開発トレ'ドを追
^
白血病治療薬
ーキナーゼ阻害剤に続く第3世代の登場で治療選択肢は拡大ヘー
慢性骨髄性白血病についてはイマチニブが登場し、飛躍的に治療効果が高まった。ただし、イマチニブ
に抵抗性が生じており問題になっている。抵抗性がんに対しては次世代の薬剤が開発され、さらに次世代
の薬剤でも効かないT3151変異(315番目のスレオニンがイソロイシンに変異)がんに対してはポナチニブ
が開発された。その権利を大塚製薬が日本を含むアジアで取得した。
世界保健機構(WHO)の2012GLOBOCANプロ
(philadeゆhia: ph)染色体という染色体異常を持
ジェクトのデータベース(http://globocarl.iarc.
つことだ。 ph染色体は、 9番染色体と22番染色体
fr/)によると、 2012年には全世界で35万1965人が
の転座によってできる異常な22番染色体を指す。
白血病に櫂患し、 26万5471人(男性15万1321人、
さらに国内では07年2月にPh陽性(十)の急性リ
女性Ⅱ万4150人)が死亡した。血液がんの櫂患率
ンパ性白血病に対する適応症を追加承認した。
では非ホジキンリンパ腫に次いで、死亡率では最
Ph染色体を持たない白血病とは、全く異なった疾
も高くなっている。がんにおける全死亡者数に対
患であり、区別して取り扱われる。
する比率を男女別に見ると男性では33%、女性
では3.2%を占めていた。
イマチニブ抵抗性白血病に対する新薬
国内の状況については、国立がん研究センター
前述のようにイマチニブは、慢性骨髄性白血病
がん対策情報センターが報告している。13年にが
において構成的な原因であるBcr-Ab1チロシン
んで死亡した人は36万4872人。このうち、白血病
キナーゼを阻害し、効果的に薬効を示すことで第
による死亡者数は8133人(男性4806人、女性3327
一選択薬として広く用いられている。その一方
人)。がんによる全死亡者数に対する比率は2.2%
で、がん細胞はBcr-Ab1キナーゼ領域を変異さ
で、世界と同様に血液がんでは最も多い。
せ、イマチニブがBcr-Ab1チロシンキナーゼへの
白血病は、芽球が急速に増え、治療しないと数
結合を妨げ、イマチニブ耐性を獲得するこの問
週間から数力月以内に命を落とすことがある「急
題を解決するために第2世代のキナーゼ阻害薬が
性白血病」と、成熟段階での白血球が増加、場合
相次いで登場した。
によっては年単位で進行する「慢性白血病」に大
ダサチニブ(スプリセル)はイマチニプと比較
分される。また、細胞の種類によって穎粒球など
して、 Bcr-Ab1キナーゼに100から300倍の強力な
の骨髄球系の細胞を起源とする「骨髄性白血病」
阻害活性を有し、 Bcr-Ab1キナーゼのほかにSRC
と、りンパ球系の細胞から発生する「りンパ性白
ファミリーキナーゼ(SRC、 LCK、 YES、 FYN)、
血病」とに分類されている(表1)。治療は造血幹
C-KIT、 EPHA2受容体、 PDGFβ受容体を阻害
細胞移植と化学療法が2本柱であるが、治療薬は
する。さらに、 Ab1キナーゼ領域における活性お
疾病によって異なる。慢性骨髄性白血病について
よび非活性の立体構造の両方に結合することで、
は、 Bcr-Ab1チロシンキナーゼ阻害のイマチニブ
19種類のイマチニブ耐性Ab1キナーゼドメイン変
(グリベック)が米国で01年5月に、国内でも、同
異のうち、 T3151以外の18種類の変異に対し、細
年12月に登場し、飛躍的に治療効果が高まった。
胞障害作用を示す。ダサチニプの特徴的な副作用
慢性骨髄性白血病の特徴は、フィラデルフィア
である胸水は大型穎粒りンパ球との関係が強く、
国灰薬品情報
2015.2.23
21
表2 白血病治療薬の種類と特徴
主な適応症
分類化学構造的分類代表的薬剤(一般名)
レキルイ鬪
代謝桔抗剤
抗生物質
アルカロイド
分子標的
その他
シクロホスフフミド
急性白血病
ピリミジン系(核酸)
シタラビン
プリン系(核酸)
メルカプトプリン
その他
メトトレキサート
急性白血病
DNA合成過程におけるCDpreductaseとDNApolymeraseの阻害
急性白血病
イノシン酸のアデニルコハク酸およびキサンチン酸への転換
慢性骨髄性白血病阻害によるアデニン、グァニンリボヌクレオチド合成阻害
白血病
葉酸合成酵素阻害による合成阻害
フントラサイクリン系
塩酸エピルビシン
急性白血病
ポドフィロトキシン系
エトホシド
急性白血病
ビンカアルカロイド系
ビンクリスチン
急性りンパ性白血病による細胞の有糸分裂の停止
インターフェロンアルフフ
慢性骨髄性白血病宿主免疫系の活性化
慢性骨髄性白血病 BCR-ABLチロシンキナーゼ阻害
Φ部陽性恨仙jンノ唯白血病抗CD20抗体
急性前骨髄球性白血病前骨髄球の分化誘導の促進
一一一
サイトカイン
特徴
代謝物体4ーヒドロキシシクロホスフフミドによるDNA
に対するアルキル化,
イマチニプ、ダサチニプ、ニロチニプ
オファツムマブ
ビタミンA代謝活性物
トレチノイン
DNA polymerase, RNA polymeraseの阻害による、 DNA
およびRNAの生合成阻害
細胞周期のS期後半及びG2期にある細胞に対する殺細胞作用
微小管またはその構成たん白質のチューブリンに作用
主作用からくるものと理解されている。世界に先
髄性白血病」の適応で承認を取得した。初発の慢
駆けて米国で06年6月に、国内ではイマチニブ抵
性期慢性骨髄性白血病については、米国で10年6
抗性の慢性骨髄性白血病(慢性期、移行期および
月に、国内では同年12月に承認された。
急性期)および再発または難治性のPh陽性の急性
ボスチニブ(ポシュリフ)はBcr-Ab1チロシン
リンパ性白血病の適応症で09年1月に承認、 3月
キナーゼおよびBcr-Ab1チロシンキナーゼの直
に発売となった。米国、欧州では10年4月に初発
下に位置するSrCファミリーキナーゼのりン酸化
の慢性期慢性骨髄性白血病の追加適応の申請を行
も阻害する。 T3151およびV299Lを除くイマチニ
い、米国で10年10月に、欧州では同年12月に承認
ブ耐性の変異型Bcr-Ab1チロシンキナーゼ16種
された。日本においては10年7月に同適応を申
類に対し、阻害活性が認められている。12年9月
一室口
圭月
Ⅱ年6月に「慢性骨髄性白血病」の承認を獲
に米国で「前治療に抵抗性または不耐容の慢性期、
得した。ブリストル・マイヤーズと大塚製薬は11
移行期もしくは急性転化期のPh十の慢性骨髄性
年1月から共同販促を実施している。
白血病の成人患者の治療」の適応症で世界に先駆
、
ニロチニブ(タシグナ)は、野生型Bcr-Ab1に
けて、欧州では13年3月に「1剤以上のチロシン
はイマチニブと比較して30倍という強力な阻害作
キナーゼ阻害薬の治療を受けたことがあり、また
用を示すBcr-Ab1選択的な薬剤。 Ab1キナーゼと
イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブが適切な治
の結晶構造解析の結果から、イマチニブよりも二
療選択肢であると考えられない慢性期、移行期お
ロチニブがAb1キナーゼのATP結合音剛立に適した
よび急性転化期のPh十慢性骨髄性白血病の成人
構造を有していることが判明した。ニロチニブ
患者の治療」の適応で承認された。国内では、イ
は、イマチニブ抵抗性Bcr-Ab1変異体発現細胞株
マチニブ抵抗性または不耐容の2次治療、イマチ
33種のうちT3151変異体を除く32種に対し、細胞
ニブ治療後のダサチニブ、ニロチニブ抵抗性また
増殖を抑制する。ニロチニブでは末梢動脈閉塞性
は不耐容の3次治療の臨床試験、未治療慢性期慢
疾患が副作用として注目されている。ニロチニブ
性骨髄性白血病患者を対象とした第3相国際共同
は「イマチニブはたはイマチニブを含む1つ以
試験にも日本人患者が組み入れられた。ファイ
上の前治療)に抵抗性または不耐容の成人フィラ
ザーは13年12月に申請、 14年9月の「前治療薬に
デルフィア染色体陽性慢性期、移行期慢性骨髄性
抵抗性または不耐容の慢性骨髄性白血病」を適応
白血病」の適応でスイスにおいて07年7月に、米
症として承認された。,漫性骨艦性白血病患者の
国では同年10月に承認された。国内ではダサチニ
30 40%がイマチニブに抵抗性を示す。この抵抗
ブと同じ09年1月に「イマチニブ抵抗性の慢性骨
性患者に対してニロチニブおよびダサチニブの効
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2015.2.23
国際医薬品報
果は40 50%とされることから、治療選択肢の少
た。その一方でH月に欧州諮問委員会(CHMP)
ない患者にとってはポスチニブの承認は福音とな
は欧州販売継続を推奨、12月にはFDAは、ポナチ
る。
ニブの添付文書改訂とりスク抑制対策(REMS)
存在感を高めた大塚製薬
を承認し、販売再開が可能になったというまれな
事例となった。
第2世代のニロチニブおよびダサチニブは多く
大塚製薬は14年12月23日、アリアド社からポナ
のBcr-Ab1変異症例に対しても有効である。し
チニブの日本・アジアにおける開発・商業化の権
かしT3151変異に対しては無効である。イマチニ
利を取得する契約を締結したことを発表した。大
ブに抵抗性を示すT3151変異の発現頻度は20%程
塚製薬は、権利導入の対価としてアリアド社に契
度とされており問題となっていた。 T3151変異に
約一時金として7750万ドル係勺90億円)を支払い、
有効な薬剤として初めて登場した薬剤はポナチニ
日本での治療抵抗性の慢性骨髄性白血病とPh十
ブ(欧米の製品名はIclusig)である。ポナチニブ
急性りンノや性白血病の承認時にはマイルストーン
は、 RET、 FLT3、 KIT、 FGFR、 PDGFR、 SRC
契約金を支払う。国内では第2/3相試験の段階
などに対しても阻害活性を有していることからマ
にあり、申請は15年に行う予定。大塚製薬は承認
ルチキナーゼ阻害薬ともいえる。ポナチニブの
後、販売活動を行い、売上げを計上する。また、
T3151変異ABLに対する 50%阻害濃度IC50は
アジアの権利はインドネシア、マレーシア、中国、
2.onm01/mLと報告されている。それでは、ポナ
フィリピン、シンガポール、韓国、台湾、タイ、
チニブがT3151変異ABLに対して阻害活性を有し
ベトナムと広く、ダサチニブを販売する大塚製薬
ているのか。その理由が考察されている。ポナチ
はポナチニブの権利獲得で、この領域で有利な展
ニブの側鎖は炭素一炭素3重結合を持ち直線的な
開を図れることになった。
構造を持つ。イソロイシン変異ABLでは天然型
よりも但雌貰が嵩高くなっている。ニロチニブやダ
急性骨髄性白血病ではキザルチニブの結果に注目
サチニブの構造ではその嵩高さが邪魔をするため
アステラス製薬は09年12月にアンビット・バイ
結合できない。つまり、立体的な障害が新たに起
オサイエンシス社とキザルチニブを含むFLT3
きた。ポナチニブは直線的な構造が嵩高いイソロ
チロシンキナーゼ阻害薬のがんおよびそれ以外の
イシンであっても結合を可能にしている。実はポ
適応症の全世界での共同開発・商業化に関する契
ナチニブは変異Ab1に結合できるようコンピュー
約を締結して開発を進めてきた。しかし、アステ
ターで設計された化合物なのである。米国食品医
ラス製薬は解約権を行使し、13年9月に、契約を
薬品局(FDA)は12年12月、チロシンキナーゼ阻
終了してしまう。戦略上の理由として解約権の行
害薬耐性/不寛容の慢性骨髄性白血病とチロシン
使の理由の詳細は明らかにされなかった。
キナーゼ阻害薬治療耐性/不寛容のPh十急性リ
ところが、驚くことに、今度は第一三共がキザ
ンパ性白血病の適応で迅速承認した。13年7月に
ルチニブの権利が戻ってきたアンビット社を買収
は欧州でも承認を取得している。しかし、第2相
するのである。14年9月に両者間で合意がなされ
試験であるPACE試験(n=27のにおいて、重篤
た。買収額は最大4億1000万ドルという高額で
動脈血栓症(心血管・脳血管・末梢血管イベント)
あった
発現率が予想よりも高かったことから、この試験
キザルチニプの再発または治療抵抗性の急性骨
の一部を中止、第3相試験のEPIC試験も中止が
髄性白血病患者を対象とした第2相試験の主要評
決定された。13年10月にはポナチニブを販売する
価項目は、完全寛解(CR)、血小板の回復が不完
アリアド.ファーマシューティカルズ社は、自主
全な完全寛解(CRP)、血液の回復が不完全な完全
的に米国での販促/流通を一時停止すると発表し
寛解(CRi)を合計した複合完全寛解(CRC)に設
国際医薬品報
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表3 主な白血病治療薬の売上高
世界市場
薬剤
売上高(2013年
販売会社
製『名
イマチニブ
ダサチニブ
ニロチニブ
ベンダムスチン
Glivec/Gleevec
Sprycel
Tasigna
米Brist0卜Myers squibb
Treal)da
イスラエルTeva pharmaceutical hldustries/ユ・ーザイ
46億9300万ドル
12億8000万ドル
12億6600万ドル
7億1300万ドル
スイスNovartis
スイスNovartis
日本市
薬」
上高(2仭3年)
販売会社
製品名
グリベック
スプリセル
タシグナ
トレアキシン
キロサイド
イマチニブ
ダサチニプ
ニロチニプ
ベンダムスチン
シタラビン
320億円'
150億円
145億円、
39億円
24億円
ノノ{ルテイスファーマ
プリストル・マイヤーズ/大塚製薬
ノノUレテイスファーマ
エーザイ
日本新薬
、は推定値。他の適応症の売上げも含む。
定された(n=333)。その結果、 FLT3活性化変
throughtherapy)指定を受けた薬剤の中で2番目
異陽性患者のCRC率は53%(CR十CRPは 3%、
に市販許可を得た薬剤。画期的治療薬指定は、12
CRiは50%)であり、 CRCまでのかかった期間の中
年のFDA safety arld hmovation Act (FDASIA)
央値は10.4週であった。部分寛解(PR)に達した
の一部として制定されたもので、重篤もしくは致
患者は21%、前治療に抵抗性を示した患者は70%
命的な疾患を対象とする治療薬をより早く患者の
が有効(PR)となった。一方、 FLT3-1TD陰性
元に届けることを目的としている。 BTKは、 B細
患者のCRC率は36%(CR十CRPは 5 %、 criは
胞の成熟と生存を制御する細胞内シグナル伝達に
31%)であり、 CRCまでの期間の中央値は93週
関与する酵素。悪性B細胞では、 BTKを含むB細
だった。 PRに達した患者は10%で、前治療に抵
胞受容体シグナル伝達経路が過剰に活性化してい
抗性を示した患者では55%がPRとなった。患者
ることが分かっている。Ⅱ年12月に締結した契約
の37%が、根治療法となり得る造血幹細胞移植に
にしたがい、ジョンソン・エンド・ジョンソン社
移行することができ、 23%の患者が12力月以上生
傘下のヤンセン・バイオテック社と米ファーマサ
存したという好結果であったアステラス製薬の
イクリックス社が世界において共同でイブルチニ
導入品に対する目利き能力は高いとの評判だ。そ
ブを市販することになっている。
のアステラスが権利を返還したキザルチニブ。そ
標的が明確になった慢性骨髄性白血病の新薬は
のキザルチニブを買った第一三共。どちらに軍配
充実してきた。今後の創薬はりンパ性白血病に移
が上がるのか、実に興味深い
行していくと思われる。その中で日本新薬が創製
ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害薬と
したバフェチニブ(NS-187、1NNO-406)に注目
してファースト.イン・クラスとなったイブルチ
したい。バフェチニブは、 Bcr-Ab1チロシンキ
ニブ(1mbruvica)の慢性りンパ性白血病の 2次
ナーゼとLynチロシンキナーゼのデュアル阻害
療法と17P欠失の慢性りンパ性白血病の追加が欧
薬。 05年12月に米サイトレックス社に日本を除く
米で承認された。 FDAから13年11月にマントル
全世界の権利を譲渡しており、米国でB細胞性慢
細胞りンパ腫の治療薬として最初に承認された。
性りンパ性白血病の第2相試験が13年4月に終了
イブルチニブは、 FDAの画期的治療薬(break・
した。
表4 主な白血病治療薬の開発品
低分子化合物
24
Bcr・Ab1チロシンキ
ナーゼ阻害
開発番号
商品名
一般名
適応症・剤形など
開発会社
日本
起源会社
米国
欧州
7
5
分子標的
作用機序
釘B欧米
分類
「グリベック」 イマチニプ
imatinib
rG}ivecj
rGleevecj
慢性骨髄性白血病
スイスNOV討US/ノバ
ルテイスファーマ
スイスNovart!S
フィラデルフィア染色体陽
性急性りンパ性白血病
発π
発売
発売
(01/、'12) (01/'、05) (0]/1D
承認
(07/OD
2015.2.23
承認
承認
国際灰薬品情報
既存の治療法が無効、ま力は
Bcr・Ab1チロシンキナ
ゼ阻害
Bcr・Ab1チロシンキナ
ゼ阻害
BMS-354825
ダサチニプ
日: 「スプリセル」
dasatinib
欧米
rspryceu
AMNI07
タシグナ
欧米: rTasi即aj
ニロチニプ
nilotinib
PF・5208763/SK卜鄭
ポスチニプ
デュアルAbl/srCキ
日:「ボシュリフ」
bosutinib
ナーゼ阻害
欧米: rBosulifj
分子標的
Bcr・Ab1チロシンキナ AP24534
ゼ阻害
:「1Clusig」
ボナチニプ
Ponaunib
抗体
イプルチニプ
カレトン型チロシン PCI-327砧
キナーゼ侶TK)阻害欧米:「1mbruvica」 山ruunib
Bcr・Ab1チロシンキ
ナーゼ/Lynチロシン NS・187、 1NNO-4備バフェチニプ
キナーゼ阻害
P010様キナーゼ阻害 B1 6727
Volaserub
FMS様チロシンキ
AC 220
ナーゼ(FLT)3阻害
quizartinlb
キザルチニプ
ホスファチジルイノ
シトール3・キナ]ゼ 1NK 1197、 1PI-145 duve11Sib
承認
白血病とりンパ性急性転換マイヤズ
期の慢性骨競性白血病
(06/07) (06/07)
初発治療の維持
PhⅡ
慢性骨骸性白血病ω俔則
PhⅡ
承認
14/09
発売
→発売 a2/09)
(14/12)
迅速承認
チロシンキナーゼ阻害薬酎
米ARIAD
米ARIAD
Ph l/Ⅱ (12/12)
性/不寛容の慢性骨葡性白
Pharmaceuticals pharmaceuticals
→発売
血病
迅速承認
チロシンキナーゼ阻害藁性/
Ph l /Ⅱ(12/12)
不寛容のフィラデルフィア染色
→発売
体陽性急姓りンノ唯白血病
申請中承認
米J0血功n&10血釦n/
慢性りンパ性白血病
米Pharmacydics (14/H (14/02)
Jal】ssen Biotech
承認
17P欠失の恨性りンパ性白
14/07)
血病
イマチニプ、ダサチニプ、
ニロチニプに酎性を示す慢米P五Zer
性骨髄性白血病
B細胞性慢性りンパ性白血
米CytRX
病
慢性骨髄性白血病
急性骨髄性白血病
慢性りンパ性白血病
旧米Wyeth
日本新薬
ドイツBoehrlnger ドイツBoehr1Πger
Ingelheim
Ingelheim
米Am加 B】oscienC部/
米Am址 BioscieηCes
第一一井
米lnfinity
PhⅢ
米MⅡlennium
PhⅢ
Pharmaceutical Pharmaceuticals
Pacritinib
急性骨髄性白血病米CTIBlopharma シンガポールS'BI0
PhⅡ
Sonide即b
急性白血病
PhⅡ
スイスNovartiS スイスNovarus
オフフツムマプ 治療抵抗性のCD卯陽性慢 デンマークC印mab/
性りンパ性白血病
英GlaxosmithKline
デンマークGenmab
慢性りンパ性白血矧1吹治
療
再発した慢性,ルパ性白血
病の維持治療
B細胞慢性りンパ性白血病米lmmunomedicS 米lmmunomedics
抗CD52抗体
米: campathj
欧: Mabcampa血
アレムツズマプ
再発または聾治性の慢性りン/米Cenz me社/フ米ILEx onc。1。
抗Φ22抗体喋物複
CAT-8015
合体
Moxetumomab
Pasudotox
申請中
発売
SNS-595、 AG・7352 Voreloxin
癌研究所 NCD
急性りンパ性白血病
急性骨髄性白血病
急性骨髄性白血病
DNAメチル化阻害 SGI-110
フフンス ERYTECH フランス駅YTECH
Pharma
Ph田ma
SDX・105、 syB L・0釦1 べンダムスチン
米Sunesis
Pharmaceuticals
大塚製薬
PhⅢ
大日本住友製薬
米Astex
Pharmaceuticals
Ph l
欧米: rTreandaj ch1伽de
クロラムプシル
Phn/Ⅲ
PhⅡ
PhⅢ
PhⅢ
PhⅡ
イスラエル
アルキル化剤日:「トレフキシン」bendarnust血e hydr0 慢性りンパ性白血病' TeⅦPharmaceuuca1 ドイツjenapharm phⅡ発売
GR6U65
発売
英 ASⅡazeneca /英一
有毛細胞白血病 Medlmmune/米国立英Astrazeneca/
急性骨舶性白血病
阻害
PnⅢ
Ph l/Ⅱ
一一一
L-aspara印Mse
トポイソメラーゼ1
PnⅢ
ランスSarlof
Lーアスパラギナーゼ
酵素製剤
PhⅢ
承認
条件付き
(13/03) 迅速承認
承認
→発売 (09/1の
(10/04)
(13/05)
承認 承認推奨
(14/04) (14/05)
PhⅡ
Veltuzumab
SHL03520
承認
(]4/10)
承認
(14/1の
PhⅢ
Jak2阻害、 FMS様チロ
日:アゼラ」
Ofatumumab
欧米: Arzerraj
発売
(13/08)
PhⅢ
PhⅢ
GSK 1841157
発売
(13/08)
PhⅢ
旧米Scherjng・plough
抗CD20抗体
発売
(12/09
PhⅢ
慢性りンパ性白血病米Merck
SB-1518
(2Ⅸ)フ)
PhⅡ
サイクリン依存性キ
MK・7965、 SCH・7即965 dinacid】b
ナ】ゼ5/P25阻害
シンキキナーゼ部且害
Smooth印ed (smo) LDE-225、
NVP-LDE-225
受容体桔抗
承認
承認
承認
承認
初発の慢性骨髄性白血病
(11/06) ao/10) ao/12)
承認
承認
承認
(09/OD (07/'、1の (07/07)
既存剰こ不応性討沌不寛 スイスNovartis/
スイスNovarus
ノバルテイスフフーマ
→発売 →発売 →発売
容む恨性骨髄性白血病
(09/03) (08/05) (07/08)
承認
承認
承認
初発の恨性骨髄性白血病
10/12 10/06) 09/12
P13K)δ/γ阻害
化学療法
承認
抵抗性と女0た慢性期、移行米Brist01-Myers
米Bristol Myers (06/06) (06/06) (06/11)
期、急姓転換期の慢性骨髄性 SqⅢ比/プリストル・
→発売 →発売 →発売
Squibb
発売
In仙{鵬/シン,qオ製美
グラクソスミスクラ
欧米: rLeukerajchl。r姉buci1 慢性りンパ性白血病イン
英G1笹Osm1血K11ne phⅡ発売
発売
注).は適応拡大、出所:各製薬企業の資料、日本製薬工業会ホームページ、米国研究製薬工業協会ホームページ(2015年1月25日現在
国際医薬品報 2015.2.23
25
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