第4回大阪真菌症研究会 平成23 平成23年 23年2月26日 26日 「血液領域の 血液領域の深在性真菌症 〜最近の 最近の話題〜 話題〜」 帝京大学医学部附属溝口病院第４ 帝京大学医学部附属溝口病院第４内科 吉田稔 深在性真菌症： 深在性真菌症：診断 EORTC/MSGの診断基準2002年版と2008年版 • Defining Opportunistic Invasive Fungal Infections in Immunocompromised Patients with Cancer and Hematopoietic Stem Cell Transplants: an • International Consensus. Clin Infect Dis 34: 34 7-14, 2002 Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 46: 46 1813-1821, 2008 深在性真菌症の診断・治療ガイドライン2007 • 深在性真菌症のガイドライン作成委員会、編 協和企画、2007; 1-127 診断カテゴリー •Proven fungal disease/infection （確定診断例）：病巣から培養または生検ないし 病理組織で真菌が確認された確定診断例。実際には侵襲的な検査が実施されな い事が多いために症例は少ない。 •Probable fungal disease/infection （臨床診断例）：宿主因子と臨床的基準と菌学的 基準の３つが揃った症例で、臨床的には確定診断例にほぼ準じた症例である。 •Possible fungal disease/infection （疑い例）：宿主因子と臨床的基準があるが、菌 学的基準が証明出来ない症例。以前は宿主因子があり、臨床的基準か菌学的基 準のいずれかがある症例であった。我が国の疑い例は現在も臨床的基準か菌学 的基準のいずれかがあればよい。 Proven fungal disease/infection 感染巣から 感染巣から無菌的 から無菌的に 無菌的に採取された 採取された生検標本 された生検標本や 生検標本や針吸引検体から 針吸引検体から真菌 から真菌 が組織病理学的検査ないし 組織病理学的検査ないし培養 ないし培養で 培養で陽性、 陽性、あるいは真菌血症 あるいは真菌血症 Probable invasive fungal disease/infection Host factor + Clinical features + Mycology 宿主因子（Host factors） 好中球減少 好中球減少 好中球減少 好中球減少 33週以上のステロイド投与 週以上のステロイド投与 38° °C以上の高熱または 38 38°C以上の高熱または 36° °C以下の低体温に 36 36°C以下の低体温に • • 過去に真菌症 過去に真菌症 • • AIDS AIDS • • 免疫抑制剤投与 免疫抑制剤投与 • • 過去に10 10日以上の好中球減少 日以上の好中球減少 過去に 過去に10日以上の好中球減少 44日以上の広域抗菌薬に不 日以上の広域抗菌薬に不 応性の発熱 応性の発熱 33週以上のステロイド投与 週以上のステロイド投与 Host factor 同種造血幹細胞移植 同種造血幹細胞移植 T細胞性免疫抑制薬投与 T細胞性免疫抑制薬投与 重症免疫不全 重症免疫不全 GVHD GVHD 2002 2008 臨床的基準（Clinical features） 下気道感染 下気道感染 中枢神経感染 中枢神経感染 少なくとも以下のうちひとつ： 画像での巣状病変 MRIまたはCT所見での髄膜増強像 下記の 下記のCT画像 CT画像のうち 画像のうち一 のうち一つ： 辺縁鮮明な結節±haloサイン Air crescentサイン 空洞 Clinical feature 副鼻腔感染 副鼻腔感染 副鼻腔炎を示す画像所見＋以下の うち一つ:: 急性局所痛 黒色痂皮を伴う鼻潰瘍 副鼻腔から眼窩を含む骨性バリア を越える伸展 播種性カンジダ 播種性 カンジダ 播種性カンジダ 播種性カンジダ感染 カンジダ感染 感染 カンジダ感染 2週間以内のカンジダ血症に少なく とも以下のうちひとつを満たす： 肝ないし脾内の末梢性の標的様の 小膿瘍 (bull’s-eye病変) 進行性の網膜の滲出性病変眼 2008 侵襲性肺アスペルギルス症の代表的な画像所見 Halo sign 楔状陰影 Air crescent sign 侵襲性肺アスペルギルス症の代表的な画像所見 多発浸潤影 胸水 菌学的基準（Mycology） BALや BALや喀痰から 喀痰から糸状菌 から糸状菌が 糸状菌が培養 副鼻腔吸引液から 副鼻腔吸引液から糸状菌 から糸状菌の 糸状菌の鏡検 血液, 血液, BAL, CSFでの CSFでの抗原 での抗原 Mycology 血清β 血清β-D-glucan 2008 BALでの BALでの糸状菌 での糸状菌の 糸状菌の鏡検 Possible invasive fungal infection Clinical features Host factor + Host factor or Mycology 2002 + Clinical features 2008 臨床現場ではこれ以外でも真菌感染症を疑うべき症例は多い！ Invasive fungal infection - 2002年版 tissue microscopy = Proven Proven Mycology = Probable Probable Host factors + Clinical features Host factors + Clinical features Negative or Not done = Host factors + Clinical features Negative or Not done = Host factors + none Mycology = none Negative or Not done = Host factors + culture Possible Possible Not Not classified classified Invasive fungal disease - 2008年版 tissue microscopy culture = Proven Mycology = Probable Possible Host factors + Clinical features Host factors + Clinical features Negative or Not done = Host factors + Clinical features Negative or Not done = Host factors + none Mycology = none Negative or Not done Host factors + Not classified = 我が国の深在性真菌症のガイドライン 対症となる 対症となる診療科 となる診療科 •血液疾患 血液疾患 •内科 内科（ 内科（呼吸器とそれ 呼吸器とそれ以外 とそれ以外） 以外） •外科 外科 •救急 救急・ 救急・集中治療 •臓器移植 臓器移植 •小児科 小児科 •産婦人科 産婦人科 •眼科 眼科 •HIV HIV → 2003 β-D-グルカン カブトガニ 真菌の 真菌の細胞壁に 細胞壁に広く存在する 存在する多糖体 する多糖体 （接合菌にはない 接合菌にはない） にはない） 菌種の 菌種の鑑別は 鑑別は出来ない 出来ない 我が国で普及している 普及している測定法 している測定法 ファンギテックG ファンギテックGテストMK テストMK β-グルカンテストワコー ゲル化 ゲル化 感度： 感度：ファンギテック > ワコー 特異度： 特異度：疑陽性あるいは 疑陽性あるいは非特異反応 あるいは非特異反応 欧米での 欧米での展開 での展開： 展開： Fungitellの Fungitellの登場と 登場とエビデンスの エビデンスの蓄積 FDAの FDAの認可と 認可とガイドラインへの ガイドラインへの採用 への採用 β-グルカン測定法 グルカン測定法の 測定法の比較 Test kits Fungitec G test MK β-Glucan Test-WAKO Test Fungitell Lysate Tachypleus tridentatus Limulus polyphemus Limulus polyphemus Pretreatment Alkaline Alkaline Method Sensitivity Chromogenic Kinetic Pachyman (Poria cocos) 3.9 pg/mL Dilution and Heating Turbidimetric Kinetic Curdlan (Alcaligenes faecalis) 6 pg/mL Chromogenic Kinetic Pachyman (Poria cocos) 31.25/mL Cut off 20 pg/mL 11 pg/mL 80 pg/mL CSBG Cut off 36.0 pg/mL 204.6 pg/mL Control CSBG： CSBG：Candida Standard β-glucan 米国 Associates of Cape Cod社 Cod社における作業工程 における作業工程 肺真菌症におけるBDGの感度 95.5 100 85.7 74.3 68.2 60 40 28.6 20 7.7 28 ) os is m st op las Hi Zy go m yc os is (n = (n = 7) 02 ) (n =2 (n = cc os is oc o Cr yp t PC P 39 ） 1） (n =2 6 IP A dia sis (n = 22 ) 0 Ca nd i Percent 80 Yoshida M, et al ISHAM 2009 IPAでのβ–glucanの陽性率 測定法別の集計 100% 80% 60% Negative Positive 40% 20% 0% Fungitec Gtest MK (n=78) Fungitell (n=113) β glucan test Wako (n=33) 測定方法 M Yoshida. β-D-Glucan Testing, in Aspergillosis: From Diagnosis to Prevention, Springer, 2010 真菌血症におけるBDGの感度 100.0 100 100.0 88.9 86.8 Suzuki K et al. Fatal Trichosporon fungemia in patients with hematologic malignancies. Eur J Haematol 84; 441, 2009 80 Percent 100.0 60 BDG positive=12/25 (48%) 40 クリプトコッカス血症は陽性になる！ 20 0 Candida (n=440) Trichosporon (n=10) Cryptococcus (n=9) Fusarium (n=4) Other fungi (n=3) Yoshida M, et al ISHAM 2009 深在性真菌症： 深在性真菌症：治療 IDSAの IDSAのアスペルギルス症 アスペルギルス症ガイドライン2008 ガイドライン2008 • Treatment of Aspergillosis: Clinical practice guidelines of the Infectious Disease Society of America. Clin Infect Dis 2008; 46: 327327-60 IDSAの IDSAのカンジダ症 カンジダ症ガイドライン2009 ガイドライン2009 • Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 48: 503503-35. 接合菌症の 接合菌症の治療指針 • Recent Advances in the Management of Mucormycosis: From Bench to Bedside. Clin Infect Dis 2007; 48: 17431743-51. IDSAの IDSAのFNガイドライン FNガイドライン2011 ガイドライン2011 • Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011; 52: e56e56-e93 侵襲性肺アスペルギルス症の治療 (IDSA 2008) 初期治療 VRCZ 4 mg/kg/日 mg/kg/日 (12時間毎 (12時間毎) 時間毎) （loading dose 1日目 6 mg/kg） mg/kg） 代替治療 リポソームAMPH リポソームAMPH 3～ 3～5 mg/kg/日 mg/kg/日 ABLC 5 mg /kg/日 /kg/日 CPFG 50 mg/日 mg/日（loading dose 1日目 70 mg/日 mg/日） MCFG 100～ 100～150 mg/日 mg/日（投与量は 投与量は確立されていない 確立されていない） されていない） PSCZ 800 mg/日 mg/日（分4、安定したら 安定したら分 したら分2） ITCZ注射剤 ITCZ注射剤200mg 注射剤200mg /日 /日（loading dose 400 mgを mgを2日間） 日間） ABLC、 ABLC、CPFG、 CPFG、PSCZは PSCZは本邦未発売 侵襲性アスペルギルス 侵襲性アスペルギルス症 アスペルギルス症を対象とした 対象とした無作為化比較試験 とした無作為化比較試験 １２週後の奏効率 (１次評価項目) P=0.02 P 0.0001 70.8% 57.9% 52.8% 31.6% 好中球減少例 ４ VRCZ 2) AMPH 2) VRCZ 2) AMPH 2) (n=144) (n=144) (n=133) Voriconazole Study 2) (n=133) 有 効率 有効率 % 60 50 40 30 20 10 0 試験薬終了時 の奏効率 (１次評価項目) １２週後の生存率 % 60 50 40 30 20 10 0 １２週後の 生存率 72% 50% 好中球減少例 １ L-AMB 3.0 mg/kg/day 1) (n=103) AmBiLoad Trial 1) 1. Cornely OA., Clin Infect Dis. 2007; 44: 12891289-1297 2. Herbrecht R. et al. NEJM. 347, 408408-415, 2002 Factors Associated with Overall and Attributable Mortality in Invasive Invasive Aspergillosis Yasmine Nivoi , Michel Velten, Val rie Letscher Bru, Alireza Moghaddam, Shanti Natara an Am , C cile Fohrer, Bruno Lioure, Karin Bilger, Philippe Lutun, Luc Marcellin, Anne Launoy, Guy Freys, Jean Pierre Bergerat, and Raoul Herbrecht Y Nivoix, et al: Clin Infect Dis 2008;47:1176 抗真菌薬の 抗真菌薬のEmpiric therapy (IDSA 2008) 初期治療 リポソームAMPH リポソームAMPH 3 mg/kg/日 mg/kg/日 CPFG 50 mg/日 mg/日 （loading dose 1日目 70 mg/日 mg/日） ITCZ注射剤 ITCZ注射剤200mg/ 注射剤200mg/日 200mg/日 VRCZ 4 mg/kg (12時間毎 (12時間毎) 時間毎) （loading dose 1日目 6 mg/kg） mg/kg） CPFGは日本で申請中 新規抗真菌薬による 新規抗真菌薬による経験的治療 による経験的治療の 経験的治療の大規模比較試験 薬剤 症例数 有効率(%) 有効率(%) IFI発症率 IFI発症率(%) 発症率(%) AMPH vs L-AMPH 687 49 vs 50 8.7 vs 5.0 AMPH vs ITCZ 384 38 vs 47 2.7 vs 2.7 L-AMPH vs VRCZ 837 31 vs 26※ 5.0 vs 1.9※ L-AMPH vs Caspofungin 1095 34 vs 34 4.3 vs 5.2 ※同等性証明できず 同等性証明できず、 できず、しかし有意 しかし有意に 有意にIFI発症少 IFI発症少ない 発症少ない Wingard JR Clin Infect Dis 2004: 39 (Suppl 1): S38 深在性真菌症の診断・治療ガイドライン2007 〜Empiric therapy〜 therapy〜 アスペルギルス症 アスペルギルス症： リポソームAMPH リポソーム AMPH 2.5 mg/kg/日 mg/kg/日（ AⅠ) MCFG 150～ 150～300 mg/日 mg/日（AII） AII） ITCZ注射剤 注射剤200mg/ 200mg/日 ITCZ 注射剤 200mg/ 日（ AⅠ) （loading dose 400 mgを mgを2日間） 日間） mg/kg/日 ）（BI BI） VRCZ 8 mg/kg/ 日 （loading dose 1日目 12 mg/kg ）（ BI ） mg～ /kg/日 (AⅡ AMPH 0.7 mg ～1.0 mg /kg/ 日 (A Ⅱ) 胸部症状 胸部症状や 胸部症状や検査所見（ 検査所見（肺画像所見、 肺画像所見、GM抗原 GM抗原） 抗原）陽性時には 陽性時には、 には、当初より 当初よりVRCZ よりVRCZ投与 VRCZ投与を 投与を考慮する 考慮する （AII)。 AII)。 胸部症状 胸部症状や 副鼻腔炎症状を伴いGM抗原 GM抗原や BDGが陰性の 陰性の時は、接合菌症が 接合菌症が除外できるま 除外できるま 胸部症状や副鼻腔炎症状を 抗原やBDGが ではAMPH ではAMPH製剤 AMPH製剤を 製剤を考慮(BIII) 考慮(BIII) 中枢神経症状 中枢神経症状がある 中枢神経症状がある時 がある時は髄液移行を 髄液移行を考慮して 考慮してVRCZ してVRCZを VRCZを投与する 投与する(AII する(AII ) Management of infection in patients with acute leukemia during chemotherapy chemotherapy in Japan: JALSGの JALSGのアンケート調査 アンケート調査（ 調査（2007年秋 2007年秋に 年秋に実施） 実施） 〜Empiric antifungal therapy〜 therapy〜 0% 20% 40% 60% 80% 100% MCFG VRCZ FLCZ without antifungal prophylaxis ITCZ with antifungal prophylaxis L-AMB AMPH-B 複数選択可 Fujita H, et al. Int J Hematol 2009 肺に浸潤陰影がある 浸潤陰影がある場合 がある場合の 場合の抗真菌薬の 抗真菌薬の選択 0% 10% 20% 30% 40% 60% ◀ VRCZ MCFG 50% ◀ L-AMB ITCZ FLCZ AMPH-B others Fujita H, et al. Int J Hematol 2009 Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(4): e56-e93 エンピリック抗菌薬療法4日後に発熱が持続する高リスク患者 ＜原因不明の発熱が持続＞ ・臨床的に安定 ・骨髄機能が未回復 ・副鼻腔/胸部CT検査を考慮 酵母活性を有する FLCZ予防投与 糸状菌に対する 先制攻撃的治療 以下の検査結果により治療開始 ・胸部/副鼻腔CT検査 ・GM抗原検査 糸状菌活性を有する 抗真菌薬予防投与 糸状菌に対する 経験的治療 ・キャンディン系 ・ボリコナゾール ・アムホテリシンB製剤 経験的治療 予防薬とは異なる系統の糸状菌 活性を有する抗真菌薬に変更 Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis. 2011; 52: e56-e93 血液悪性腫瘍患者の 血液悪性腫瘍患者の抗真菌治療は 抗真菌治療は、いつから始 いつから始めるべきか？ めるべきか？ Empiric therapy （経験的治療） 経験的治療） Preemptive therapy（ therapy（先制治療） 先制治療） 対象 患者 真菌感染の 真菌感染の証拠がなく 証拠がなく､ がなく､ 3-7日間の 日間の広域抗菌薬投 与に不応性の 不応性の発熱患者 持続性発熱があり 持続性発熱があり、 があり、真菌感染の 真菌感染のｻﾛｹﾞ ｻﾛｹﾞｰﾄﾏｰｶｰ (血 清診断･ 清診断･画像診断) 画像診断)が陽性 利点 ＦＮガイドライン ＦＮガイドラインで ガイドラインで以前から 以前から推奨 から推奨されている 推奨されている 患者を 患者を絞ることができる 実施が 実施が容易（ 容易（広域抗菌薬不応性の 広域抗菌薬不応性の発熱が 発熱が持続す 持続す れば投与開始 れば投与開始） 投与開始） コストを コストを節約できる 節約できる 真菌感染があるのは 真菌感染があるのは50% があるのは50%以下 50%以下のため 以下のため、 のため、抗真菌薬の 抗真菌薬の 無駄打ちとなる 無駄打ちとなる症例 ちとなる症例が 症例が少なくない Empiric therapyと therapyと比べて同等 べて同等の 同等の効果と 効果と安全性が 安全性が得 られるというエビデンス られるというエビデンスが エビデンスが少ない 新規抗真菌薬(L 新規抗真菌薬(L(L-AMB, MCFG, VRCZ)を VRCZ)を使用すれ 使用すれ ば高コスト （治療開始が 治療開始が遅くなるので、 くなるので、手遅れになる 手遅れになる懸念 れになる懸念が 懸念が ある。 ある。手遅れになれば 手遅れになれば、 れになれば、逆に治療に 治療に要するコスト するコスト が増加する 増加する可能性 する可能性もある 可能性もある） もある） 欠点 臨床検査､ 臨床検査､胸部CT 胸部CT撮影 CT撮影を 撮影を頻回に 頻回に実施する 実施する必要性 する必要性 あり（どのくらいの頻度 どのくらいの頻度が 頻度が必要か 必要か不明） 現行の 現行の血清診断法や 血清診断法や画像診断法では 画像診断法では診断感度 では診断感度が 診断感度が 不十分な 不十分な可能性がある 可能性がある。 がある。 GM and CT-based Pre-emptive Therapy Maertens J, et al. Clin Infect Dis, 41: 1242, 2005 ｶﾞﾗｸﾄﾏﾝﾅﾝ抗原 ﾗｸﾄﾏﾝﾅﾝ抗原および 抗原およびCT およびCTを CTを用いたPre いたPrePre-emptive抗真菌治療 emptive抗真菌治療 侵襲性真菌感染症の 侵襲性真菌感染症のハイリスクの ハイリスクの血液疾患患者 毎日の 毎日のGMモニタリング GMモニタリング、 モニタリング、臨床評価 OD index 2 x ≧0.5 胸部CT 胸部CT & BAL 5日以上の 日以上の 広域抗菌薬不応性 の原因不明の 原因不明のFN 胸部X 胸部X線での新 での新たな浸潤影 たな浸潤影 もしくは 深在性真菌症の 深在性真菌症の所見/ 所見/症状 培養陽性 もしくは 鏡検（ 鏡検（糸状菌） 糸状菌） 胸部CT 胸部CT (± (±副鼻腔CT) 副鼻腔CT) 深在性真菌症の 深在性真菌症の 所見： 所見：halo sign 典型的な 典型的な浸潤影 正常 気管支鏡BAL 気管支鏡BAL ＋ 広域抗真菌治療 広域抗真菌治療 (AmBisome) (AmBisome) － 経過観察を 経過観察を継続 抗真菌治療は は行なわない 抗真菌治療 GM and CTCT-based PrePre-emptive Therapy 136 治療エピソード エピソード 治療 19 無熱 117 82 解熱 発熱エピソード 発熱エピソード 16%に 9 10 胸部CT 胸部CT像 CT像で疑診 GM抗原 GM抗原( 抗原(＋) 抗真菌治療 AmBisomeを AmBisomeをPrePre-emptiveに emptiveに投与 侵襲性アスペルギルス 侵襲性アスペルギルス症 アスペルギルス症(IA)を (IA)を検出できなかった 検出できなかった症例 できなかった症例は 症例は無かった。 かった。 １例の接合菌症は 接合菌症は、検出できなかった 検出できなかった。 できなかった。 カンジダ血症 カンジダ血症を 血症を発症した 発症した症例 した症例は 症例は､培養で 培養で診断され 診断され、 され、全例が 全例が治療成功した 治療成功した。 した。 IFI患者 IFI患者の 患者の12週後 12週後の 週後の生存率は 生存率は63.6%、 63.6%、IA患者 IA患者の 患者の12週後 12週後の 週後の生存率は 生存率は63.1%であった 63.1%であった｡ であった｡ GM and CTCT-based PrePre-emptive Therapy 経験的な 経験的な抗真菌治療戦略を 抗真菌治療戦略を行なった場合 なった場合 136 治療エピソード 治療エピソード 19 無熱 117 82 解熱 発熱エピソード 発熱エピソード 35%が 経験的治療 の対象 30 11 持続性発熱 原因不明の 原因不明の再発 経験的 抗真菌治療の 抗真菌治療の対象例 41 The PREVERT study PREemptive Versus EmpiRical Treatment 試験デザイン：前向き無作為オープン比較試験 試験の目的（１次評価項目） 生存率において、Preemptive群のEmpirical群に対する非劣性を検証する。 実施施設：フランスの大学病院１３施設 実施時期：2003年4月～2006年2月 Cordonnier C. et al, Clin Infect Dis 2009; 48:1042–51 試験デザイン 試験の目的: 生存率において、Preemptive群のEmpirical群に対する非劣性を検証する。 Empirical 予防薬 D-AMB or L-AMB 治療的抗真菌薬の開始時期 ・抗菌薬不応性の発熱が４日間持続した場合 ・４日後から１４日後までに発熱の再燃が認められた場合 Preemptive 予防薬 D-AMB or L-AMB 治療的抗真菌薬の開始時期 抗菌薬不応性の発熱が４日間持続し､何らかの真菌感染を疑う所見* が認められた場合 *臨床症状､ 画像診断による肺炎の所見 ガラクトマンナン抗原(ELISA)陽性（週２回測定） その他 ｱｽﾍﾟﾙｷﾞﾙｽ定着、急性副鼻腔炎、粘膜炎（ｸﾞﾚｰﾄﾞ３）、敗血症性ｼｮｯｸ、 侵襲性真菌感染症を疑う皮膚病変、原因不明の中枢神経系症状、 眼窩周囲の炎症所見、肝脾膿瘍、重度の下痢 対象患者 対象：18歳以上。血液悪性腫瘍があり、好中球減少(500未満)が10日以上持続すること が予想される化学療法および自家移植患者 293例（ITT） Empirical (n=150) Preemptive (n=143) 99 (66.0 %) 8 ( 5.3 %) 39 (26.0 %) 4 ( 2.7 %) 98 (68.5 %) 3 ( 2.1 %) 36 (25.2 %) 6 ( 4.2 %) 70 (46.7 %) 8 ( 5.3 %) 27 (18.0 %) 45 (30.0 %) 8/45 (17.8 %) 67 (46.9 %) 6 ( 4.2 %) 24 (16.8 %) 46 (32.2 %) 6/46 (13.0 %) 18 (6-69) 13 (2-69) 17 (5-57) 13 (2-57) 原疾患 AML ALL リンパ腫 骨髄腫 治療 寛解導入療法 再寛解導入療法 地固め療法 自家移植 自家移植(全身放射線照射) 好中球 <500 の期間 (中央値,範囲) 好中球 <100 の期間 (中央値,範囲) 両群間の各項目に有意差なし 結果 全生存率（好中球回復２週間後） 10% NS 100% 97.3% 95.1% IFIの発生率 IFI p<0.02 2.7% 0% 13/143 4/150 Empirical 50% 9.1% Preemptive 好中球減少期間とIFI発症率 30% Preemptive群 Preemptive 20% 146/150 136/143 Empirical Preemptive 0% IFIによる死亡 E群 0% vs P群 2.1% (0/150例) (3/143例) IFI：侵襲性真菌感染症 p<0.02 10% 0% Empirical群 Empirical 0 10 20 30 好中球減少期間 40 (n=287) Fungizone/AmBisomeを Fungizone/AmBisomeを用いたPREVERT いたPREVERT study 結果 Empirical 生存率 （好中球回復２週間後） IFIによる死亡 IFI (Proven, Probable)発生率 全体 寛解導入療法 実施例 CrClの変動 Preemptive 群間差 P (95%信頼区間) 97.3% 95.1% －2.2 (146/150) (136/143) (－5.9～1.4) 0% 2.1% －2.1 (0/150) (3/143) (－4.1～0.0) NS NS 2.7% 9.1% －6.4 (4/150) (13/143) (－10.9～－1.9) p<0.02 3.8% 16.4% －12.6 (3/78) (12/73) (－20.6～－4.6) －8.7 ± 20.8 －5.8 ± 27.2 NS 35%低い p<0.001 抗真菌薬のコスト(薬剤費のみ) p<0.01 結論： 結論： Preemptive群 Preemptive群：死亡率の 死亡率の上昇は 上昇は認められなかったが、 められなかったが、IFI発症率 IFI発症率は 発症率は上昇した 上昇した。 した。抗真菌薬の 抗真菌薬のコストを コストを減少させた 減少させた。 させた。 原疾患の 原疾患の治療法による 治療法による層別解析 による層別解析 地固め療法/自家移植 寛解導入療法 Empirical (n=72) Preemptive (n=70) Empirical (n=78) Preemptive (n=73) 有意差 or 有効率の差 (95%信頼区間) 好中球減少(500未満)の 日数, 中央値(範囲) 11 (9-16) 12 (10-16) 26 (21-31) 26 (18-32) NS 生存率 (%) 100 % 97.1% 94.9 % 93.4 % －1.7 (-8.0～4.6) 1 (1.4%) 1 (1.4%) 3 (3.8%) 12 (16.4%) －12.6 (-20.6～-4.6) 0 1 0 1 0 3 5 7 IFI発症数 (%) IFIの内訳 カンジダ アスペルギルス (n=293) 地固め療法/自家移植群：生存率、IFI発症率とも有意差なし 寛解導入療法群 ：生存率には差がつかないが、IFI発症率は有意差あり PREVERT study の結果から ☆ IFIの管理には依然として Empiric therapyが基本になると思われる IFIの管理には依然としてEmpiric therapyが基本になると思われるが、予測される好 中球減少期間など、患者のリスクに応じてL-AMB開始のタイミングを判断すると いう考えもあり得る。 １．寛解導入療法：好中球減少が長期にわたる IFIを発症しやすい（IFI発症率： E群 3.8% vs P群16.4%） → L-AMBによるEmpirical therapyでIFI対策を行う。 IFIの発症を予防することが重要。 ２．地固め療法/自家移植：好中球減少が短期で回復する 比較的 IFIを発症しにくい（P群のIFI発症率：1.4%） → L-AMBによるPreemptive therapyでIFI対策を行う。 コストの軽減につながる可能性がある。 ただし、Preemptive の治療戦略を行う場合は、診断のための検査を頻回に行う必要 あり(GM抗原：2回/週など)。それが出来ない場合は、治療開始が遅れないようにす る必要がある。 抗真菌薬投与のタイミング：JALSGのアンケート調査から target therapy for proven cases, 0% others, 1% presumptive therapy, 22% preemptive therapy, 20% simultaneously with the antibacterial ET, 4% empiric therapy,54% Management of infection in patients with acute leukemia during chemotherapy in Japan: questionnaire analysis by the Japan Adult Leukemia Study Group Fujita H, et al. Int J Hematol 2009; 90: 191 β-D-Glucanの測定頻度： JALSGのアンケート調査から 2% 1% once a week twice a week 27% once 2 weeks not determined others 53% 16% none 1% Management of infection in patients with acute leukemia during chemotherapy in Japan: questionnaire analysis by the Japan Adult Leukemia Study Group Fujita H, et al. Int J Hematol 2009; 90: 191 Aspergillus Galactomannanの測定頻度： JALSGのアンケート調査から once a week 25% 27% 3% 1% 7% twice a week once 2 weeks not determined others none 37% Management of infection in patients with acute leukemia during chemotherapy in Japan: questionnaire analysis by the Japan Adult Leukemia Study Group Fujita H, et al. Int J Hematol 2009; 90: 191 アスペルギルス症 アスペルギルス症の予防 (IDSA 2008) （造血幹細胞移植例および 造血幹細胞移植例およびハイリスク およびハイリスク化学療法例 ハイリスク化学療法例） 化学療法例） 初期治療 PSCZ 600 mg 分3※ 代替治療 ITCZ液剤経口投与 ITCZ液剤経口投与： 液剤経口投与：400mg/日分 400mg/日分2 日分2 MCFG点滴静注 MCFG点滴静注： 点滴静注：50mg/日 50mg/日 ※ 我が国では未発売 では未発売 ポサコナゾールによる ポサコナゾールによる真菌感染予防 による真菌感染予防 対象集団 薬剤 症例数 IFI IA 症例数 症例数 (%) (%) GVHDを GVHDを発症 PSCZ 301 16(5.3) 7(2.3) したHSCT したHSCT FLCZ 299 27(9.0) 21(7.0) AML/MDSの AML/MDSの PSCZ 304 7(2.3) 2(0.7) 好中球減少症 FLCZ/ITCZ 298 25(8.4) 20(6.7) Ullmann AJ, et al: N Engl J Med 2007; 356: 335 Cornely OA, et al: N Engl J Med 2007; 356: 348 深在性真菌症の診断・治療ガイドライン2007 〜予防〜 造血幹細胞移植例および 造血幹細胞移植例およびハイリスク およびハイリスク化学療法例 ハイリスク化学療法例 カンジダ症 カンジダ症： FLCZ経口投与 経口投与： 100～ 400mg/日 FLCZ 経口投与 ：100 ～400mg/ 日(ＡI) ITCZ液剤経口投与 液剤経口投与： 200mg/日 ITCZ 液剤経口投与 ：200mg/ 日(AI) MCFG点滴静注 点滴静注： 50mg/日 MCFG 点滴静注 ：50mg/ 日(AI) アスペルギルス症 アスペルギルス症： ITCZ液剤経口投与 液剤経口投与： 200mg/日 ITCZ 液剤経口投与 ：200mg/ 日(AI) MCFG点滴静注 点滴静注： 50mg/日 MCFG 点滴静注 ：50mg/ 日(AI) 敗血症の 敗血症の頻度と 頻度と推移 Incidence (%) 25 20 None 15 10 Polymicro. Fungi GNB 5 GPB 0 AML87/89 (577) Total: GPB: GNB: Fungi: 11.8% 4.7% 4.9% 1.9% AML92 (669) 9.4% 4.3% 3.7% 1.0% AML95 (531) 8.7% 4.1% 3.4% 0.9% AML97 (808) 9.2% 5.4% 2.4% 1.0% AML201 (1276) 6.1% 3.7% 1.5% 0.6% Yoshida M, et al: Int J Hematol 93: 66, 2011 Akiyama N, et al: 第72回日本血液学会、2010 肺炎の 肺炎の起因菌の 起因菌の推移 100 Polymicrobial 90 Tuberculosis Incidence (%) 80 other Fungi 15% 70 36% Aspergillus Mucor 60 Candida 50 Other GNB JALSGの JALSGのAMLAML-97プロトコル 97プロトコルに プロトコルに登録された 登録された808 された808例中 808例中、 例中、 IFIは IFIは25例 25例（3.1%）、 3.1%）、うち うちIA IAは は 15例 15 例 （ 1.9%） 1.9% ） であった。 であった 。 21% ）、うちIA 40 30 B. cepacia P. aeruginosa Other GPB 20 Streptococcus 10 CNS MRSA 0 AML-87/89 (47) AML-92 (45) AML-97 (31) MSSA AML-201(37) Yoshida M, et al: Int J Hematol 93: 66, 2011 Akiyama N, et al: 第72回日本血液学会、2010 接合菌症の治療 初期治療( 初期治療(単独) 単独) 薬剤 ファンギゾン （AMPHAMPH-B） 推奨用量 1.01.0-1.5 mg/kg/day アムビゾーム （L-AMB） AMB） 5-10＊ Abelcet （ABLC未承認 ABLC未承認） 未承認） 5-7.5 mg/kg/day mg/kg/day 利点と 利点と根拠 欠点 ・50年以上 50年以上の 年以上の使用経験 ・安価 ・接合菌症に 接合菌症に唯一効能有す 唯一効能有す。 毒性強し 毒性強し；中枢神経への 中枢神経への透過性悪 への透過性悪い 透過性悪い ・AMPHAMPH-Bに比し腎毒性弱い 腎毒性弱い ・AMPHAMPH-Bに比し中枢神経への 中枢神経への 透過性良 ・AMPHAMPH-Bに対しマウス実験 マウス実験、 実験、 レトロスペクティブな レトロスペクティブな臨床報 告で改善効果。 改善効果。 高価 （注：米国では 米国ではアムビゾーム ではアムビゾームの アムビゾームの薬価が 薬価が非 常に高く、本邦のように 本邦のように類薬 のように類薬と 類薬と同等の 同等の薬 価ではありません。） ではありません。） ・AMPHAMPH-Bに比し腎毒性弱い 腎毒性弱い ・マウス実験 マウス実験、 実験、レトロスペクティブな レトロスペクティブな臨 床報告で 床報告でキャンディン系 キャンディン系と併用により 併用により 効果が 効果が示唆。 示唆。 L-AMBより AMBより腎毒性有 より腎毒性有； 腎毒性有；単剤では 単剤では他 では他の治 療法よりおそらく 療法よりおそらく効果 よりおそらく効果は 効果は弱い。特に中枢 神経感染症で 神経感染症で弱い。 ムーコル症 ムーコル症の管理の 管理の最近の 最近の進歩 初期治療 初期治療( 治療(併用療法) 併用療法) 薬 剤 Caspofunginと Caspofunginと AMPHAMPH-B脂質製剤 (L(L-AMB： AMB：アムビゾーム) アムビゾーム)の併 用 ﾐｶﾌｧﾝｷﾞ ﾐｶﾌｧﾝｷﾞﾝ（MCFG） MCFG） または anidulafungin と AMPHAMPH-B脂質製剤 (L(L-AMB： AMB：アムビゾーム) アムビゾーム)の併 用 Deferasirox と AMPHAMPH-B脂質製剤 (L(L-AMB： AMB：アムビゾーム) アムビゾーム)の併 用 推奨用量 利点と 利点と根拠 初日 70 mg iv その後 その後50 mg/day を 2週間以上。 週間以上。 小児は 小児は50 mg/m2 iv 100 mg/day 2週間以上 2週間以上 MCFG： MCFG： 小児では 小児では 4 mg/kg/day 低体重幼児では 低体重幼児では10 では10 mg/kg/day Anidulafungin： Anidulafungin： 小児では 小児では1.5 では1.5 mg/kg/day １日１回20 mg/kg (経口 (経口) 経口)を2～4 週 間 欠 点 ・毒性面は 毒性面は良好。 良好。 ・マウス侵襲性接合菌症 マウス侵襲性接合菌症モデル 侵襲性接合菌症モデルで モデルで相 乗的効果。 乗的効果。 ・ﾚﾄﾛｽﾍﾟ ﾚﾄﾛｽﾍﾟｸﾃｨﾌﾞ ｸﾃｨﾌﾞ臨床報告で 臨床報告で副鼻腔中 枢接合菌症に 枢接合菌症に対し、併用が 併用が優れ る示唆。 示唆。 臨床の 臨床の併用データ 併用データ が極めて限 めて限られて いる。 いる。 ・毒性面は 毒性面は良好 ・マウス侵襲性接合菌症 マウス侵襲性接合菌症モデル 侵襲性接合菌症モデルで モデルでLAMBと AMBと相乗的効果 臨床データ 臨床データが データが ない ・in vitroでは vitroでは接合菌 では接合菌に 接合菌に対し高殺真 菌作用 ・マウス侵襲性接合菌症 マウス侵襲性接合菌症モデル 侵襲性接合菌症モデルで モデルで L-AMBと AMBと相乗的効果 経口薬のみ 経口薬のみ； のみ；Phase II 臨床 試験中だが 試験中だが臨床 だが臨床デ 臨床デ ータなし ータなし。 なし。 注：キャンディン系薬 キャンディン系薬 3 mg/kg/day以上 mg/kg/day以上では 以上では併用療法 では併用療法の 併用療法の利点が 利点がparadoxicalに paradoxicalに喪失するため 喪失するため、 するため、 どのキャンディン どのキャンディン系薬 キャンディン系薬も 系薬も増量は 増量は推奨しない 推奨しない。 しない。 Brad Spellberg, et al. Clin Infect Dis. 2009; 48: 17431743-51 ムーコル症 ムーコル症の管理の 管理の最近の 最近の進歩 救命治療 薬 剤 推奨用量 利点と 利点と根拠 欠 点 Posaconazole 単剤 または AMPHAMPH-B脂質製剤 (L(L-AMB： AMB：アムビゾーム) アムビゾーム) の併用 200 mg 経口1 経口1日4回または 400 mg 経口 1日2回 Posaconazole は経口薬、 経口薬、レト ロスペクティブな ロスペクティブな少数報告では 少数報告では 6060-70％ 70％の有効率（ 有効率（著効＋ 著効＋部 分有効） 分有効） マウス実験 マウス実験では 実験では； では； posaconazole単剤 posaconazole単剤は 単剤はpolyene 系薬に 系薬に劣る。 posaconazole+Lposaconazole+L-AMBは AMBはLAMB単剤 AMB単剤と 単剤と変わらず。 わらず。 Deferasiroxと DeferasiroxとAMPHAMPH-B脂質製剤 (L(L-AMB： AMB：アムビゾーム) アムビゾーム)の併用 １日１回20 mg/kg (経口 (経口) 経口)を2 ～4 週間 Deferasiroxは Deferasiroxは経口薬； 経口薬；成功し 成功し た症例報告ある 症例報告ある。 ある。 限られた公表 られた公表データ 公表データ しかない。 しかない。 顆粒球輸注 ～ 109 cell/kg In vitro では接合菌 では接合菌に 接合菌に対し好 中球と 中球とABLCは ABLCは相乗的効果； 相乗的効果；症 例報告では 例報告では顆粒球輸注 では顆粒球輸注は 顆粒球輸注は効 果あり。 あり。 限られた臨床 られた臨床データ 臨床データ しかない。 しかない。 点滴輸注関連の 点滴輸注関連の毒性、 毒性、免疫 反応。 反応。 用量： 用量：G-CSF: 5 mg/kg/日 mg/kg/日、 IFNIFN-γ: 体表面積が 体表面積が≧0.5 m2なら50mg/m なら50mg/m2、 < 0.5 m2なら1.5 なら1.5 mg/kg In vitro ではRhizopus ではRhizopus属 Rhizopus属の菌 糸に対し増強された 増強された白血球 された白血球の 白血球の 応答が 応答が見られる； られる；個々の臨床 報告あり 報告あり。 あり。 限られた臨床 られた臨床データ 臨床データ しかない (持続的な 持続的な 好中球減少症患者に 好中球減少症患者に） 組換型サイトカイン 組換型サイトカイン G-CSF、 CSF、GMGM-CSF、 CSF、IFNIFN-γ Brad Spellberg, et al. Clin Infect Dis. 2009; 48: 17431743-51 ＜鉄キレート剤 キレート剤の真菌感染症に 真菌感染症に対する影響 する影響＞ 影響＞ 一般名 （商品名） 商品名） 分類 デフェラシロクス （エクジェイド） エクジェイド） 非siderophore型 siderophore型 デフェロキサミン （デスフェラール） デスフェラール） siderophore型 siderophore型 計算科学法を 計算科学法を用いて 理論的に 理論的にデザインされた デザインされた化合物 された化合物 放線菌が 放線菌が産生する 産生する 鉄結合蛋白（ 鉄結合蛋白（siderophore） siderophore） L-AMBとの AMBとの併用 との併用により 併用により 接合菌症を 接合菌症を改善する 改善する報告 する報告がある 報告がある。 がある。 接合菌症発生の 接合菌症発生の危険因子の 危険因子の１つ。 ヒト血中 ヒト血中 遊離鉄への への影響 遊離鉄 への影響 血中濃度の 血中濃度の低下（ 低下（主作用） 主作用） 血中濃度の 血中濃度の低下（ 低下（主作用） 主作用） 生体内の 生体内の 接合菌への への影響 接合菌 への影響 鉄を供与せず 供与せず、 せず、増殖抑制 鉄の供与体となり 供与体となり、 となり、増殖助長 開発の 開発の経緯 接合菌症 への影響 への影響 構造式 2001-2006年間での造血幹細胞移植における前向き真菌感染症調査 The Transplant Associated Infections Surveillance Network 移植関連感染症ネットワーク （TRANSNET） の概要 Clinical Infectious Diseases 2010; 50:1091–1100 TRANSNET 調査方法 対象施設： 米国移植センター センター23 23施設 対象施設：移植関連感染症ネットワーク 移植関連感染症ネットワーク 米国移植 センター 23 施設 調査方法： ： 造血幹細胞移植患者に 調査方法 造血幹細胞移植患者に生じたproven じたproven 又はprobable真菌感染症 probable真菌感染症を 真菌感染症を前向きに 前向きに登 きに登 録調査 各真菌感染症例の 各真菌感染症例の感染部位、 感染部位、臨床経過、 臨床経過、診断、 診断、生存率の 生存率の情報を 情報を 元に全ての造血幹細胞移植患者 ての造血幹細胞移植患者における 造血幹細胞移植患者における基礎 における基礎データ 基礎データを データを収集 12ヶ 12ヶ月の累積真菌発生率を 累積真菌発生率を算出 調査期間： 調査期間：2001年 2001年3月～2006年 2006年3月 調査対象： 調査対象：造血幹細胞移植患者 875例中 875例中983 例中983エピソード 983エピソード の真菌感染症 TRANSNET： TRANSNET：アラバマ大学移植 アラバマ大学移植コーディネートセンター 大学移植コーディネートセンターと コーディネートセンターとＣＤＣの ＣＤＣの共同運営により 共同運営により 移植センター 移植センター２３ センター２３施設 ２３施設が 施設が参加する 参加する調査 する調査システム 調査システム Clinical Infectious Diseases 2010; 50:1091– 50:1091–1100 TRANSNET 侵襲性真菌感染症 (IFI) 983エピソード 983エピソード PCP 2% (21) Unspecified molds 6% (55) Other molds 7% (66) Other Non-candida yeast 2% (16) Cryptococcosis 0.6% (6) Others 1% (10) Others1%(10) Other molds Acremonium, Alternaria, Arthrographis, Bipolaris,Chaetomium,Chrysosporium Cladophialophora ①侵襲性アスペルギルス 侵襲性アスペルギルス症 アスペルギルス症 43% (425) Fusariosis 3% (31) ③接合菌症 8% (77) ②侵襲性カンジダ 侵襲性カンジダ症 カンジダ症 28% (276) Clinical Infectious Diseases 2010; 50:1091–1100 アムホテリシンＢ アムホテリシンＢ製剤による 製剤による初期治療 による初期治療の 初期治療の遅れが 接合菌症を 接合菌症を有する血液悪性疾患患者 する血液悪性疾患患者における 血液悪性疾患患者における死亡率 における死亡率を 死亡率を顕著に 顕著に増加させる 増加させる Clinical Infectious Diseases 2008; 47:503– 47:503–9 胸部陰影や 胸部陰影や臨床症状確認後の 臨床症状確認後の 治療開始時期による 治療開始時期による接合菌症 による接合菌症の 接合菌症の死亡率 治療開始の遅れにより 死亡率は約2倍に増加 82.9% 66.1% 48.6% 35.1% 診断から ５日以内に AMB投与開始 診断から ６日目以降に AMB投与開始 A statistically significant 2-fold increase in the mortality rate at 4 weeks (35.1%vs. 66.6%; P=.006) and 12 weeks (48.6% vs. 82.9%; P=0.03) Clinical Infectious Diseases 2008; 47:503– 47:503–9 イタリアにおける接合菌症の予後の推移 25 23 22 20 18 14 15 10 15 Dead Cured 10 5 Cured 0 1987-1993 1994-2001 Dead 2004-2007 Zygomycosis in Italy: a Survey of FIMUA-ECMM. J Chemother 21: 322, 2009 「非」好中球減少の 好中球減少のカンジダ症 カンジダ症に対する推奨治療 する推奨治療 FLCZ [A-I], FLCZ [B-III], Candin [B-III], (L-AMB [B-III]) 重篤度が低く かつ 最近 ｱｿﾞｰﾙ系薬投与歴のな い患者 Candin [A-I], 中等度ないし重度の疾 患やｱｿﾞｰﾙ系薬投与歴 のある患者 (L-AMB [A-I]) ｶﾝｼﾞﾀﾞ症の疑い ( )：代替薬 ) ｶﾝｼﾞﾀﾞ属検出 (菌種が不明) C. albicans など FLCZ感受性で臨床状態安定患 者： FLCZ [A-II] C. parapilosis FLCZ [B-III], (L-AMB[A-I]) C. glabrata Candin [B-III], (L-AMB[A-I]) VRCZ [B-III] C. krusei ：VRCZ (Step down therapyの経口剤治療として推奨) ｶﾝｼﾞﾀﾞ属の菌種が判明 ☆ 他剤に治療抵抗性の感染 ☆ 他剤耐性真菌による感染 ☆ カンジダ属以外の酵母真菌( カンジダ属以外の酵母真菌(ｸﾘﾌﾟﾄｺｯｶｽ属など) ｸﾘﾌﾟﾄｺｯｶｽ属など)によ る感染が疑われる場合 ☆カンジダ心内膜炎､ カンジダ心内膜炎､中枢神経系カンジダ症を合併して いる可能性がある場合 アムホテリシンＢ [A[A-I] 臨床的に安定で FLCZ に感 受性ありと予測できる真菌 が分離されている患者では、 ｱﾑﾎﾃﾘｼﾝB製剤から FLCZ への切り換えを推奨 [AI]。 Pappas PG, et al. Clin Infect Dis. 2009; 48: 503-535 Micafunginと MicafunginとLiposomal Amphotericin Bの Bのカンジダ血症 カンジダ血症と 血症と侵襲性カンジダ 侵襲性カンジダ症 カンジダ症 における２ における２重盲検試験 - Baseline Characteristics Micafungin n=264 L-Amphotericin B n=267 135 (51.1%) 135 (50.6%) Ventilation 89 (33.7%) 99 (37.1%) Dialysis 34 (12.9%) 23 (8.6%) ITT population ICU CVC Neutropenia Apache II score (mean ± SD) Apache II score > 20 223 (84.5%) 241 (80.1%) 34 (12.9%) 28 (10.5%) 15.8 ± 8.47 15.6 ± 8.16 8.16 66 (27.5%) 56 (24.0%) Kuse ER, et al: Lancet 369: 1519, 2007 生存率 Survival Estimate 1.00 0.75 0.50 L-Amphotericin B 3 mg/kg/day 0.25 Micafungin 100 mg/day 0.00 0 25 50 75 100 125 150 175 Days Deaths during therapy: Micafungin n = 47 (17.8%), L-Amphotericin B n = 46 (17.2%) 治療終了時の 治療終了時の菌種別にみた 菌種別にみた有効率 にみた有効率 Micafungin n=202 L-Amphotericin B n=190 76/86 (88.4%) 75/84 (89.3%) 113/126 (89.7%) 100/112 (89.3%) C. tropicalis 48/52 (92.3%) 41/43 (95.3%) C. parapsilosis 33/37 (89.2%) 26/30 (86.7%) C. glabrata 19/23 (82.6%) 12/15 (80.0%) 5/6 (83.3%) 6/7 (85.7%) 10/11 (90.9%) 9/9 (100.0%) Species C. albicans Non-C. albicans C. krusei Other species† † C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. inconspicua, C. rugosa. 好中球減少のある 好中球減少のあるカンジダ のあるカンジダ症 カンジダ症に対する推奨治療 する推奨治療 C. parapilosis FLCZ [A-I], L-AMB [A-I], Posaconazole [AI], Caspofungin [AI] MCFG [A-I] VRCZ [B-I], FLCZ [B-I], ITCZ [B-I] 造血幹細胞移植時 L-AMB [A-II], Candin [A-II] FLCZ [B-III] VRCZ [B-III] L-AMB [B-III],, FLCZ [B-III] C. glabrata Candin [B-III],, LL-AMB [B-III] C. krusei [全てB-III] Candin, LL-AMB, VRCZ経口 予防 ｶﾝｼﾞﾀﾞ症の疑い ｶﾝｼﾞﾀﾞ属検出 (菌種が不明) ｶﾝｼﾞﾀﾞ属の菌種が判明 予防投与としてアゾール系薬を使用していた患者の経験的治療において、アゾール薬を使用すべきでない (B-II) 静脈カテーテルの抜去 静脈カテーテルの抜去を検討する必要がある(B BII)。 II 推奨治療期間 真菌血症や転移性合併症が持続していないカンジダ血症患者では、血流中か らカンジダ属の消失が確認され､カンジダ血症が原因の症状が解消し､好中球 減少が解消してから２週間である(A A-III)。 III Pappas PG, et al. Clin Infect Dis. 2009; 48: 503-535 Survival among patients with candidemia at 12 weeks, by Candida species C. parapsilosis C. tropicalis C. krusei Epidemiology and Outcomes of Candidemia in 2019 Patients: Data from from the Prospective Antifungal Therapy Alliance Registry. Horn DL,et al. Clin Infect Dis 2009; 48: 1695 わが国 わが国の病理剖検例における 病理剖検例における内臓真菌症 における内臓真菌症の 内臓真菌症の年次別発生頻度 5 4 発生頻度 真菌症総数 カンジダ症 カンジダ症 アスペルギルス症 アスペルギルス症 クリプトコックス症 クリプトコックス症 接合菌症 その他 その他 （除：病原真菌不明） 病原真菌不明） 3 2 （％） 1 0 1969 1973 1977 1981 1985 1989 1993 1997 2001 2005 （年） 抗真菌薬と その上市年次 アムホテリシンＢ 1962 イトラコナゾール注 2007 アムビゾーム 2006 ボリコナゾール 2005 ホスフルコナゾール 2004 ミカファンギン 2002 イトラコナゾール 1993 フルコナゾール 1989 ミコナゾール 1980 フルシトシン 1979 Japan Aspergillosis Surveillance program (JASPER) 【各組織の主な役割】 ・JALSG，JASPER-HESTIA，FN研究会：研究実施施設 ・国立感染症研究所：真菌分離株の分析 ・CLINICAL STUDY SUPPORT：研究事務局，Web環境の保守 研究実施施設 JASPERJASPERHESTIA JALSG FN 研究会 データ入力 データ入力 Web DB 研究支援 国立感染症 研究所 研究事務局 (CSS) ※ 研究代表者： 研究代表者 吉田稔 （帝京大学医学部附属溝口 病院 第四内科） ※ 学術アドバイザー 学術アドバイザー： アドバイザー ※ Dr. Tom Chiller(CDC) Chiller Dr. Benjamin Park（CDC） Park 21 研究デザイン 研究デザイン 高リスク１ リスク１（化学療法） 化学療法）または２ または２(移植) 移植)の登録 コホートへの コホートへの登録 への登録 化学療法または 化学療法または移植 または移植 コホートからの コホートからの離脱 からの離脱 IMI発症 IMI発症せず 発症せず/ せず/離脱基準を 離脱基準を満たす 一次調査 二次調査 三次調査 発症例 12W 転帰確定 IMI発症 IMI発症 コホート外 コホート外の登録 一次調査 二次調査 三次調査 12W IMI発症 IMI発症 転帰確定 22 JASPER コホート リ 内 の 1（ ㆑ ：918㆑（2011年2月21日 ） 病 リ DS）：240㆑ （HSCT）：678㆑ リ 2 800 671678 656 624637 585 571 556 540548 519 505 486494 456 428435 411 380388 700 600 ト 500 の 400 200 100 280 258263 231 215 191 167 153 134 104114 330 303307 52 56 59 64 32 36 39 43 44 18 18 23 29 29 98 82 85 229237240 210 191203 171182 154159164 139 125135 104110115 1月 2月 3月 4月 2009年 5月 6月 リ 8月 9月 10 月 11月 12月 1月 21日 10日 28日 14日 24日 13日 26日 1日 12日 15日 24日 10日 27日 13日 9日 7月 2010年 リ 23日 25日 11日 28日 9日 22日 26日 12日 26日 19日 12月 29日 11 月 15日 25日 11日 10月 20日 30日 0 2日 （（（（ ）））） ㆑ 300 16日 ㆑ 14日 ーーーー コ ホ 2月 2011年
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