基礎老化研究 35( 1) ; 33崖36, 2011 【学会報告】 第6 回国際ローマ映画祭プログラム 「イタリアと日本:高齢者に優しい2 つの国」 田中 雅嗣 東京都健康長寿医療センター研究所 老化制御研究チーム・健康長寿ゲノム探索 夏 の あ る 朝、イ タ リ ア・ボ ロ ー ニ ャ 大 学 のCl audi o 東京都健康長寿医療センターの新井冨生病理診断部長の Fr anc he s c hi 教授から電話がかかってきた。国際ローマ 総説(マイクロキメリズム -女性の体内に存在するY染 映画祭で黒澤明監督生誕100年を記念して日本特集を行 色体について考える-病理と臨床2010年11月号)による う。「イタリアと日本:高齢者に優しい2つの国」と題し と、男児を出産した経験のある女性の臓器や癌組織にY てプログラムを組むので、講演を依頼したいとのことで 染色体が検出されるという。胎児と母親は胎盤を介して あった。Fr anc he s c hi 教授は、実験病理学が専門で、高 細胞の交流がある。これをmat e r nalmi c r o c hi me r i s m 齢者の免疫系の研究を行っている。ヨーロッパ連合の予 (母系マイクロキメリズム)と呼ぶ。Y染色体は男児に 算 を 獲 得 し てGe no mi c sf o rHe al t hy Agi ng ( GEHA) 由来することが明確であるので定量的分析が可能である pr o j e c t を 組 織 し て い る(ht t p: / / www. ge ha. uni bo . i t )。 が、女児を妊娠している間にもマイクロキメリズムが生 GEHAコンソーシアムにはヨーロッパの11カ国の25研 じている。マイクロキメリズムはSLEや慢性関節リウ 究室と中国が参加している。GEHA研究では5300組の マチなどの自己免疫疾患の頻度が女性において高いこと 高齢同胞と2650人の若年対照群を集めており、ヒトを対 を説明する。また、白血病などの造血器腫瘍の治療の一 象とした長寿研究として最大規模である。私は2004年 環として骨髄幹細胞移植を実施する場合に、母親と子供 にGEHA pr o j e c t が開始された頃から、2回ボローニャ大 の移植において組織適合性白血球抗原(HLA)の一致度 学を訪問し、ミトコンドリアDNA解析について討議し が多少低くても、拒絶反応が起こりにくい。この現象も た。今回も国際ローマ映画祭の後に、ボローニャ大学で マイクロキメリズムによって母親と子供の間で免疫学的 「ミトコンドリア・デイ」と題したシンポジウムが開催 寛容が成立しているためと説明されている。 され、イタリアのミトコンドリア研究者と交流すること 一方、長寿の女性を調べると40歳ないし45歳以上で出 ができた。 産経験をもつ人が多いという疫学研究結果がある。私が 「イタリアと日本:高齢者に優しい2つの国」では、 考えた仮説は、母親が胎児から新鮮な幹細胞の供給を30 最初にイタリアの映画評論家が日本とイタリアの映画か 歳ないし40歳に受けると、寿命が延長するというもので ら、高齢者の登場するシーンを抽出して、解説した。日 ある。成人になっても骨髄幹細胞は末梢血中に流れてい 本映画で取り上げられたのは小津安二郎監督の「東京物 る。出産時に胎盤から採取される臍帯血には造血幹細胞 語」であった。笠知衆の扮する義父が、戦争で夫を亡く が多量に含まれている。男性の組織幹細胞の寿命が90 した嫁(原節子)に再婚を勧めるシーンであった。この 歳で尽きるのに対して、女性は妊娠時に胎児から供給さ 映画は、年老いた両親の一世一代の東京旅行を通じて、 れた幹細胞のブースター効果によって100歳まで生存で 家族の絆、夫婦と子供、老いと死、人間の一生、それら きる。ネットを調べてみると、自らの長寿や若返りを目 を冷徹な視線で描いた作品である(Wi ki pe di a) 。他の映 指して妊娠し、胎児から幹細胞の供給を受けた後に、中 画のシーンが上映された後に、Fr anc he s c hi 教授と私が、 絶してしまうという恐ろしい可能性も指摘されていた。 長寿を達成するためにどんなことができるかをイタリア 男性は、妊娠することが今のところ不可能であるので、 語と英語でそれぞれ討論し、同時通訳を介して聴衆との 自分の組織幹細胞を痛めつけないように喫煙や禁酒など 質疑応答を行った。以下に掲げる英文は、サブプログラ 節制に務めなくてはならない。ローマでの講演の終わり ムのパンフレット用に用意した短文である。 に、草食男子やイクメンなど、若い日本人男性の傾向を その要点をここに記す。ES細胞やi PS細胞ではミトコ 紹介してお茶を濁した。他に「夫の寿命は妻の寿命に依 ンドリアゲノムの遺伝子発現が抑制されている。ミトコ 存するので、奥さんを大切にすべきだ」など、いくつか ンドリアからのROS産生が上昇すると、細胞分化が誘導 の論点も英文で記したので、ご一読いただければ、幸い され、分化万能性が失われる。私の仮説は、組織幹細胞 である。 において加齢と共にミトコンドリアからのROS産生が 上昇し、それによって自己複製能が失われ、免疫系・神 経系・運動器系の臓器・組織の予備能が低下し、これが 個体老化をもたらすというものである。 なぜ女性と男性の間で10%の寿命差があるかを考える。 ― 3 3― Longevi t y i n Japan: Why number one f or i an c e nt e nar i ans .Re c e nt l y we de mo ns t r at e dt hat women and numberf i ve f ormen? s ubhapl o gr o up D4a i sabundanti n Japane s es e mi - Mas as hiTanaka l o gr o up D i sc har ac t e r i z e d by an ami no ac i dr e - al t h De par t me nto fLo nge vi t y and He ac e me nt ( l e uc i ne 237 t o me t hi o ni ne i n ND2)i n pl s upe r c e nt e nar i ans ( age o ve r 105 ye ar s ) . Hap- To kyoMe t r o po l i t an I ns t i t ut eo fGe r o nt o l o gy c o mpl e x Io ft he r e s pi r at o r yc hai n;whe r e as s ubsr e pr e s e nt e d by an ami no ac i d hapl o gr o up D4a i I nt hi st al k,Iwi l li nt r o duc et her e s ul t so fo urge - r e pl ac e me nt ( i s o l e uc i ne 78 t ot hr e o ni ne i n Cyt b) i canal ys i so ft hemi t o c ho ndr i alge no meo fJapane t e s pi r at o r yc hai n.The s epo l yi nc o mpl e xI I Io ft her ne s ec e nt e nar i ans .Iwi l lal s o pr e s e ntmy pe r s o nal mo r phi s msar es uppo s e dt obel i nke d wi t ht hean- hepo s s i bl eave nue sf o rat t ai ni ng l o nge vi vi e wo nt at i o n o f t he t i o xi dant e f f e c t o r s t abi l i z t y ,f o c us i ng e s pe c i al l y o n l i f e s pan e xt e ns i o n o f mi t o c ho ndr i al e nz yme s . Bo t h hapl o gr o up D and o apo l o gi z ef o r my bi as e d Japane s e me n.I have t s ubhapl o gr o up D4a ar es pe c i f i ct o As i ans ,whe r e as o pi ni o ns ,be c aus e I am a mal er e s e ar c he r mai nl y gr o up J i ss pe c i f i ct o Eur o pe ans .Thusdi f f e r hapl o no me var i at i o ns t hat s t udyi ng t he mi t o c ho ndr i alge e ntt ar ge t ss ho ul d bes e l e c t e df o rpr e di c t i o no fl o n- ar et r ans mi t t e dt hr o ugh t hemat e r nall i ne . vi t yi n Japan and I t al y . ge Mi t ochondr i a How t ol i ve l ong? ul ar po we r pl ant s Mi t o c ho ndr i a ar et he i nt r ac e l l I fyo u ar e mal e ,my ans we ri s :Mar r y a Japane s e pr o vi di ng al mo s t al lo ft he e ne r gy ne c e s s ar yf o r i f e s pan o fJapane s e wo me ni s l ady!The ave r age l sc o mc e l l ul ar ac t i vi t y . Mi t o c ho ndr i a ar ef ur nac e 86. 44 ye ar s ,whi c hi st he l o nge s tamo ng al lo ft he bus t i ng hydr o ge n e xt r ac t e d f r o m nut r i e nt s wi t h do we r sl i ve f e we r ye ar s c o unt r i e si nt he wo r l d.Wi o xyge nt ake n up by r e s pi r at i o n.Mi t o c ho ndr i a ar e t han me n who l i ve t o ge t he r wi t ht he i r wi ve s .So i t e s pr o duc i ng r e ac t i ve o xyge ns pe c i e s , t he maj o rs r sf o rt he i r o ne c o ul ds ay t hatwi ve s ar el i f e s ave whi c h mo l e c ul e sc an at t ac k pr o t e i ns ,l i pi ds , and hus bands .Me n’sl i f e s pan i sde pe nde nto nt hel o n- ul at et hat mi t o c ho ndr i a DNA.Thus ,we c an s pe c t h age d ge vi t yo ft he i rwi ve s .Fo rwo me nt ol i vewi ar et i ght l yl i nke d wi t ht heage i ng pr o c e s s . hus bandsmaybet o os t r e s s f ul ,and wo me nc an e nj o yt he s i ngl el i f e s t yl e af t e rt he i r hus bands have pas s e d away .Thus , ‘gr i e fc ar e ’wo ul d bemo r ei m- Mi t ochondr i algenome no me i s a s mal lc i r c ul ar The mi t o c ho ndr i al ge po r t antf o rwi do we r st han f o rwi do ws .I nc o nt r as t , DNA o f16, 569 bas e pai r sc o mpar e d wi t ht he hu- i ve l o nge rt han wo me n who l i ve t o ge t he r wi do ws l h man nuc l e ar ge no me o f 3 gi ga bas e pai r s .Eac wi t ht he i rhus bands .Theave r agel i f e s pan o fJapa- mi t o c ho ndr i o nc ar r i e ss e ve r al c o pi e so f mi t o c ho n- 59 ye ar s ,whi c hi so nl yt he 5t h ne s e me ni s 79. dr i alDNA.The amo unt o fme s s e nge r RNA t r an- pl ac e amo ng t he wo r l d’sc o unt r i e s .I fyo u ar ef e - he mi t o c ho ndr i al ge no me i s abo ut s c r i be df r o m t nt l e me nc an be a mal e ,t o mar r y a Japane s e ge o ne t hi r do ft he t o t alRNA o fc e l l s .Thi s ge no me go o dc ho i c ef o ra l o ng l i f e ! ndi vi dual s ,be c aus e i s hi ghl y po l ymo r phi c amo ng i t he e vo l ut i o nar yr at eo f mt DNA i s 1020 t i me s Bo x 1.Li f e s pan o fwo me n and me ni nt hewo r l d’s hi ghe rt han t hato ft he nuc l e arDNA.We c an hy- i e s t o pc o unt r t he s i z et hat f unc t i o naldi f f e r e nc e si nt he mi t o po Fe mal e c ho ndr i al ge no me amo ng human i ndi vi dual s Mal e Japan 86. 44 Qat ar 81. 0 l at e d me t abo l i c di s e as e s ,s uc h as t ype 2 di abe t e s Ho ng Ko ng 86. 1 Ho ng Ko ng 79. 8 me . and me t abo l i cs yndr o Fr anc e 84. 5 I c e l and 79. 7 Swi t z e r l and 79. 7 Japan 79. 59 us c e pt i bi l i t yt o var i o us age r e c o nt r i but et ot he i rs Longevi t yassoci at ed mi t ochondr i al hapl ogr oups I n 1998,we r e po r t e dt hat Japane s ec e nt e nar i ans c he di n mi t o c ho ndr i al hapl o gr o up D and ar ee nr i Femal emal el i f espan di f f er ence t hatt hi s hapl o gr o up c o nf e r sr e s i s t anc et o var i o us I n many c o unt r i e s ,t he ave r age l i f e s pan o fme ni s s e as e s .I n 1999, Pr o f . Fr anc e s c hi ’s age r e l at e d di me n.Al t ho ugh t hi sf ac t abo ut 90% o ft hat o fwo gr o up att he Uni ve r s i t yo fBo l o gna r e po r t e d hap- has be e n mai nl y at t r i but e d t o bi o l o gi c al di f f e r - at e d wi t hl o nge vi t yi nI t al l o gr o up J t o be as s o c i e nc e s be t we e n me n and wo me n,s o c i o l o gi c al f ac - ― 3 4― t o r s al s o c o nt r i but e t o t he l i f e s pan di f f e r e nc e s ne an pe o pl e . be t we e n me n and wo me n.The l i f e s pan o fwo me n i sc l o s et ot hat o f me ni nt he Mi ddl e Eas t and Mi cr ochi mer i sm and t i ssue st em cel l s So ut h As i an c o unt r i e s ,whe r et he s t at uso fwo me n I t has be e nr e po r t e dt hat wo me n who gi ve bi r t h i f e s pan o f i n s o c i e t ys ho ul d be i mpr o ve d. The l nge rt han wo me n who af t e r40 ye ar so fage l i ve l o me ni sf ar be l o w t hat o fwo me ni nt he pr e vi o us dono t .Thi sl o nge vi t ye f f e c ti s ,atl e as ti n par t ,e x- c o mmuni s tc o unt r i e s ,whe r es ui c i de r at e so fme n nc l udi ng mi t o c ho ndr i al pl ai ne d by ge ne t i cf ac t o r s ,i ar e hi gh be c aus eo f dr as t i c ne gat i ve c hange si n ge no me po l ymo r phi s ms , be c aus et he br o t he r so f t he e c o no my .To pr o l o ng t he l i f e s pan o fJapane s e t ho s e l o ngl i ve d wo me n l i ve l o nge rt han o t he r ho ul dr e ac t i vat et he Japane s ee c o no my me n,we s nc o nne c t i o n wi t ht hi so bs e r vat i o n, I am me n. I and c r e at es uppo r ts ys t e ms f o r de pr e s s e dc i t i z e ns , no wi nt e r e s t e di n mi c r o c hi me r i s m.Mo t he r sand f e - heme n. e s pe c i al l yt r sc e l l s .We c an de t e c t t us e se xc hange e ac ho t he Char act er i st i cs ofJapanese cent enar i ans henumbe ro fs uc hc e l l si ss mal l .Fo ro ne ’s t ho ugh t The pe r c e nt age o fdi s abl e dc e nt e nar i ans i s hi ghe r l o nge vi t y ,i ti si mpo r t ant t o mai nt ai ns t e m c e l l s t he c e l l sf r o m f e t us e si nt he bo dy o fmo t he r s ,al - e mal e st han f o r mal e s . Thi sf ac ti si nt e r f o rf t hat ar ec o nt i nuo us l y pr o vi di ng s o mat i cc e l l si n pr e t e d t o me an t hat many f e mal ec e nt e nar i ans i s s ue .The t i s s ue s t e m c e l l s do nat e df r o m e ac ht s e as e s ,myo c ar ar es ur vi vo r so fc e r e br o vas c ul ar di t he f e t us may c o nt r i but et ot he l o nge vi t yo ft he di al i nf ar c t i o n,o ro t he r di s e as e s ;whe r e as mal e s e l y ,i ti si mpo s s i bl ef o r me nt o mo t he r .Unf o r t unat de r s .Thi sphe dono tge ne r al l ys ur vi vet he s edi s or e nj o yt hi s po s s i bl e be ne f i tf r o m t he f e t us ,s o we no me no ni sc o ns i s t e ntwi t ht he ps yc ho l o gi c alpr o - o rt he mal et o ge ta s ho ul df i nd ano t he r way f nt e nar i ans f i l e so fc e nt e nar i ans .Japane s e mal ec e bo o s tf r o ms t e mc e l l s . ar e ne r vo us abo ut t he i r he al t h and f r e que nt l y vi s i tc l i ni c sf o rhe al t hc he c kups .Fo rbo t hf e mal e s How can we pr omot e heal t hy l ongevi t y of and mal e s ,Japane s ec e nt e nar i ansar el e s sc o r po r a- Japanese men? t i ve ( i nde pe nde nt o r go i ng t he i ro wn way) . Fo r s eme n havebe e ns uppo s e dt o Tr adi t i o nal l y Japane t y ,i tmay be a wi s e pe r s o nalpo l i c y o ne ’ sl o nge vi de vo t et he ms e l ve st ot he i r wo r k. Japane s e baby t o as c r i be ps yc ho l o gi c als t r e s s e sno tt oo ne s e l fbut yl eo fl i f ef r o mt he bo o me r shavet ol e ar n a ne ws t t oo t he r s . ne we r ge ne r at i o ns . Af t e rr e t i r e me nt f r o m t he i r j o b,many Japane s ec o mpanyf i r s t me n,who had t y of women and i mpor t ance of t ype Longevi e nj o ye d a hi gh po s i t i o ni nt he hi e r ar c hy wi t hi n ofcui si ne c o mpani e s ,f i nd i tdi f f i c ul tt oj o i nt he i rl o c alc o m- Me ns t r uat i o ni s as s o c i at e d wi t ht he mo nt hl yl o s s pe c i al l yf o rme n,t omai nt ai n ac t i vei nmuni t i e s .Es r o m t he bo dy .Fr e ei r o ni nt he c e l l si sa o fi r o nf t e r ac t i o n wi t h l o c al s o c i e t i e si n l at e rl i f ei sa s o ur c eo fr e ac t i veo xyge ns pe c i e s ,whi c h at t ac kc e l - vi t y .Thus we s ho ul di nt r o pr e r e qui s i t ef o rl o nge nt s ,s uc h as l i pi ds , pr o t e i ns and l ul ar c o mpone duc es o me t ype o fr e e duc at i o ns ys t e m t oc o nve r t DNA. Fur t he r mo r e ,e s t r o ge n( f e mal e ho r mo ne )i s c o nne c t e d me n. c o mpanyf i r s tme nt oc o mmuni t y- ns to xi dat i ves t r e s s . be l i e ve dt opr o t e c two me n agai The s ef ac t s may c o nt r i but et ot he gr e at e rl o nge v- Her bi vor e men vs.car ni vor e women i t yo ft hef e mal e . I am no ts o pe s s i mi s t i c , be c aus e ne w t ype so f s i ne ut i l i z e s var i o us ki nds o f Mo s t Japane s ec ui he JapaJapane s e me n ar ee me r gi ng. I n 2005 t s o ybe an pr o duc t s ,s uc h as ‘mi s o ’ ( s o y pas t e ) , ne s e aut ho rMakiFukas awa c o i ne dt he e xpr e s s i o n f e r me nt e ds o y‘s ho yu’ ( s o ys o ur c e ) ,and‘nat t o ’( h ‘s o s ho ku dans hi ’ vs .‘ni kus ho ku j o s hi ’,whi c be ans ) ,whi c hc o nt ai ns o ybe an i s o f l avo ne s havi ng l i t e r al l y me ans ‘he r bi vo r e me n’ vs .‘c ar ni vo r e o , bo t h ant i o xi dant and e s t r o ge nl i ke e f f e c t s . Al s wo me n. ’ ‘He r bi vo r eme n’ ar ei nt e r e s t e di nt he i r Japane s e and I t al i an c ui s i ne sar ec har ac t e r i z e d by nt e r e s t e di ne ar ni ng o rs pe ndi ng f as hi o n and uni l yunt he f r e que ntus eo fs e af o o d,whi c hc o nt ai n po muc h mo ne y .Ano t he rt ypei s‘i kume n’ ( nur s i ng s at ur at e df at t y ac i ds .Fur t he r mo r e ,by de c r e as i ng l yi nvo l ve di nt he c ar e me n) ,who ar e mal e sac t i ve s al ti nt ake and pr e ve nt i ng hype r t e ns i o n,we have o fc hi l dr e n.Bo t h‘he r bi vo r eme n’ and‘i kume n’ s uc c e s s f ul l y s uppr e s s e d t he i nc i de nc e o f de at h .The s e ne w s e e m t or e f us et o be t o o mas c ul i ne f r o m c e r e br alhe mo r r hage .Ibe l i e ve t hatwe Japa- t ype so fJapane s e me n may be e xpe c t e dt oe nj o y ur t he ri nc r e as et he i nt ake o ff r ui t s ne s es ho ul df gr e at e rl o nge vi t yi nt hef ut ur e . and ve ge t abl e s as i nt he c as eo ft he Me di t e r r a― 3 5― Concl usi ons Japan i san agi ng age dc o unt r y .Al t ho ugh bo t h bi o l o gy and ge ne t i c s ar ei mpo r t ant t o unde r s t and t heme c hani s m o fl o nge vi t y ,wes ho ul d al s oke e pa ke e ne yeo nt hevar i o uss o c i o l o gi c alandps yc ho l o gi c alas pe c t so fagi ng.Ibe l i e ve t hats t i mul at i o no f s o url i ve s by c l o s ei nt e r ac t i o n wi t ho urpar t ne r si a ke yf ac e tf o rl o nge vi t y . ― 3 6―
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