bioMérieux・Connection March 2010 「CLSI M100-S20」 2010年度感受性検査基準改正点のご案内1) CLSI M100-S20における主な変更点 ◎腸内細菌科 zセファゾリン、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフタ ジジム、アズトレオナムのブレイクポイント(BP)を変更（以前より低く設定）。 z新基準を用いた場合には、治療のためのESBLスクリーニング試験および確認試験 は実施不要。 zエルタペネム、イミペネム、メロペネムのBPを変更（以前より低く設定）、 ドリペネムのBPを追加。 z新基準を用いた場合には、治療のためのカルバペネマーゼ産生試験は実施不要。 zセファロチンは尿検体でのみ報告。 ◎その他 z腸球菌におけるβラクタマーゼ試験は実施についてのコメントを削除。 zセフタロリンおよびセフトビプロールは抗MRSA活性のあるセファロスポリン系薬 としてセフェム系のサブクラス分類を新設定。 zS. bovisは感受性試験においてはStreptococcus spp. viridans Groupの基準に従う。 zStreptococcus spp. viridans Groupでは「ペニシリン感受性」を他のβ- ラクタム系 薬剤の結果予測に用いてはならない。 zMRSAはmecA遺伝子を保有するか、オキサシリンMIC ≥4.0 µg/mlの菌株であると 定義する。 zM100-S20にてBPが定義されている全菌種群において、CSFの分離株では セファマイシン系薬剤を報告しない。 ◎腸内細菌科における変更点 (Table 2A関連) ディスク拡散法、MIC法でセファゾリン、セフォタキシム、セフタジジム、 セフチゾキシム、セフトリアキソン、アズトレオナムのBPを変更。 ディスク拡散法、MIC法でエルタペネム、イミペネム、メロペネムのBPを変更、 ドリペネムのBPを追加。 ⇒変更理由： ■これまでは、ESBLやその他のβ-ラクタマーゼ耐性菌などが出現していない 20年以上前に確立されたBPを使用。 ■β-ラクタム系薬に対する耐性メカニズムに関する情報の蓄積。 ■薬力学試験/薬物動態試験（PK/PD）を考慮した新BPを確立。 1 腸内細菌科のセファロスポリン系薬における新BP (MIC µg/ml) CLSI M100-S19 （2009年） 薬剤 CLSI M100-S20 （2010年） 感受性 中間 耐性 感受性 中間 耐性 セファゾリン ≤8 16 ≥32 ≤1 2 ≥4 セフォタキシム ≤8 16-32 ≥64 ≤1 2 ≥4 セフチゾキシム ≤8 16-32 ≥64 ≤1 2 ≥4 セフトリアキソン ≤8 16-32 ≥64 ≤1 2 ≥4 セフタジジム ≤8 16 ≥32 ≤4 8 ≥16 アズトレオナム ≤8 16 ≥32 ≤4 8 ≥16 腸内細菌科のセファロスポリン系薬における新BP (ディスク拡散法 mm) CLSI M100-S19 （2009年） 薬剤 CLSI M100-S20 （2010年） 感受性 中間 耐性 感受性 中間 耐性 セファゾリン* ≥18 15-17 ≤14 NA NA NA セフォタキシム ≥23 15-22 ≤14 ≥26 23-25 ≤22 セフチゾキシム ≥20 15-19 ≤14 ≥25 22-24 ≤21 セフトリアキソン ≥21 14-20 ≤13 ≥23 20-22 ≤19 セフタジジム ≥18 15-17 ≤14 ≥21 18-20 ≤17 アズトレオナム ≥22 16-21 ≤15 ≥21 18-20 ≤17 *新MIC値と阻止円直径に関する研究が結論に至っていないためディスク拡散法のBPは未設定 ESBLスクリーニング試験および確認試験について 過去のESBL判定基準の定義理由 ⇒ 「S」の範囲でMIC値の上昇がみられる株がいくつか存在した。 ⇒ 限定されたデータであったが、ESBL産生菌の分離株が検出された患者においてセファロスポ リン系薬剤による治療の結果不良がみられた。 ■現在明らかになっていること■ ⇒ ESBL表現型確認試験は最適ではない ・ 複合耐性の場合にはESBLを検出できないケースがある。 例）ESBL+AmpC 例）ESBL+ポーリン変異 ・CLSIにてESBLの判定基準が設定されている菌種（E.coli、 Klebsiella spp.、P. mirabilis） 以外の腸内細菌においてもESBLを保有する菌株が存在する。 ⇒ MIC値は耐性メカニズムより転帰と相関が高く、低く設定された新しいBPは治療効果の予測 に適している。 2 bioMérieux・Connection ◎CLSIのESBL試験における推奨 使用基準 注意 目 的 従来のBP （M100-S19） 新BP （M100-S20） ESBLスクリーニングおよび確認試験を実施する ○ × セファロスポリン系、ペニシリン系、アズトレ オナムについては、「S」を「R」へ変更する ○ × ESBLスクリーニングおよび確認試験を実施する ○ （必要があれば） ○ （必要があれば） セファロスポリン系、ペニシリン系、アズトレ オナムについては、 「S」を「R」へ変更する ○ × 治療のために 感染予防のために 治療のためのルーチン検査においてESBLスクリーニング試験および確認試験を実施する必要はな いが、耐性菌の把握や院内感染対策に必要な場合はスクリーニング試験および確認試験を実施する。 ※詳細については、CLSI M100-S20のTable. 2Aのコメント7をご参照下さい(後述)。 ペニシリン系については？ ⇒ESBL産生菌では、いくつかの研究においてペニシリン系（アンピシリン、ピペラシリン、チカル シリンなど）に対して高いMIC値を示し、耐性として報告されることが確認されている。 新規および従来のBPでの感受性率 の比較（腸内細菌科 n=27,415） 89.1 86.2 84.2 84.7 82.5 85 従来 81.4 80 新規 78.2 ソン セフ トリ アキ セフ タジ ジム セフ ェピ ム 70 トレ オナ ム 75 アズ アメリカでの分離株 においては新・旧 感受性率に大きな 変化は見られなかった 分離株の割合(%) 90 Worldwide Sentry Program 2007年～2009年 Ronald Jones医師からの無償提供 3 bioMérieux・Connection BPの再検討が実施されていない薬剤について セファマンドール、セフォニシド、セフォペラゾン、モキサラクタム（ラタモキセフ） ⇒これらの薬剤の試験・報告を行なう場合は従来と同じ方法を用いる。 ・E. coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilisのESBLスクリーニングおよび確認試験 を行わなければならない。 ・ESBL陽性の場合にはセファロスポリン系、ペニシリン系、アズトレオナム系の「S」 を「R」へ変更する。 2010年春に発行され るCLSIM100-S20 補足版に記載予定 腸内細菌科のカルバペネム系薬における新BP (MIC µg/ml) CLSI M100-S19 （2009年） 薬剤 CLSI M100-S20 （2010年）補足版 感受性 中間 耐性 感受性 中間 耐性 - - - ≤1 2 ≥4 エルタペネム ≤2 4 ≥8 ≤0.25 0.5 ≥1 イミペネム ≤4 8 ≥16 ≤1 2 ≥4 メロペネム ≤4 8 ≥16 ≤1 2 ≥4 ドリペネム 新BPにおけるカルバペネマーゼ試験について 治療のためのルーチン検査としてModified Hodge試験は実施する必要はないが、耐性菌の把握 や院内感染対策に必要な場合は実施する。 4 追加されたコメント（ Table. 2A ） bioMérieux・Connection セフェム系薬剤(非経口)，(第一、第二、第三、第四世代セファロスポリン系薬剤含む)について (7) PK/PD理論、および限られた臨床データに従って、セファロスポリン系薬剤（セファゾリン、 セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン）、アズトレオナムについて、新基準が設定さ れ、tableに記載された。セフェピム・セフロキシム（非経口）についても検討されたが、下記に示 す(12), (14)に対しては投与処方基準は変更されなかった。新基準を用いた場合、報告前の日常的な ESBL試験は、もはや必要はない（セファロスポリン系薬剤、アズトレオナム、ペニシリン系薬剤 を感受性から耐性に変更する必要もない）。しかし、新基準の導入までは、ESBL試験はtable 2AS1に記述されているように実施されるべきである。ESBL試験は疫学的または感染管理を目的とす るならば、まだ有用である。 多くの国で限定的に供給されている薬剤（モキサラクタム、セフォニシド、セファマンドール、 セフォペラゾン）については再評価されていない。E. coli、Klebsiella、Proteus spp.に対して、 これらの薬剤を使用する場合にはESBL確認試験を実施し、ESBL陽性であった場合にはモキサラク タム、セフォニシド、セファマンドール、セフォペラゾンを耐性として報告するべきである。 セファゾリンについて (9) 改訂されたMIC値の判定基準に対するディスク拡散法の判定基準は、まだ確立されていない。 (10) MIC判定基準は8時間毎に、少なくとも1gの投与処方に基づいて設定されている。 コメント7参照。 セファロチンについて (11) セファロチンの判定基準は、セファドロキシル、セフポドキシム、セファレキシン、ロラカル ベフのような経口薬の結果を予測するために使用される。セファロチンが他のセファロスポリン系 薬剤の感受性を予測する薬剤として示唆された過去の検討データについては使用可能であるが、新 たな検証は報告されていない。 コメント7参照。 セフェピムについて (12) 判定基準は、8時間に1g,もしくは12時間ごとに2g,の投与処方に基づいて設定されている。 コメント7参照。 セフォタキシムもしくはセフトリアキソンについて (13) 判定基準は、セフトリアキソンでは24時間毎に1g, セフォタキシムでは8時間毎に1gの投与処方 に基づいて設定されている。 コメント7参照。 セフロキシム（非経口）について (14) 判定基準は、8時間毎に1.5gの投与処方に基づいて設定されている。 コメント7参照。 セフタジジムについて (15) 判定基準は、8時間毎に1gの投与処方に基づいて設定されている。 コメント7参照。 セフチゾキシムについて (16) 判定基準は、12時間毎に1gの投与処方に基づいて設定されている。 コメント7参照。 アズトレオナムについて (22) 判定基準は、8時間毎に1gの投与処方に基づいて設定されている。 コメント7参照。 5 bioMérieux・Connection ◎Staphylococcus spp.における変更(Table. 2C関連) MRSAの定義を確立 MRSAとは、mecA遺伝子の発現もしくはオキサシリンに対するペニシリン結合タンパク質の 親和性の変化によるメチシリン耐性メカニズムを示す菌株（modified S. aureus[MOD-SA]株）。 MRSA=mecA遺伝子を保持するS. aureusおよび/もしくはオキサシリンのMIC ≥ 4 µg/ml 追加されたコメント(Table. 2C) ペニシリンについて (10) オキサシリンはペニシリン系の優れた薬剤であり、オキサシリンの試験結果をクロキサシ リン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、およびナフシリンのようなペニ シリナーゼに安定なペニシリン系薬剤に適応できる。 (11) ペニシリン耐性のStaphylococcus属はβ-ラクタマーゼを産生し、アンピシリンの代わりに ペニシリンが試験薬として推奨されている。ペニシリンはアンピシリン、アモキシシリン、ピ ペラシリン、チカルシリンのようなペニシリンに対して不安定な薬剤の代用試験薬として使用 することができる。 ペニシリンのMICが ≤0.12もしくは 阻止円が ≥ 29 mmの菌株については「感性」と報告する前 に誘導β-ラクタマーゼ試験を実施すべきである。ペニシリン感性の黄色ブドウ球菌による感染 率は低いが、ペニシリン感性として報告された黄色ブドウ球菌でもβ-ラクタマーゼを産生して いる可能性があるため、誘導β-ラクタマーゼ試験を行なう方が良い。まれに、誘導β-ラクタ マーゼ試験でも検出されない菌株も存在する。 従って、重篤な感染症では同じ患者から継続して分離される菌株に対して、感受性試験（MIC法） および誘導β-ラクタマーゼ試験を必ず実施すべきである。 オキサシリンについて (12) S. aureus, S. lugdunensisに対して セフォキシチンおよびオキサシリンの両方を試験した場合は、どちらか一方の薬剤が耐性であっ た場合にはオキサシリン耐性と報告する。 (13) S. lugdunensis以外のCNSに対して mecA遺伝子をもたないMIC値が0.5-2を示す S. epidermidis以外のCNSはオキサシリン「R」と して報告される可能性がある。従って、重篤な感染症で、S. epidermidis以外のCNSが検出さ れた場合には、mecAもしくは PBP2aもしくはセフォキシチンディスクで確認することが適切 である。 ◎Enterococcus spp.における変更 腸球菌においてβ-ラクタマーゼ試験を実施する必要はない。 理由：β-ラクタマゼーゼ産生によるペニシリンおよびアンピシリン耐性菌株の分離頻度は非 常に低く、また、MIC法やディスク法を用いた検出法に信頼性がなく、ニトロセフィン法のみ で信頼性がある。従って、稀に分離されるこのような耐性株をルーチン検査で検出する必要は なく、必要な場合のみ試験すれば良い。 6 bioMérieux・Connection CLSI M100-S20 概要報告(抜粋) 1. セファロスポリン系薬剤やアズトレオナムの新BPは何か特定のβ-ラクタム薬耐性メカニ ズムを検出できますか？ ⇒ いいえ。新BPは特定のβ-ラクタム薬耐性メカニズムを検出する目的では設定されていま せん。様々な耐性メカニズムをもつ腸内細菌の耐性の検出を強化します。 2. 全てのESBL産生株はセファロスポリン系薬剤およびアズトレオナムの新BPにより耐性 と報告されますか？ ⇒ いいえ。新セファロスポリン系薬剤およびアズトレオナムの新しいBPはMIC値および PK/PD理論に基づき作成されており、耐性メカニズムに基づいて設定された判定基準で はありません。ESBLの中には他の薬剤よりもいくつかのセファロスポリン系薬剤につい てより効率的に加水分解するものも存在します。従って、ESBL産生株において、ある一 つの薬剤（例 セフォタキシム）のMIC値が他の薬剤（セフタジジム）のMIC値よりも高 く報告される可能性があります。また、菌種により産生しているβ-ラクタマーゼの量も 多様であるため、高いβ-ラクタマーゼ活性をもつ菌ではMIC値も上昇します。 3. 新基準を使用しながら、感染対策を目的としてESBL試験を実施した場合、ESBL産生株 において、第3世代セファロスポリン系薬剤に感性を示す薬剤もあれば、耐性を示す薬剤 も あることをどのように医師に説明したらいいですか？ ⇒ セファロスポリン系薬剤およびアズトレオナムに対するESBLの活性が異なり、その違い がMIC値に反映されます。例えば、新BPを使用した場合、あるESBL産生株ではセフタジ ジムに感性、セフォタキシムには耐性を示す場合があったり、別のESBL産生株ではセフォ タキシムに感性、セフタジジムに耐性を示す場合もあります。現在では、ESBL産生株に おいてセファロスポリン系薬剤を耐性に修正する必要はありません。これは、β-ラクタ マーゼを産生する腸内細菌を原因とする感染症の治療効果の指標にMIC値が最も優れた予 測因子であるという報告がなされたためです。 ４．検査室は改訂BPをどのように実施すべきでしょうか？ ⇒ それぞれの検査室で改訂BPの実施計画を策定してください。実施計画には次のステップ が含まれます。 1) 2) 3) 現在実施している薬剤感受性試験（AST）が直ちに改訂BPに対応できるか検討する。自 家調整の微量液体希釈法および寒天希釈法などの標準MIC測定法あるいはディスク拡散法 を使用している場合は、直ちにこの改訂BPを使用できる。その他の市販ASTの場合は次 項を参照する。 感染症治療医師、薬剤部および感染制御委員会等とこの改訂BPについて協議する。 この改訂BPについて検証する。 7 bioMérieux・Connection ５．改訂BPを実施するまでCLSIM100-S19を使用することは可能ですか? ⇒ はい。CLSIM100-S19で公表されたBPを使用できます。その場合、ESBL試験やレポート ルールは引き続きCLSIM100-S19に準じてください。 ６．なぜ市販ASTシステムの製造元は直ちに改訂BPを適用できないのですか? ⇒ 市販ASTシステムの性能は米国FDAにより承認されています。その審査項目にリファレンス 法と対象市販品から得られる判断基準（S, I, R）カテゴリーの比較評価が含まれています。 現在、“prescribing Information” または“drug label”に記載されているFDAのBPとの比較が規定 されています。 CLSIがBPを改訂した場合、FDAにおいても承認された薬剤の使用方法での効能および安全性 に、この改訂がどのように影響するのかを検討します。FDAがそのBPを変更して初めて、 ASTシステムの製造元は追加試験を開始することができ、この追加試験の結果をFDAに提出 して承認を待つことになります。さらに、LISとのインターフェース仕様変更を含むASTシス テムのソフトウェア変更もまた登録および検証される必要があります。このように、製造元 における正式な変更には公的な過程が必要で、数ヶ月から時には数年が必要になります。 この時点で、FDAはセファロスポリンおよびアズスレオナムのブレイクポイントを改訂して いません。従って、市販ASTシステムの製造元はFDAがBPを改訂するまでいかなる変更も実 施することができません。 上記概要報告（抜粋）は、2010年2月、追加資料としてJanet Fick Hindler, MCLS. MT(ASCP)より提供された CLSI M100-S20(2010), Fact Sheetより、一部を抜粋してご紹介しています。 参考資料 １）CLSI M100-S20, 2010 謝辞 本資料は2010年１月に第21回日本臨床微生物学会総会ランチョンセミナーにおいて、Janet Fick Hindler, MCLS. MT(ASCP) により講演されたCLSIの変更点（What are the Newest Recommendations from CLSI for Antimicrobial Susceptibility Testing (AST)?）の一部をシスメックス・ビオメリュー株式会社において監訳したものを医療従事者（個人対象）に提供するもので す。本資料の作成にあたり（What are the Newest Recommendations from CLSI for Antimicrobial Susceptibility Testing (AST)? ）の使用を快諾して戴いた Janet Fick Hindler, MCLS. MT(ASCP)に心から感謝の意を表します。 免責事項 2AG014 1003020K 本資料は原文に沿って可能な限り忠実に訳していますが、学会の特定の審査機構（委員会など）を経ている資料ではありま せん。内容に関してはCLSI M100-S20、M7-A8と対比して戴き、自己責任にてご使用下さい。記載内容の瑕疵に関しては、 シスメックス・ビオメリュー株式会社は一切の責任を負いません。 8 シスメックス・ビオメリュー株式会社 〒141-0032 東京都品川区大崎1-2-2 大崎セントラルタワー8F www.sysmex-biomerieux.jp
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