳がんの一次治療に対するベバシズマブ（BEV）+パクリタキセル（PTX）療法と
BEV＋カペシタビン
（CAP）療法をプロスペクティブに比較した第Ⅲ相ランダム化臨床試験である。
今回、主要評価項目である全生存期間（OS）について評価可能対象例（PPa集団）における層別解析が実施され、OS最終解析結果が報
告された。PP集団における最終解析時のイベント数は384で、OS中央値は、BEV＋PTX群30.2ヶ月およびBEV＋CAP群26.1ヶ月で
あった。BEV＋PTX群に対するBEV＋CAP群のOSの層別HRは1.02（97.5% RCIb：‒∞ ‒1.26、p=0.0070）で、BEV＋PTX群に
対するBEV＋CAP群の非劣性が示された。副次評価項目である最終無増悪生存期間（PFS）中央値（ITT c 集団）は、BEV＋PTX群
10.9ヶ月およびBEV＋CAP群8.1ヶ月であり、BEV＋PTX群でPFSの有意な延長が認められた（両側log-rank検定 p=0.0066）。
また奏効率は、BEV＋CAP群に比較してBEV＋PTX群で有意に高かった（Cochran‒Mantel‒Haenszel検定 p＜0.0001）。
PP：per-protocol
a
RCI：Repeated CI　cITT：intention-to-treat
b
Figure 1 試験デザイン
HER2-negative
measurable/non-measurable LR/mBC
● ECOG PS 0‒2
● No prior chemotherapy for LR/mBC
● Prior (neo)adjuvant chemotherapy
and/or radiotherapy permitted only if
completed ≧6 months before
randomisationa
BEV+PTX (n=285):
BEV 10mg/kg d1 & 15 +
PTX 90mg/m2
d1, 8 & 15 q4w
●
R
BEV+CAP (n=279):
BEV 15mg/kg d1 +
CAP 1,000mg/m2 bid
d1‒14 q3w
Stratification factors:
● ER/PgR status
● Country
● Menopausal status
●
●
Treat to PD
or toxicity
Tumour and QoL assessment q12 weeks in both arms
Safety assessment at every cycle
ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status; ER = estrogen receptor; PD = progressive disease;
PgR = progesterone receptor; R = randomisation; QoL = quality of life a≧12 months for taxane-based therapy
● Open-label randomised phase III TURANDOT trial (ClinicalTrials.gov
NCT00600340) compared first-line BEV+CAP vs BEV+PTX for LR/mBC
●Primary objective:
To demonstrate non-inferior OS with BEV+CAP vs BEV+PTX
●Interim analysis after 181 deaths in the PP population:
‒ PFS (secondary endpoint) significantly improved with BEV+PTX vs
BEV+CAP: HR 1.36 (95% CI: 1.09‒1.68; p=0.0052)a
‒ Non-inferior OS not confirmed: stratified HR 1.04
(one-sided 97.5% repeated CI: ‒∞ ‒ 1.69)b
●490 eligible patients planned for the PP population c
●After 389 deaths, 80% power to reject the null hypothesis of
inferiority (HR ≧1.33) when the actual HR is 1
‒ One-sided alpha = 0.025 assuming median OS of 24 months with
BEV+PTX
‒ Lan‒DeMets alpha spending method with O’
Brien‒Fleming boundaries
(one interim analysis after ～45% of target events)
●Primary analysis:
PP population, stratified analysis
‒ Primary objective met if upper limit of 97.5% repeated CI <1.33
ITT population. PP population.
All randomised patients excluding those violating any inclusion criteria or meeting any exclusion criteria; PP population used for primary analysis in this
non-inferiority trial (actual n=531).
BEV = bevacizumab; CAP = capecitabine; PTX = paclitaxel; CI = confidence interval; HR = hazard ratio; ITT = intention-to-treat;
LR/mBC = locally recurrent/metastatic breast cancer; OS = overall survival; PFS = progression-free survival; PP = per-protocol
a
b
c
前治療歴のないHER2陰性局所再発・転移性乳がん患者564例がBEV＋PTX群またはBEV＋CAP群にランダムに割り付けされ、PDまたは管理不能な毒
性発現まで治療を継続した。両群とも、12週毎に腫瘍およびQOLの評価、投与サイクル毎に安全性の評価が実施された。
PP集団は490例を予定し、80%の検出力で帰無仮説が棄却される
（HR≧1.33）
目標OSイベント数を389とした。PP集団における層別解析で、HRの信頼
区間上限が1.33を超えない場合、BEV＋CAP群のBEV＋PTX群に対する非劣性が示されることとした。
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乳がん
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HER2陰性局所再発・転移性乳がんの一次治療に対するベバシズマブ＋パクリタキセル療法と
ベバシズマブ＋カペシタビン療法を比較した第Ⅲ相ランダム化臨床試験
（TURANDOT試験）
の全生存期間最終解析
Table 1
Table 2
患者背景：ITT集団
Bevacizumab
BEV+PTX
（n=285）BEV+CAP
（n=279）
Characteristic, n（%）
Median age, years (range)
59 (29‒86)
59 (27‒86)
Premenopausal
18
19
ECOG PS 0
68
65
Triple negative
22
24
Metastatic at first diagnosis
22
21
Reason, n（%）
a
5
4
>12, ≦24 months
18
12
>24 months
52
61
No disease-free intervala
25
23
≧3 metastatic organ sites
37
44
Visceral metastases
65
73
Hormonal therapy
61
61
(Neo)adjuvant chemotherapy
63
63
Anthracycline
51
52
Taxane
20
18
Adverse event
Death
163
（57）
49
（17）
195
（70）
48
（17）
93
（33）
186
（67）
5
（2）
11
（4）
118
（42）
57
（21）
6
（2）
12
（4）
Protocol
non-compliance
4
（1）
3
（1）
3
（1）
2
（1）
Lost to follow-up
0
2
（1）
0
2
（1）
Refused
study treatment
42
（15）
Withdrew consent
11
（4）
Other
9
（3）
11
（4）
4
（1）
2
（1）
43
（15）
10
（4）
12
（4）
12
（4）
3
（1）
4
（1）
BEV＋PTX群163例（57%）およびBEV＋CAP群195例（70%）が
病勢進行によりBEVを中止した。また、BEV＋PTX群93例(33%)およ
びBEV＋CAP群186例（67%）が病勢進行により化学療法を中止し
た。BEV＋PTX群において、化学療法の中止理由で最も多かったのは有
害事象の発現であった（118例：42%）。治療拒否によるBEVおよび化
学療法の中止例は、BEV＋PTX群でそれぞれ42および43例（いずれも
15%）、BEV＋CAP群でそれぞれ11および12例（いずれも4%）で
あった。
Patient did not receive or respond to therapy for primary breast
cancer.
ベースライン時の患者背景は、両群でほぼ同様であった。
Figure 2
Chemotherapy
BEV+PTX BEV+CAP BEV+PTX BEV+CAP
（n=284）（n=277）（n=284）（n=277）
Disease progression
Disease-free intervala
≦12 months
治療中止理由：安全性解析対象集団
OS：PP集団
BEV+PTX BEV+CAP
(n=266)
(n=265)
Events, n (%)
183 (69)
201 (76)
Median, months
30.2
26.1
(95% CI)
(25.6‒32.6) (22.3‒29.0)
HR, stratifieda (97.5% RCI)
1.02 (-∞ to 1.26)
p-valueb
0.0070
HR, unstratifiedc (97.5% RCI)
1.13 (-∞ to 1.39)
p-valueb
0.0612
1.0
Estimated probability
0.8
0.6
0.4
0.2
0
No. at risk
BEV+PTX
BEV+CAP
BEV +PTX
BEV +CAP
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
57
60
Time (months)
257
252
247 226
240 219
204 182 164 147 137 125 115
199 182 165 146 129 115 101
98
90
86
86
68
68
58
55
34
33
17
15
Stratified Cox proportional hazards model (primary analysis).
Repeated p-value pertinent to the RCI (significance level = 0.025).
c
Unstratified Cox proportional hazards model.
RCI = repeated confidence interval.
a
b
PP集団におけるOS中央値は、BEV＋PTX群30.2ヶ月およびBEV＋CAP群26.1ヶ月であった。BEV＋PTX群に対するBEV＋CAP群のOSの層別
HRは1.02（97.5% RCI：‒∞ ‒ 1.26、p=0.0070）、非層別HRは1.13（97.5% RCI：‒∞ ‒ 1.39、p=0.0612）であった。
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HER2陰性局所再発・転移性乳がんの一次治療に対するベバシズマブ＋パクリタキセル療法と
ベバシズマブ＋カペシタビン療法を比較した第Ⅲ相ランダム化臨床試験
（TURANDOT試験）
の全生存期間最終解析
Figure 3 PFS：ITT集団
BEV+PTX
(n=285)
Events, n (%)
Median, months
(95% CI)
HRa, stratified
(95% CI)
p-valueb
Estimated probability
1.0
0.8
0.6
副次評価項目である最終PFS中央値
（ITT集団）は、BEV＋PTX群10.9ヶ
月およびBEV＋CAP群8.1ヶ月で
あった。BEV＋PTX群に対するBEV＋
C A P 群の P F S の層別 H R は1 . 3 2
（95% CI：1.08-1.61）で、BEV＋
PTX群でPFSの有意な延長が認めら
れた（両側log-rank検定 p=0.0066）。
BEV +PTX
BEV +CAP
0.2
8.1
10.9
Based on Cox proportional hazards
model adjusted by stratification
factors at randomisation.
b
2-sided log-rank test adjusted by
stratification factors at randomisation.
a
3
6
9
12
15
18
21
24
245
216
204
160
147
109
95
82
64
59
42
42
28
28
14
21
0
No. at risk
BEV+PTX
BEV+CAP
Table 3
209 (73)
246 (88)
10.9
8.1
(10.3‒12.9) (6.8‒8.9)
1.32
(1.08-1.61)
0.0066
0.4
0
BEV+CAP
(n=279)
Time (months)
27
30
33
36
9
12
5
8
その他の副次評価項目：ITT集団
BEV+PTX
（n=285）
Objective response rate
% (95% CI)
Difference
Time to treatment failure
Events (%)
Median, months
b
HR（95%
CI）
44
（38-50）
奏効率は、B E V＋C A P 群に比較して
B E V＋P T X 群で有意に高かった
（Cochran‒Mantel‒Haenszel検定
p＜0.0001）。治療成功期間中央値は、
BEV＋PTX群8.4ヶ月およびBEV＋CAP
群7.2ヶ月であった（HR=1.13、95%
CI：0.94-1.35）
。
BEV+CAP
（n=279）
17
p<0.0001a
27
（22-33）
274
（98）
276
（97）
7.2
8.4
1.13
（0.94-1.35）
Cochran‒Mantel‒Haenszel test stratified by stratification factors at randomisation.
Based on Cox proportional hazards model adjusted by stratification factors at randomisation.
a
b
Figure 4 OSのサブグループ解析：PP集団
Subgroup
All patients
Age, years
ECOG PS
Metastatic at diagnosis
Metastatic organs
Visceral metastases
Bone metastases
Female menopausal status
Body surface area, m2
ER and/or PgR positive
Triple negative
Hormonal therapy for LR/mBC a
Prior anthracycline and/or taxane
n
<65
≧65
0
1/2
Yes
No
0/1
2
≧3
Yes
No
Yes
No
Pre
Post
<1.8
≧1.8
Yes
No
Yes
No
531
393
138
350
181
113
416
144
172
215
365
166
292
239
95
431
322
209
406
124
93
228
285
246
Median (months)
BEV+PTX
BEV+CAP
26.1
30.2
26.0
27.4
26.5
34.5
31.4
32.6
20.5
20.9
38.7
32.6
24.6
28.5
40.5
36.9
27.7
32.4
21.4
19.0
23.7
26.2
30.9
35.4
26.3
26.2
26.1
32.8
23.0
27.6
26.1
30.3
27.2
26.9
22.5
31.6
27.6
30.5
17.7
24.4
27.6
22.1
26.0
33.2
24.3
28.5
28.0
32.3
ER and/or PgR-positive subgroup, excluding patients with mBC at diagnosis.
a
企画・提供：
Favours
BEV+CAP
BEV+PTX
HR
1.13
1.07
1.30
1.07
1.23
1.11
1.13
1.08
1.15
1.01
1.07
1.20
0.99
1.34
1.75
1.04
0.94
1.53
1.07
1.35
0.72
1.22
1.09
1.16
(0.93-1.39)
(0.85-1.35)
(0.86-1.95)
(0.83-1.39)
(0.90-1.69)
(0.70-1.74)
(0.90-1.41)
(0.70-1.68)
(0.80-1.66)
(0.75-1.34)
(0.85-1.36)
(0.82-1.75)
(0.76-1.29)
(0.98-1.84)
(1.08-2.84)
(0.83-1.29)
(0.72-1.22)
(1.11-2.12)
(0.85-1.35)
(0.90-2.02)
(0.45-1.14)
(0.89-1.67)
(0.83-1.43)
(0.86-1.57)
0.2
0.5
1
2
HR (95% CI)
5
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の全生存期間最終解析
Table 4
試験治療中止後の治療：ITT集団
Treatment, %
BEV+PTX
（n=285）
BEV+CAP
（n=279）
38
38
Hormonal therapy
Bevacizumab
6
9
Chemotherapy
59
66
Taxane
12
48
Capecitabine
42
8
Anthracycline
23
30
Gemcitabine
13
16
Vinorelbine
16
20
Platin
14
20
Other
13
15
ITT集団において、BEV＋PTX群の59%およびBEV＋CAP群の66%が試験治療中止後の治療として化学療法を受けていた。
Figure 5
有害事象
（Grade3以上）
（％）
20
■ BEV+PTX
（n=284）
■ BEV+CAP
（n=277）
18
16
Patients
14
12
10
8
6
4
n
en
n
sy
f
d-
an
H
t
oo
e
m
o
dr
si
o
ea
rt
rr
ho
in
ia
pa
D
Bo
ne
m
ia
a
oe
na
e
A
a
pn
ys
pe
ni
D
yp
e
H
ro
m
bo
cy
A
to
st
he
ni
a
ue
r
Pe
Th
tig
Fa
r
is
or
de
hy
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ry
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n
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ra ur
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h n
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ld
N
ur
op
op
ly
ne
uc
Po
Le
en
op
eu
tr
N
en
al
er hy
h
t
rip pa
Pe uro
ne
ia
0
ia
2
Any grade ≧3 adverse event in ≧2% of either group
Grade3以上の主な有害事象は、BEV＋PTX群では好中球減少症、末梢神経ニューロパチーおよび白血球減少症、BEV＋CAP群では手足症候
群、高血圧および下痢であった。
企画・提供：
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