N T T 関東病院血液内科部長 浦部晶夫 先生 血液 （白血球） の癌といわれる白血病には、いろいろなタイプがあります。中でも、 今回取り上げた「慢性骨髄性白血病（CML） 」は、その遺伝子レベルでの病態の解 明が進み、また、インターフェロン治療の有効性が認められるなど、治療成績も向上 しつつあり、注目されている疾患です。 癌（悪性腫瘍） はどうして起こるのか？ 治療の進歩のためにどう取り組むべきな のか？ さまざまなことを示唆する多くの知見が、このCMLとの取り組みの中から 得られているのです。その一端をNTT関東病院血液内科部長の浦部晶夫先生にう かがいました。 CMLの発見と診断 断の普及などでの診断率の向上などいろいろ考え られますが、本当のところは分かりません。 定期健診での血液検査が早期発見の糸口 いずれにせよ、年間数百例ということは、一 慢性骨髄性白血病.（CML）というと、実際に 般の生活習慣病などにくらべればはるかに少ない 遭遇する機会はそう多くないように思います。ど 数ですね。このような疾患が見つかるのは、何が のくらいの頻度で見出される病気なのでしょうか？ きっかけになるのでしょうか？ 浦部 浦部 ■■■ 死亡統計などから推定すると、日本での白 以前は、脾臓が腫れる、貧血、微熱、倦怠感、 血病全体の発症数は年間5000人くらい、その中 といった自覚症状が発見の契機となることが多 でCMLは10％強、毎年500∼600人くらいが新 かったのですが、こういう自覚症状が出てくるの たにCMLにかかっていると思われます。 は、もう、相当に病気が進んだ段階です。 さらに、最近では次第に治療成績がよくなって、 3 ■■■ CMLは、数年から十年という相当に長い、自覚 慢性に経過する方が増えていますから、患者さん 症状がほとんどない慢性期があって、その末に急 の数は増加しています。 性転化を起こして急激に不幸な転機に至るという ■■■ 人口高齢化も発症率に影響していますか？ 形をとります。自覚症状が出るというのは、ほと 浦部 そうはいえないように思います。小児から んど急性転化、あるいはその直前の移行期に達し 老人まで、また、男女の間でも発症率はあまり大き ているということです。ですから、昔は診断がつ くは変わりません。ただ、男性の発症率が少し多 くとすでに余命は数ヶ月、というようなことも多 いようです。環境汚染とか放射能の変化、健康診 かったのです。 しかし、最近では、職場など で広く健康診断が行われ、その CML患者末梢血液像 際必ず血算がチェックされます から、そこで白血球が多いとい うので早期に見つかるように なってきました。 ただ、現在でも健康診断を受 ける機会の少ない主婦や自営業 などの方は、発見が遅れる恐れ 弱拡大 強拡大 があります。市町村の健診やかかりつけ医で定期 ば完成したものが出てくるわけです。白血病にな 検査を受けることは大切ですね。 ると、これが過剰に作られて末梢にあふれ出てく る、末梢血検査ではこれを見るわけで、起こった結 精密検査の手順 果を見ているようなものです。 ■■■ 検査はどんなふうに進められるのでしょうか？ 白血病となると、骨髄の中の血液細胞が作られ 浦部 健診などで白血球が多いということで、専 ている現場‥‥造血幹細胞の成熟の過程で何が起 門医に紹介されてきた方には、まず、末梢血血液像 こっているかを詳しく見ないと、その病態が確認で の検査をします。白血球が多い、という状況は、 きません。ですから、骨髄の検査は必須なのです。 感染症‥‥それこそ風邪や怪我などでも起こるこ とですから。 末梢血に現れている白血球の形や数をチェック フィラデルフィア染色体発見のインパクト ■■■ CMLには血液や染色体で、特有な所見があ します。一般に急性の白血病では幼若な白血球が ると聞きましたが？ たくさん出てきますが、CMLではいろいろな成熟 浦部 度の白血球がすべて増加するということで、末梢 常 が 見 出 さ れ る こ と が 報 告 さ れ 、報 告 者 の 大 学 血での白血球の数、種類などから多くの情報が得 （フィラデルフィアのペンシルバニア大学）に因ん られます。 （写真） まず、1960年にCMLには特有の染色体異 でフィラデルフィア染色体（Ph）と命名されました。 こうして、感染などではなく、白血病かもしれな これは、CMLという特定の疾患が、染色体異常 いという疑いが強くなったら、骨髄の検査に進み という遺伝子レベルの異常と深く関連しているこ ます。 とを示唆し、研究者に大きなインパクトを与えま ■■■ 骨髄の検査というのはどういうものですか？ した。CMLは原因不明の造血幹細胞の癌化疾患だ 浦部 体の中で比較的大きな骨‥‥胸骨や腸骨な という漠然とした認識から、一躍、その癌化の機序 どに太めの針を刺入して少量の骨髄を吸引します。 ■■■ 痛そうな検査ですね。 浦部 骨膜を含めて十分に麻酔しますから、気持 が遺伝子レベル、分子レベルで追求できる突破口 を開いた、といえるのです。 そ の 後 、染 色 体 異 常 の 詳 細 も 明 ら か に な り、 ちの上で圧迫感があるかもしれませんが、そんな 1980年代にはCMLには特有のBCR/ABL蛋白の に辛いものではありません。小児などでは全身麻 発現があることが分かり、細胞遺伝学的なレベル 酔で行うこともあります。 でのメカニズムの追求が進んでいます。そして、 ■■■ 末梢血の検査だけでは、十分ではないので 常や遺伝子異常の検出が、臨床的なCML診断の決 すね。 浦部 そういう基礎的な研究が貢献して、この染色体異 末梢血には、骨髄で作られた白血球の、いわ め手ともなっているのです。 4 CMLとはどんな病気か？（1） −−− その臨床像と治療の現状 られますが、 やがて急性転化するという自然経過を 変えることはできません。もちろん、Phという異常 染色体を消滅させる根治的効果は期待できません。 CMLの自然経過と化学療法 遺伝子レベルでの追求のお話に入る前に、 ■■■ ところが、1983年頃から、インターフェロンα がCMLに治療効果のあることが分かってきまし CMLという疾患の臨床像についてもう少しおうか た。しかも1986年には、インターフェロン治療 がいしたいと思います。 が、Phという異常染色体を消滅させるという根治 この病気は、長い慢性期を経て、急性転化する と い わ れ ま し た が 、そ れ が 基 本 的 な 経 過 な の で 的な効果を示すことが報告され、大きな衝撃を与 えました。 インターフェロンの、このような遺伝子レベルの しょうか。 浦部 そうです。CMLの発症は、造血幹細胞での 効果は「細胞遺伝学的効果」と呼ばれています。 染色体異常、遺伝子異常の発生が出発点になって インターフェロンの治療効果 いると考えられますが、長い慢性期の後に急性転 化が起こり、急速に不幸な転機をとる、というのが ■■■ その自然経過です。 hydroxyureaによる化学療法よりもずっと優れた なぜ急性転化が起こるのかという機序はまだよ 効果が得られているのでしょうか？ く分かっていませんが、慢性期自体はほとんど症状 浦部 はないのですから、この慢性期を長く維持すると フェロンの方が化学療法より良好な生存率が得ら いうことも、CMLでは重要な治療戦略となります。 れています。しかし、その差はたかだか10％くら 薬剤治療の現状はどのようなものでしょうか？ いのもので、根治というにはほど遠いのではない 浦部 CML治療の薬剤として最初に注目されたの か、という見方も出来なくはありません。 （グラフ1） は1953年に登場したbusulfanです。これは戦争 しかし、インターフェロンに対してよく反応し 中に使われたナイトロジェン・マスタードという 「細胞遺伝学的効果 」、つまりPhの消失の程度がよ 毒ガスに白血球減少作用があることがきっかけと かったグループ、不十分にしか反応しなかったグ なって開発されたものです。 ループを区分してその予後を比べてみると、 統計的に延命効果が証明され注目されています。 ただ、これらの薬剤は、確かに、白血球の増加を complete群やpartial response群ではほとんど 90％を越える7年生存率を得ているのです。（グ ラフ2） 薬がよく効いた群が長生きするのは当たり前で 抑制し、平均余命を若干延ばすという効果は認め グラフ2 細胞遺伝学的効果と生存率 グラフ1 インターフェロンと従来の化学療法の治療成績 （％） （％） 100 100 90 90 80 80 70 70 60 生 存 率 P= 0.003 50 40 インターフェロン（n=218） 従来の化学療法（n=104 ） 10 50 40 complete response（n＝29） partial response（n＝22） minor （n＝69） その他（n＝138） 20 10 0 0 0 12 24 36 生存期間 48 60 72 （月） （N Engl J med, 330 : 820,1994） 5 60 30 30 20 統計的なデータで見ると、確かにインター ■■■ さらに、同様の効果をもつhydroxyureaが現れ、 生 存 率 インターフェロンは従来のbusulfanや 0 12 24 36 48 生存期間 60 72 84 （月） （Ann Intern Med, 122 : 254,1995） 図1 CML治療法の選択 若い患者 （45∼50歳以下） はないか、といってしまえばそれまでですが、これ は、従来では考えられない成績で、 「治った」とい 同胞からの骨髄移植 不可能なら 慢性期 I FNαを含む化学療法 年配の患者 う状態に近づいているといっていいものです。 つまり、インターフェロンには、基本的にCML 細胞遺伝学的効果 の原因である遺伝子異常を消滅させて治癒に至ら せる力があるということです。インターフェロン は従来の化学療法薬と異なり、CMLの根治薬剤と なっていく可能性があるのです。 あり なし 効果がなくなるまで I FNαを続ける 可能なら同胞あるいは 非血縁者からの骨髄移植 I FNαを続ける あるいは自家骨髄移植、新しい薬剤、その他 hydroxyureaとの併用は広く行われています が、抗癌剤シタラビン（Ara−C）との併用などで、 不可能なら 効果がなくなったら （浦部試案） さらに効果が向上するなど、いろいろな試みが報 告され始めています。 ■■■ インターフェロンがCML治療の第一選択に つまり、CMLには有用性が高い治療法なのです。 なお、ドナーの提供をより容易にするために、 なるということでしょうか？ 最近では末梢血にも流れている造血幹細胞を回収 浦部 インターフェロン投与によってPhが減少す して、移植に用いる「末梢血幹細胞移植」が実用化 ることが示されており、長期にわたる治療経験の されています。この方法だと骨髄穿刺の必要が無 データが集まりつつある状況です。Phを消滅させ、 く、ちょうど献血と同じように細胞を採取するこ 本当に治癒にまで導入できる一般的な化学療法は とが可能になりますので、将来は次第にこのやり まだ見つかっていません。 方が多くなっていくでしょう。 その点では、成功すれば治癒が得られる可能性 ■■■ 今、CMLの患者さんの前には、骨髄移植と が大きい骨髄移植が今も重要な治療法となってい インターフェロン療法という二つの選択肢がある ます。 ことになりますね。この選択はどう考えればいい のでしょうか？ 治癒が期待できる骨髄移植 ■■■ 骨髄移植は、どのような治療法なのでしょ 現在可能な治療法を前提に、その考え方を 整理してみましょう。（図1） 骨髄移植は、患者さんの年齢が若いほど成功 うか？ 浦部 浦部 CMLは、造血幹細胞の癌と考えられますか ら、まず、大量の放射線によって、骨髄中のこれら の細胞を一旦完全に破壊してゼロにしてしまいます。 率が良好なことが分かっていますので、およそ45∼ 50歳以下なら、骨髄移植を第一選択とします。 ただ、骨髄移植は常に実施できるとは限りませ その上で、臓器移植と同じようにできるだけ組織 ん。ドナーが見つからず実施できないことも少な 適合性がいい、つまり拒絶反応ができるだけ少な くありません。この骨髄移植実施不可能な方や年 いドナー（多くの場合同胞、あるいは骨髄バンク登 輩の方には、インターフェロン療法を選択するべ 録者〈 他人 〉の中から選ばれたできるだけ近いタ きです。 イプの人）の造血幹細胞を新たに移植するのです。 インターフェロン療法の問題点 これがうまくいけば、癌化した造血系の細胞は 一新されるわけですから、病気は根本的に治るこ ■■■ とになります。 話題になります。その点はいかがでしょうか。 しかも、骨髄移植は準備に時間が必要なので、 慢性の白血病に向いた治療法とも考えられます。 浦部 インターフェロンに関しては副作用がよく CMLのインターフェロン療法についての問 題点をまとめておきましょう。 6 CMLとはどんな病気か？（2） 第一は、その副作用です。投与開始直後にはしば −−− 分子遺伝学の世界から しば、いわゆるインフルエンザ様の副作用、つまり、 発熱、倦怠感などが出てきますが、これは次第に 慣れてくるので、 ほとんどの場合乗り越えられます。 うつ状態も比較的多い副作用ですが、これは軽 フィラデルフィア染色体とBCR/ABL遺伝子 CMLは、遺伝子レベルでその発症のメカニ ■■■ 視してはいけません。自分から治療を中止してし ズムが分かってきており、基礎医学の面でも非常 まったり、社会生活が不可能になったり、時には自 に注目されているということですが。 殺などという事態もないとはいえません。抗うつ 浦部 薬などで対処し、それでもだめだと、インターフェ ア染色体の発見です。さらに、この異常な染色体 ロンの投与を中止せざるをえなくなります。 の本態は何なのかも、間もなく解明されました。 腎障害も注意すべき副作用です。 そうです。ことの起こりはフィラデルフィ ご承知のように、ヒトには46本の染色体があり 次に問題なのは、告知と治療コンプライアンス を維持していくという点です。 ます。 その9番と22番の片方をそれぞれ図で示しま インターフェロン療法は、できるだけ早期に、 す。 （ 図2）ご覧のように、それぞれには、ABL、 慢性期に始めるのが原則です。慢性期というのは、 BCRという遺伝子が存在しています。ところが、 実際には殆ど自覚症状がない時期で、いわば健康 分裂などの経過の中で、染色体のつなぎ間違いが な生活をしている人に「血液の癌だ」という重大な 起こり、22番のBCR以下と9番のABL以下が入れ ことを告知し、事態を理解してもらい、毎日イン 替わって結合するという転座が起こり、非常に短 ターフェロンの注射を続ける（自己注射が認めら い22番ができてしまうことがあるのです。この短 れている）という治療を実行してもらわなければ くなった22番染色体がフィラデルフィア染色体と なりません。 して認識されたものでした。 そのためには、急性転化を阻止するのが基本的 染色体は、遺伝情報を表現するDNAの折り畳ま な治療戦略であること、インターフェロンの注射 れたものです。ですから、このようなつなぎ間違 を続けると、いかに予後がよくなるか、止めると いが起こると、いわば遺伝情報の「文章」が異常な どんな不利益が起こるか、など、具体的な資料で十 つながり方になるわけです。Aという小説の前半 分に説明しなければいけません。 （グラフ3） にBという小説の後半を無理矢理つなげるような また、本人にきちんと告知することが治療効果 の上で重要だというデータもあります。 もので、もとの物語とは全然違うお話が出来上が る危険性があります。 ここでは正にそれが起こるのです。22番転座に グラフ3 インターフェロン治療継続群中止群の予後の違い はありえない遺伝子が形成されてしまい、 （％） 100 90 BCR/ABL蛋白という普通には見られない蛋白が 80 産生されてしまうのです。 70 生 存 率 よる異常によって、BCR/ABL遺伝子という本来 60 しかも、CMLの場合、BCR/ABLは単に病気の 50 40 p＝0.007 30 マーカーとなる特徴的な遺伝子というだけでなく、 I FN継続群（n＝61） I FN中止群（n＝65） 20 これ自身が白血球の増殖を引き起こす、病気の原 10 0 0 12 24 36 48 生存期間 60 72 84 因となる物質を造り出すと考えられているのです。 （月） （Hehlmann.R et al. Blood, 84（12） , p4064, 1994） つまり、Phという染色体異常、これが、BCR/ ABL遺伝子という異常な遺伝子を造り出す、その 7 図2 フィラデルフィア染色体の出現 異常遺伝子がBCR/ABL蛋白という特殊な物質を 造り出す、その物質が造血幹細胞に異常を引き起 BCR ABL −BCR こし、異常増殖、つまり白血病という病態を引き起 こす‥‥というふうに一連の現象として理解され −ABL 転座 るのです。 normal 9 normal 22 der（9） der（22） Ph1 染色体 遺伝子異常がどうして癌を引き起こすのか ■■■ BCR / ABL蛋白という物質が造血幹細胞 の癌化を引き起こしている、と考えればいいので ることなどがあげられています。 両方とも、細胞の数を増やす方向の働きですか すか？ 浦部 アポトーシス（プログラムされた細胞死）を阻害す この蛋白が、どういうメカニズムで造血幹 細胞の異常な増殖、つまり癌化を引き起こすのか ということを詳しく述べるのは大変ですし、まだ ら、無軌道な増殖‥‥癌化につながっていくと考 えなければなりません。 このように、CMLをめぐる、遺伝子レベル、細 胞レベルでの病態の追求は、今のところCMLとい 分からない部分も少なくありません。 概略を述べると、ヒトの体を構成する細胞は、 う特定の疾患に代表されたことではありますが、 サイトカインやホルモンといった多種多様の細胞 非常に具体的に「癌」の病態と、そのよってきたる 間情報伝達物質をやりとりして、お互いに情報交 メカニズムを解明しつつあると思います。 換して自分の振る舞いをコントロールしていま それは、基礎医学としても大変重要な成果です す。何兆という細胞が、ガヤガヤと話し合いなが が、それがすぐに、CMLの臨床治療にもつながって ら身体というものを形作っていると考えればいい いくということが、大きなことではないでしょうか。 ことに、BCR/ABLという具体的な遺伝子異常 でしょう。 BCR/ABL蛋白も、そのような情報物質として と、その産生物であるBCR/ABL蛋白の働きが明 働くのです。強いチロシンキナーゼ活性をもって らかになるにつれて、いろいろな治療戦略も工夫 いて、細胞の核内にまで入り込み細胞の振る舞い できる可能性が見えてきます。 に大きな影響を与えると考えられています。その 重要な働きとして、細胞の増殖を促進すること、 C O L U M 癌という困難な疾患を克服する突破口にもなっ ていくことが期待できるのです。 N 主な白血病の分類と略号 急性骨髄性白血病 AML 急性白血病は全白血病の70%、その中でもAMLが最も多い 急性白血病 急性リンパ性白血病 ALL AMLの半分以下の発症率 その他の急性白血病 AUL 慢性骨髄性白血病 CML 日本では慢性白血病の大部分を占める CLL 欧米では多いが日本では極めて少ない（2.5%程度） ATL 病因ウイルスHTLV-1が日本で同定された 慢性白血病 慢性リンパ性白血病 成人T細胞白血病 ＊ さらに、急性骨髄性白血病に関しては、その骨髄像（造血幹細胞の成熟度のどの段階で癌化が起こっているか、 などが反映されている）などによって、7種類に分けるFAB分類が広く用いられている。 ＊ 急性白血病の治療は最近非常に進み、70∼80％の寛解率が得られている。 8
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