第35回 臨床救急医療薬学研究会 敗血症に対する抗菌薬投与戦略 日本大学医学部附属板橋病院薬剤部 中馬 真幸 2015.1.30 敗血症とは ✓ 感染症に起因するSIRS(全身性炎症反応症候群)である 2項目以上がSIRS 敗血症 1. 2. 3. 4. 体温＞38℃ または＜36℃ 心拍数＞90/min 呼吸数＞20/min またはPaCO2＜32Torr 白血球数＞12000/mm3 または＜4000/mm3 あるいは未熟顆粒球＞10% 重症敗血症 （+） 臓器障害: 肺, 腎, 凝固, 血液, 肝 etc （+） 臓器灌流: 乳酸 or （+） 低血圧: sBP＜90mmHg またはMAP＜70mmHg 敗血症性ショック （+） 低血圧 （十分な輸液負荷下・循環作動薬使用） 敗血症における死亡率 敗血症 4,799,565例の解析 (米国2003-2007) ✓ 敗血症における死亡率は依然高い Lagu T et al Crit Care Med, 40, 754-6 (2012) より引用 敗血症に対する抗菌薬治療 ✓ 抗菌薬療法が遅れると，死亡率が上昇する 抗菌薬は早く投与せよ！(1時間以内) Anand K et al Crit Care Med, 34,1589-96 (2006) より引用 ICUにおける感染症別原因菌 ✓ 原因菌として耐性菌が多く分離される 人工呼吸器関連肺炎 カテーテル関連血流感染症 MRSA MRSA P. aeruginosa MSSA MSSA P. aeruginosa S.maltophilia CNS Corynebacterium sp. S. epidermidis その他 その他 0 10 20 分離頻度(%) 30 40 0 10 20 30 40 50 60 分離頻度(%) 2013年 JANIS 2014年6月10日公開データに基づいて作成 汎用抗菌薬の薬物動態 抗菌薬 系統 水溶性抗菌薬 脂溶性抗菌薬 b-ラクタム キノロン アミノグリコシド マクロライド グリコペプチド チゲサイクリン リネゾリド コリスチン 薬物動態 クリアランス 腎機能に影響 肝機能に影響 重症敗血症における臓器障害（1） 重症敗血症 2,828,917例の解析 (米国2003-2007) ✓ 重症敗血症患者は、臓器障害を多く合併する Lagu T et al Crit Care Med, 40, 754-6 (2012) より引用 重症敗血症における臓器障害（2） 重症敗血症 2,828,917例の解析 (米国2003-2007) ✓ 腎、肺、心血管障害が多い Lagu T et al Crit Care Med, 40, 754-6 (2012) より引用 重症病態における血中濃度変動 重症病態 臓器不全 SIRS 血管拡張 心拍出量↑ 毛細血管漏出 急性腎障害 低アルブミン血症 輸液 血管収縮薬 体外循環 タンパク結合率 ↓ 腎血流量 ↑ 肝不全 体液漏出 脂溶性抗菌薬 CL ↓ 水溶性抗菌薬 CL ↓ 脂溶性抗菌薬 血中濃度 ↑ 水溶性抗菌薬 血中濃度 ↑ 水溶性抗菌薬 Vd ↑ 水溶性抗菌薬 CL ↑ 水溶性抗菌薬 血中濃度↓ Blot SI et al Adv Drug Deliv Rev, 77, 7-14 (2014) より改変引用 敗血症におけるCLとVdの変化 Vd＞ CL＞ Vd Vd CL CL 健常人 敗血症 Vd CL 敗血症 重症病態におけるARCの発症時期 腎血流量増加⇒ ARC (augmented renal clearance) CLCr≧130 mL/min ✓ ARCは，重症病態の早期から発症する Udy AA et al Crit Care Med, 42,520-7 (42) より引用 ARCの発現因子 ✓ 様々なARC発現因子が存在する 関連因子を持つ場合は，血中濃度の低下に注意が必要 患者関連因子 若年者 (60歳未満) 妊婦 病態関連因子 敗血症 外傷 外科手術 脳神経外科手術 造血器腫瘍における発熱性好中球減少症 熱傷 嚢胞性線維症 Udy AA et al Nat Rev Nephrol, 7,539-43 (2011) より改変引用 ARC risk score ✓ ARCの予測にARC risk scoreは有用 ARC risk score （AUC: 0.89） CL (AUC: 0.67) 因子 点数 50歳以下 6 外傷 3 SOFAスコア4点以下 1 Udy AA et al Crit Care, 17,R35 (2013) より引用 ARCによるVCMの血中濃度変動（1） ✓ ARC患者において、VCMの血中濃度は低下する 実線：ARCを除く患者 破線：ARC患者 Baptista JP et al Int J Antimicrob Agents, 39,420-3 (2012)より改変引用 ARCによるVCMの血中濃度変動（2） ✓ VCMのクリアランスは、SIRSスコアの増加に伴い上昇する Shimamoto Y et al Intensive Care Med, 39,1247-52 (2013) より改変引用 ARCによるb- ラクタムの薬物動態変動 ✓ ARC患者において、b- ラクタムの血中濃度は低下する Trough Concentration/ MIC ratio (log10 scale) 100 R2 = 0.528 10 1 0.1 0 50 100 150 200 250 300 350 CLCR (mL/min/1.73m2) Udy AA et al Chest, 142, 30-9 (2012) より改変引用 ARCがPK-PDパラメーターに与える影響 ✓ ARC患者は、PKパラメーターの達成率が低い Carlier M et al Crit Care, 17, R84(2013) より引用 敗血症におけるCLとVdの変化 Vd＞ CL＞ Vd Vd CL CL 健常人 敗血症 Vd CL 敗血症 負荷投与による血中濃度推移 ✓ 負荷投与の増量は、速やかな血中濃度上昇をもたらす TDMガイドラインでも負荷投与は推奨 重症感染症や前述した複雑性感染症では、早期に血中濃度を上げるために、 初回のみローディングドーズ25-30mg/kgを考慮する (C1-Ⅲ) Roberts JA et al Antimicrob Agents Chemother, 55,2704-9(2011) より引用
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