5 情報発信 ５－１ 国際シンポジウム 第 1回 21世紀 COE国際シンポジウム I nt e r na t i o na lSy mp o s i um o n Mul t i f a c t o r i a lDi s e a s e s : Ge ne t i c Fa c t o r sa nd Pa t ho g e ne s i s 2005年 10月 15日 （土） 山形テルサ Sp e c i a ll e c t ur e1 Ce l l ul a rBi ndi ngo fHe pa t i t i sCVi r usi s Me di a t e dbyHi g hl ySul f a t e dHe pa r a nSul f a t e 1 1 He i diBa r t h1,Ev aSc hno be r ,Be t t i naGi s s l e r ,Ro be r t 2 3 4 J .Li nha r dt,Er i kDe pl a,Fr a nc o i s Lo i cCo s s e t , 1 Hube r tE.Bl um1 a ndTho ma sF.Ba ume r t 1 Dept .ofMedi ci neI I ,Uni ver s i t yofFr ei bur g,Fr ei bur g,Ger many;2Dept .ofBi ol ogyandChemi caland Bi ol ogi calEngi neer i ng,Rens s el aerPol yt echni cI ns t i t ut e,Tr oy,New Yor k,USA;3I nnogenet i csNV, Gent ,Bel gi um;4Ecol eNor mal eSupr i eur e,Lyon,Fr ance Hepat i t i sC Vi r us( HCV)i samaj orcaus eofchr oni chepat i t i swor l dwi de.Al t houghadet ai l edanal ys i s ofi t sgenomi cor gani zat i on hasl ed t ot hei dent i f i cat i on ofvar i ousgenet i cel ement s ,knowl edgeof r ecept or medi at edvi r alat t achmentandent r yi ss t i l ll i mi t ed.Gl ycos ami nogl ycan( GAG)chai nsoncel l s ur f ace pr ot eogl ycanspr ovi de i ni t i aldocki ng s i t esf ort he bi ndi ng ofvi r us est ot ar getcel l s .Us i ng r ecombi nantenvel opegl ycopr ot ei ns ,vi r us l i kepar t i cl es( VLPs )andr et r ovi r alps eudopar t i cl es( HCVpp) asl i gandsf orcel l ul arbi ndi ng,wedemons t r at et hatcel ls ur f acehepar ans ul f at epr ot eogl ycans( HSPG) pl ay an i mpor t antr ol ei n medi at i ng HCV envel opet ar getcel li nt er act i on.Hepar i n and l i ver der i ved hi ghl ys ul f at edhepar ans ul f at ebutnotot hers ol ubl egl ycos ami nogl ycans( GAGs )i nhi bi t edbi ndi ngand ent r yofenvel opepr ot ei ns ,VLPsandHCVppt ohumanhepat ocyt esandhepat omacel ll i nesi nados edependentmanner .Degr adat i on ofcel ls ur f ace hepar an s ul f at e by pr et r eat mentwi t h hepar i nas es r es ul t edi n amar kedr educt i on ofvi r alenvel opepr ot ei n bi ndi ng.Sur f acepl as mon r es onanceanal ys i s demons t r at edahi ghaf f i ni t yi nt er act i onofenvel opegl ycopr ot ei nswi t hhepar i n,as t r uct ur alhomol ogue ofhi ghl ys ul f at ed hepar an s ul f at e.Del et i on ofE2hyper var i abl er egi on1( HVR1)r educed E2hepar i n i nt er act i on s ugges t i ngt hatpos i t i vel y char gedr es i duesi nt heNt er mi nalE2r egi on pl ay an i mpor t ant r ol ei nmedi at i ngenvel opeHSPG bi ndi ng.Cel l ul arbi ndi ngofr ecombi nantenvel opegl ycopr ot ei nswas s t r ongl yi nhi bi t edby f ul l ys ul f at edhepar i n,de2O-andde6Os ul f at edhepar i nbutnotdeNs ul f at ed hepar i ni ndi cat i ngt hatNs ul f at i onofcel ls ur f aceHSpl aysacr uci alr ol ei nHCV envel opet ar getcel l i nt er act i on.Us i ng HS ol i gos acchar i desi ni nhi bi t i on ofE1/ E2bi ndi ng s t udi es ,wedemons t r at et hata epr es ent st hemi ni malol i gos acchar i der equi r edf orenvel opeHSi nt er act i on.Us i ng s acchar i dedecamerr anhepar i ns peci f i cELI SA wedemons t r at et hatenvel opeHSi nt er act i oni smar kedl yi nhi bi t edbyant i vi r alant i bodi espr es enti n HCV i nf ect ed i ndi vi dual s .I n concl us i on,ourdat ai ndi cat et hathi ghl y s ul f at ed HS r epr es ent san i mpor t antcel ls ur f acemol ecul emedi at i ng t i s s ues peci f i cat t achmentoft he vi r alenvel ope t o hepat ocyt es .Envel opeHS i nt er act i on i smedi at ed by epi t opesofbot h E1and E2 envel opegl ycopr ot ei nsandas peci f i cHSconf i gur at i ont hati ncl udesNs ul f at eandami ni mum oft en s acchar i des ubuni t s . 113 5 情報発信 Sp e c i a ll e c t ur e2 Ne ur o pa t ho l o g yo fPa r ki ns o n' sdi s e a s e D.W. Di c ks o n,MD De pa r t me nto fPa t ho l o g y( Ne ur o pa t ho l o g y ) ,Ma y oCl i ni c , J a c ks o nv i l l e ,FL3 2 2 2 4USA I ti si mpor t antt odi s t i ngui s h cl i ni cals yndr omesf r om neur opat hol ogi cpr oces s esi n di s cus s i ng Par ki ns on' s di s eas e( PD)andLewybodydi s eas e( LBD) .Thef or meri sacl i ni calt er mf oranext r apyr ami dalmovement di s or der char act er i zed by br adyki nes i a,r i gi di t y and t r emor ,whi l et he l at t er i s a pat hol ogi c pr oces s char act er i zedbyi nt r aneur onali ncl us i ons ,i . e.Lewybodi es( LBs ) ,compos edofas ynucl ei n.Aut ops ys t udi es haves hownt hatLBD i st hemos tcommons ubs t r at ef orPD,butot herdi s or der s( pr ogr es s i ves upr anucl ear pal s yandmul t i pl es ys t em at r ophy)canr es embl ePD.Atpr es ent ,t her ear enos peci f i cmar ker st hatper mi ta cl i ni caldi agnos i sofLBD.Mor eover ,t he pat hol ogi s ti sunt enabl e gr oundswhen he t r i est o pr edi ctt he cl i ni calpr es ent at i onofLBD.Nocl earboundar i esors peci f i cl es i onsdi f f er ent i at ecas espr es ent i ngwi t hPD f r om ot hers yndr omes ,s uchasl at eons etps ychos i s ,pr ogr es s i vedement i a,f ocaldys t oni aandREM behavi or di s or der .Synucl ei ni mmunos t ai ni ng,t hebes tmet hod f ordet ect i ng LBs ,r eveal sa r angeofl es i onsi na numberofanat omi calr egi onsi nLBD,andas t agi ngs chemef orPD hasr ecent l ybeenpr opos edbyBr aak, buti ti snotyetval i dat ed.Notonl yLB,butal s oLewyneur i t es( LNs )andevengl i ali ncl us i onsar epos i t i ve f ors ynucl ei n.Somecas eshavenumer ousandwi des pr eadcor t i calLBsandLNss ocal l eddi f f us eLBD,whi l e ot herhaveLBsl i mi t edt obr ai ns t em anddi encephal on.Thef or merus ual l ypr es ent swi t hcogni t i veandt he l at t erwi t hmot ori mpai r ment s .Recents t udi eshavei dent i f i edaf or m ofLBD i nadvancedAl zhei mer ' sdi s eas e wi t hLBsl i mi t edt ot heamygdal a,butnotbr ai ns t em nucl ei .Cas eswi t hani nt er medi at edi s t r i but i onofLBs , s ocal l ed t r ans i t i onalLBD,compl et et hedi s eas es pect r um;t hei rcl i ni calphenot ypei svar i ed.Fami l i alPD ecul ar cas eshave pat hol ogy t hatr ecapi t ul at esvar i ousf or msofs por adi c LBD hol di ng pr omi s et hatmol det er mi nant sf ordi f f er entf or msofLBDwi l lbef ound,whi chwi l ll eadt obi omar ker sf orPD. Sp e c i a ll e c t ur e3 Mo l e c ul a rGe ne t i cAppr o a c he sTo wa r d Unde r s t a ndi ngo ft heMo l e c ul a rBa s i so f Ne ur o de g e ne r a t i v edi s e a s e s . Sho j iTs uj i De pa r t me nto fNe ur o l o g y ,TheUni v e r s i t yo fTo ky o Gr a dua t eSc ho o lo fMe di c i ne Gi ven compl et i on ofhuman genome pr oj ect ,we ar ei nt he new er at o expl or e mol ecul ar bas i s of neur odegener at i vedi s eas es .Toel uci dat emol ecul arbas i sofs por adi cneur odegener at i vedi s eas es ,wehave under t aken t wos t r at egi eswi t h ones t r at egy bas edon al ar ges cal er es equenci ng ofdi s eas er el at edgenes andt heot herbas edongenomewi des cansi nt egr at i ngs por adi candr ar ef ami l i alcas es .Wi t hani ncr eas i ng at i vegenesf orher edi t ar yneur odegener at i vedi s eas esi dent i f i ed,weas s umet hes egenesar e numberofcaus i nvol vednotonl yi nt hepat hogenes i sofdi s eas eswi t hMendel i ani nher i t ance( s i ngl egenedi s eas es )butal s o i n var i ouspr oces s esofs por adi cdi s eas es . Wi t ht hi sbackgr ound,l ar ges cal er es equenci ng oft hes egenes ot he f ocus i ngnotonl y onher edi t ar y di s eas esbutal s oons por adi cdi s eas esmay pr ovi denew i ns i ght si nt mol ecul arbas i sofs por adi cdi s eas es .Toes t abl i s h ahi ght hr oughputl ar ges cal er es equenci ng s ys t em,we havedes i gnedmi cr oar r aysf orr es equenci ngoft hedi s eas er el at edgenes .Thi ss ys t em pr ovedt obeaccur at e i nmut at i ondet ect i onandi scapabl eofanal yzi ngmanygeness i mul t aneous l y.Thi shi ght hr oughputs ys t em s houl d be us ef ulf orexpl or i ng mol ecul arbas i sofneur odegener at i ve di s eas es .Secondl y,avai l abi l i t y of t echnol ogi esf orhi ght hr oughputanal ys esofanenor mousnumberofpol ymor phi s msi nhumangenomehas madegenomewi deas s oci at i ons t udi esons por adi cneur odegener at i vedi s eas espos s i bl e.Toaccompl i s ht hi s , notonl y col l ect i on ofa l ar ges cal eofgenomi cDNAsf r om pat i ent sand cont r ol s ,butal s o col l ect i on of i ess uchas det ai l edcl i ni cali nf or mat i onwi l lbei ndi s pens abl e.Fur t her mor e,i dent i f i cat i onofmul t i pl exf ami l s i bl i ngcas eswi l lf ur t hers t r engt hent hepowerofgenomes cans .Wi t ht hi sbackgr ound,wehavees t abl i s hed t i um, acons or t i um f ocus i ng on mul t i pl es ys t em at r ophy ( Japan Mul t i pl eSys t em At r ophy Res ear ch Cons or JAMSAC) .Fur t her mor e,bas edon t henat i onwi des ur vey,wehavei dent i f i edf ami l i eswi t h mul t i pl eMSA cas es .Nonpar amet r i cl i nkageanal ys i son t hemul t i pl ex f ami l i esandgenomewi deas s oci at i on s t udi eson s por adi cMSA cas esar ei npr ogr es s . 114 Le c t ur e1 Ove r v i e w:Wha ti sg o i ngo ni nYa ma g a t aCOE2 1 pr o g r a m? Sumi oKa wa t a ,M. D.COE2 1Pr o g r a m Le a de r , De pa r t me nto fGa s t r o e nt e r o l o g y , Fa c ul t yo fMe di c i ne , Ya ma g a t aUni v e r s i t y ,Ya ma g a t a ,J a pa n Conquer i ngl i f es t yl er el at eddi s eas esi sawor l dwi des oci ali s s uet opr omot epubl i cheal t handwel f ar e.Li f e s t yl er el at ed di s eas es ar e mul t i f act or i al :envi r onment aland genet i cf act or s .The COE 21pr ogr am i n Yamagat a Uni ver s i t yi s now r unni ng s ever alcohor t s on l i f es t yl er el at ed,mul t i f act or i aldi s eas es i n Yamagat aPr ef ect ur e.Ourpur pos ei nt hi spr ogr am i st oes t abl i s hper s onal i zedheal t hs ci encet ocont r oland pr eventt hel i f es t yl er el at ed,mul t i f act or i aldi s eas es . Wehavecar r i edoutmas ss ur veyont hemul t i f act or i aldi s eas esi nTakahat aTowns i nce2004.Cent erf or Di s eas eCont r olandPr event i on( CDC)atTakahat ai sf unct i oni ngt omanaget hemas ss ur vey.TheCOE 21 pr ogr am atTakahat acons i s t sofi nves t i gat i ng di s eas er el at ed bi omar ker sand genet i cpol ymor phi s m,and ghl ys ophi s t i cat edcl i ni calexami nat i ons . t aki ngs ur veyonl i f es t yl e,i naddi t i ont ohi The mai n di s eas esi nves t i gat ed i nt hi spr ogr am ar e di abet esmel l i t usand i t scompl i cat i onsi ncl udi ng nephr opat hyandmi cr oangi opat hy,obes i t y,i s chemi chear tdi s eas e,chr oni cobs t r uct i vepul monar ydi s eas e, Par ki ns on' sdi s eas e,pos t menopaus aldi s t ur bances ,anddi ges t i veor gandi s eas es . I nt hef i el dofdi ges t i veor gandi s eas es ,t hepr ogr am i sai medatpr event i nggas t r i ccancer ,hepat ocel l ucar car ci noma,col or ect alcancer ,andpancr eascancer .I nves t i gat i onsonpr edi ct abl ebi omar ker soft hecancer s andgenet i cbackgr oundbas edonSNPsanal ys i sar es t ar t i ngi nt heCOE21pr ogr am.Es t abl i s hi nganewl y ker sandat r i s kSNPswar r ant s cat egor i zedhi ghr i s kgr oupofeachcancerbas edonal gor i t hm oft hebi omar ani nt er vent i onals t udyf orcancermol ecul arpr event i on. Ourf i nalgoali st ocr eat ei nnovat i veheal t hs ci encef ori ndi vi dual s ,bas edont hei rgenet i cbackgr ound,and f ur t hert or es ear chanddevel opdr ugsf r om ourf i ndi ngsofgenomewi deSNPsanal ys i si nt hecohor t swi t h col l abor at i onsi not heracademi candi ndus t r i ali ns t i t ut es . Le c t ur e2 Ano v e lpo l y mo r phi s mi ns e c r e t o r ypho s pho l i pa s e A2 I I Di sa s s o c i a t e dwi t hbo dywe i g htl o s si n bs t r uc t i v epul mo na r ydi s e a s e c hr o ni co Ma ko t oSa t a ,M. D. De pa r t me nto fCa r di o l o g y ,Pul mo no l o g y ,a ndNe phr o l o g y , Co ur s eo fI nt e r na lMe di c i nea ndThe r a pe ut i c s ,Ya ma g a t a Uni v e r s i t ySc ho o lo fMe di c i ne ,Ya ma g a t a ,J a pa n Rat i onal e:Chr oni cands ys t emi ci nf l ammat i on,apot ent i alcaus eofbodywei ghtl os si npat i ent swi t hchr oni c obs t r uct i vepul monar ydi s eas e( COPD) ,maybeas s oci at edwi t ht hepr oi nf l ammat or ypr oper t i esofs ecr et or y phos phol i pas esA2( s PLA2s ) ,es peci al l yt hegr oupI Is ubf ami l ys PLA2s .Obj ect i ves :Wet es t edourhypot hes i s i c t hatt hei ndi vi duals us cept i bi l i t yt o body wei ghtl os si n pat i ent swi t h COPD i sat t r i but ed t ot hegenet var i ancesoft hi ss PLA2sgener egi on.Met hods :A t ot aloft wel veSNPsencompas s i ng t hes PLA2sgene r egi onwer edet er mi nedi n276mal epat i ent swi t hCOPD.Meas ur ement sandMai nRes ul t s :Wef i r s tanal yzed ourpat i ent swhos eBMIar et hebot t om onehundr ed[ BMI( kg/ m2) ;17. 13 1. 29] ,andar et het oponehundr ed ( 23. 83 1. 98)i nr el at i on t oSNPs . Bot hofFi s her ' sexactt es t[ oddsr at i o( 95% CI ) :2. 36( 1. 34 4. 18) ,p= 0. 004]andl ogi s t i cr egr es s i onanal ys i s[ 2. 10( 1. 13 3. 90) ,p=0. 019]s howeds t at i s t i cals i gni f i cancebet ween oneSNP( NCBISNPr ef er ence:r s 584367)andt her educt i onofBMIi nt her eces s i vemodeli npat i ent swi t h COPD. Us i ngt hewhol epat i ent s ,as i gni f i cantdi f f er encebet ween t heval uesofBMI( l ogt r ans f or med)of mut antgr oup( CT +TT)andt hatofnonmut antgr oup( CC)oft hi sSNP[ mean( SE) :1. 293( 0. 005)vs .1. 317 ( 0. 006) ,p=0. 003]wasf oundaf t eradj us t mentwi t hage,s moki nghabi t ,andpul monar yf unct i on( ANCOVA) . ns PLA2I I D pr ot ei n( Gl y80Ser ) .Concl us i ons :Thes er es ul t s I mpor t ant l y,t hi sSNPcaus esami noaci dschangei s ugges tt hats PLA2I I D maybeoneoft hes us cept i bi l i t ygenest hatcont r i but et obodywei ghtl os si npat i ent s wi t hCOPD. 115 5 情報発信 Le c t ur e3 La r g es c a l es e a r c ho fSNPsf o rt y pe2DM s us c e pt i bi l i t yg e ne si naJ a pa ne s epo pul a t i o n 1 Ma ko t oDa i mo n,M. D. ,2,3Ma s a a kiMur a ma t s u,M. D.a nd Ta ke oKa t o ,M. D. 1 1 Thi r dDepar t mentofI nt er nalMedi ci ne, Yamagat aUni ver s i t ySchoolofMedi ci ne,Yamagat a, 2 HuBi tGenomi x,I nc,Tokyo,and 3Depar t mentofMol ecul arEpi demi ol ogy,Medi calRes ear ch I ns t i t ut e, TokyoMedi calandDent alUni ver s i t y,Tokyo,Japan Theet i ol ogyofType2di abet es( DM)i spol ygeni c.Wei nves t i gat edher egenesandpol ymor phi s mst hat as s oci at ewi t hDM i nt heJapanes epopul at i on.Si ngl enucl eot i depol ymor phi s ms( SNPs )of398der i vedf r om 120candi dat egeneswer eexami nedf oras s oci at i onwi t hDM i napopul at i onbas edcas econt r ols t udy.The s t udy gr oup cons i s t ed of 148cas es and 227cont r ol sr ecr ui t ed f r om Funagat a, Japan. No evi dent s ubpopul at i ons t r uct ur ewasdet ect edf ort het es t edpopul at i on.Theas s oci at i ont es t swer econduct edwi t h s t andar dal l el epos i t i vi t yt abl es( chi s quar et es t s )bet weenSNPgenot ypef r equencyandcas econt r ols t at us . s oci at i onoft heSNPsf r om s er um t r i gl ycer i del evel sandbodymas si ndexwasexami ned Thei ndependentas bymul t i pl el ogi s t i cr egr es s i onanal ys i s .P<0. 01wasaccept edass t at i s t i cal l ys i gni f i cant .Si xgenes( Metpr ot ooncogene,ATPbi ndi ng cas s et t et r ans por t erA1,f at t y aci d bi ndi ng pr ot ei n 2,LDL r ecept ordef ectC compl ement i ng,al dol as eBands ul f onyl ur ear ecept or )wer es hownt obeas s oci at edwi t hDM. Wet henf ur t herexami nedt heas s oci at i onoft heATPbi ndi ngcas s et t et r ans por t er1( ABCA1)genewi t h DM i ndet ai l sbyexami ni nggenet i cpol ymor phi s msoft heABCA1genei ncl udi ngi t sl i nkagedi s equi l i br i um ( LD)and hapl ot ypeanal ys esus i ng aJapanes epopul at i on.A s ampl es et( DM: 72,I GT: 75,NGT: 227)was genot yped wi t h 34SNPsdi s t r i but ed f r om t hepr omot err egi on t ot hel as texon oft heABCA1gene.LD ockscons t r uct ed,anLD bl ockatt he5' bet weenSNPswasas s es s edi npai r wi s emanner .Among13LD bl r egi on s howed as i gni f i cantdi f f er encei nt hehapl ot ypedi s t r i but i on bet ween t hes t udy gr oups( NGT vs . I GT+DM:over al lp=0. 0180;NGT vs .DM:0. 0001) .TheFi s her ' sexactpr obabi l i t yt es t( NGT vs .DM)s howeda s i gni f i cantas s oci at i on oft he hapl ot ype 2oft he LD bl ock ( p=0. 0001) ,wi t h an oddsr at i o( OR)of2. 53 ( 95%CI : 1. 624. 12) .Di pl ot ype anal ys i s al s os howed a s i gni f i cantas s oci at i on oft he di pl ot ypes wi t ht he hapl ot ype2( OR: 2. 59,95%CI : 1. 484. 54,p=0. 0013) . I n concl us i on,we s howed her eas i gni f i cantas s oci at i on ofs ever algenes wi t h DM i n a Japanes e soneofs uchgenesandi t sas s oci at i onwi t hDM wasf ur t hers t r engt henedby popul at i on.TheABCA1genei hapl ot ypeanal ys es . Le c t ur e4 Ge ne t i cVa r i a t i o nsAs s o c i a t e dwi t hSus c e pt i bi l i t y t oHe pa t i t i sCVi r usI nf e c t i o na ndVi r a lFa c t o r s c t i ngt heRe l a t i v eRi s ko fDe v e l o pi ngLi v e r Pr e di Ca nc e r 1 Ta ka f umiSa i t o ,M. D. , Ma s a a kiMur a ma t s u,M. D. , 4 Ha kHo t t a ,M. D. ,1Sumi oKa wa t a ,M. D. 2 , 3 1 Depar t mentofGas t r oent er ol ogy, Yamagat aUni ver s i t yFacul t yofMedi ci ne, 2 Hubi tGenomi x,I nc. ,3Medi calRes ear ch I ns t i t ut e,Tokyo Medi caland Dent alUni ver s i t y,4Di vi s i on of Mi cr obi ol ogy,KobeUni ver s i t yGr aduat eSchoolofMedi ci ne Hepat i t i sC vi r us( HCV)i san i mpor t anthuman pat hogen t hatcaus esacut eand chr oni cl i verdi s eas es wor l dwi de.Ther ear ean es t i mat ed170mi l l i on HCV car r i er s ,r ender i ng i tamaj orpubl i cheal t h pr obl em. Mos tpat i ent swi t h HCV i nf ect i on f ai lt o cl eart he vi r usand devel op chr oni c hepat i t i swi t h ar i s k of pr ogr es s i ont oci r r hos i sorl i vercancer .However ,as mal lpr opor t i onoft hem ar eknownt os how r es ol ut i on oft hei nf ect i oni nas el f l i mi t i ngmanner .Genet i cs us cept i bi l i t yt oHCV i nf ect i oni neachi ndi vi duali sl i kel y i cf act or si nvol vedr emai nunknown.Toel uci dat et hehos tgenet i c t oaccountf ort hi sdi f f er ence,butgenet 116 f act or si nvol ved i nt heout comeofHCV i nf ect i on,weconduct ed apopul at i onbas ed as s oci at i on s t udy i n ch238i ndi vi dual spos i t i vef orant i HCV ant i bodywer egenot ypedf ors i ngl enucl eot i depol ymor phi s ms whi ( SNPs )i nt hes el ect edcandi dat egenes .Thos ewer es er onegat i vef orHBsant i genandhadnohi s t or yofant i vi r alt her apy.Al l el i c and genot ypi c anal ys esofSNPswer e per f or med bet ween t he s ubj ect swi t h and wi t houtvi r emi a.Twel ve SNPsi n 10geneswer el i s t ed ascandi dat e genet i cpol ymor phi s mst hatmi ght as t at us .Thes emayr ef l ectt hehos tgenet i cvar i at i onsi nHCVi nf ect edi ndi vi dual st hat i nf l uencet hevi r emi ar eas s oci at edwi t hs us cept i bi l i t yt oi nf ect i on,vi r alr epl i cat i onandi mmuni t yagai ns tHCV.I ti si mpor t antt o def i net hef unct i onoft hes egenest oval i dat et hei ri mpor t ancewi t hr egar dt oHCV i nf ect i on. I ti st he ur gentpr obl em t o cl ar i f y notonl y hos tgenet i cf act or sbutvi r alf act or si nf l uenci ng a r i s k of devel opi ng l i vercanceri n cons i der i ng bot ht her apy and cancerpr event i on t o HCVi nf ect ed pat i ent s . Recent l ywehavei dent i f i edt heHCV genot ype1bs t r ai nst hatar ehi ghl yas s oci at edwi t hl i vercanceront he bas i soft hes econdar ys t r uct ur eofan ami not er mi nalpor t i on oft heHCV nons t r uct ur al( NS)3pr ot ei n.I n t hi ss ympos i um,t her el at i ons hi pbet ween r i s kofdevel opi ngl i vercancerands econdar ys t r uct ur eofHCV NS3pr ot ei nami not er mi nusamongpat i ent schr oni cal l yi nf ect edwi t hHCV wi l lbedi s cus s ed. Le c t ur e5 Mo l e c ul a re pi de mi o l o g ya ndf unc t i o na ls t udyo n Pa r ki ns o n' sdi s e a s e . Ta ke oKa t o ,M. D. De pa r t me nto fNe ur o l o g y ,He ma t o l o g y , Me t a bo l i s m,Endo c r i no l o g y ,a nd Di a be t o l o g y ,Ya ma g a t aUni v e r s i t y , Ya ma g a t a ,J a pa n Spor adi cPar ki ns on' sdi s eas e( s PD)i sacommonneur odegener at i vedi s or der ,char act er i zedbydegener at i on ofdopami ner gi cneur onsi nt hes ubs t ant i ani gr a.s PD i scons i der edasamul t i f act or i aldi s eas e,i nwhi chbot h s genet i c and envi r onment alf act or smay be i nvol ved.The genet i calr ol ei nt he pat hogenes i sofs PD i i ndi cat edbyf ami l i alcl us t er i ngofs PDpat i ent sandat wi ns t udyus i ngPETs cans . Her ewer epor tt her es ul t sofahapl ot ypebas edas s oci at i ons t udyf ors PD.Wes el ect edat ot alof5544SNPs f r om 1232candi dat egenes ;us i ng t hedat as etofat ot alof782cas econt r ols ampl es( 286cas esand 496 cont r ol s ) ,wef ound genet i cas s oci at i on oft heGeneX wi t hs PD atahapl ot ypel evel .Weal s of ound t wo f unct i onalSNPs ,m22. 1andm24,wi t hi nt her egi on oft hehapl ot ype.El ect r ophor et i cmobi l i t ys hi f tas s ay s howed adi f f er encei n bi ndi ng ofYY1and CREB1t ot heSNPsm22. 1and m24,r es pect i vel y.Luci f er as e r epor t eras s aydemons t r at edt hatbot hoft heat r i s kal l el esoft hes eSNPsi ncr eas edt r ans cr i pt i onalact i vi t y. Byconf ocalmi cr os copy,t heGeneXpr oduct( pr ot ei nX)wascol ocal i zedwi t has ynucl ei ni nLewybodi esof dopami ner gi cneur onsoft hes ubs t ant i ani gr ai ns PD pat i ent s .Si ncet heaccumul at i onofs ol ubl eol i gomer sof as ynucl ei n hasbeen r epor t edi nt hes PD br ai ns ,wecot r ans f ect edas ynucl ei n andpr ot ei nX cDNAsi nt o cul t ur ed cel l s ,and f ound t hatt he pr ot ei n X phos phor yl at ed as ynucl ei n atSer 129and pr omot ed t he f or mat i on ofs ol ubl e ol i gomer s ofas ynucl ei ni nt he pr es ence ofl i nol eni c aci d.Fur t her mor e,doubl et r ans f ect i on oft he pr ot ei n X and as ynucl ei n cDNAs i n C.el egans i nduced agedependentbehavi or al abnor mal i t y.Thepr es ents t udys ugges t st hatt hepr ot ei nXpl aysacr uci alr ol ei nt hepat hogenes i sofs PD. 117 5 情報発信 第 2回 21世紀 COE国際シンポジウム I nt e r na t i o na lSy mp o s i um i nYa ma g a t a2 0 0 7 Mo l e c ul a rEp i d e mi o l o g i c a lSt ud yut i l i z i ngt heRe g i o na lCha r a c t e r i s t i c s 2007年 9月 7日 （金） 山形テルサ Le c t ur e1 Mo l e c ul a rEpi de mi o l g i c a lSt udyo fCl i ni c a l Pa r a me t e r si nLa r g eJ a pa ne s eRe g i o na l Po pul a t i o ns Mi t s ur uEmi ( Fa c ul t yo fMe di c i ne ,Ya ma g a t aUni v e r s i t y ,J a pa n) To i nves t i gat ef act or spr edi s pos i ng t o var i at i on ofs ever alcl i ni calpar amet er sr el at ed t o human common s eas e,wecar r i edoutal ar ges cal es ys t emat i cs t udy Iwhi chwei nves t i gat ed68cl i ni calpar amet er sand di meas ur ed370SNP( Si ngl eNucl eot i dePol ymor phi s ms )di s t r i but edon208genesf r om eachoft hei ndi vi dual s i nani ni t i alr egi onalpopul at i oncons i s t i ngof2970adul tvol unt eer s ,af t erobt ai ni ngi nf or medcons entt hat wasappr ovedbyI RB.Tot alof1, 098, 900SNPt ypi ngwer ecar r i edouti nt hi spopul at i on.Sever ali nt r i gui ng as s oci at i on obs er ved i nt he i ni t i alpopul at i on was t hen s ubj ect ed t o val i dat i on i n as econd r egi onal popul at i oncons i s t i ngof1631adul tvol unt eer s . Weher er epor texampl esofvar i ousnovels i gni f i cantas s oci at i onsbet weeneachs peci f i ccl i ni calpar amet er and each genet i cl ocus .On t hos e exampl es ,mul t i pl e SNPs s panni ng t he gene ofi nt er es twer et hen genot ypedt oexami newhi chpor t i onoft hegenewoul ddi s pl ays i gni f i cantas s oci at i onwi t ht her es pect i ve cl i ni calpar amet er sandt oexami newhet hermappi ngofas s oci at edvar i at i onont ot hes peci f i cr egi onoft he genemayr ef l ectl i nkagedi s equi l i br i um oft hel ocus . Amongmul t i pl ei nt r i gui ngas s oci at i onsbet weens peci f i ccl i ni calpar amet er sandgenet i cl oci ,wef oundt hat s omegenes ,s uchasALDH2,MTHFR,exer tpl ei ot r opi cef f ect st omul t i pl ecl i ni calpar amet er s .Weal s of ound s ever alexampl esi nwhi chmul t i pl egenet i cl ocii nf l uences i ngl ecl i ni calpar amet er ,s uchasGFR,HDLc.We al s oi dent i f i edexampl esofnonf unct i oni ngSNPs( nSNPs )ofcer t ai ngenest hati nf l uencevar i at i onsofs ome s peci f i ccl i ni calpar amet er s . s Wewi l ldi s cus svar i ousi nt r i gui nggenet i cphenomenat hatcoul donl ybedet ect edi nt hi s or tofl ar ges cal e s t udydes i gnwi t hr egar dt ol i nkagedi s equi l i br i um,et hni cdi f f er ence,andgeneenvi r onmenti nt er act i on. 118 Le c t ur e2 Ne ur o na lRe pl a c e me ntThe r a pya f t e rBr a i n I s c he mi a No but a kaKa wa ha r a ( De pa r t me nto fNe ur o s ur g e r y , Gr a dua t eSc ho o lo fMe di c i ne , Uni v e r s i t yo fTo ky o ) I n addi t i on t o cont i nuousneur ogenes i si nt he conf i ned r egi onsoft he adul tmammal i an br ai n,r ecent f i ndi ngshavepr ovi ded evi dencet hatneur onscan al s o begener at ed af t erbr ai ni ns ul t si n ot herr egi ons wher eneur ogenes i sdoesnotnor mal l yoccur .I nt hes es t udi es ,Br dU hasbeenempl oyedasagol ds t andar d f orl abel i ng newl ygener at edneur ons .Toaddr es st hi si s s ueaf t ers t r oke,wedevel opedagl obali s chemi a modeli nadul tr at swi t hs ever eandcons i s t entneur onali nj ur y,andi nves t i gat edneur onalr egener at i onf r om neur alpr ogeni t or sf ol l owi nggr owt hf act ort r eat ment .I nt hehi ppocampalCA1r egi on,~40% neur onswer e r egener at ed by t he t r eat ment .Si mi l ar l yi nt he dor s ol at er als t r i at um,~ 15% neur ons appear ed t o be r egener at ed.Thes eneur onswer el abel edbyBr dU andappear edt oder i vef r om neur alpr ogeni t or sr es i di ng acent r egi ons . They ext ended l ong axons and wer ei nt egr at ed i nt he l ocal ci r cui t r y. i nt he adj El ect r ophys i ol ogi cals t udi ess howed evi denceofr ecover y ofneur onalact i vi t i eswi t h gr adualmat ur at i on. Fi nal l y,behavi our als t udi esconf i r medi mpr ovedf unct i oni nmemor yandmot orper f or mance,r es pect i vel y. Thes edat ai mpl yt hatneur onalr epl acementt her apymaybecomeanew t her apeut i cmodal i t yaf t ers t r oke. Le c t ur e3 Ge ne t i cSt udi e sa tde CODEg e ne t i c s Tho r g e i rE.Tho r g e i r s s o n de CODEg e ne t i c s ,I c e l a nd deCODE i sabi ophar maceut i calcompanyappl yi ngi t sdi s cover i esi nhumangenet i cst odevel opdr ugsand di agnos t i csf orcommon di s eas es .Ourpopul at i onbas ed appr oach and r es our cesdevel oped overt he l as t decade,have enabl ed ust oi s ol at e key r i s kconf er r i ng genesf ora var i et y ofcondi t i ons .I ni t i al l y,our appr oach was f ami l ybas ed,s uch t hat geneal ogi cals t udi es wer e per f or med t o es t abl i s ht he genet i c dent i f yf ami l i esf ort hepos i t i onalcl oni ngef f or tcompr i s edofl i nkageanal ys i sf ol l owedby componentandi f i nemappi ngofl i nkedr egi ons .Cur r ent l y,genomewi deas s oci at i on s t udi espl ay adomi nat i ngr ol ei nt he huntf ors us cept i bi l i t ygenes .Iwi l lgi veanover vi ew ofongoi ngs t udi esandpr ovi des peci f i cexampl esf r om avar i et y ofdeCODE' spr oj ect s ,i ncl udi ngs t udi esofCNS di s or der ss uch asPar ki ns on' sdi s eas e,addi ct i on, andRes t l es sLegsSyndr ome. 119 5 情報発信 Le c t ur e5 TheMe t a bo l i cSy ndr o meAndRe t i na l Mi c r o v a s c ul a rSi g nsI naJ a pa ne s ePo pul a t i o n: TheFuna g a t aSt udy Ry oKa wa s a ki De pa r t me nto fOpht ha l mo l o g ya ndVi s ua ls c i e nc e , Ya ma g a t aUni v e r s i t yFa c ul t yo fMe di c i ne ,Ya ma g at a Backgr ound/ ai ms : To det er mi ne t he r el at i ons hi p of met abol i cs yndr ome and i t s component s wi t h r et i nopat hyandot hermi cr ovas cul ars i gnsi naJapanes epopul at i on. Met hods :TheFunagat as t udyr ecr ui t ed1, 961( 53. 3% ofel i gi bl e)Japanes eaged35orol der .Themet abol i c s yndr omewasdi agnos edpr i mar i l y us i ngdef i ni t i onsoft heI nt er nat i onalDi abet esFeder at i on.Ret i nopat hy andot hermi cr ovas cul ars i gnswer eas s es s edf r om di gi t alr et i nalphot ogr aphs .Ret i nalar t er i ol arandvenul ar di amet er swer emeas ur edus i ngacomput er as s i s t edpr ogr am. Res ul t s :Dat awer eavai l abl ef oranal ys i si n1, 786per s onsf orr et i nopat hyandf ocalmi cr ovas cul ars i gnsand 921per s onsf orr et i nalves s eldi amet er s .Var i ouscomponent soft hemet abol i cs yndr omewer eas s oci at ed wi t hr et i nalmi cr ovas cul ars i gns :l ar gerwai s tci r cumf er enceandhi ghergl ucos el evelwer eas s oci at edwi t h ocal wi dervenul ardi amet erand r et i nopat hy l es i ons ;el evat ed bl ood pr es s ur el evelwasas s oci at ed wi t hf ar t er i ol arnar r owi ng,ar t er i ovenousni cki ng,enhancedar t er i ol arwal lr ef l exandnar r owerar t er i ol ardi amet er ; andhi ghert r i gl ycer i del evelwasas s oci at edwi t henhancedar t er i ol arwal lr ef l ex.Over al l ,per s onswi t ht he met abol i cs yndr omewer emor el i kel yt ohaver et i nopat hy ( oddsr at i o1. 51,95% CI :1. 052. 18)andwi der μm ( μm)t venul ardi amet er4. 69 95% CI :1. 20-8. 19 hanper s onswi t houtt hemet abol i cs yndr ome. Concl us i on:Wer epor tas s oci at i onsofmet abol i cs yndr omeandi t scomponent swi t hr et i nopat hy andot her mi cr ovas cul archangesi nJapanes eadul t s .Thes edat as ugges tt hatmet abol i cabnor mal i t i esar eas s oci at ed wi t hear l ymi cr ovas cul archangesi nt her et i na. Le c t ur e6 Cur r e ntSt a t uso fLi f e s t y l e r e l a t e dLi v e rDi s e a s ei n t heJ a pa ne s ePo pul a t i o n:Ve r i f i c a t i o nf r o mt he ha t aSt udy Taka Ta ka f umiSa i t o De pa r t me nto fGa s t r o e nt e r o l g y ,Ya ma g a t aUni v e r s i t y , J a pa n Ther ehasbeenar api dwor l dwi dei ncr eas ei nobes i t y,wi t ht heas s oci at edr i s kofdevel opmentofmet abol i c s yndr ome.Upt onow,t her ehasbeennocompr ehens i ves t udyofl i verdi s eas ei nas s oci at i onwi t hl i f es t yl e, i ncl udi ngmet abol i cf act or soral coholcons umpt i on,i nal ar gepopul at i ons ampl e. Anel evat eds er um al ani neami not r ans f er as e( ALT)l eveli sas i gnofpos s i bl eunder l yi ngl i verdi s eas e.I nt hi s s t udy,we i nves t i gat ed s er um ALT l evel s and f act or s as s oci at ed wi t h ALT el evat i on.We f ound t hat appr oxi mat el y 10% oft he cur r entJapanes e popul at i on have ALT el evat i on,and t hatt hi si ss t r ongl y omer el at edf eat ur ess uchasobes i t yandi ns ul i nr es i s t ance. as s oci at edwi t hmet abol i cs yndr Al cohol i cl i veri nj ur yi sknown t obeoneofl i f es t yl er el at ed l i verdi s eas es .Al t hough moder at ei nt akeof t er ol ,andt husmaydecr eas et her i s kofl i f es t yl er el at eddi s eas es , al coholi ncr eas est hel evelofHDLchol es t her el at i ons hi pofal coholcons umpt i ont ot hel evelofs er um adi ponect i n,whi chi scl os el yas s oci at edwi t h i ns ul i ns ens i t i vi t y,hasnotbeen el uci dat ed i n Japanes es ubj ect s .Fur t her mor e,i n As i an peopl e,cat al yt i c degr adat i onofal coholdependsonani ndi vi dual ' sal dehydedehydr ogenas e2( ALDH2)genot ype,def i nedby anucl eot i des ubs t i t ut i onat1510G/ A,butt hef r equencyoft hi sgenot ypei nal ar geJapanes es ampl ehasnot been val i dat ed.Ours t udy r eveal ed t hatal coholi nt ake i snegat i vel y cor r el at ed wi t hs er um adi ponect i n l evel s ,andaccur at el ydet er mi nedt hef r equencyoft hi sgenot ypei nt heJapanes epopul at i on. Takent oget her ,myt al ki nt hi ss ympos i um cons i s t soft hr eet i mel yt opi cswehavenewl yaddr es s edi nt he Takahat a popul at i on s t udy:( 1)i mpactofmet abol i cs yndr ome on el evat ed ALT l evel s ,( 2)i nf l uence of al coholcons umpt i onons er um adi ponect i nl evel s ,and( 3)f r equencyoft heAs i ans peci f i cALDH2genot ype t hatr epr es ent scat al yt i cdef i ci encyoft heenzyme.Webel i evet hatt hes edat aupdat eourunder s t andi ngof t hecur r ents t at usofl i f es t yl er el at edl i verdi s eas ei nt heJapanes epopul at i on. 120 Le c t ur e7 Ther o l eo fGpr o t e i nc o upl e dr e c e pt o rki na s e5i n pa t ho g e ne s i so fs po r a di cPa r ki ns o n’sdi s e a s e . Ta ke oKa t o De pa r t me nto fNe ur o l o g y ,He ma t o l o g y , Me t a bo l i s m,Endo c r i no l o g ya ndDi a be t e s ,Ya ma g a t a Uni v e r s i t y ,J a pa n Spor adi c Par ki ns on' sdi s eas e( s PD)i sa common neur odegener at i ve di s or der ,char act er i zed by s el ect i ve degener at i on ofdopami ner gi cneur onsi nt hes ubs t ant i ani gr a.Al t hough t hepat hogenes i soft hedi s eas e emai nsundet er mi ned,phos phor yl at i onofas ynucl ei nandi t sol i gomerf or mat i ons eem t opl ayakeyr ol e. r However ,t hepr ot ei n ki nas e( s )i nvol ved i nt hephos phor yl at i on i nt hepat hogenes i sofs PD hasnotbeen i dent i f i ed.Her ewef oundt hatGpr ot ei ncoupl edr ecept orki nas e5( GRK5)accumul at edi nLewybodi es ,and col ocal i zed wi t h as ynucl ei ni nt hepat hol ogi cals t r uct ur esoft hebr ai nsofs PD.I n cot r ans f ect ed cel l s , GRK5phos phor yl at ed Ser 129of as ynucl ei n at t he pl as ma membr ane and i nduced t r ans l ocat i on of phos phor yl at ed as ynucl ei nt ot he per i kar yalar ea.GRK5cat al yzed phos phor yl at i on al s o pr omot ed t he f or mat i onofs ol ubl eol i gomer sandaggr egat esofas ynucl ei n.Subs equentgenet i cas s oci at i ons t udyr eveal ed hapl ot ypi cas s oci at i onoft heGRK5genewi t hs us cept i bi l i t yofs PD.Theal l el esatt woi nt r oni cSNPsont he at r i s khapl ot ypei ncr eas edt r ans cr i pt i onalact i vi t yi n vi t r o,s ugges t i ng an i ncr eas eofGRK5expr es s i on i n s PD.Ther es ul t ss t r ongl ys ugges tt hatphos phor yl at i onofas ynucl ei nbyGRK5pl aysacr uci alr ol ei nt he hogenes i sofs PD. pat Le c t ur e8 Ca r di o v a s c ul a rdi s e a s ea ndg e ne t i c po l y mo r phi s ms :Howf a rha v ewea dv a nc e d? J .Br e ntMuhl e s t e i n Uni v e r s i t yo fUt a hSc ho o lo fMe di c i ne ,LDSHo s pi t a l , Sa l tLa keCi t y ,Ut a h Car di ovas cul ardi s eas ei st hel eadi ngcaus eofmor bi di t yandmor t al i t yi nt hedevel opedwor l d.Tr adi t i onal r i s kf act or sexpl ai nonl yhal fofexces si ndi vi dualcor onar yr i s k.I thasl ongbeenknownt hatf ami l yhi s t or y pl aysal ar ger ol ei nt heat t r i but i on ofcar di ovas cul arr i s k,butunt i lr ecent l y,wehavenotbeen abl et o expand t hatunder s t andi ng much f ur t her . However ,now,maj oradvancesi n ourunder s t andi ng oft he genet i csofhear tdi s eas ear epr ovi di nguswi t ht heoppor t uni t yt os peci f i cal l ydef i nei nher i t edcar di ovas cul ar r i but et ot hecar eof r i s k.Thi sgr eat erunder s t andi ngoft hewaygenet i csi nf l uenceshear tdi s eas emaycont pat i ent si nt hr ees peci f i cways . Fi r s t ,i tmaypr ovi debet t ercar di ovas cul arr i s kpr edi ct i onands t r at i f i cat i onf orourpat i ent s .Second,i tmay pr ovi denew andbet t ercl i ni calt r eat mentopt i ons .Thi r d,i tmaypr ovi deval uabl ephar macogenomi ci nput t oourpat i ent s .Byt hi s ,wemeant hatgenet i cs cr eeni ngofourpat i ent smayas s i s ti nt hedet er mi nat i on,of whi chpat i ent swi l lbehel pedmos tbyamedi ci neandal s owhi chpat i ent smaybehur tmos tbyacer t ai n medi cat i on. Thes t udyofcar di ovas cul argenet i cshasbeenongoi ngf ort hepas t15year s .Dur i ngt hatt i me,anumberof genet i csr es ear ch t echnol ogi esevol ved t o as s i s ti n ours t udy. Thes ei ncl ude candi dat e gene anal ys i s , l i nkage anal ys i s ,eval uat i on ofaf f ect ed f ami l i es ,and,mos tr ecent l y,genomewi de s canni ng. However , al t houghs omebr eakt hr oughshavebeenmadei nouref f or tt ounder s t andt hegenet i csofhear tdi s eas e,t he compl exi t y ofcar di ovas cul argenet i cshast husf arpr event edt hedevel opmentofany gener al l y appl i cabl e genet i ct es t s . Becaus e car di ovas cul ardi s eas ei spol ygeni c,mul t i pl e genet i cand ot herr i s kf act ori nt er act i onsmake i t di f f i cul tt oel uci dat eal loft hes peci f i ci nt er r el at i ons hi ps . However ,al t houghaf ul l erunder s t andi ngoft he vas tcompl exi t i esas s oci at edwi t ht hegenet i csofhear tdi s eas ehasl edust or es pectt hedi f f i cul t yoft het as k, i thasal s ol eadt oavar i et yofi nnovat i veappr oachest oi t ss t udyi ncl udi ngt hedet er mi nat i onofappr opr i at e combi nat i onsofgenes( asaf or m of" genet i cbur den" )andavar i et yofgenomewi des canni ngt echni quesf or bot hpool edandi ndi vi dualpat i ent s . Thi sgr eat erunder s t andi nghasl edust ounder s t andt hatl ar genumber sofpat i ent smus tbeeval uat edand r epl i cat i ons t udi esmus tbeper f or medi not herl ar gepopul at i ons ,aswel l ,bef or ewecanbeas s ur edofour 121 5 情報発信 r es ul t s . I ns ummar y,al t houghonepr es ent l yi snotavai l abl e,hopeexi s t st hats oonacar di ovas cul argenet i cspanel wi l lbedevel opedt hatwi l lbecl i ni cal l yus ef uli nt hemanagementofcar di ovas cul arpat i ent s .Addi t i onal l y, t heus eofphar macogenomi cst omor eappr opr i at el ys el ectpat i ent sf ors peci f i cmedi cat i ont her api esi sver y near l yavai l abl e.Thi sl ect ur ewi l lpr ovi des peci f i cexampl est oi l l us t r at et hepr i nci pl esdes cr i bedabove. Le c t ur e9 Ge ne t i cv a r i a nt sf o rt hr o mbo s i si nJ a pa ne s e To s hi y ukiMi y a t a Na t i o na lCa r di o v a s c ul a rCe nt e rRe s e a r c hI ns t i t ut e , Sui t a ,J a pa n I ti swel lknown t hatt hr ombos i shasan et hni ci t y di f f er ence.Thi scoul di n par tas cr i be t ot he genet i c pol ymor phi s ms .Ther ef or e,t hegenet i cs t udy f ort hr ombos i shast o beper f or med cons i der i ng t heet hni c di f f er ences .Thef i nalgoalofourgenet i candi t sr el at edr es ear chi st of i ndoutt hegenet i cpol ymor phi s ms t hatconf ert hei ncr eas edordecr eas edr i s ksf ort hr ombos i s .Asevi dent ,myocar di ali nf ar ct i onands t r okear e mul t i f act or i aldi s eas esand cont r i but i on ofgenet i cf act or sf ort hes ecommon di s eas esar er el at i vel yl ow. As s oci at i onpos i t i ve genet i c var i ant shave been s of arr epor t ed wor l dwi de,butmos toft he r i s kf act or s det ect edaccount edf oras mal lf r act i onoft het ot algenet i cr i s k.Deepvei nt hr ombos i si sal s oamul t i f act or i al di s eas e,butet i ol ogyoft hi sdi s eas ei sr at hers i mpl eandt hedef i ci encyofpr ot ei nsC,Sandant i t hr ombi nar e wel lknowngenet i cr i s kf act or s ,al t hought hey ar er ar e.Fact orV Lei denmut at i on,anes t abl i s hedgenet i c r i s kf act orf ort hr ombos i st hatconf er st hepr ol onged s ur vi valofact i vat ed f act orV i n pl as ma,i sa l ow f r equencyvar i at i onf oundi nCaucas i anpopul at i onbutnoti nAs i anpopul at i on. We ar es t r uggl i ng t oi dent i f yt he genet i cr i s kf act or sf ort hr ombos i si n Japanes e.Fi r s t l y,t o col l ectt he i nt er medi at ephenot ypef ort hr ombos i s ,wemeas ur edpl as mal evel sofmor et hant encoagul at i onandant i coagul at i onf act or sandpl at el etaggr egat i onabi l i t i esi nducedbyt woagoni s t si nt hegener alpopul at i ont o eval uat et hecont r i but i onoft hegenet i cvar i ant si nt hecandi dat egenes .Genet i cvar i ant sas s oci at edwi t ht he l evel soft hei nt er medi at ephenot ypeswoul dbes t r ongcandi dat esf ordi s eas eas s oci at i on.Next ,wet ooka cas econt r ols t udy des i gn f ors eeki ng t hegenet i cr i s ksf ort hr ombos i s ,and f ound t hatpr ot ei n S K196E mut at i oni sar i s kf act orf ordeepvei nt hr ombos i si nJapanes e.Theal l el ef r equencyoft hemut antEal l el ei s 0. 009and t hehet er ozygouscar r i er ss howed about18% l owerpl as mapr ot ei n S act i vi t yt han i ndi vi dual s wi t hwi l dt ypecar r i er s . Thecandi dat egeneappr oachwi l lbecompl ement ar ywi t ht hegenomewi deas s oci at i onanal ys i scur r ent l y appear edwor l dwi det of i nal l yi dent i f yt hegenet i cvar i ant sf ort hr ombos i s . Le c t ur e1 0 Pho s pha t i dy l c ho l i neha sa ni mpo r t a ntr o l ei nt he pa t ho g e ne s i so fs t e a t o he pa t i t i s . To s hi j iSa i ba r a De pa r t me nto fGa s t r o e nt e r o l o g ya ndHe pa t o l o g y , Ko c hiMe di c a lSc ho o l Nonal cohol i cf at t yl i verdi s eas e( NAFLD)i st hemos tcommonf or m ofchr oni cl i verdi s eas ei nt hewor l d.I t canbehi s t ol ogi cal l ychar act er i zedbyas i mpl es t eat os i shavi ngabeni gnl ongt er m pr ognos i sori tcanevol ve i n nonal cohol i cs t eat ohepat i t i s( NASH)t hatcan pr ogr es st oci r r hos i s .Al t hough t her el at i ons hi pbet ween i ns ul i nr es i s t ance,oxi dat i ve s t r es s ,i nf l ammat or y medi at or s and NAFLD has been des cr i bed,t he r eal mechani s mt hati nducest hepr ogr es s i ont oNASH ar eyetunknown.I naddi t i on,t her ei sahi ghl yvar i abl e s us cept i bi l i t yt odevel ops i mpl es t eat os i sorNASH whi chdependonvar i abl eenvi r onment alf act or sandby genet i cdi f f er ences .Thegenet i cvar i abi l i t yi smai nl ydet er mi nedbypol ymor phi s msi ngenest hatpl ayar ol e i nNASH pat hogenes i s ,s uchasgenesofl i pi dmet abol i s m,i ns ul i ns i gnal l i ngpat hway,oxi dat i ves t r es sand i nf l ammat i on.Al t hough,i ti sver ydi f f i cul tt odi s s ectgenet i cf act or sf r om ot herNASHas s oci at er i s kf act or s ( i . e.di et ,envi r oment ,et c. ) ,act ual l y,s ever als t udi es ar ef ocus ed on t hi si s s ue and pol ymor phi s ms of i nt er es t i nggeneshavebeenf ound. Phos phat i dyl chol i nei sanes s ent i alcomponentofpl as mamembr aneandaf ew weeks 'chol i nedef i ci entdi et i nhumanf r equent l yr es ul t si nmyol ys i spos s i bl yduet ophos phat i dyl chol i nedef i ci ency,becaus echol i nei s 122 an es s ent i al nut r i ent and 70% of phos phat i dyl chol i ne i s der i ved f r om chol i ne.Phos phat i dyl chol i ne i nedef i ci entdi etal s or es ul t si nt hedevel opmentofhepat i cs t eat os i si nhuman def i ci encyi nducedbyachol andr at ss i ncedenovos ynt hes i zedphos phat i dyl chol i nei sneededf oref f i ci ents ecr et i onofver yl ow dens i t y l i popr ot ei n( VLDL)f r om hepat ocyt es .I nt er es t i ngl y,nonal cohol i cr at sf ed wi t h a met hi oni neand chol i ne def i ci ent( MCD)di etdevel opt ypi calpat hol ogi calchangesofs t eat ohepat i t i si nt hel i ver ,andar eus edast he si nr at s cl as s i calmodelofal cohol i chepat i t i s .How doesamet hi oni nedef i ci entdi ett r i ggers t eat ohepat i t i wi t h hepat i cs t eat os i si nduced by chol i ne def i ci ency?I ti swel l known t hatnonal cohol i cs t eat ohepat i t i s ( NASH)i st i ght l yr el at edt oobes i t yands er um l evelofchol i nei sr at herel evat edi nNASH pat i ent s .Dot hes e obes e per s ons devel op phos phat i dyl chol i ne def i ci ency? We t hi nk t hatnew i nf or mat i on aboutgenet i c var i abi l i t ys houl d be combi ned wi t h knowl edge on l i f es t yl e ef f ect s and mol ecul aras pect s ofNASH devel opmenti nor dert odi s cover ymor eef f i ci entt her apeut i cs t r at egi esandagent s . Le c t ur e1 1 Ge ne t i cv a r i a t i o nsa s s o c i a t e dwi t hdi a be t i c ne phr o pa t hya ndt y pe2di a be t e si naJ a pa ne s e po pul a t i o n Shi r oMa e da La bo r a t o r yf o rDi a be t i cNe phr o pa t hy , SNPRe s e a r c hCe nt e r ,RI KEN,J a pa n Obj ect i ves :Genet i cs us cept i bi l i t y pl aysani mpor t antr ol ei nt hepat hogenes i sofdi abet i cnephr opat hy and t ype2di abet es .Toi dent i f yt hegenet i cpol ymor phi s msas s oci at ed wi t h di abet i cnephr opat hy and t ype2 di abet es ,weper f or med al ar ges cal eas s oci at i on s t udy us i ng s i ngl enucl eot i depol ymor phi s ms( SNPs )as genet i cmar ker s .We al s o anal yzed pol ymor phi s mswi t hi nt he genesencodi ng f ort he r eni nangi ot ens i n s ys t em ( RAS)t hatwer e cons i der ed ascandi dat e genesf ordi abet i c nephr opat hy s us cept i bi l i t y and t he TCF7L2asacandi dat ef ort ype2di abet es ,i nal ar gecohor tofaJapanes epopul at i on.Met hodsandRes ul t s : Al ar ges cal eas s oci at i on s t udy hasbeen per f or medus i ng mor et han 100, 000SNP l ocis el ect edr andoml y f r om Japanes eSNP dat abas e( ht t p: / / s np. i ms . ut okyo. ac. j p) ,andi dent i f i edSLC12A3andELMO1ast henew candi dat esf ordi abet i cnephr opat hy and TFAP2B asanovels us cept i bi l i t y genef ort ype2di abet es ;t hi s obs er vat i onwasbas edont hes i gni f i cantas s oci at i onbet weent hepol ymor phi s mswi t hi nt hegenesandt he cor r es pondi ngdi s eas es( Landmar kSNPs ,r s 2289116i nSLC12A3at16q13;p=0. 00005,r s 741301i nELMO1 at7p14;p=0. 000008,r s 2076308i nTFAP2Bat6p12;p=0. 000067) .Fur t her ,wedi s cover edt hatt hegenes encodi ng t heangi ot ens i n conver t i ng enzyme,angi ot ens i nogen,andangi ot ens i nI It ype1r ecept orhavea s i gni f i cantcombi nat i onalef f ecton conf er r i ng s us cept i bi l i t yt o di abet i cnephr opat hy ( f i nalempi r i calp = 0. 00005) .I n addi t i on,TCF7L2whi ch hasbeen r epor t ed asa convi nci ng s us cept i bi l i t y gene f ort ype 2 di abet esi n Caucas i an popul at i onswasal s os hown t o beas s oci at ed wi t ht ype2di abet esi n a Japanes e popul at i on ( r s 12255372;p=0. 0024,r s 7903146;p=0. 05) ,al t hought hef r equency oft her i s kal l el ei n our popul at i onwasmuchl es st hant hati nCaucas i anpopul at i ons .Concl us i on:Thes egenescoul dbecons i der ed ass t r ong s us cept i bi l i t y genesf ordi abet i cnephr opat hy andt ype2di abet esi nt heJapanes e,al t hough t he new candi dat est hathavebeeni dent i f i edbyal ar ges cal es cr eeni ngneedt obeexami nedi ngr eat erdet ai l bys ever alr epl i cat i ons t udi es . 123 5 情報発信 ５－２ 合同シンポジウム 21COEゲノム疫学合同シンポジウム 主 催 九州大学 日 時 平成 19年 2月 15日 （木） 場 所 九州大学医系キャンパス コラボ・ステーションⅠ 山形大学口演 １ 山形大学 21世紀 COEプログラム「地域特性を生かした分子疫学研究」 山形県における大規模コホートに 基づく生活習慣病研究 山形大学医学部器官病態統御学講座 消化器病態制御内科学分野 教 授 河田 純男 山形大学 21世紀 COEプログラムは、山形大学医学部と地域における行政の共同参画による地域住民の健康 増進に向けた検診活動を基盤とした、地域型の研究である。しかも精度の高い臨床データ解析と先端のゲノム疫 学研究の手法を融合させ、個別化医療時代の新しい健康科学を創生することを目指している。 山形大学医学部では、山形県舟形町で糖尿病検診を 27年前より、川西町で 16年前より肝臓検診を行ってい る。平成 15年に 21世紀 COEプログラムに採択され、平成 16年より、高畠町が行う 40歳以上を対象とした 基本検診に加えて、基本検診参加者を対象として生活習慣病に関する「げんき健診」 （特殊検診）を開始してい る。この検診では書面での同意に加えて 30項目を超える生化学的検査、生理検査（呼吸機能など）を施行し、 高水準の生活習慣病の検診を行っている。平成 17年から希望者に OGTTと腹部超音波検査を追加している。 さらに、一塩基多型（SNP）解析を行うために DNAサンプリングを行っているが、その前に受診者には 10 人程度の小グループでの説明とその後の医師あるいは看護師による個別の説明を十分に受けていただき、その後 に書面による同意を得ている。現在までに、舟形町、川西町を併せて 6千例以上の DNAサンプルを得ている。 本研究教育拠点の特徴は、1）対象住民の遺伝的多様性が極めて小さいこと、2）追跡調査を完壁に実施可能 なこと、3）医療情報の精度が極めて高いこと、4）コホート集団の規模が大きいこと、5）遺伝子解析の同意率 が高いことである。 現在、生活習慣病等（糖尿病、脳卒中、肥満、脂肪肝、COPD、パーキンソン病など）について、精度の高い 「臨床データベース」とゲノムワイドの「SNPデータベース」を構築するとともに、国外の研究機関との共同研 究を推進している。本シンポジウムではこれらの概略と一部の成果について発表する。 124 山形大学口演 ２ 糖尿病とパーキンソン病の分子疫学研究 山形大学大学院医学系研究科 生命環境医科学専攻分子疫学部門 生命情報内科学講座 教 授 加藤 丈夫 1．糖尿病 私どもの研究チームでは、1979年より 25年間に亘り山形県舟形町の 40歳以上の全住民を対象に糖尿病検診 を行なってきた。本糖尿病検診の特徴の一つは、同意の得られた全対象者に 75g経口糖負荷試験を行なってい ることである。これにより、住民は「正常型」 、 「境界型」 、 「糖尿病型」のいずれかに診断される。このデータを 基盤に、種々の臨床データ、生活歴、血液・生化学データ、頚部血管エコー、脳 MRI 、眼底検査、遺伝子解析 を行い、種々の新知見を報告してきた。そして、遺伝子解析に関しては、2型糖尿病に関与する複数の一塩基多 型（SNP）を発見し、現在、その機能解析に着手した。 2．パーキンソン病 パーキンソン病（PD）はアルツハイマー病に次いで多い神経変性疾患であり、人口の高齢化に伴い有病率は さらに上昇すると思われる。現在の PDの治療法は全て対症療法であり病気の進行を抑制できず、多くの患者は 発症後 10～ 15年で臥床状態に陥り死亡する。したがって、PDの根本的治療法の確立、つまり、黒質の神経細 胞死を抑制できる治療法の開発が切望されている。 PDには孤発性 PDと家族性 PDがある。家族性 PDは PD全体の 5－ 10％を占め、単一遺伝子病と考えられ ている。一方、大部分（90－ 95％）を占める孤発性 PDは多因子疾患と推定されている（PDと言えば、通常、 孤発性を指す） 。 私どもは、2001年に山形県内の PD患者の実態調査を実施し、県内に少なくとも 1477人の患者がいること を明らかにした。遺伝子解析に文書で同意の得られた 317例のうち、発症年齢 50歳以上で家族歴のない 286人 を孤発性 PD患者群とした。一方、山形県在住の健常高齢者 496例を健常対照例として用いた。I nvi t r oでα（CKl ） 、CK2、Gpr ei nki nas e1 ot ei ncoupl edr ecept orki nas e2 s ynucl ei nをリン酸化することが知られている cas （GRK2）、GRK5を候補遺伝子として、TaqMan法により SNPs解析し、症例・対照間で関連解析を行なった。 その結果、GRK5の hapl ot ypeが PDと有意に関連したので、さらに機能解析を行い以下の結果を得た。 1）リスク hapl ot ype上に機能 SNPを発見し、レポーター遺伝子の転写を巧亢進。 2）GRK5は PDの黒質神経細胞内の封入体に局在。 3）GRK5はαs ynucl ei nと緩く結合し、αs ynucl ei nの Ser 129をリン酸化。 4）GRK5はαs ynucl ei nの重合体形成や aggr egat i onを促進。 5）GRK5c ）ではαDNAとαs ynucl ei nDNAを導入した線虫（C．el egans s ynucl ei n がリン酸化され、ドパミン神経細胞の機能障害が出現。 以上の結果より、GRK5によるαs ynucl ei nのリン酸化はドパミン神経細胞死を惹起 する方向に作用していると推測される。この過程を阻害する低分子物質を開発できれば、ドパミン神経細胞死、 つまり、病気の進行を抑制できる新たな治療薬の開発が可能と考えられる。 125 5 情報発信 山形大学 21世紀 COEプログラム －分子疫学拠点合同シンポジウム－ 日 時 平成 19年 9月 8日 （土） 場 所 山形テルサ 主 催 山形大学 九州大学 自治医科大学 口演 １ 福岡コホート研究の基礎調査 古野 純典 （九州大・予防医学分野） 九州大学の 21世紀 COEプログラム「大規模コホートに基づく生活習慣病研究教育」では、先駆的な「久山町 コホート研究」 をモデルに、 統一的な基礎調査にもとづく大規模コホートの構築作業を進めている。具体的には、 福岡市東区在住の 50～ 74歳の住民を対象とした福岡コホート、住民検診受診者を対象にした沖縄県石垣市の 石垣コホート、長崎県壱岐の壱岐コホート、福岡県粕屋町と星野村のそれぞれ粕屋コホートと星野村コホートな らびに自衛官の健康診断受診者を対象とした自衛官コホートを統合するものである。福岡コホートは予防医学分 野と老年医学分野が担当し、住民検診受診者を対象としたコホートは感染環境医学分野（総合診療部）が、自衛 官コホートは予防医学分野がそれぞれ担当している。統合した九州大学 COEコホート（仮称）は個別コホート の生活習慣調査電子化データならびに DNA、 血清および血漿の血液試料の一部を COE中央ラボで一括管理して いる。 福岡市東区住民を対象とした福岡コホート研究の基礎調査は他のコホート研究の原型であるので、福岡コホー ト研究の基礎調査について詳しく紹介する。概ね校区単位で調査を実施しているが、はじめに住民基本台帳から 対象者の氏名、性別、生年月日および住所を転記し、調査協力の依頼状を郵送した。研究内容と参加条件につい て文書と口頭で説明をおこない、文書での同意を受けた後で調査を実施した。調査内容は、生活習慣調査、2回 の血圧測定、身体計測（身長、体重、腹囲、臀囲）および採血である。高感度 CRPと HbA1Cを一律に測定し、 一般生化学８項目（福岡市ミニドック検査項目）については過去一年の検査値があれば、それを活用した。遺伝 子解析の同意を受けることができる場合にのみ EDTAK採血管で６mlの採血を追加した。調査時間短縮のため に、生活習慣調査票を事前に郵送し、調査当日には記入漏れや矛盾した回答の確認をおこなった。説明に要する 時間は 30分弱、調査時間は 10～ 20分であった。調査場所は公民館や町内会集会所であったが、大学研究室で も調査をおこなった。平成 16年 2月～平成 19年 4月の期間に 12, 948名の研究参加が得られた。遺伝子解析の 同意は 98%である。平成 19年度からの追跡調査を検討中である。 126 口演 2 ゲノムワイドな多因子疾患発症関連遺伝子同定戦略 山本 健 （九州大学生体防御医学研究所） ヒト疾患の大部分は、複数の遺伝要因と環境要因の多段階にわたる相互作用によって発症する多因子疾患であ り、その遺伝要因を解明して、個々のゲノム情報に基づく新しい診療法、予防法を開発するためには、多検体を 対象とした全ゲノムにわたる大規模ゲノム多型解析が必須である。ヒトゲノム一次構造の全容が解明され、多型 解析技術が急速に進歩している今日、情報と手法のほとんどが手中にあり、遺伝学解析の結果得られるマーカー 遺伝子座から疾患関連遺伝子を効率的に同定する好機と言える。 我々は、ミレニアムプロジェクト以前より、多因子疾患の遺伝背景を解明する目的で、自己免疫性甲状腺炎や 胃がんの罹患同胞対収集を開始し、それらを用いた連鎖解析によって、自己免疫性甲状腺炎においては 8番染 色体に、胃がんにおいては、21番染色体に疾患と連鎖する染色体領域を見出した。さらに、それぞれの連鎖領 域について、疾患集団を用いた相関解析を行い、疾患関連遺伝子として、ZFAT遺伝子および STCH 遺伝子を 同定した。また、21COEプロジェクトの一研究として、2型糖尿病の罹患同胞対連鎖解析を実施し、日本人に おいて有力な連鎖領域を 11番染色体に見出し、 当該領域に位置する遺伝子群の網羅的な相関解析を進めている。 一方、多因子疾患における個々の遺伝要因の寄与率の低さが少しずつ明らかにされ、罹患同胞対収集の困難さ や検出力の限界、さらに、数十万 SNPを同時に解析することが可能な実験手法の確立などを背景として、比較的 検出力の高い症例・対照研究をゲノムワイドに分布する SNPを用いて行う研究方法が疾患関連遺伝子探索の主 流となった。本 COEにおいても、 いくつかの疾患について、 これまでの連鎖解析結果を補完すべく、30－ 50万 SNPチップを用いたゲノムワイド相関解析を進めており、日本人に特有の疾患リスク多型の同定を目指している。 本シンポジウムでは、これまでの自己免疫性甲状腺炎や胃がんでの成果、および現在進めている SNPチップで の中間的な成果と今後の展望について発表したい。 口演 3 先端医科学の地域医療への展開 小澤 敬也 （自治医大 21世紀 COE拠点リーダー） 自治医科大学は、我が国の地域医療を担う人材の育成と実践的研究（J MSコホート研究）、ならびに先端医科 学研究（遺伝子治療を含むゲノム医療／再生医療の開発）の推進に力を入れているが、自治医科大学 21世紀 COE プログラムは、この二本柱の連携により、生活習慣病などの遺伝的背景や地域集積性のゲノム解析（学内での疾 患関連候補遺伝子の探索と検証実験、及び全国に広がる卒業生の協力を得て行う疫学的研究）を行い、各疾患の 地域特性（遺伝要因と環境要因）の明確化を図り、さらにその予防対策・新規治療法の確立を目指すものである。 具体的には、自治医科大学地域医療学センターと結ぶ地域拠点を全国に 100カ所（離島、山間部を含む）設 定し、5万人（最終目標）の DNAサンプルを収集する計画であるが、地域住民に対しては説明会などを催し、 インフォームドコンセントの取得にも充分配慮する。このような家系情報と臨床データを包含した大規模地域ゲ ノムバンク（全国をカバー）の構築は、生活習慣病関連候補遺伝子の意義を明らかにする検証実験のベースとな るものであるが、将来的にも貴重な財産となる。また、地域の卒業生を中心とする若手研究者の支援と育成、な らびに地域住民へのフィードバックを目的に、地域拠点ネットワークの整備を進めている。 一方、生活習慣病などに対する先端医科学研究の推進プロジェクトでは、自治医科大学分子病態治療研究セン ターがその中核となる。ゲノム解析により新規疾患関連候補遺伝子を探索すると共に、先端治療法の開発に向け 127 5 情報発信 て、遺伝子治療の基盤研究と応用研究、霊長類 ES細胞や体性幹細胞を利用した再生医療の開発研究を行う。大 型動物を用いた前臨床研究にも力を入れ、生活習慣病などの慢性疾患に対する新規治療法の本格的実用化に繋が る研究を推進している。 このように、本拠点は、先端医科学の導入により、21世紀に相応しい新しい地域医療モデルを提案し、それ を実現していくことを目的としている。高齢化の進む日本にとって、自治医科大学の特徴を最大限に活かした本 プログラムは重要かつ必要性の高いものであると考えている。 今回の合同シンポジウムでは、自治医科大学のプログラムの概要と進捗状況を簡単に紹介したい。 口演 4 変遷する日本人の心血管疾患への対策に向けた エビデンス作りへロードマップ －自治医科大学 21世紀 COE心血管プロジェクト－ 苅尾 七臣 （自治医科大学 内科学講座循環器内科部門） 自治医科大学は自治医科大学 21世紀 COEプログラム研究において、日本全国地域の医療機関とネットワー クを形成し、2つの研究を展開している。1つは大規模地域ゲノムバンク推進事業で、症例対照研究により、生 活習慣病に与える疾患感受性遺伝子と生活習慣の相互影響を検討する。もう 1つが心血管プロジェクト J apan- HomeBl oodPr es s ur e( JHOP)研究である。本研究は、日本高血圧学会の公認をうけ、第一線の医療機関に通院 中の心血管ハイリスク患者 5000名を対象に、我々が新規に開発を進める解析プログラムを搭載した家庭血圧計 を用いて、メタボリックシンドロームと家庭血圧の日本人の心血管予後の推定能を検討する全国規模の追跡研究 である。現在、登録開始から約 2年で、95施設・97名の医師により、約 3000名の登録が終了した。 心血管プロジェクトでは新規家庭血圧計プログラムの開発も行っており、J HOP研究で使用している家庭血 圧計には、そのプログラムを組み入れ、早朝と就寝時の血圧を分けてデータを保存し、1機会に自動的に 3回の 血圧測定を行う。さらに、本家庭血圧計は、我々がこれまで実施してきた自治医大 ABPM 研究 Wave1の研究 の成績に基づき定義した「早朝高血圧」分類や 2年間にわたるデータの経時変化を表示できる機能をもつ。さ らに、J HOP研究の登録基準にある睡眠時無呼吸症候群を対象として、無呼吸発作時の夜間血圧の変動を特異的 に検出する夜間低酸素血症トリガー血圧計の開発とその臨床応用を進めている。今後、これらの研究の延長にお いて、さらにゲノム情報を加え、より有効な個別診療に役立つ遺伝・環境情報を明らかにし、わが国のメタボ リックシンドロームの心血管リスク管理のガイドライン作成をめざしたプログラム研究へ発展させ、社会貢献し てゆきたいと考えている。 合同シンポジウムでは、我々が実施している自治医科大学 21世紀プログラム心血管プロジェクトの最新成績 を発表し、熱い意見交換をお願いしたい。 口演 5 COPD臨床病態の多様性と遺伝子多型 柴田 陽光 (山形大学 循環・呼吸・腎臓内科学分野 ) COPDは主に喫煙によって肺胞壁の破壊が進行し気流閉塞を生じ呼吸機能が悪化する疾患である。その臨床病 態において呼吸機能が悪化していくことがその予後に係わることは言うまでもないが、著明な体重減少を生じ、 気道感染を頻回に繰り返し全身状態が悪化していく COPD患者がいることも事実である。 これまで COPDの病因としての喫煙感受性遺伝子は様々な報告がなされているが、 その予後にかかわる体重減 128 少、急性増悪の頻度を規定する遺伝子に関する報告はない。そこで我々は、COPDの体重減少と s ecr et or y 、および COPDの急性増悪と Che moki ne( CCmot i f )l i gand( CCL)遺伝子の一塩基多 phos phol i pas e2( s PLA2) 型（SNP）との関連を分子疫学的に調査した。山形県内の医療施設に通院中の COPD患者の内、文書による同 意の得られた 276名から、末梢血採取を行い白血球からＤＮＡを採取した。患者 BMIに対して統計解析を行っ たところ、BMI低値の患者群では有意に PLA2G2Dの SNP（r s584367）Tal l el eを保有しており、BMI高値群 では Cal l el eを保有していた。さらに Tal l el eを保有群では Aal l el e保有群に比し有意に体重が少ないことも判 明した。次に感染による急性増悪の頻度に対して統計解析を行ったところ、急性増悪を繰り返す患者では有意に （r CCL1の SNP s2282691）の Tal l el eを保有しており、無増悪群では Aal l el eを保有していた。さらに Tal l el e を保有している患者は気道感染による死亡率が高いことも判明した。 以上のように２つの COPDの臨床病態を規 定する遺伝子を分子疫学的手法により特定することができた。 口演 6 地域住民を対象とした大脳細動脈病変についての 疫学研究 和田 学 （山形大学医学部生命情報内科学分野） 【背景】脳 MRI で認められる大脳白質病変 ( whi t emat t erl es i on:WML)およびラクナ梗塞 ( l acunari nf ar ct i on:LI ) は、いずれも加齢と高血圧症が強く関係しているものと考えられる。両病変とも脳の細動脈の障害が原因で生じ るものと考えらており、認知機能の低下、あるいは将来の脳卒中発症と関係することでも共通している。現在ま で MRIを用いた疫学研究が行われており、最近では高感度 CRP測定などによる炎症と細動脈病変との関係を示 唆する報告も成されてきた。一方、CRPには人種差が存在し、日本人の地域住民においてこの関係が存在する かは不明と考えられる。山形県内に在住の地域住民を対象とし、脳 MRIを用いた細動脈病変の疫学的研究を行 い、炎症と細動脈病変との関係を検討した。 【対象】山形県寒河江市および高畠町に在住の地域住民のうち脳 MRIによる検診事業に参加した 731名を対象 とした。 【方法】検診事業参加者に対し a)既往歴・飲酒・喫煙などの問診 b)血圧測定 c )血液生化学検査 d)糖負荷試験 )脳 MRIg)頸部血管超音波検査 h)簡易知能検査 ( Mi ni ment als t at eexami nat i on;MMSE)i )高感度 e)心電図 f CRPおよび t hr ombomodul i n測定を行った。脳 MRIで認められる WMLについては Fazekasらの方法に従い分 類し、また LIについては T1強調画像で低信号、T2強調画像で高信号を呈し、サイズが 3～ 15mm のものと 定義した。脳 MRIで皮質病変が明らかとなったものは解析の対象から除外した。 【結果】高感度 CRPは中央値が 0. 45mg/ Lであり、欧米人と比較し著しく低値であった。細動脈病変には年齢お よび高血圧症が強く関係していたが、高脂血症あるいは糖尿病などの関与は明らかではなかった。また、細動脈 病変の程度と CRPおよび t hr ombomodul i nは関係していたものの、ロジスティック解析および重回帰分析にお いて CRPは細動脈病変の独立した危険因子とはならなかった。 【考察】地域住民を対象とした、脳の細動脈病変と CRPとの関係を検討した研究は、Rot t er dam s cans t udyお よび Aus t r i ans t r okepr event i ons t udyの２つのコホート研究があげられるが、その結果は異なるものとなって いる。今回の研究の結果は横断研究であり、CRPと細動脈病変の進展についての関係は明らかにすることはで きないが、少なくとも Rot t er dam s cans t udyを支持する結果は得られなかった。この背景として、日本人の CRP が欧米人と比較し著しく低値を示していることから、細動脈病変に対し、炎症の影響が少ないなどの可能性が考 えられた。 【結語】地域住民を対象とした、脳の細動脈病変についての検討から、細動脈病変には年齢と高血圧症が強く関 係しており、欧米人に認められるような細動脈病変への炎症の関与は少ないものと考えられた。 129 5 情報発信 口演 7 血清膵型アミラーゼ値と ALDH2遺伝子の SNP解析 牧野 直彦 （山形大学 消化器病態制御内科） 血清膵型アミラーゼは、慢性膵炎や膵癌など膵実質が萎縮・荒廃する状態で低値を示す。しかし、血清アミ ラーゼ値に影響を与える遺伝子多型については明らかにされていない。 山形大学 COEプログラム「地域特性を生かした分子疫学研究」に参加した一般住民を対象に SNPタイピン グのスクリーニングを施行したところ、血清膵型アミラーゼと相関を持つ候補 SNPとしてアルデヒド脱水素酵 素 ALDH2( al dehydedehydr ogenas e2)の r s 671が検出された（ｐ＜ 0. 000165）。次いで r s 671周辺に存在が確 認されている 9個の SNPを検索したところ、r s 671のみが有意差を示す SNPであった。 r s 671における maj or noral l el eはアデニンであり、解析対象となった 2970人中 2967人のタイピングが得られ、 al l el eはグアニン、mi GG1977人、GA898人、AA92人という構成であった。 各遺伝子型と血清膵型アミラーゼ値を比較したところ、GG型では有意に膵型アミラーゼの低値を示した。 また、飲酒群と非飲酒群に分類し、膵型アミラーゼを検索したところ、飲酒群において有意に低値を示した。 次いで、各遺伝子型とアルコール摂取量を検討したところ、GG型のアルコール摂取量は GA型に比して有意に 多く、AA型においてはアルコール摂取者を認めなかった。 飲酒群において膵型アミラーゼ値を比較したところ GG型が GA型に比して有意に低値を示した（p= 0. 031）。 非飲酒群においては膵型アミラーゼ値と遺伝子型には相関が認められなかった。 以上の結果より、膵型アミラーゼ値と相関する ALDH2の SNP( r s 671)は、飲酒習慣や飲酒量を規定する因子 であり、アルコール摂取を介して間接的に膵実質障害に影響することが推測された。 自治医科大学にける合同シンポジウム（2006年 11月 15日） 主 催 自治医科大学 日 時 平成 18年 11月 15日 講 演 地域特性を生かした分子疫学研究 加藤 丈夫 （山形大学医学部生命情報内科学分野） 130 ５－３ 公開講座・講演会 山形大学「21世紀 COEプログラム」公開講座 成果発表会 平成 16年 7月 5日 山形大学医学部大講義室 講演 1 第 1内科における COE高畠町特殊検診プログラムの現状と展望 今田 恒夫（山形大学医学部循環・呼吸・腎臓内科学分野） 講演 2 C型肝炎ウイルスに対する感染感受性遺伝子の探索 斉藤 貴史（山形大学医学部消化器内科学分野） 講演 3 多数の候補遺伝子を用いた 2型糖尿病の病因遺伝子解析 大門 真（山形大学医学部生命情報内科学分野） 講演 4 孤発性パーキンソン病のリスク遺伝子 加藤 丈夫（山形大学医学部生命情報内科学分野） 山形大学「21世紀 COEプログラム」公開講演会 平成 16年 10月 9日 山形大学医学部大講義室 講演 1 当科における COE研究の現況 今田 恒夫（山形大学医学部循環・呼吸・腎臓内科学分野） 講演 2 C型肝炎ウイルスに対する感染感受性遺伝子の探索 斉藤 貴史（山形大学医学部消化器内科学分野） 講演 3 多数の候補遺伝子を用いた 2型糖尿病の病因遺伝子解析 大門 真（山形大学医学部生命情報内科学分野） 講演 4 孤発性パーキンソン病のリスク遺伝子 加藤 丈夫（山形大学医学部生命情報内科学分野） 特別講演 1 遺伝子の個性を生かした医療と創薬に向けて 村松 正明（東京医科歯科大学難治疾患研究所） 特別講演 2 心血管系の病態形成における転写因子 KLF5の意義 永井 良三（東京大学医学部附属病院長） 131 5 情報発信 21世紀 COEプログラム山形大学医学部公開講演会 平成 18年 4月 11日 山形大学医学部大講義室 一般演題 １ SOD1欠損マウスの解析から明らかになった活性酵素に起因する疾患 藤井 順逸（山形大学大学院医学系研究科生命環境医科学専攻分子疫学 部門生体分子機能学講座） ２ 舟形スタディをレファレンスとし糖尿病実態調査の HbA1cデータを活 用した全国７地区別糖尿病有病率およびわが国のメタボリックシンドロー ム有病率の推計 富永 真琴（山形大学医学部器官病態統御学講座液性病態診断医学分野） ３ 日本人の網膜血管径に影響を与える全身因子：舟形研究 川崎 良（山形大学医学部情報構造統御学講座業視覚病態学分野） ４ 山形県における脳卒中撲滅に向けた取り組み 近藤 礼（山形大学大学院医学系研究科生命環境医科学専攻臨床的機 能再生部門神経機能再生学講座・山形県対脳卒中治療研究会） 特別講演 DNAマーカーによるゲノム研究：高脂血症･ 骨粗鬆症･ ファーマコジェノミックスへの取組み 江見 充（ヒュービットジェノミクス株式会社研究所 医学研究顧問） 132
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