胃 潰 瘍 患 者 胃 粘 膜 よ り分 離 し たHelicobacter 小 林 戸田 寅詰1)・ 陽代 長谷川美幸 1)・ 1) 2) 1)・ 系,マ 西田 受 付 ・平 成8年6月19日 acid/amoxicillinは り1株 は0.05μg/mlで あ っ た 。 し か しclarithromycin以 2) 受 理) 比 較 す る と,明 pylori 56株 の ペ ニ シ リ ン系,ペ 外 の4薬 ネム 下で耐 抗 菌 力 は 試 験 薬 剤 中 で も っ と も 強 く56株 あ っ た 。 マ ク ロ ラ イ ド系5薬 剤 のMIC90値 剤 のMIC50値 は50μg/ml以 示 し た1株 た 。 ま た 抗 菌 薬 に よ る 除 菌 治 療 前 に 分 離 さ れ た27株 瘍 患 者 のH.pyloriに 勝 剤 に 対 す る 薬 剤 感 受 性 を 測 定 し た 。 そ の 結 果, す る こ と を 認 め た 。LevofloxacinのMICは25μg/mlを し て 両 群 のMICを 那須 2)・ 試 験 菌 株 の す べ て に 対 しMICは0.20μg/ml以 性 菌 株 は ま っ た く認 め ら れ な か っ た 。Fropenemの MIC≦0.025μg/ml残 利生 * 大分 医科 大学 第2内 科 ク ロ ラ イ ド系 お よ び ニ ュ ー キ ノ ロ ン系 抗 菌 薬 の9薬 よ びclavulanic 各種 抗 菌薬感受性 藤岡 1)・ 以 後 に 胃 潰 瘍 患 者 胃 粘 膜 よ り分 離 し たHelicobacter amoxicillinお μg/mlで 実 三菱化 学 ビー シーエ ル化学 療法研 究 室 (平 成8年3月21日 1995年6月 pyloriの 上 で,耐 中55株 は は0.05∼0.39 性菌株 が存在 を 除 き0.10∼6.25μg/mlに 分布 し と 、 治 療 中 ま た は 治 療 後 に 分 離 さ れ た29株 に分類 ら か に 後 者 に マ ク ロ ラ イ ド薬 に 対 す る 耐 性 株 が 多 く存 在 し た 。 胃 潰 対 す る 抗 菌 薬 に よ る 除 菌 療 法 に は 耐 性 株 の 出 現 を 十 分 考 慮 し て,慎 重 に行 わ れ る こ とが 必 要 で あ る。 Key words:Helicobacter pylori,drug-susceptibility,drug-resistance 1983年WarrenとMarshallら の 報 告 以 来,胃 の他 の 消 化 器 疾 患 の 発 症 とHelicobacter pyloriと 潰瘍 やそ 2.抗 の関 連性 Amoxicillin(AMPC,ス につ い て 多 く の 検 討 が な さ れ て い る 。 ま たH.pyloriの 除 菌 薬 clavulanic ミ ス ク ラ イ ン ビ ー チ ャ ム), acid/amoxicillin(CVA/AMPC,ビ 菌 が 潰 瘍 の 再 発 防 止 に 有 用 で あ る こ とが 報 じ られ,1994年 薬 品),fropenem(FRPM,サ に はNIHがH.pylori感 thromycin(EM,シ 染 潰 瘍 患 者 に対 し抗 菌 薬 治 療 に よ (CAM,大 中心 と し抗 菌 化 学 療 法 に よ るH.pyloriの 製 薬),roxithromycin(RXM,エ 正 製 薬),azithromycin(AZM,フ る検 討 が 進 行 中 で あ る。 除 菌 に用 い られ る 抗 菌 薬 は 主 に ペ ニ mycin(RKM,旭 シ リ ン系 のamoxicillin(AMPC)や 製 薬)。 ithromycin(CAM)で マ ク ロ ラ イ ド系 のclar- あ る 。 近 年,他 れ らの 薬 剤 に 対 す るH.pyloriの の 細 菌 類 と 同 様,こ 耐 性 化 が 報 告 され,治 療 3.MIC測 MIC測 の確 立 が 検 討 さ れ て い る 。 今 回,我 pyloriの 多 数 株 に つ い て,各 々 は ま ず 新 鮮 分 離H. 種 の 抗 菌 薬 感 受 性 を測 定 し,常 I.材 1.試 験 菌株 1995年6月 以 後 に全 国 の 医療 施 設 に お い て 主 に 胃潰 て 当 研 究 室 に 搬 入 さ れ,こ pylori 56株 定法 寒 天 培 地(BBL)でCO2 10%,35℃,72時 地1)(栄 研)を 用 い れ を 試 料 と し て 分 離 し たH. を 試 験 菌 株 と し た 。H.pyloriの 同 定 は, ∼ キ シ ダ ー ゼ 試 験 陽 性,カ ゼ 強 産 生 を 確 認 し,Manual 6th ed2)に 従 っ て 行 っ た 。 東 京 都板 橋 区志 村3-30-1 タラー ゼ産 生お よび ウ レアー of Clinical Microbiology 約106 0.025μg/ml)を agar(Difco)に CFU/mlと 血 液 間前 培 養 な る よ う に調 製 した をMICと 含 む5%ウ つ 接 種 し,CO2 10 間培 養 し発 育 の 認 め られ な い最 小 濃 度 した。 II.結 H.pylori 希 釈 系 列(100 マ 脱 繊 維 血 液 加Brucella 各 被 検 菌 液 を5μlず %,35℃,72時 1に 天 育 し た 試 験 菌 を 平 板 よ り か き と り,Brucella グ ラ ム 染 色 性 が 湾 曲 し た 螺 旋 状 グ ラ ム 陰 性 桿 菌 で,オ * 剤 を用いた。 も の を 被 検 菌 液 と し た 。 各 抗 菌 薬 の2倍 瘍 患 者 よ り採 取 し た 胃 粘 膜 がHP培 一 定 は 日 本 化 学 療 法 学 会 標 準 法3}に 準 じ,寒 broth(Difco)で 料 お よび 方 法 ー ザ イ),rokita- 平 板 希 釈 法 で 行 っ た 。 す な わ ち コ ロ ン ビ ア5%羊 し,発 用 薬 に 対 す る 耐 性 の 現 状 を 調 査 した 。 ァ イ ザ ー 化 成),levofloxacin(LVFX,第 以 上 力 価 の 明 ら か な9薬 方 針 に 大 き な 影 響 を 与 え,耐 性 化 の 抑 制 と効 果 的 な 治 療 方 式 ト リ ー),ery- オ ノ ギ 製 薬),clarithromycin る 除 菌 の 必 要 性 を 示 し た 。 わ が 国 に お い て も消 化 器 病 学 会 を 除菌 治療 に 関す ー チ ャム ン 56株 果 に 対 す る 各 種 抗 菌 薬 のMICをTable 示 し た 。AMPC,CVA/AMPCのMIC50値 0.025μg/ml,MIC90値 は,前 者 が ≦0.025μg/ml,後 は≦ 者 720 Table SEPT. 日本 化学 療 法 学 会雑 誌 1.Drug susceptibilities pylori to various of 56 clinical types isolates of antimicrobial of Helicobacter 除 菌 治 療 前 に 分 離 さ れ た27株 agents 治 療 後 に 分 離 し た29株 に 分 類 し,各 Table 2に 中,後 株 に 大 差 は な く,両 菌 治 療 中 また は 試 験 薬 のMICを 示 し た 。AMPC,CVA/AMPCは 0.025μg/mlと 中,後 と,除 治療前株 と 薬 剤 のMIC50値 は すべて ≦ ま っ た く 同 じ で あ っ た 。MIC90値 の 株 は 両 薬 剤 と も に ≦0.025μg/mlで 対 し,治 1996 療 前 株 はAMPC は治 療 あ った の に 0.05μg/ml,CVA/AMPC 0.10μg/mlと2∼4倍 高 い 値 で あ っ た 。FRPMは,治 療 前 お よ び 治 療 中,後 に ≦0.025μg/mlで の 各 菌 株 はMIC50,MIC90値 とも あ っ た 。 マ ク ロ ラ イ ド系 抗 菌 薬 で は, 治療 中 お よび治療 後 に分離 され た菌株 に耐性 株が多 く a) 50% and 90%,MICs for 50 and 90% of isolates 存 在 し た 。 治 療 前 株 のMIC50値 tested,respec- μg/mlか tively 低 い 値 で あ っ た 。MIC か な 通 り,試 rangeか ら明 ら 験 菌 す べ て0.20μg/ml以 下 で耐性株は認 め ら れ な か っ た 。FRPMはMIC50,MIC90と もに ≦ 0.025μg/mlで,試 験 に 用 い た9種 っ と も 強 い 活 性 を 示 し た 。 ま たMIC rangeも に お い て,MIC50値 低 く,次 はCAMの0.05μg/mlが 前 と,投 MIC90値 対 し,投 除 き他 の4薬 報 告 し て 以 来,慢 性 胃 炎,十 ま たH.pyloriを 摂 取 した ボ ラ ンテ ィア が 胃 炎 を発 起 炎 菌 と して み な さ れ て い る9,10)。 一 本 薬 剤 に 対 し比 較 的 中 等 度 感 受 性 を 示 す 菌 株 の 存 在 が 見 られ た 。 方,欧 pylori isolates from patients treatments a) b) 50% and 90%,MICs before(27 菌 がKochの 米 で はH.pyloriの 有 用 で あ る と さ れ,1994年 of Helicobacter strains) for 50 and 90% c) of isolates tested,respectively during or after(29 二指腸 潰瘍 さら の 研 究 が 報 告 さ れ て い る4∼8)。 他 は ≦0.025 rangeは0.10∼25 susceptibilities よび 程 度 で あ っ た。 に は 胃 癌 患 者 の 病 巣 形 成 に 本 菌 の 関 与 を 示 唆 す る多 く 症 し た こ と か ら,本 2.Drug 投与 が 胃 粘 膜 か らH. た 。 ニ ュ ー キ ノ ロ ン薬 のLVFXはMIC50で0.39μg/ml, Table 剤 はす べ て 察 MIC90は3.13μg/mlで μg/mlと に分 離 さ 与 中 後 に 分 離 さ れ た 株 間 でMIC50お に ほ と ん ど差 は な く1∼2倍 pyloriを 感 受 性 か ら高 度 耐 性 株 ま で広 く分 布 し あ っ た 。MIC ら 与 中,後 1983年WarrenとMarshallら 上 と 耐 性 域 で あ っ た 。MIC ≦0.025∼25μg/mlで >100μg/mlと はCAMの0.10μg/mlか III.考 はCAMの6.25μg/mlを 剤 は す べ て50μg/ml以 rangeはCAMが ∼ 剤 もっ と も いずれ も感受性域 であ っ た 。 し か しMIC90値 0.20μg/ml, 上 と 明 ら か な 相 違 を 認 め た 。LVFXは い でEM,RXMの0.10μg/ml,AZMの0.20 μg/ml,RKMは0.39μg/mlで 4薬 100μg/ml以 0.05 内 で あ っ た 。 し か し投 れ た 株 に はCAMが12.5μg/ml,他 上 の 株 は ま っ た く 存 在 し な か っ た 。 マ ク ロ ラ イ ド系5薬 差 は1∼2倍 EM,RKMの0.78μg/mlに ≦0.025 の 株 もCAM 0.10μg/ml,AZM 0.39μg/mlと 与 前 株 に 対 す るMIC90値 の 抗 菌薬 の なか で も ∼ 0.05μg/mlと,FRPMのMICが0.10μg/ml以 治 療 中,後 μg/ml,EM,RXM RKM ≦0.025 ら,EM,RXMの0.10μg/ml,AZM,RKM と も に0.20μg/mlで は0.05μg/mlと はCAMの strains) before,during 原 則 を満 た す 感 染症 の 除 菌 が 潰 瘍 再 発 防止 に に はNIHがH.pylori感 and after drug VOL.44 NO.9 H.pylori新 鮮 株 の各種抗 菌 薬感受 性 染 潰 瘍 患 者 に 対 し,抗 菌 薬 治 療 に よ る 除 菌 の 必 要 性 に 関す る統 一 見 解 を 示 した 。 わ が 国 に お い て も消 化 器 病 学 会 を 中心 と して1995年 ガ イ ドラ イ ン"に の"Helicobacter の 有 用 性 。 感 染 症 誌69: 2) Jerris Society 3) 123∼124, R C: Helicobacter. Microbiology pylori治 療- も とづ き,除 菌 治 療 が 行 わ れ て い る 。 721 6th 1995 Manual ed. p. for Microbiology, ∼ 492 of Clinical 498, Washington 日本 化 学 療 法 学 会MIC測 American D. C., 1995 定 法 改 訂 委 員 会: 最 小 発 育 除菌 に 用 い られ て い る抗 菌 薬 は ペ ニ シ リ ン系 のAMPC 阻 止 濃 度(MIC)測 定 法 再 改 訂 に つ い て 。Chemo- や マ ク ロ ラ イ ド系 のCAMで,抗 therapy29: 1981 ンプ イ ン ヒ ビ タ ー やH2プ 潰 瘍 薬 の プ ロ トン ポ ロ ッ カー 等 と併 用 で使 用 さ れ て い る 。 しか し近 年H.pyloriの 4) 化 が 報 告 さ れ2),抗 菌 薬 に よ る 治 療 方 針 に 影 響 を 与え て 5) の配 合 薬 お よ びFRPMのMICが0 inhibitorと .20μg/ml以 の 対 す る 耐 性 化 は 認 め られ て い な い。 特 に カ ル バ ペ ネ ム 系 のFRPMは1株 除 き50μg/ml以 ん ど治 療 中 ま た は 治 療 後 に 分 離 さ れ た 株 で,投 分 離 され た 株 のMIC90は で0.78μg/ml以 8) 9) る治 療 が 行 わ れ た 後 の 患 者 か ら本 菌 を 分 離 した が,い ず れ の 株 もAMPCに 方,ニ LVFXのMIC 10) っ た が ほ と ん ど がMIC 0.20∼0.39μg/mlと に お け るH.pylori感 染 菌 の 治 療 の う え で はAMPC, FRPMお よ びCAMほ は ニ ュー キ ノ ロ ン薬 に .pyloriの 例 外 な く他 の 細 菌 同 様 抗 菌 治 療 へ の 抵 抗 お よ び耐性化 が問 題 となる。 したが っ て 胃潰瘍患 者へ の 本 考 案 したHelicobacter pylori輸 送用 培地 勝: 新 し く (HP培 地) McGechie Koch's J. D B, postulates Aust. 142: for 436•` G: Ingestion gastritis and 87: pylori治 of Campylobacter raised fasting 192∼198, pH. 1987 験 検 討 委 員 会: Helicobacter 験 ガ イ ド ラ イ ン 資 料 。 日 本 消 化 器 病 学 会 誌: 1995 山 田 美 和 子, 松 本 有 右, 内 田 西 里 吉 則, 濱 島 pyloriよ bial 笹 津 備 規, 寛, 河 合 新 井 武 利: り分 離 さ れ た 薬 剤 耐 性 プ ラ ス ミ 日本 化 学 療 法 学 会 東 日本 支 部 総 Sherman agents. P, Matlow A G: in a pediatric to omeprazole C E, Helicobacter population: and eight Antimicrob. 1133∼1135, Haas 肇, 長 野, 1995 Loo V G, Agents In vitro antimicro- Chemother. 1992 Nix D E, Schentag of resistant Helicobacter AgentsChemother. 34: J J: In vitro selecpylori. 1637∼1641, Antimicrob. 1990 15) 伊 豫 部 志 津 子: キ ノ ロ ン系 薬 剤 の 耐 性 機 構 。 臨 床 と微 16) Hirschl A M, Hentschel 生 物 22: 563∼568, Potzi R, Gangl G, Gastroenterol. 1995 A, Rotter treatment gastritis 那須 J A, to fulfill Gastroenterol. 藤 井 友 紀 子, bial 献 gastritis. 1988 Med. causes J. ック と慎 重 な対 応 が 必 要 で あ る。 文 Attempt H J, Campylobacter antral 33∼40, Campylobacter. Stanek 小 林 寅 吉吉, 長 谷 川 美 幸, 藤 岡 利 生, 1127•` 1985 菌の除菌 治療 に は原 因菌 の薬 剤 感受性 の継続 的 なチ ェ 1) 325: R of gas- W, Houthoff B J, Armstrong Helicobacter tion Sibley Med. chronic pylori infection susceptibilities 14) D P, N, the risk G N J: Morris A, Nicholson 36: P H, among J. Med. and J. Langenberg Tytgat 94: R J: 会: 051, 13) Orentreich Engl. ドにつ い て 。 第42回 耐 性 菌 問 題 を指 摘 し て い る16)。 今 回 の 検 討 か ら も 明 ら か な 通 り,H. pyloriも C, Marshall 隆, 消 化器疾患 特 にニ ュ ー キ ノ ロ ン薬 は 耐 性 化 しや す い との 報 告 もあ よ る 治 療 中 に 出 現 し たH H 1∼35, ど高 い 感 受 性 を 示 さ な か っ た。 る15)。本 菌 に お い て もHirschlら E A J, Zanen pylori治 12) carcinoma N. Engl. infection N. Rauws Am. 11) Chyou M J: Helicobacter 1991 Helicobacter と少 な か gastro- 439-444, G D, Vandersteen J H, pylori carcinoma. pyloridis ュ ー キ ノ ロ ン薬 は 今 回 の 試 験 にお い て 上 の 耐 性 株 は1株 Blaser Friedman Helicobacter 439, 耐 性 化 は 見 られ なか っ た 。 12.5μg/ml以 Vogelman Y, pyloric は 耐 性 化 が 生 じに くい こ と も報 告 よ Chang Glandy Haas14)ら が 指 摘 して い るマ ク ロ ラ イ ド薬 との 連 続 し た して い る。 結 果 に は 示 さな か っ た が 我 々 はAMPCに and 142: 1991 J, Gastroenterology 療 後 に 分 離 さ れ た 耐 性 株 は い ず れ もマ ク ロ ラ イ ド薬 に 同 じ実 験 でAMPCに Aust. G N, G I, pyloridis-associated 下 と感 受 性 を 示 した 。 治 療 中 また は 治 接 触 に よ っ て 生 じた 耐 性 化 と推 定 で き る 。 ま た 彼 ら は J. Stemmermann 1132∼1136, 1131, 与前に よ る 除 菌 治 療 を 受 け た 患 者 か ら 分 離 さ れ た 株 で, A, I, Perez-Perez tric と す べ て の マ ク ロ ラ イ ド系 薬 剤 infection Med. Parsonnet K: 上 と試 験 菌 株 の うち10% 以 上 が 耐 性 株 で あ っ た 。 ま た こ れ らの 耐 性 株 は,ほ Nomura 325: 7) μg/mlと も っ と も 強 い 抗 菌 活 性 を 有 して い た 。 反 面, マ ク ロ ラ イ ド系 抗 菌 薬 に 対 して は 耐 性 化 が 認 め ら れ, 下 で あ りなが らMIC90 Campylobacter disease. pylori infection and gastric Japanese Americans in Hawaii. を 除 きす べ て ≦0 .025 それ らのMIC50は0.39μg/ml以 Infect. B J, McGechie D B, Rogers P A, Glancy Pyloric Kato Loo3)ら の 報 告 と一 致 し,現 在 に至 っ て もH.pyloriで 一 Marshall J. 1990 1985 6) 下で耐 性 株 は ま っ た く存 在 し な か っ た 。 こ れ は1992年 inflammation. 626∼633, duodenal 以 後に分離 さ れ た新 しい 菌 株 は,AMPC,β-lactamase はCAMを 161: R J: 今 回 の我 々 の 検 討 結 果 で は1995年6月 pylori and the pathogene- of gastroduodenal Dis. い る。 はAMPCに Blaser M J: Helicobacter sis 抗 菌薬 に対す る耐性 76∼79, E, Schutze Weiss M L: W, The efficacy in Campylobacter and duodenal 23 (Suppl. K, Nemec H, Pletschette M, of antimicro- pylori-associated ulcer. 142): Scand. 76•`81, 1988 J. 722 Drug susceptibility of Helicobacter mucosa Intetsu 1) Kobayashi 2) Chemotherapy Department of 0.20μg/ml em was were the or macrolide of patients susceptible for 55 potent of derivatives resistance than the 56 were strains ofloxacin indicates for all of the Clinical Medical and different clavulanic these of the 0.05μg/ml and that some test strains strains the except for resistant one Minoru were 1) Nishida , 2) Laboratories,Inc., University isolated remaining MICs of distributed four four were between drugs.The 0.10 of fropen- of fropenem MICs of drugs(ery50μg/ml MICs and the drugs.All MIC values strain.The values clarithromycin to these from activity tested.The MIC90 rokitamycin)except were , antibacterial drugs for 1) types of antibacterial acid/amoxicillin with drugs.The 8 other gastrointestinal pylori,freshly 0.05∼0.39μg/ml.However,the thromycin,azithromycin,roxithromycin more,which to that Nasu of Helicobacter with peptic ulcer,to to amoxicillin and no more Bio Medicine,Oita of 56 strains less,indicating significantly ≦ 0.025μg/ml 5 of Internal susceptibility Masaru from ulcer Hasegawa Kagaku Second gastrointestinal mucosa the strains tested were and Division,Mitsubishi Shimura,Itabashi-ku,Tokyo,Japan the 2) isolated peptic Miyuki , Fujioka 3-30-1 We determined with 1) Toda Toshio 1) freshly of patients Haruyo , pylori 1996 SEPT. 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 or of lev- 6.25μg/ml. The 56 strains of H.pylori were allocated to 2 groups;Group 1 consisted of 27 strains isolated before antibiotic treatment for the eradication of the bacteria and Group 2 consisting of the remaining 29 strains isolated during or after the treatment.When both groups were compared for drug susceptibility,the number of strains resistant to these antibacterial drugs was significantly larger antibacterial antibacterial emergence in Group drugs drugs of this 2 than in Group in peptic ulcer patients used.Therefore,special type of resistance. 1.These results suggest that eradicative infected with H.pylori may induce attention should be paid to the therapy resistance prevention with to the of the
© Copyright 2024 Paperzz
