臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） 2003FEB08 目標 臨床試験のための生物統計学入門 「オン コロジストのための統計学」を 読む上で必要なエッセン ス を話す こ のテキ スト のレヴ ェルは実 は高い 「 よく分か る」とい う授 業・本 の印 象は既 知の 知識 の量に よる 結 局、（そ の場 では 分かったつ もりに なっ ても） 一回 聞いただけ では な か なか分 からない。繰 り返し 接する か、 一度本 格的に 勉強す るか 全 部理 解しよ うとは思 わ ないこと。 重要 な概 念だけで十分 乳がん臨床研究支援事業 CSPOR運営委員長 NPO日本臨床研究支援ユニット J-CRSU理事長 東京大学医学系研究科 生物統計学 大橋靖雄 Q and A 統計パッケージデモ （休憩時間に、伊藤陽一先生） SAS： 製 薬 会社や FDAで使 わ れている業 界標 準、敷 居高い ・値段 も高い JMP：研 究者向け の使い やすいソフト 、教 育用に適 1 2 なぜ生物統計 ? 内容 Design Design Design Design Design Design Design Design なぜ統計学が必要か 統計学を理解するために プロトコルを 読むために必要な最低知識 検定とランダム化 NSAS-BC02プロ トコルから：生存時間解析入門 Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Analysis Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design Design + Interpretation and Communication 3 なぜ統計学が必要か？ なぜ生物統計？ 推論・判断の際にバラツキが無視できないから バラツキの存在下での判断 バ ラツキ の存 在下 で正しく推 論・判 断す るためにデータ をど うとる か？ バ ラツキ のもと での客 観的 な推論・ 判断 をど う行 うか ？ 例題：５円玉と１円玉はどち らが重いか？ SCLCで（CPT11+CDDP）と（VP-16+CDDP）の どちらの予後が良いか？ バ ラツキ を如 何に小さくす るか、 如何に 効率的に データを 得る か？ （品 質管 理、データ マネー ジ メント の範 疇でもあ る。 ） SCLC: 小細胞肺癌 CPT11:塩酸イリノテカン CDDP:シスプラチン、 VP16:エトポシド 5 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 6 1 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） ある 臨床試験（小細胞肺癌）の成績：生存曲線 ５円玉と１円玉：ヒストグラム（密度関数） Count 平均 0.9998 ｇ 10 平均 3.7686 ｇ 0.0080 SD SD １ 円玉 5 0.0197 ５ 円玉 1.0 049（g ） 0. 9926 3.7 584（g ） 3.76 24 0.9 945 1.00 46 3.7 631 3.7633 0.9 945 0.99 56 3.7 708 3.8173 0.9 933 0.99 56 3.7 653 3.7776 1.0 175 1.00 51 3.7 399 3.7682 0 1.00 1.50 2.00 2.50 Weight (g) 3.00 3.50 4.00 7 8 バラツキの存在下での判断 バラツキの存在下での判断（続き） なぜ「5円玉の方が１円玉より重い」と判断するか？ なぜ「5円玉の方が１円玉より重い」と判断するか？ ともにバラツイている ：「分布」の概念の導入 バ ラツキ を客 観的・ 定量 的に扱 うために「 確率論 」を 応用 先験的な知識・常識（externalな証拠）の活用と一般化 実際の測定値の分布の比較 internalな証拠 比 較し てよい か、不 公平 な比 較 では ないか ５ 円玉 「日 本中５ 円玉 、１円 玉は どれ も同じ」 無作 為（ラ ンダム） 抽出したとみ なし て良い 同じ 測定方 法 先 験情 報 対象 選択 SCLC 選 択に偏 り ？しかし ランダ ム化 同じ測 定・ 追跡方 法 一般化 ５円 玉 SCLC これ ま での 「持った 感じ」 第 II相 の結 果 「 日本 中５円 玉、 １円玉 はど れも同じ 」 選 択に偏 り？ 無作 為（ラ ンダム） 抽出したとみ なし て良い × 確 率的 な不確実さ があるも のの 可能 ？ 群 内の バラツ キと群間 の違い を比 較： シグナ ルとノ イズの 比較 9 10 ある 臨床試験（小細胞肺癌）の成績：密度関数 ５円玉と１円玉：ヒストグラム（生存関数） 1- (distribution function) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 1.00 11 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 1.50 2.00 2.50 Weight (g) 3.00 3.50 4.00 12 2 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） 一般化可能性のため に 患者背景の解析 部分集団の解析 ITT?（ワイス：医療の疫学第 4章） ランダム化比較試験 化学療法 50名 手術療法 50名 結 果の 差異 の説明 部 分集 団における 効果 の差、 交互 作用 の検討 再試験 メタアナリシス 緩い選択条件 ITT（ Intentiont-to-treat)解析 全員治療 36名治療 9名拒否で化学療法 5名悪化で化学療法 FDAの 方 針 複 数の 独立 な研 究結 果の 統計的 併合 どの群とど の群とを 比較すべきか？ 50 vs 36, 59 vs 36, 64 vs 36, 50 vs 50 …. large-scale-rando mized-evide nce 13 14 ITT? ITT? 古今東西喧嘩のたね 治療しようとする意思に基づく解析 割付け後、何が起きようともその群として解析 実は人によって異なるいくつかのレベル、曖昧 なぜ？ 解析対象選択に伴うバイ アス避ける ラン ダム化によ って保証される comparability保つ 統計解析の基礎（ｐ値の根拠）を作る 臨床家 気 持ち が悪い 医 学的に 意味 がない 統 計家 その 通 り そう かもしれ ない しかし 統計 的に Valid そもそも なぜ ランダム 化したのか ？ 差 は有 ると思い 込ん でいる 差 有 りのもと での 検出 力重 視 差 は有 るか 懐疑 的であ る 差 無しのもと での 第一 種の 過誤α 重視 15 16 ITT? 何を評価するのか 処方しようとする意思 実際の処方 服薬 血中濃度 組織内濃度 ITT? 有名な実例 Coron ary Drug Project Researc h Group (19 80) NE JM 30 3 1038-10 41 ITT per-protocol PK-guided study ALL 5-years cumulative mortality Compliance > 80% < 80% Clofibrate 18.0% 15.7% 22.5% Placebo 19.5 16.4 25.8 環境（副作用軽減対策などの）変化によって ITTの意義が薄れる こともあり 17 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 18 3 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） 統計ガイドライン （E9) ：解析対象の規定 検証的な試験において、主たる 解析は ITTの考え方に従って行われる。 解析の役割り 双 方の 解析 を計 画：さらに探 索する ことも望 ましい 同 等性 ・非劣 性試 験ではラ ンダム化さ れた全被 験者 の解析 は問 題 バイ アスを除くことが第一に重要であるからである。 プロトコル不遵守、脱落などによる質の低下は、 試験の感度を下げ、医学的意義を損なう結果となる 。 無 作為 化した全症 例 明 らか な組 み入 れ違反 例 組 み入 れ基 準適合 例 未 投与 例、投 与後 未観 測例 Full-analysis set 最 大の 解析 対象集 団 Per-protocol set 試 験計 画適 合例 違 反例 、脱落 例 19 20 内容 臨床研究の報告：ガイドライン なぜ統計学が必要か 統計学を理解するために プロトコルを 読むために必要な最低知識 検定とランダム化 NSAS-BC02プロ トコルから：生存時間解析入門 Lang T A an d Secic M: How to Report Statistics in Medicine Ann otated Guidelines fo r Auth or s, Editors and Reviewer s, American College of Physicians, 1997. Fuk uda H an d Oha shi Y: A g uideline for reporting result s of statistical analy sis in JJ CO, Japan. J. Clinical Oncology 27, 121127, 1997 (http://w w winfo. ncc.go.jp/jjco/ 英 文・ 日本語とも ) CON SOR T stateme nt Consolidation of Standard for Reporting Trials 21 22 臨床研究の報告：ガイドライン CONSORT statement 定評のある 教科書 丹後俊郎：新版 医学への統計学、朝倉書店、1993． 吉村功編著：毒性・薬効データの統計解析、サイエンティスト社、 1987．（改訂中） Altman DG：Practical Statistics for Medical Research, Chapman and Hall,1991． (佐久間昭監訳：「医学研究における実用統計学」、 サイエンティスト社、1999) Armitage P and Berry G：Statistical Methods in Medical Research, 3rd ed., Blackwell, 1994．(椿美智子・椿広計共訳： 「医学研究のための統計的方法」、サイエンティスト社、2001) 浜田知久馬：学会・論文発表のための統計学、真興交易医書、1999． 23 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 70を 超える医学雑誌編集者の合意 ランダム化試験が対象 文献 Begg C et al. : Improving the q uality of reporting of ran domized controlled trials, JAMA 276, 637-63 9, 1996. (別府・津谷「コクラン共同計画資料集」サイエンティスト社に翻訳あり） Meinert C: Beyon d CON SOR T, JAMA 27 9, 1487-1489, 1998. Moher D: CO NSO RT: A n evolving tool to help impr ove the quality of reports of ra ndo mized controlled trials, JAMA 279, 1489-149 1, 1998. 24 4 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） 臨床研究の報告：ガイドライン CONSORT statement：報告項目の規準 抄録 構 造化 はじ めに 方法 結果 データや論文を理解するための３原則 正しい用語を 正確な理解のもとに使うべし 統計手法は要約手法、要約は適切か（手法の前提は満 たされているか）に注意すべし ど こまで結論は一般化できる か、に留意すべし 番外：良い統計家の教師・友達を持つべし 設 定仮 説、臨 床的 な目 的、 計画した部 分集 団・共 変量 解析 プ ロトコ ル、 割付け、 盲検 被 験者 の内 訳（図 表示） 解析 主要・副次評価変数に対する介入の推定効果 （点推定と区間推定） 再解析に必要な詳細な要約統計量 群毎の予後因子の記述と（試みられれば）調整解析 プロトコルからの逸脱とその理由 コ メント バイアスと精度低下の原因を含む結果の具体的解釈 可能なら外的妥当性に対する議論 25 26 正しい 用語 を 正しい 用語 を 検査の特性 When doctors meet numbers Berwick et al.(1981), Am J Med 71： 991-998. Disease Q1: 偽陽性 false positive-rate とはど れか？ Disease + test + A B C D a: B/(A+B) Test + - + - True-Positive False-Positive False-Negative True-Negative 100% 感度 Sensitivity = TP/(TP+FN) 特異度 Specificity = TN/(FP+TN) b: B/(A+B+C+D) c: C/(A+C) d: (B+C)/(A+D) e: B/(B+D) PiD NiH 医師研究者の半分は誤って覚えている！ 27 28 ついでに： When doctors meet numbers 正確な用語を Berwick et al.(1981), Am J Med 71： 991-998. Q2:人口 100万人の都市に X病に罹患している患者が 1000人いる 。A検査を行うと罹患している 患者の95%が 陽性となる 。一方、罹患していない人が陰性となる確率 も95%である 。ラン ダムに住民に検査を 行ったところ検査 は陽性となった。この人が罹患している 確率はいくつ か？ 許せない誤用 こ れら不 適格患 者を 母数 から除くと … 二 つの治 療群に 無作 為抽出に よっ て割 り付け... A薬 につい ては ２用 量、 B薬につい ては 有・無 の階 乗実験 で… 一般会話ではまあ許せるが 基 準物 質の 測定結 果は 表示 どお りで、この 測定 系の精 度は 高い … 層 別解 析をおこ なったとこ ろ、重 症例 では ... a:1-3% b: 10-25% c: 50-60% d: 80-94% e: 95% 29 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 30 5 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） 参考 参考 実験法と解析：多因子要因実験 N-SAS BC02 研 究代 表者 渡辺 亨 Design of experiments and analysis:Factorial experiments 2×2 A noA B noB ホルモン 療法低感受性、n+ 症例に対する術後補助療法 エンドポイント 無 病生 存期 間 神 経毒 性を 中心とした HRQOL Bの効果effect of B Aと Bの 間に交 互作用 無けれ ば、２ つの実 験分 の情 報量 Inform ation of 2 inde pen dent experime nts if there is no interaction n個数 HER2 腫瘍径 術式 施設 動的割付 Randomize Aの効果 effect of A ACの有無、Taxaneの種類に関する 2×2要因実験 AC有無に関する非劣性non-inferiority試験、1200例 AC× 4 Paclitaxel× 4 AC× 4 Docetaxel× 4 Paclitaxel× 8 Docetaxel× 8 31 32 正しい 理解 要 約は 適切 か？ 標準偏差と標準誤差 standard deviation vs standard error 標準誤差＝標準偏差/n1/2 ではない 50 ± 100 ??? 標本分布の概念 「「統計量の標準偏差」の推定値」＝標準誤差 推定値±1.96（推定値の標準誤差）＝95%信頼区間 実 験・ 試行の 仮想 的繰 り返し 極端な歪か外れ値 均質な集団ならCVは20-40%程度 （増山元三郎「準恒常性仮説」） 33 34 参考 誤差的バラツキをどうやって測るか？ 要 約は 適切 か？ 偏差値の解釈 n 平均 X = ∑ Xi / n Q1: ある 学生Tの試験成績 は中学では 70 (平均=63.3) 高校では 30 (平均=33.0)であった。 成績は落ち たのか？ i =1 n 分散Variance = SD2 = ∑ ( Xi − X )2 /( n − 1) Q2: 偏差値の上限は？ 偏差値= (raw value-mean)/SD× 10 + 50 i =1 標準偏差Standard Deviation SD 変動係数 Coefficien t of Variation CV ＝SD/ X 35 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 36 6 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） 要 約は 適切 か？ 要 約は 適切 か？ 分布の歪みと平均 偏差値と順位 ひずんだ分布(skewed distribution)では、 central value ≠ mean value 左に歪む left-skewed 正規分布なら 平均値と標準偏差による分布の要約が適切 (十 分統 計量： それ 以上 の情 報は必 要 ない ) 右に歪む right-skewed 正規分布なら 偏 差値 mean median mode mode median mean 60 70 80 up per 15.9% 2.3% 0.13% median- mean: mea n-mo de = 1:2 37 38 要 約は 適切 か？ 要 約は 適切 か？ 正規分布の密度関数（ヒストグラム の）極限 標準偏差（ばらつきの大きさ）σ なぜ正規分布 実際のデータの分布 ？？？ 「統計量」の漸近（ぜんきん）分布 asymptotic distribution ち りも 積も れば正 規分 布 Σ（ 重み ）（データ） − −− ＞ 正規分 布 (x - µ ) 1 ) exp(2σ 2 2π σ 2 あ る程度の独立性 があれば パチン コのモデル 中心極限定理 central-limit theorem 平均（真ん中）μ 40 39 統計モデル 要 約は 適切 か？ 要 約は 適切 か？ 直線モデルのあてはめとモデ ル診断 全てのモデルは誤っている 。ただし役に立つモデルも存在する 。 y (GEP Box) モデルの意義 データ の要約 summarizatio n 予 測 内 挿・ 外挿 異 常データ・ 問題 点の摘 出 exposure 直 線 モデル の意義 表 現の 一意 性 前 提は 正しいの か？ y = xの 線 形関数 ＋誤 差的 変動 y=a+bx x 誤 差的 変動： 平均は ０、 分散等しく、 独立 でほ ぼ正 規 あ る因子 の効 果（影 響）の 定量 的評 価 医学統計では 現 象（ 自然史 ）の理 解 研 究計 画へ の利用 比 較の 際の 偏りの除 去・軽 減 個 々の 患者 への適 用、とくに治 療法 の選択 41 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 回 帰診 断 残 差の 検討（ 残差 プロ ット ）と影響 力の 解析 42 7 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） 回帰式もR2 もすべて出力は同じ！ 要約は適切か？ 要約統計量 平 均、 標準偏 差は 正規 分布の もとでは完 璧な要約 しかし 外れ 値、極 端な歪みに 対しては不 適切（ ロバ スト ではない ） 分 布の 変換あ るいは 他の ロバ スト な手 法 統計モデルのあてはめ モ デル の妥 当性の 検討 ：線形 回帰 の場 合は残 差 プロ ット 他の 手法 の場 合も類 似の方 法 ラ ンダム化 臨床 試験の 場合 はあくま で補助的 手法 43 44 内容 これだけは理解し ておきたい統計基礎概念 なぜ統計学が必要か 統計学を理解するために プロトコルを 読むために必要な最低知識 検定とランダム化 NSAS-BC02プロ トコルから：生存時間解析入門 正確度と精密度 accuracy and precision 無作為抽出とランダム化 random sampling vs randomization 臨床試験の目標 一般化可能性 generalizability 45 精密度と正確度 Precision and accuracy 46 臨床試験の目標 観測値 ＝ 真の値＋バイアス＋誤差的バラツキ observed true bias error true value accuracy precision ○ ○ ○ × × ○ × × 47 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる バラツキを小さくすること（精度を高くすること） Clarity 偏り (バイアス）を小さくすること Comparability 広い対象に適用できる結論を得ること G eneralizability 48 8 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） なぜバラツキ？ 誤差的バラツキとバイアス Random Variation and Bias 進 行・ 再発大 腸癌 患者に 対する ５ FUの成績 authors # of patients respon se (%) Sharp and Benefeil Hall and Good Rochlin et al. Allaire et al. Cornell et al. Every Field Bell Weis s and Jacks on Fergus on and Humphrey Hurley ECOG Talley Hyman et al. Moore et al. Ans field Mayo Ellis on Kennedy Knoepp et al. Ols on and Green 13 19 47 17 13 12 37 22 37 12 150 48 271 30 80 141 358 87 22 11 12 85 63 55 47 46 41 41 36 35 33 31 26 21 20 19 17 17 12 9 9 8 さまざまな理由によるバラツキ たと えば進 行癌に 対する ある化 学療 法の 奏効率 患 者全 身状 態（Ｐ Ｓ）と ADMEの 違 い、 腫 瘍の 性質（ 病理・ 分子 生物 学的） 、 dose-in tensit yと コース、評 価部位と 評価 方法、 出版 バイ ア ス,… 施 設差 モデルとしての「誤差」 バ ラツキ の理 由は同 定 でき ない、あ るいはあ えてし ない 確 率変 数としての モデル 化：確 率論の 応用 が可 能となる 49 誤差的バラツキとバイアスの相対性 知 識が 深ま れば ／情 報が得 られれ ば、 誤 差的 バラツ キは制 御可 能 なバイ ア ス要 因に転 化 誤差的バラツキ Random variation 50 誤差的バラツキ Random variation 無作為抽出 random sampling : 同一確率で独立に n=1 population 母集団 0% sample 対象集団 20% responder 10% 14% 25% 30%,..... each result is not equ al to the true value 51 100% Mean is 20% ! unbiased n=4 0% 100% 0% 100% n=200 52 信頼区間 Confidence interval 真値に収束 する 大数の法則 分布の形が正規分布に収束 する 中心極限定理 1/5 ≠ 4/20 ≠ 20/100 ≠ 200/1000 情報量（precision）の差 95% 信頼区間 confidence interval (正確な計算あるいは正規近似) 1/5: 0.005-0.72 p ± 196 . × p( 1 − p ) / n 4/20: 0.06-0.44 正規近似 20/100: 0.12-0.28 200/1000: 0.18-0.22 53 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 54 9 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） 医学研究におけるバイアス Bias in medical res earch 選択バイア ス Selection bias どち らの病院を選びますか？ Which hospital to select? 主なバイ アスの原因 対象選択 情報収集 （デザイン含む） 交絡 5-year survival Surgery Radiation Selection of study population Gathering information (including design) Confounding Hospital A B 80% 60% 25% 20% 55 患者選択のバイア ス がん第 II相試験における患者選択 選択バイア ス Selection bias In total: Hospital A 36% 56 MVAC for urothelium cancer B 36% 50% 5-year survival Surgery Radiation Survival Death T otal Hospital A B 16 24 4 16 20 40 36% 13% Survival Death Total 20 12 60 48 80 60 Treatment selection (Treatment by indication) Sternberg CN et al. (1985), J. Urology 12/24 CR Sternberg CN et al. (1989), Cancer 44/121 CR Loehrer PJ Sr. et al. (1992), JCO RCT of MVAC vs single CDDP 17 CR 32 PR/ 126 4 CR 10 PR/ 120 57 58 交絡 Confounding がんの臨床試験においては、反応（奏功率）の大きさは 患者選択によ って大きく変化する 。 （歴史対照と比較した有効性のある程度の評価は可能であるが。） したがって、相対的な有効性の評価のためには 一般薬と同様に比較が必要となる。 原 因系 処 置・ 曝露 treatment/expo sure ? 結 果・ 反応 respon se 関 連 association 因 果 causal effect 他 の要 因 交 絡因 子 confou n ding factor それでは正確な比較はどうやって行うか？ 患者選択と交絡によるバイアスの制御が必要 例 ：重 度な患者に 強い治 療 59 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 60 10 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） 交絡 Conf ounding Random sampling vs randomization 無作為割付け（無作為化） randomization 内的妥当性の確保 無作為抽出 random sampling 外的妥当性 target pop ulation Stage 1 施 設の 限定・ 安全 性の 配慮 stu dy po pulatio n 解析で無視すると Stage 1+2 偶 然・ 同意 無 作為 抽出： 多くの統 計理 論におい て理 論上重 要 な概念 であ るが 、臨床 試験に おい ては ほとん ど現実 味をもた ない 。私見 であ るが、 不用 で誤解を 招く概 念 Stage 2 Senn, S(1 997), Statistical Iss ues in D rug Development,Wiley: glossary 61 62 ラン ダム化の意義 ラン ダム化の意義 Byar D. et al. : Rando mized Clinical Trials, NEJM 29 5: 74-80, 1976 治療割付けに伴うバイ アスの除去 予後要因の分布の均等化（平均的に） 個人差・バイアスを確率化 交絡を 小さく 信憑性の向上 ｐ値の根拠 ラン ダム化に基づくdesign-basedな解析 母集団そして(仮想的）無作為抽出に基づくmodel-basedな解析 例 ： 仮 想的 な10人の 患者 治 療に対す る潜 在的 反応 A B ＋ ＋ − − ラ ンダム割 付け この 分布は ？ ＋ − ＋ − 2人 推定したい 奏効 率の差 3人 (3-1)/10= 20% 1人 4人 10C5 =252ﾊ ﾟ ﾀｰ ﾝ 最良 は 100-20=80%、 最 悪 は 0-40=-40% 真 の値 20%か らのﾊﾞｲｱ ｽは 0、 誤差 的ﾊﾞﾗﾂｷ は大 誤 差的ﾊﾞ ﾗﾂｷを 小さくするには ？ ｻ ﾝ ﾌﾟﾙ ｻｲｽﾞ大 きく 並べ替え分布 幸いに？ 簡単な問題では両者の結果は近似的に等しい 63 64 -40 -20 0 20 40 60 80 ラン ダム化の意義： Fisherの実験計画法 1930年代 ロ ザムステッド農事試験場 新品種、肥料などの評価のための実験？ 真値に収束 する 大数の法則 分布の形が正規分布に収束 する 中心極限定理 ﾌﾞ ﾛｯｸ 品種A B A B B A 信 憑性 の高い 評価に なる か ﾊﾞｲｱｽ （交 絡）：水 はけ、 日当た り、地 味、・ ・・ ﾌ ﾟ ﾛｯﾄ 均 質に近い ﾌﾞﾛｯ ｸ 最 後は ﾗ ﾝﾀﾞﾑ化 65 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 11 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） Fisherの実験計画法 技術評価のための実験 ラン ダム化の意義： Fisherの実験計画法 科学的精密実験 くり返し・反復 局所管理 ランダム化 repetition・ replication local control randomization 法則発見 易 可能な限り排除 ０である べき 要因組み合わせ factorial experiment 技術評価のための実験 目的 普及したときの有用性の評価 実験の制御 難 未知要因の影響 ラン ダム化 誤差 存在を 前提 研究(計画・実施）に要求さ れる条件 臨床研究への実験計画法の応用 生物統計学の制度への組み込み 英国MRCによるストレプ トマイシンの評価（1947） 倫理と科学の幸運なる一致 アメリカへの伝播：大規模予防研究、がん共同研究ｸﾞﾙｰﾌﾟ 新薬認可のシステム確立（FDA) 国際ﾊｰﾓﾅｲｻﾞｰﾘｮﾝ E9ｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ 統計的原則 E3 治験の総括報告書 E5 人種要因（bridging研究） Clarity サンプ ルサイズ大きく Comparability ランダム化・マスキング（盲検化） Generalizability 研究の繰り返し・メタアナリシス 施設・背景によるsubgroup解析 （交互作用の検討）など プロトコル遵守（適格条件、治療、観察、報告） データ管理 70 仮説検定の論理 内容 透視実験 超能力を信じるか？ (ESP experiment) つぼの中のサイコロ の目を 当てると主張する 「超能力」は本物か？ なぜ統計学が必要か 統計学を理解するために プロトコルを 読むために必要な最低知識 検定とランダム化 NSAS-BC02プロ トコルから：生存時間解析入門 1回の試行で当たったら？ 2回の試行で当たったら？ ・・・10回なら？ トランプ なら？ 71 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 72 12 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） 仮説検定の論理 仮説検定の論理 数 学 での「 背理 法」 reductive abs urdity K.Popperの 科 学哲 学「反 証でき ない命 題は科 学的 ではない 」 多少のリスクはあるが帰無仮説は真実とは考え難い 帰 無仮 説：「 超能力 者の 言うこと はま ったくでたらめ であ る」 しからば？ その 下 で観察 事象あ るいはそ れ以 上に仮説 からず れた事 象がおき る 確 率は ？ ｐ値 p-values 1回 の試 行 であたったら？ 2回 の試 行 であたったら？ ・・ ・ 10回なら ？ 1/6=0.17 1/36=0.028 0.00000002 トラ ン プなら？ 1/52=0.019 P ＜ 0.05 : statistically significant ＜ 0.01 : highly statistically significant 対立仮説： alternative hypothesis 超能力を信ずる あるいは 何かインチキがあるのではないか 73 仮説検定の原理：一種の背理法 74 仮説検定の原理：一種の背理法 帰無仮説「新薬は効かない、標準薬と同等かそれ以下」 p値が基準の値（5%）以下なら 帰無仮説を棄却する （「新薬は効く」と判断する ） 対立仮説を選択する あるいは 何かインチキ？ と判断する そのもとで、 現実に得られたデータ以上に新薬に有利な結果 が得られる 確率を 計算 Ｐ値 例 ：新 薬とプラ セボ のクロ スオーヴァ ー 2重 盲検比 較試 験 エ ン ドポイ ント :どちら が効いた か？ 患者の 選択 10人 中 10人が 新薬 選択 Ｐ値 は （ 1/2） 10=1/1024=0.00 098 9人 なら 10人と 9人の分 を加 えて （ 1/2） 10+10 （ 1/2） 10=0.011 75 ＧＣＰ（品質保証）による排除 工業における 抜き取り検査sampling inspectionの抽象化 繰り返しプロ セスにおける 平均的特性の確保 (Neyman-Pearson） それは科学か？ （ Fisherの批判） 76 仮説検定と２種類の過誤 α(第１種 )と β (第2種） 事実 意思 決定 承認 （仮 説を 捨てる） 承認し ない 新薬 は効く 仮説検定と２種類の過誤 α(第１種 )と β (第2種） 効 かない 1-β 検 出力 power sensitivity α false-positive β false-negative 1-α specificity （ 仮説 を捨 てない） 行 政側 ： α の維持 ｽﾎ ﾟﾝ ｻｰ：資 源の 制約 下でβを 小さく （ 症例 数増や す、誤 差的 バラツキ 小さく） 検 定の 繰 り返し（ 多重性 ：多 エン ドポイ ント、 多サ ブグルー プ、 多時 点での検 77 定 、複 数の検 定手 法）、 症例の 除外 ：αの 増加 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 事実 検査 結果 陽性 （病 気の診 断） 陰性 病気 1-β 検 出力 power sensitivity感 度 β false-negative アワテ者 健康 α false-positive 1-α specificity特異度 （ 健康 の診 断） ボンヤリ者 78 13 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） 仮説検定と２種類の過誤 必要サンプルサイズの計算 仮説検定と２種類の過誤 必要サンプルサイズの計算 Time-to-eventの場合、情報量はイベント数 ハ ザー ド（発 生率） 半 減する ことを証 明す るために必 要な イベ ント 数 = 95 （ α =0.05 両側、 β =0.10） （ 累積） 発生 率 ｺ ﾝﾄﾛｰﾙ 群 治療 群 1% 0.5% 5% 2.5% 20% 100% 10.6% 100% 効く 薬を 精 密 なエ ンド ポイン トを サ ン プル サイズ を増や す 各 群に必 要 Number-Nee ded-to -Ttreat な症 例数 （ 1件の ｲﾍﾞﾝﾄ減に 対し て） 6330 200 1260 40 310 48 薬効評価ではαは一定（両側5%が標準） βを 減らすには？ 必 要サ ン プルサ イズの 計算 （ 2群 ： α =0.05, β =0.10） 連 続量 なら 各 群 21×（ 群内 SD/群 平均 差） 2 割 合 なら 各 群 21×（ 平均 p(1-p） ） /差 2 10.6 --79 80 仮説検定と２種類の過誤 必要サンプルサイズの計算 優越性試験と非劣性試験 治 療効 果の 差と信頼 区間 : 標準 治療 /試 験治 療の 効果の 差 をδ 優 越性 ： Superior 差とは何か？ 非劣性の場合はホットな問題 信 頼区 間 （ 通常 95%） こ れが 0を含 ま なけれ ば 「 統計 的に（ 5%）有意 」 優越性の場合： 期 待したい差 （ 新薬 開発の 場合） 臨 床的に 意味 のある（ 最小 ）差 （ 標準 治療確 立の 場合） 可 能 な症 例数 である 程度 の検出 力が 保証さ れる差 非 劣性 ： Non-inferior 同 等： Equivalent 判 断 できず : Indeterminate Lower (upper：通常0) 試験治療優れる 慣 習によ る設 定 δをどう選択するか？ Smallest effect size There is little published experience 臨床的な有意差と統計的な有意差 81 モデルに基づく検定 割合の比較 リュー マチに対す る多 施設 共同 プラ セボ対 照２ 重盲検 無作 為化 比較試 験 反 応： 改善あ り（著 名、 やや）、 無し 重 要 な共 変量： 性別、 年齢、 施設 test placebo response: yes( marke d, some), none covariates: gender, age, center improvement some or marked none n11=28 n12= 13 n21= 14 n22= 29 n+1= 42 n+2 = 42 前提： それぞれの母集団での改善割合 ρ T ρ P 無作為抽出 random sampling n1+ sampling ρT total n1+ = 41 n2+ = 43 n=8 4 Koch et al. :From Peace ed. (1988), Biopharmaceutical statistics for drug development , Dekker, 翻訳 有り （サ イエ ンテ ィスト 社） 83 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる ρP n11● n12○ n11 follow s Binomial distrib ution n21 pT= n11/ n1+ , estimator） n2+ sampling n21● n22○ (n1+ ,ρ T) (n2+ ,ρ P) ρ Tの 推 定値 estiamte（あ るいは 推定 量 pp= n21/ n2+ ρ P 仮説 H0： ρ T = ρ P 84 14 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） 標準正規分布（平均０、分散１）の密度関数 モデルに基づく検定 検定統計量 test statistics : z= Signal / Noise pT − pP S tan dard − Error − of − Numerator − UnderH 0 1 n + n 12 1 SE = + p (1 − p ), p = 11 n n 1+ + n 2 + 1+ n 2 + 仮 説の 下、ｎ大 でｚ は標 準正 規に従 う z=3.274 正 規分 布の 表からｐ値 を計 算 1.96:これを 超えれば5%有意 Z= 0.3573/0.1091 =3.274 p=0.0005 4 (片 側） 85 検定と推定の関連 ラン ダム化に基づく検定 Design-based test 検定 シ グナル ／ノ イズ （ 差の 推定値 ／差 の標 準誤差 ） 正 規分 布のパ ーセント 点と比較 絶対 値が 1.96を超 えれば 5%有 意 86 推定 95%信 頼 区間 ：興 味のあ るパラ メータの 推定 値± 1.96×標 準誤差 前提:ラン ダム化のみ 反応に個人差を考えてもよい 仮説H0：介入による 反応に差はない response of i-th individual by test=XiT placebo XiP XiT= XiP 仮 説の 下 で、ラ ンダム化 は n+1個の 黒玉と n+2個 の白 玉を ランダムに n1+と n2+に 分 け る作業 に対応 興味のあるパラメータが差の場合、 その95%信頼区間が0を 含まなければ5%有意 87 ラン ダム化に基づく検定 Design-based test 得られたパターンの出現確率 probability of the observed pattern プロ グラムと出力 Program and output (SAS) TABLE O F TR EAT BY I MPROV E ● ● ● … n+1 ○ ○ ○ … n+2 TR EAT I MPRO VE Fr equen cy￨ Ro w Pct ￨y es n+1 Cn11・ n+2 Cn12 / nCn1+ よ り極端 なパター ンの 出現 確率 を加 える ：片 側 n11=28 確 率 0.00082258 29,30,…41 88 合計 0.001 確 率が 同じかそれ 以下 のパター ンを 加える (13以下 か 28以上） ：両側 0.002 ￨ To tal -- ----- --+- ---- ---+ ---- ----+ t ￨ 28 ￨ 13 ￨ ￨ no 41 ￨ 68. 29 ￨ 31 .71 ￨ -- ----- --+- ---- ---+ ---- ----+ p ￨ 14 ￨ 29 ￨ 43 ￨ 32. 56 ￨ 67 .44 ￨ -- ----- --+- ---- ---+ ---- ----+ To tal 42 42 84 Fisherの 直接 確率 検定 Fisher’s Exact test 89 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 90 15 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） プロ グラムと出力 Program and output (SAS) プロ グラムと出力 Program and output (SAS) STATIS TICS FOR TABL E OF TRE AT B Y IMP ROVE Column 1 R isk Estim ates Sta tist ic DF Valu e Prob --- ---- ---- ----- ---- ---- ---- ---- ----- ---- ---- ---- ----- R isk A SE 95% Conf iden ce Bo unds (A symp totic ) 95 % Co nfide nce Boun ds (Exa ct) Chi -Squ are Lik elih ood Ratio Chi -Squ are 1 1 1 0.72 0 1 0.96 2 0.001 0.001 ---- ----- ---- ---- ---- ----- ---- ---- ---- ---- ----- ---- ---- ---- ----- ---- ---- -Row 1 0. 683 0. 073 0.5 40 0.8 25 0. 519 0. 819 Con tinu ity Adj. Chi- Squa re Man tel- Haen szel Chi- Squa re Fis her' s Ex act T est (Lef t) 1 1 9.33 9 1 0.59 3 0.002 0.001 1.000 Row 2 Tota l (Rig ht) (2-T ail) 1.0 3E-03 2.0 6E-03 Phi Coe ffic ient Con ting ency Coef fici ent Cra mer' s V 0. 326 0. 500 0. 071 0. 055 0.1 86 0.3 93 0.4 66 0.6 07 Diff erenc e 0. 357 (Row 1 - Row 2) 0. 102 0.1 58 0.5 57 0. 191 0. 389 0.35 7 0.33 6 0.35 7 91 92 仮説検定の原理 検定にはさま ざまな種類 治療Aと治療Bの反応率の比較 データの型の違いと原理 型 A B 反応あ り なし mA nA-mA mB nB -mB 0. 485 0. 611 計 nA nB model-b ased 0-1 連続 time-to-event 帰無仮説のもとでは反応は固定している と考えてよい 並べ替えによ って、現実のデータ以上に極端なパ ターン が得られる 確率を 計算 design-based： Fisherの直接確率 反応率 p=n/mによ って母集団の反応率を 推定、差の正規近似 model-based： Zあるいはχ２乗検定 design- ba sed 割合 の差 の Z（ Z2=χ 2） Fisher ｔ 並 べ替 え検定、 順位和 検定 Log-ran k検 定 正確な検定が困難な場合の近似の違い 対立仮説として何を 想定するかの違い 典 型は 用量 反応 を調べ る場 合 直 線的 な用量反 応、 プラ セボとの 最大 用量の 差、 プ ラ セボとの 最小用 量の 差、 どこか の差、 ．．． 解析者の趣味の違い 93 94 正しい 理解 ：高級 課題 検定に対する誤解 Model based vs Design based 幸いにも、単純な問題では二つの（検定）結果はほぼ等しい ランダム化試験の主たる 解析はdesign-basedである べき 計算能力が向上したので手間のかかる design-basedも実施可能 95 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる ノン パラ検定＝順位を使う検定 分散が異なるかどうかF検定でチェ ックして、異なればWelch サンプ ルサイズが小さくて正規性が確認できないときはノンパラ 正規分布に従わないときはｔ検定を使ってはならない 96 16 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） 正しい 理解 ：高級 課題 検定に対する誤解 内容 ノン パラ検定＝順位を使う検定 分散が異なるかどうかF検定でチェ ックして、異なればWelch 順 位検 定は ノン パラの 一つ 群 の大 きさがそろ ってい れば Welch不要 、むしろ 検定 の選 択が問 題 サンプ ルサイズが小さくて正規性が確認できないときはノンパラ サ ン プル サイズ小さいと き（１ ０以 下）は 、順位 検定 の検 出力小さい なぜ統計学が必要か 統計学を理解するために プロトコルを 読むために必要な最低知識 検定とランダム化 NSAS-BC02プロ トコルから：生存時間解析入門 正規分布に従わないときはｔ検定を 使ってはならない ｔ 検定は design-b ase dな並 べ 替え検定 の近 似と解釈 できる したがっ てαは保た れる （criterion-robust nes s成 立 ） ただし外 れ値や 歪が 大きいと β大きく なる（ efficiency-robust nes s問 題 ） 97 98 がん臨床試験プロ トコルを読む ため に NSAS-BC02から がん臨床試験プロ トコルを読む ため に これを理 解できれば完 璧！ 試験計画とくに割り付け方法 7-3-1(p.21)層別化因子に基づいて動的割り付け法を用いて割り付ける。 症例数の設定根拠 15-1-1(p.46） 同等とみなせる幅Δ これをハザード比に換算して 1.30 割り付け方法 必要性 具体的手法（おおよ そ） 解析集団 集団の違いによるバイ アス、ITTの考え方 統計的推測の方法 推 定・ 検定そし て信頼 区間 の概 念 α 、β、 検出 力 具 体的 手法（ どこ ま で？） α、β、Shoenfeld-Richterの式（正規近似） 統計解析 15-6(pp.50-51） 群間の均衡性について、..分割表χ2検定、Wilcoxon検定、 Mantel検定 intent-to-treat principleに基づきKaplan-Meier法により無再発率を推定し、 log-rank検定を適用..信頼区間の計算にはGreenwoodの公式..予後因子の 影響の調整と治療効果の推定のためCoxの比例ハザードモデル... 中間解析 15-7(p.52） Lan&DeMetsの方法で多重性を調整..ベイズ流予想確率99 優 越性 か非 劣性か 、その他 か（ 選択、 用量 反応の 解析 など） 生 存時 間解 析の「 3種の 神器」 Kaplan-Meier推 定 、 Log-rank検 定 、 Cox回 帰（比 例ハ ザード モデ ル） 症例設定の根拠 中間解析 原理 必要性 多重性の必要性 100 品質管理と品質保証 ランダム化手法が不適切であった例 割り付け方法 目的・目標 既知の因子はもちろん、未知の因子についても群間で均衡 偏りの防止、感度の向上 盲検化できない場合には予見性を小さくする 一方で過度に複雑な手続きは避けたい 具体的手法 盲検下をどこまで 中央登録かそれ以外か（封筒法は一般には×） 層別するか 背景因子を考慮した動的割り付けを行うか 施設をどうするか 割り付け比率は？ 2群なら通常は1:1、ときに2:1など 101 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 102 17 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） 割り付け方法（続き） 割り付け方法（続き） 実際に用いられている方法 盲検可能な治験の場合 施設毎の置換ブロック法 permuted-block 2群ブロックの大きさ4の場合、AAPP,… PPAAの６通りを 施設毎にランダムに順次発生 ブロックの大きさはプロトコルに通常記載しない 盲検を行わないがん臨床試験の場合 層別を行うこともあり 通常は2-4程度の因子を用いた動的割り付け法 どの時点でもバランス取れるように割り付け確率変化させる 施設は因子に含める場合とアンバランス程度の制約を与える 場合あり（Zelenの方法） A BBA 性 年齢 重症度 A A BB …. 置換ブロック法 群A 20 10 11 19 5 25 男 女 <50 >=5 0 III IV 群B 19 11 10 20 3 27 次 患者 （ 男 <50 III) ど ち らに割 り振れば バラ ンスと れる か A:20+11+5=3 6 B:19+10 +3 =32 Bに割 り振 る確 率大とす る 最小化法 103 Prospective studies and retrospective studies 前向き研究と後ろ向き研究 Cohort study コホート研究 exposure control n0 Follow-u p Risk ratio リスク比 ＝ Prospective studies and retrospective studies 前向き研究と後ろ向き研究 Case-control studyケースコン トロール研究 disease no-disease m1 n1 -m1 m0 n0 -m0 n1 104 disease（case） n1 n0 Survey exposure yes no m1 /n1 m0 /n0 no-disease （control） m1 n1 -m1 m0 n0-m0 m1 /(n1 -m1) m0 /(n0 -m0 ) Odds-ratio オッズ比 ＝ 105 106 正しい 理解 Prospective studies and retrospective studies 前向き研究と後ろ向き研究 オッズ比と相対危険 あ る薬剤 Z服 用によっ て疾患 Xの死 亡オ ッズが 10倍に なった In rare disease : 新 聞報 道「 Zに よっ て死 亡が 10倍に なる ！」 Z無 Z有 0.01 0.05 0.10 0.20 0.092 0.345 0.526 0.714 O DDS-RATIO = RISK-RATIO オ ッズ = p/(1-p) 107 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる オ ッズ比 ＝曝 露群のオ ッズ /対照群 のオ ッズ 108 18 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） オッズ比一定（10）の場合のリスク比（相対危険） ハザード 発症率 罹患率 死亡率 ハザード hazard morbidity, incidence rate mortality, death rate ともにこ れま で起き てい ない事 象（イベ ント） が新たに起 きる スピードとし て が 用いら れる 109 110 打ち切り ハザードとその推定 event, failure： 目標の事象 打ち 切りcensoring × ? × 脱 落 drop-out, lost-to-f ollow- up 発症率、死亡率 ハザードhazard [time]-1 単 位時 間あたりの新た なイベ ント の発生 ハザードの直接推定（保険統計法） actuarial method 国 の人 口動 態統計 など 観 測打 ち切 り termination of follow- up 初期故障型 *打 ち 切りはラ ンダムか ？ non-informative censoring time 打ち切 りとその 後の予 後が 独立 informative censoring 摩耗故障型 偶然故障型 time time 臨床では、サンプルサイズ不足のため（累積）生存率推定 通 常 Kaplan-Meier法 111 112 ハザードと（累積）生存率 保険統計法 ハザードと(累積）生存率の関連 hazard vs survival function 一定 指 数 exponential関 数 λ(t)= λ 2倍になれば hazard = number of deaths size of risk set - 0.5(deaths+dropout s) 113 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 1 S(t) = exp(- λt) 2乗 0.9 -> 0.81 0.8 -> 0.64 0.6 -> 0.36 微分方程式 微分と積分の関係 速度と到達距離の関連 数学的には１：１であるが統計的には？ 114 19 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） オッズ、ハザー ド、リスク 生存時間解析の3種の神器 t リスク（累 積発 症率） p (t ) = 1− exp( − ∫ λ ( u) du) λが小さく一定なら ≈ λt オ ッズ p 1− p p 小さければ Kaplan-Meier法 Log-rank検定 Cox回帰 u =0 ラ ンダム化 試験 なら 基本的 解析 はログラ ンク 検定 しかし 、 ≈ p 単 なる 有意 性有無だけ でなく、 治療効 果を 推定したい （ 割付に 用いた）予 後因子 の予 後予 測性 を知 りたい 治 療効 果予 測因子 の予 測性（ 治療と の交互 作用 ）知 りたい 多 数の 因子 の影響 を同 時に考 慮したい 慢 性疾 患 では（イ ベント 発生 少ない がん再 発 でも） オッズ比∼ ハザード比∼ リスク比 このと きモデ ル（ Cox回 帰が 代表 選手） が有 用 115 生存関数の推定と比較 116 Kaplan-Meier法：積極限product-limit法 生存関数の推定 打 ち切 り無けれ ば単純 で生存割 合を プ ロット 打 ち切 りあ れば Kaplan-Meier法 誤 差は Greenwoodの 公 式 打ち切りはヒゲで示すことが多い 生存関数の比較 打 ち切 り無ければ ふつ うの連 続データの 解析 ただし歪 み大き いの で変 換、 ないしノ ンパラ メト リック検 定 3年 、 5年 等の 生存 割合の 比較 death1 時 点選 択の 問題、 情報 のロ ス 10 ハ ザー ドの比 較 順 位を 用いる ノ ンパラ メト リック検定 1 death1 9 1× (1 -1/1 0) censor1 death1 8 7 6 1× (1 -1/10 )× (1 -1/9 ) 1× (1-1 /10 )× (1-1 /9)× ( 1-1 /7) 117 グラ フの見方： ( 念のため）グラフが上にある方が生存成績が良い 端の方は信頼性が低い グラ フの下の面積が平均生存期間 MSTは50%の線と交わる時点 118 ハザードの違いのノン パラメトリック検定 time 群１ 2 群1 2 10 death 1 death 1 10 death 1 死 1 0 1 生存 9 10 19 10 10 20 群1 2 死 1 0 1 生存 8 10 18 9 10 19 ハザード等しければ O-E = 1 - 1×10/20 1- 1×9/19 0- 1×10/20 0- 1×10/19 O: observed, E: expected 119 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 120 20 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） ハザードの違いのノン パラメトリック検定 多変量解析＝統計モデルのあてはめ 検定統計量 χ = 2 モデルの意義 データの要約 summarization 予測 内挿・外 挿 異常データ・ 問題点 の摘 出expos ure (∑ weight (O − E )) 2 Variance ある因子 の効果 （影響 ）の定 量的 評価 医学統計では これが大きくなればなるほど群間差あり Variance分散の式は省略 3.84より大のとき5%有意 重み 1 risk-setの大きさ 全 てのモ デルは 誤っ ている 。ただし役に立つ モデ ルも存 在する 。 現 象（ 自然史 ）の理 解（ 予後因 子・ 予測因 子） 研 究計 画へ の利用 （層 別因子 、調 整因子 ） 比 較の 際の 偏りの除 去・軽 減 個 々の 患者 への適 用、とくに治 療法 の選択 Log-rank検定 Generalized Wilcoxon検定 122 121 比例ハザードモデ ル Proportional hazard model = Cox回帰 regression 血管新生（Micro Vessel Count）と乳癌患者(n0 )の予後 Heimann R. et al. JNCI 1996; 88:17 64-9 hazard (t , x) = hazard (t ) ×ψ ( x ) ψ ( x ) = exp(β 1x1 + β 2x 2 + ...β k xk ) = exp(β1 x1 ) exp(β 2 x2 )L exp( β k x k ) ハザードを 時間に関する部分と共変量の部分に分解 x=1(試験治療）=0(対照群）とすれば（ダミー変数という） β <0 効果あ り、 =0 効 果なし （ β/標準 誤差） 2 > 3.84 なら exp(β）： ハザー ド比 5%有意 因子の寄与は掛け算（対数線形性） 時間依存性共変量も扱うこと可能 比例ハザード性・対数線形性（前提）を検証する こと好ましい 123 血管新生（Micro Vessel Count）と乳癌患者(n0 )の予後 Heimann R. et al. JNCI 1996; 88:17 64-9 ロ グランク 検定 結果 Cox回 帰 結 果 124 比例ハザードモデ ル Proportional hazard model = Cox回帰 regression x ：共 変量 covariates 人 口学 的変 数（性 、年齢 ）、手 術・病 理・ゲ ノム情 報、 治 療法 、施設 （変 量モデ ルとして扱う こと多い）・ 時代 コー ド化 の問 題、とくにステー ジ など 順序 変数 どうす るか 可 能 ならダミー 変数 相 関の 高い変 数（多 重共 線性） 0.8くら いなら 問題 なし 変 数の 数は どこ まで 情 報量 はイベ ント数 １変 数 5イベ ント以 上欲しい 変 数選 択 交 互作 用 125 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 減少 法の方 が安 全、全 ての組み 合わ せの 実施も 可能 掛け算 の項 をモデ ルに導 入 126 21 臨床試験のための生物統計学入門（大橋靖雄） 第6回CSPOR･CRCｾﾐﾅｰ（2003/2/8∼9） 予後因子と予測因子 目標：どこまで達成できたか？ hazard (t , x) = hazard (t ) × ψ (x) ψ ( x) = exp( β 1 x1 + β 2 x2 + ...β k xk ) 予後因子モデル βT×Treatment＋βG× Factor こ のテキ スト のレヴ ェルは実 は高い 「 よく分か る」とい う授 業・本 の印 象は既 知の 知識 の量に よる 結 局、（そ の場 では 分かったつ もりに なっ ても） 一回 聞いただけ では な か なか分 からない。繰 り返し 接する か、 一度本 格的に 勉強す るか 全 部理 解しよ うとは思 わ ないこと。 重要 な概 念だけで十分 Treatment =0 Treatment =1 Log-h azard Factor=0 1 予測因子モデル β P×Factor×Treatment Q and A 統計パッケージデモ （休憩時間に、伊藤陽一先生） SAS： 製 薬 会社や FDAで使 わ れている業 界標 準、敷 居高い ・値段 も高い JMP：研 究者向け の使い やすいソフト 、教 育用に適 Treatment =0 Log-h azard 「オン コロジストのための統計学」を 読む上で必要なエッセン ス を話す Treatment =1 Factor=0 1 127 128 重要な概念 Q and A デモ 正確度と精密度 無作為抽出とランダム化 ランダム化とITT 一般化可能性 検定と信頼区間の構成 必要な情報量とサンプルサイズの計算 多重性によるαの上昇、中間解析 割り付け法の実際 ハザード比、オッズ比、リスク比 生存時間解析の３種の神器 129 使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 130 22
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