第60回 日本産科婦人科学会学術講演会 ランチョンセミナー24 ポイントを的確に捉えた 「多施設共同試験の現状と課題」 東北大学大学院医学系研究科 婦人科学分野 教授 八重樫 伸生 婦人科癌の臨床試験を全国規模で行いたいと考えた場合、日本臨床腫瘍研究グル ープ（JCOG）と婦人科悪性腫瘍化学療法研究機構（JGOG）の2つの臨床試験グル 第 60回 日本産科婦人科学会学術講演会 ランチョンセミナー24 ープで実施可能です。しかし、現在進行中の婦人科癌の第Ⅲ相ランダム化比較試験は、 JGOG 2043（子宮体癌） 、JGOG 3017（卵巣癌） 、JCOG 0602（卵巣癌） 、 JCOG 0505（子宮頸癌）の4つしかありません。本セミナーの演者である青木大輔 先生は、JGOG 2043試験の研究代表者として研究推進の陣頭指揮に当たられて おり、まさに本邦の多施設共同試験の裏表を知り尽くした先生といえます。先生のご 婦人科癌における多施設共同試験 −現状と課題− 講演は、いつもわかりやすく、示唆に富み大変勉強になりますので、それを知ってい る会員が多かったせいか、あるいは先生のネームバリューによるものか、当日は立ち 見が出るほどの盛況振りでした。 講演ではまず、欧米において婦人科癌の多施設共同試験が盛んに実施され、その エビデンスによって標準化学療法が進歩してきた流れを解説されました。最近では、 本邦発のエビデンスも出始めましたが、今後、さらに国際標準となるような、質の 高い多施設共同試験を実施する必要性を強調されました。そのための課題として、 会 期 2008年4月12日（土）∼15日（火） 会 場 パシフィコ横浜 座 長 東北大学大学院医学系研究科 婦人科学分野 教授 演 者 慶應義塾大学医学部 産婦人科学 教授 八重樫 伸生 青木 大輔 エビデンスの収集と批判的吟味、患者への適応の検討と安全性・不利益の評価、登録 スピードを速める方策、データセンターとの協調、治療コストを含めた説明と同意な どの重要性を挙げられました。 実は今回のセミナーは、昨年、京都で行われた日本産科婦人科学会での勝俣範之 先生（国立がんセンター中央病院）による「子宮体癌の標準化学療法の実際∼EBM を読み解く∼」、米子で行われた日本婦人科腫瘍学会での濃沼信夫先生（東北大学） による「婦人科癌治療における医療経済について」に続く、ランチョンセミナー3部作 の完結編でした。1回目がEBMに基づいた標準的治療、2回目がその経済的側面、 最終回の今回はそれらを踏まえた上で「多施設共同試験の現状と課題」についての ご講演をお願いしましたが、ポイントを的確に捉えたわかりやすい内容となっており、 聴衆が短時間に十分な情報を吸収したことは間違いないと思われます。 現在、子宮体癌治療ガイドラインの改訂作業が最終段階にあり、来年には発刊され る予定です。子宮頸癌及び卵巣がん治療ガイドラインの改訂は今秋から始まります。 本邦で行われた多施設共同試験から得られたエビデンスが、ガイドラインに数多く盛 り込まれる日もいずれ来ることでしょう。 「婦人科癌の標準的治療の確立に貢献す ることが課題」とした演者の結びの言葉は、私ども産婦人科医の共有すべき決意で もあったのではないでしょうか。 記載されている薬剤の使用にあたっては添付文書をご参照下さい。 JP.DOC.08.07.15（TXT368A） 2008年7月作成 第60回 日本産科婦人科学会学術講演会 ランチョンセミナー24 婦人科癌における多施設共同試験 −現状と課題− 座 長 東北大学大学院医学系研究科 婦人科学分野 教授 演 者 慶應義塾大学医学部 産婦人科学 教授 八重樫 伸生 青木 大輔 蓄積が進む婦人科癌化学療法のエビデンス 欧米では、多施設共同試験が盛んに実施されており、その エビデンスをもとに、さらに探索・検証が行われ、そうした過 程を経て確立されたエビデンスが日常臨床に応用されている。 婦人科癌についても、多くの試験が系統的に実施されている （表1）。 進行・再発子宮体癌患者（化学療法歴なし）を対象とした ランダム化試験のGOG 107では、 ドキソルビシン（ADM） 60mg/m2単独療法とADM 60mg/m2＋シスプラチン（CDDP） 50mg/m2併用［AP］療法が比較検討された結果、奏効率は ADM群25％、 AP群42％（p=0.004）、 無増悪生存期間（PFS） 中央値はADM群3.8ヵ月、AP群5.7ヵ月で、ADM群に対す るAP群のハザード比は0.736（p=0.014）と、AP群が有 意に優れていた。 欧州でも同様のランダム化試験EORTC 55872が行われ、 奏効率はADM群17％、AP群43％（p＜0.001；χ2検定）、 ADM群に対するAP群の死亡のハザード比は0.68（p=0.024； log-rank検定）と、AP群が有意に優れていた。このような結 果から、欧米ではAP療法は進行・再発子宮体癌の標準的治 療として位置づけられている。 A P 療 法 に 替 わ る 新 た な レ ジ メン を 検 討 す る た め 、 GOG 163では、進行・再発子宮体癌において、AP療法と ADM 60mg/m 2＋パクリタキセル（PAC）150mg/m 2併 用［AT］療法がランダム化試験により比較検討された。しかし、 PFS及び生存期間（OS）に両群間で差は認められず、AP療 法の有用性が引き続き示された。 一方、GOG 177では、AP療法とADM 45mg/m 2＋ CDDP 50mg/m2＋PAC 160mg/m2併用［TAP］療法が 比較検討された。その結果、AP群に対するTAP群のPFS及 びOSのハザード比はそれぞれ0.60（p＜0.001；log-rank 検定）、0.75（p=0.037；log-rank検定）と、有意に優れて いた。しかし、TAP群では神経毒性が強く、毒性による投与 中止は24％、死亡率は5％であり、TAP療法は臨床的に注 意を要するレジメンであるといえる。 そこで現在、TAP療法とカルボプラチン（CBDCA）AUC 6＋PAC 175mg/m 2併用［TC］療法を比較検討するラン ダム化試験GOG 209が進行中である。本試験においてTC 療法のTAP療法に対する非劣性が証明されれば、TC療法が 進行・再発子宮体癌の標準的治療に位置づけられる可能性 がある。 望まれる 本邦でのさらなる多施設共同試験の実施 それでは、海外のエビデンスを本邦の日常臨床にそのまま 受け入れることは可能だろうか。本邦で実施された卵巣癌患 者（StageⅠc-Ⅳ）90例に対する第Ⅱ相試験（DP試験）では、 ドセタキセル（TXT）70mg/m2＋CDDP 60mg/m2併用［DP］ 療法が検討された。その結果、海外でのSGCTG試験（TXT 75-85mg/m2＋CDDP 75mg/m2 ）に比べると、DP試験 ではPFS中央値が28ヵ月（SGCTG試験では13ヵ月）と倍 以上の値を示した（表2）。 このように、海外と本邦の成績は大きく異なることから、婦 人科癌の化学療法に関して、欧米のデータを鵜呑みにするこ とは最良ではない。欧米のデータに対して盲目的にならない ためには、本邦でもデータを形成する必要があり、エビデンス の自給率を上げることが望まれる。 本邦における婦人科癌の多施設共同試験は、子宮体癌では JGOG 2033、JGOG 2041、JGOG 2043であり、卵巣 癌ではJGOG 3016、JGOG 3017である。 JGOG 2033では、子宮体癌に対する放射線療法と化学 療法（シクロホスファミド＋ADM＋CDDP）の有用性が検討 され、中高リスク患者においては、化学療法群でPFS、OSが 優れることが示された。JGOG 2041では、タキサン系薬剤 ＋プラチ ナ 製 剤 の 有 用 性 が 検 討され 、D P 療 法 、T X T＋ CBDCA併用［DC］療法、TC療法の3群では、DP群とTC群 で 奏 効 率 が 高 い こ と が 示 さ れ た 。現 在 進 行 中 の JGOG 2043では、術後化学療法として、AP療法、DP療法 及びTC療法が比較検討されている（図1）。欧米では、AP療 法が術後化学療法の標準的治療として既に確立されており、 本邦においても適用できるかが注目される。また近年、患者 の経済的負担に対する配慮が求められるようになっているこ とから、我々はJGOG 2043の試験デザインに基づき、AP GOG 48 ADM vs AC ADM vs AP EORTC 55872 ADM vs AP GOG 163 AP vs AT GOG 177 AP vs TAP GOG 209 TAP vs TC 表2 国内外におけるDP療法の成績（卵巣癌） ［海外データ］ 病期 SGCTG DP 試験 FIGOⅠc - Ⅳ FIGOⅠc - Ⅳ 100例 90例 患者数 TXT 75 - 85mg/m2 用量 CDDP 75mg/m 2 CDDP 60mg/m 67％（38％） 奏効率（CR率） 70mg/m2 TXT 2 45％（25％） 11ヵ月（TXT 75mg群） 58ヵ月 +（Ⅰc - Ⅱ） PFS中央値 13ヵ月（TXT 85mg群） 28ヵ月 （Ⅲ - Ⅳ） Vasey PA, et al. J Clin Oncol 17（7）：2069 - 80, 1999 図1 試験デザイン：JGOG 2043（子宮体癌） AP療法：ADM＋CDDP ADM 60mg/m2 静注 day1 CDDP 50mg/m2 静注 day1 子宮内膜腺癌 ・再発高危険群 ・Stage Ⅲ/Ⅳ ・施設 ・手術進行期分類 ・組織学的分化度 （G1・G2 vs G3・ 非類内膜腺癌） ラ ン ダ ム 化 DP療法：TXT＋CDDP TXT 70mg/m2 静注 day1 CDDP 60mg/m2 静注 day1 TC療法：PAC＋CBDCA PAC 180mg/m2 静注 day1 CBDCA AUC6 静注 day1 エンドポイント ・プライマリー：PFS ・セカンダリー：OS、安全性、忍容性 3週毎×6サイクル 図2 EBM実践のstep EBM：経験や直感に頼らず、科学的evidence（証拠）に基づいて 最適な医療・治療を選択し、実践するための方法論 患者Aさんに 最適な治療は 何か？ 【EBM実践のstep】 Ex:卵巣癌に 最も有効な 化学療法は何か？ 1． 問題点の抽出 多施設共同試験における注意点と 今後の課題 ■自己負担額 該当割合 74.3％ evidence(文献)の収集 交通費 4.5万円（付き添いの交通費を含む） 60.8％ evidenceの形成 健康食品・民間療法 22.4万円 民間保険料 25.8万円 84.4％ 0 の批判的吟味（臨床疫学 及び統計学に基づいて） 臨床試験 4． 絞り込んだevidenceの 30 評価 120万円 平均63.1万円 医療費還付9.3万円 民間保険給付 98.4万円 45.6％ 0 Aさんにとって 最適な医療を 実践 90 高額療養費29.8万円 23.2％ evidenceの形成 60 ■償還・給付額 該当割合 53.8％ 5． 適応後の安全性・不利益も 間接費用 その他 12.8万円 40.9％ 3． 収集したevidence(文献) 直接費用 外来18.0万円 94.2％ 2． 証拠の質の高い 平均 104.1万円 入院 55.5万円 100％ 患者への適応の判断 Evidence-based medicine（EBM）の実践には、質の高 いエビデンスの存在が不可欠である（図2）。患者各々に最適 な医療を提供するためには、エビデンスを収集して批判的吟 味を行い、患者への適応を検討する必要がある。さらに、適応 後の安全性、不利益についても評価しなければならない。そ のためには臨床試験を行って有用な化学療法を探索し、エビ デンスを構築することが重要である。質の高いエビデンスを 得るためには、多数の症例を対象にしたランダム化比較試験 が不可欠であり、多施設共同試験を行うことが現実的である。 ランダム化比較試験では、対照群に標準的治療、試験群に 新たに考案された治療が位置づけられる。わずかな差を検 出するためには多くの症例数を必要とし、また長期にわたる 追跡が必要となる。 多施設共同試験は、多くの患者が登録されなければ成立し ない。そのため、医師や患者の試験への参加意欲が重要にな る。海 外 の 子 宮 体 癌に関 する試 験 の 登 録 状 況を みると、 1980年代後半では登録スピードが緩徐であったが、近年で はスピードが加速している（表3）。乳癌では、約1年で登録 症例数が1,510例に達した試験も存在する。本邦の登録状 況をみても、近年では登録スピードが加速している（表4）。 海外に遅れをとらないよう研究を実施するためにも、登録ス ピードを速める継続的な努力が今後も求められよう。 登録推進に関する取り組みにはいくつか挙げられるが（表5）、 その中でも、研究事務局やデータセンターと試験担当医との 良好なコミュニケーションが大切であり、電話や電子メール などのツールを積極的に活用することが求められる。 また、多施設共同試験を円滑に行うためには、インフォーム ド・コンセントが重要になる。化学療法を行う際には、患者に 説明すべき内容は多岐にわたるが、特にランダム化試験の 場合、割り付けられた治療により、治療コストが異なることから、 この点についても患者の了承を得る必要がある。 多施設共同試験では、各参加施設から得られる情報の質を 向上させることが重要であり、そのためには、データセンター 機能を強化して、各施設の医師がお互いに情報共有するこ とが不可欠である。その結果、本邦独自のエビデンスの構築 が可能になる。今後は、世界に本邦のエビデンスを発信して、 諸外国との共同による多施設共同試験の実施も視野に入れ ながら、婦人科癌の標準的治療の確立に貢献していくことが 課題である。 表1 欧米における子宮体癌の多施設共同試験 GOG 107 療法、DP療法及びTC療法の治療コストを試算した。その 結果、AP療法が最も安価であったことも知っておくべき事項 であろう。 一方、卵巣癌において、JGOG 3016では、TC療法と weekly TC療法が比較検討されており、結果は2008年の ASCOで発表される予定である（ 既発表；ASCO2008 Abs.5506） 。現在進行中のJGOG 3017は、卵巣明細胞 腺癌に対するTC療法とイリノテカン＋CDDP併用療法の有 用性を比較検討する試験であり、組織型別に化学療法のレ ジメンを探索する初めての試みでもある。 このように、本邦でも婦人科癌に対していくつかの多施設 共同試験が実施されているが、さらに、国際レベルの質をも つ多施設共同試験を数多く実施して、日本人独自のデータ（投 与量、副作用など）についても確認していく必要がある。 30 60 90 120万円 卵巣癌化学療法 ガイドライン 作成へ 表3 海外における多施設共同試験の登録状況（子宮体癌） ［海外データ］ 登録期間 登録年数 GOG 99 登録症例数 392 1987年6月∼1995年7月 8.17 GOG 107 299 ― ― EORTC 55872 177 1988年9月∼1994年6月 5.83 GOG 122 422 1992年5月∼2000年2月 8 GOG 163 328 1996年8月∼1998年11月 2.33 GOG 177 273 1998年12月∼2000年8月 1.75 GeparQuattro 1,510 2005年8月∼2006年12月 1.33 図4 経済的負担についての説明（婦人科癌患者と婦人科医師） 必ずする 4.8％ 子宮癌・卵巣癌患者 （n＝572） 表4 本邦における多施設共同試験の登録状況（子宮体癌、卵巣癌） 十分な説明を受けた 19.1％ 覚えていない 19.4％ 登録症例数 子 JGOG 2033 宮 体 JGOG 2041 癌 JGOG 2043 385 卵 JGOG 3016 巣 癌 JGOG 3017 637 90 175 登録期間 たいていする 8.1％ 登録年数 1994年1月∼2000年12月 全くしない 17.7％ 7 説明を受けたが わからなかった 2.1％ 2003年12月∼2005年5月 1.41 2006年11月∼継続中 1.4 2003年4月∼2005年12月 2.66 162 2006年9月∼継続中 あまりしない 69.4％ 1.5 表5 登録推進に関する取り組み ■現状のclinical questionの解決に結びつく プロトコールの作成 ■試験に関する情報発信： 登録施設へのメール配信、プロトコールの配布 ■ホームページでの公開： 「現在進行中の臨床試験」 ・誰でも閲覧可能 ・試験参加施設のリストを公開 →将来的には患者自身からのアクセスという方向性もある。 説明はなかった 59.4％ 婦人科医師 （n＝62） 図5 癌の入院医療で生じる逸失利益 （億円） 5,000 （長い）入院で失われる生産性・生活の質 日本 4,262億円 4,000 ■研究事務局/データセンターと試験担当医との 良好なコミュニケーション 在院日数の短縮 逸 失 利 益 3,000 フランス ドイツ並み 在院日数 病床数の削減 2,000 1,928億円 イギリス アメリカ 1,152 1,000 850 1,383億円 1,195 フランス並みの 病床数と在院日数 フランス並み病床数 千人対8.4床→3.8床 521 0 0 10 5.9日 8.0日 8.3日 9.6日 20 癌患者の平均在院日数 30 29.6日 40 （日） 患者調査2005年, 労働力調査2004年, OECD Health Data 2006より算出 平成17年患者調査、平成17年国民医療費、平成18年社会医療診察行為別調査より算出 80 DPC（AP、DC、 TC） 70 出来高（TC） 60 医 療 費 ︵ 出来高（DC） 50 40 万 円 ︶ 30 出来高（AP） 20 10 0 2 0 4 6 8 10 12 14 16 入院日数（日） AP： ドキソルビシン 84mg＋ シスプラチン 70mg DC： ドセタキセル 98mg＋カルボプラチン 700mg TC：パクリタキセル 245mg＋カルボプラチン 700mg 年間（入院＋外来） 0 総数 （25,748億円） 20 12.0 11.1 40 9.8 8.8 7.2 5.6 80 4.5 4.5 4.2 男 14.8 13.1 9.1 （1,856億円） 女 （11,553億円） 8.6 8.6 10.6 100 29.6 2.6 （2,856億円） （14,195億円） （％） 60 9.0 6.3 4.5 8.2 4.2 30.4 0.3 19.3 5.0 4.6 5.8 4.7 4.2 28.5 （991億円） ■■肺 ■■胃 ■■結腸 ■■乳房 ■■肝 ■■直腸 ■■白血病 ■■前立腺 ■■リンパ ■■子宮 ■■その他
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