Stručna događanja ENDOKRINOLOGIJA 75. dani dijabetologa – novosti u liječenju šećerne bolesti tipa 1 O d 28. do 30. studenog 2014. u zadarskom hotelu „Kolovare“ održani su jubilarni, 75. dani dijabetologa. Otvaranje simpozija priređeno je u prekrasnom ambijentu Muzeja antičkog stakla, koji je po tematici jedinstven u svijetu. U pozdravnom govoru predsjednik Hrvatskog društva za dijabetes i bolesti metabolizma doc. dr. sc. Dario Rahelić istaknuo je da su jubilarni Dani dijabetologa posvećeni šećernoj bolesti tipa 1 i da će na njima dijabetolozi pedijatri i internisti prikazati novosti u liječenju šećerne bolesti tipa 1, čime bi se trebalo značajno pridonijeti kvaliteti liječenja bolesnika u Hrvatskoj. Budući da hipoglikemija predstavlja važnu prepreku u postizanju ciljeva regulacije šećerne bolesti, dio predavanja bio je posvećen i hipoglikemijama. Službeni dio simpozija počeo je uvodnim predavanjem doc. dr. sc. Darija Rahelića. Primjena inzulina 1922. godine dramatično je promijenila liječenje i dugoročnu prognozu do tada smrtonosne šećerne bolesti tipa 1 (ŠBT1). Zadnjih je desetljeća, međutim, zabilježen osjetan porast pojavnosti ŠBT1, naročito u najmlađoj dobnoj skupini, onoj od pete godine života te, uzevši u obzir i brojne komplikacije do kojih dovodi, raste potreba za prevencijom te bolesti, istaknuo je doc. dr. sc. Rahelić. Primarna prevencija ima za cilj spriječiti ili odgoditi bolest postupcima primijenjenim prije razvoja autoimunog procesa usmjerenog na β-stanice gušterače. Sekundarna prevencija počinje u razdoblju već prisutne autoimunosti, što dokazuju protutijela na β-stanicu. Tercijarna prevencija uključuje bolesnike s klinički manifestnom bolesti i zadatak joj je, također prvenstveno terapijom usmjerenom na imunološki sustav, očuvati funkciju preostalih β-stanice gušterače. Za sada kratkoročno očuvanje funkcije β-stanice gušterače zabilježeno je u okvirima mjera tercijarne prevencije, Jubilarni Dani dijabetologa bili su posvećeni šećernoj bolesti tipa 1 (ŠBT1). Zadnjih je desetljeća zabilježen osjetan porast pojavnosti ŠBT1, naročito u najmlađoj dobnoj skupini te, uzevši u obzir i brojne kompli kacije do kojih bolest dovodi, raste potreba za prevencijom. Dijabetolozi pedijatri i internisti prikazali su tijekom skupa novosti u liječenju ŠBT1, čime se pridonijelo kvaliteti liječenja bolesnika u Hrvatskoj. Budući da predstavljaju važnu prepreku u postizanju ciljeva regulacije šećerne bolesti, dio predavanja bio je posvećen i hipoglikemijama. Doc. dr. sc. Dario Rahelić, prof. dr. sc. Želj ka Orlić Crnčević, prof. dr. sc. Vanja Zjačić Rotkvić i prof. dr. sc. Slaven Kokić tijekom svečenog otvorenja kongresa Otvorenje simpozija priređeno je u am bijentu Muzeja antičkog stakla, koji je po tematici jedinstven u svijetu dok pokušaji prevencije u razdoblju kg/dan, i u tom razdoblju 80% inzupredijabetesa nisu dali pozitivne re- lina čini bazalni inzulin. Kasnije, u dobi od dvije do tri godine, bazalni zultate. inzulin čini 30-50% ukupne dnevne Modaliteti liječenja šećerne doze inzulina, a ostalo se podmirubolesti tipa 1 u djece je bolusnim potrebama. U tom je Prvi blok predavanja bio je posve- razdoblju naročito važna edukacija ćen šećernoj bolesti tipa 1 (ŠBT1) u roditelja. U predškolsko doba doza djece. Učestalost ŠBT1 među djecom inzulina se podiže na 0,5-0,8 jed/kg/ i mladima povećala se tijekom po- dan te treba educirati dijete, obitelj i sljednjih 50 godina. Učestalost ŠBT1 društvenu okolinu. u Hrvatskoj bila je 8,87/100.000 goAdolescencija predstavlja vedišnje od 1995. do 2003., uz godišnji liki problem u regulaciji ŠBT1 jer porast od 9%, što stavlja Hrvatsku tada obično roditelji gube nadmeđu zemlje s umjerenim rizikom zor i prepuštaju kontrolu bolesnoj za ŠBT1, a porast incidencije bolesti djeci. Nastaju problemi smanjene u dobnoj skupini do četvrte godine osjetljivosti na inzulin kako zbog života govori u prilog sve ranijoj po- hormonskih poremećaja (smanjejavi bolesti. na bioraspoloživost IGF-1 utječe Iako je ŠBT1 rijetka u dojenač- na hormon rasta uz porast lučenja kom razdoblju (< od 1% u prvoj FSH, LH, progesterona) tako i zbog godini života i < od 2% u prve tri porasta tjelesne težine, poremećaja godine života), njena incidencija prehrane i rizičnog ponašanja. U konstantno raste. Liječenje u tom tom razdoblju doza inzulina ovirazdoblju treba biti posebno brižno si o stupnju pubertetskog razvoja zbog sklonosti teškim hipoglikemi- (Tanner I 0,6-0,8 jed/kg/dan, Tanner jama, istaknula je u predavanju dr. II 1 jed/kg/dan, Tanner III 2 jed/kg/ Anita Špehar Uroić. U dojenačkoj dan, Tanner IV 0,6-0,8 jed/kg/dan). dobi liječenje počinje s 0,25-0,5 jed/ Tada su neobično važni edukacija i M E D I X • P R O S I N A C 2 0 1 4 • G O D . X X • B R O J 1 1 3 / 1 1 4 • W W W. M E D I X . C O M . H R 49 Stručna događanja stalna reedukacija uz potporu psihologa radi poboljšanja motivacije za liječenje. Nažalost, ŠBT2 se sve češće pojavljuje u mladih, čemu osobito pridonosi pretilost. Dr. Špehar Uroić se osvrnula i na neonatalni dijabetes koji se javlja u 1/300.000-400.000 novorođenčadi, a u manje od 50% njih radi se o trajnom dijabetesu. Uzrok trajnoga neonatalnog dijabetesa je aktivirajuća mutacija KCNJ11 gena, koji kodira Kir6.2 podjedinicu kalijeva kanala (K+ATP – kanal), čija je funkcija regulirana adenozin trifosfatom (ATP). To je otkriće važno ne samo kao dokaz monogenske etiologije bolesti, već je izmijenilo i način liječenja tih bolesnika s obzirom da se na mutirane K+ATP -kanale koji nisu osjetljivi na ATP zbog mutacije Kir6.2 podjedinice i dalje mogu vezati, preparati sulfonilureje i potaknuti endogeno izlučivanje inzulina. Prof. dr. sc. Veselin Škrabić iz Splita govorio je o liječenju dijabetesa dječje i adolescentske dobi inzulinskim pumpama. Kako je izrazito važno od početka brižno regulirati šećernu bolest da bi se mladim ljudima omogućio dug i kvalitetan život bez komplikacija, svi pedijatrijski bolesnici sa ŠBT1 su potencijalni kandidati za terapiju pumpom. Posebno je nužna za djecu s ponavljanim teškim hipoglikemijama, velikim fluktuacijama glikemije neovisno o razini HbA1c, kod djece koja ne postižu ciljnu regulaciju glikemije, kod djece sklone ketonemiji, one s prvim znakovima mikroangiopatije, koja se bave natjecateljskim sportom, koja strahuju od igle te kod najmlađih i dojenčadi. Inzulinska pumpa u djece smanjuje broj ataka teških hipoglikemija i omogućuje veću fleksibilnost u životu. Također smanjuje pojave „fenomena zore“ kao i ponavljajuće hipo i hiperglikemije. Pumpe dovode do značajnog poboljšanja metaboličke kontrole (sniženje HbA1c za 0,5-1,2%), uvelike otklanjaju rizik teških hipoglikemija koje u ranoj dobi mogu uzrokovati neurokognitivna odstupanja te pridonose poboljšanju kvalitete života (manje brige, bolja kvaliteta sna, fleksibilnost u jelu, bolje raspolože50 Radno predsjedništvo simpozija činili su doc. dr. sc. Dario Rahelić, prof. dr. sc. Ma rica Jandrić Balen i prof. dr. sc. Slaven Kokić Prof. dr. sc. Ivana Pavlić Renar održala je predavanje „Što podrazumijevamo pod tipom 1 šećerne bolesti i koliko je toga“ nje, manje opterećenje dijabetesom). Slovenija, koja ima najviše iskustva u liječenju djece sa ŠBT1 pumpama, uspjela je smanjiti prosječni HbA1c s 9,26 na 7,7%. O primjeni kontinuiranog mjerenja glukoze govorila je doc. dr. sc. Gordana Stipančić. Kontinuirano mjerenje glukoze u plazmi uvelike poboljšava uspjeh liječenja s inzulinskim pumpama. Uskoro će dobra komunikacija uređaja za kontinuirano mjerenje glukoze u plazmi i inzulinske pumpe ostvariti san o umjetnoj gušterači, koja će sama davati onoliko inzulina koliko je u datom trenutku nužno za održavanje stalne normoglikemije kakvu nalazimo u zdravih osoba. U liječenju ŠBT1 kod djece iznimno je važna psihološka podrška djetetu i obitelji, istaknula je dr. sc. Marina Grubić. Psihosocijalni čimbenici imaju najvažniji učinak na zbrinjavanje i liječenje ŠBT1. Nakon što dobiju ŠBT1, slijedi teška prilagodba takve djece društvu. Ta su djeca sklona depresiji, anksioznosti i poremećajima prehrane. U 50% adolescenata s lošom metaboličkom kontrolom postoji psihički poremećaj, dok u mlađe djece nema tih smetnji. Zato je nužno interdisciplinarno liječenje ŠBT1 u djece te u timu svakako trebaju biti psiholozi, odnosno psihijatri. nazvana tip 1 dijabetes obuhvaća veliku većinu slučajeva koji su u prvom redu nastali zbog uništenja otočića β-stanica gušterače te su skloni ketoacidozi. Taj obrazac uključuje slučajeve koji se trenutačno pripisuju autoimunom procesu i one za koje etiologija za sada još nepoznata“. No danas se više ne može govoriti da je etiologija nepoznata već postoje dokazi o imunološkoj patogenezi ŠBT1. Pojednostavljeni model imunološke patogeneze ŠBT1 razvija se kroz pet stadija: 1) u timusu se peptidi perifernih antigena ispoljavaju i prikazuju s HLA molekulama na površini medularnih timusnih epitelnih stanica (mTECs stanice) i na receptorima za T-limfocite, što dovodi do brisanja mnogih, ali ne i svih autoreaktivnih T-stanica na otočiće gušterače (negativna selekcija u timusu); 2) regulatorni T-limfociti (Treg) podjednako se stvaraju u timusu (pozitivna selekcija), koji s receptorima vlastitih antigena generiraju u periferiji prepoznavanje vlastitog organizma i time suzbijaju autoimunu reakciju. Ravnoteža između T-limfocita i T-regulatornih limfocita je ključna za održavanje tolerancije; 3) β-stanice ne samo da proizvode ciljne antigene koje prepoznaju T-stanice, već mijenjaju vlastite molekule kao što su kromogranini cijepanjem na kritičnim mjestima i stvarajući peptide koje patogene Tstanice ne prepoznaju (npr. GAD65). Postoje dokazi da i molekula kao što je proinzulin unutar β-stanica gušterače stvara peptide koje T-stanice ne raspoznaju te stvaraju autoimunost. I cijela mrtva β-stanica ili pak njeni djelići, odnosno granule (peptidi), djeluju na efektorske T-stanice; 4) Šećerna bolest tipa 1 u odraslih – imunološka patogeneza Prof. dr. sc. Ivana Pavlić Renar održala je predavanje „Što podrazumijevamo pod tipom 1 šećerne bolesti i koliko je toga“. Navela je definiciju ŠBT1 preuzetu iz Diabetes Care iz 1997., a koja glasi: „Klasa, ili oblik, M E D I X • P R O S I N A C 2 0 1 4 • G O D . X X • B R O J 1 1 3 / 1 1 4 • W W W. M E D I X . C O M . H R Stručna događanja Doc. dr. sc. Mladen Krnić izlagao je o še ćernoj bolesti tip 1, tip 1,5 i tip 2 te naglasio da naziv bolesti trenutačno nije važan već valja razlikovati oblik sklon ketozi, pri čemu bolesnici umiru bez inzulina, i ostale oblike, neovisno o dobi MHC (engl. maior histocompatibility complex) su peptidni fragmenti, u ovom slučaju s površine β-stanica, koji se nalaze na površini dendritičnih stanica (nazivaju se i APN stanice – stanice za predstavljanje antigena). Te MHC molekule s površine dendritičnih (APN) stanica odvajaju se u cirkulaciji s APN stanicama i ulaze u limfne čvorove gušterače, gdje se vezuju za vlastite T-limfocite, čime nastaje kompleks T-limfocita i antigena s površine β-stanica. Antigene s površine β-stanica T-stanični receptori prepoznaju poput ulaska ključa u bravu. To je bitno za razlikovanje normalne od oštećene β-stanice gušterače; 5) na kraju, ako T-limfociti naiđu na proteinsku molekulu s β-stanica gušterače koja je novostvorena i koju nisu uspjeli ranije prepoznati s MHC molekulama s APN stanica, nastaje kombinirana akcija pretvorbe vlastitih T-limfocita u citotoksične CT8 limfocite i akcija proupalnih antigen specifičnih CT4pomagačkih stanica koje se stvaraju u timusu i prepoznaju antigene vezane na MHC klasu II na makrofazima i dendritičnim (APN) stanicama (nazivaju se još „pomagači ubojice“) protiv antigena kao što su GAD65 ili preproinzulin (INS). Zajednička akcija CT8 citotoksičnih limfocita i CT4 pomagačkih limfocita dovodi do smrti izmijenjene β-stanice gušterače. U procesu uništenja β-stanica uključeni su i citokini koji se vežu na receptore β-stanica: interleukin1β aktivira nuklearni faktor NF-KB, proteinkinazu C (PKC), p38 i JNK; TNF-α aktivira kaspazu-8, NF-KB, MAPK p38 i JNK; interferon-g (IFN- g) aktivira Stat-1 i kinazu ERK. Nažalost, vrijeme u kojem se odvija navedeni imunološki proces predijabetesa ŠBT1 ne primjećujemo jer se ŠBT1 manifestira tek kada je 90% svih β-stanica već uništeno. Proces se nesmanjeno odvija i u prvoj godini novonastalog dijabetesa, dok se i posljednja β-stanica ne uništi. Na temelju tih saznanja razmišlja se o antigen-specifičnoj imunoterapiji (ASI) tako da se unište T-stanični limfociti, a zaštitni imunitet odvija pomoću T-regulatornih stanica (Treg). Skyler predlaže hipotetsku kombiniranu terapiju: protuupalnu (anti-IL; anti-TNF), imunomodulaciju (anti-CD3; anti- CD20), antigen specifičnu imunoterapiju (inzulin, GAD), imunološku zaštitu (čimbenik stvaranja granulocitnih kolonija – GCSF, T-reg) i stimulaciju β-stanice (analozi GLP-1, humani prostanični peptid – HIP-2B). Međutim, sve su to za sada samo teorije i još ne postoji praktična važnost. Na kraju je prof. dr. sc. Pavlić Renar navela dijabetologa Edwina Gala i istaknula da su poimanja o šećernoj bolesti tip 2 pogrešna. Zapravo se u istu vreću trpaju različiti spektri bolesti pod istom definicijom, što istraživačima stvara zbrku, a pacijentima suboptimalno liječenje. Zato bi bilo bolje naći privremeno rješenje i ŠBT2 nazvati idiopatskom hiperglikemijom. Tipovi šećerne bolesti O šećernoj bolesti tipa 1, tipa 1,5 i tipa 2 govorio je doc. dr. sc. Mladen Krnić. Naglasio da naziv bolesti trenutačno nije važan. Važno je razlikovati dva oblika: 1) oblik sklon ketozi, pri čemu bolesnici umiru bez inzulina; 2) svi ostali, neovisno o dobi. Nazivi se daju prema najvjerojatnijem stanju, dok se liječenje provodi prema potrebama i terapijskim ciljevima. Trenutačna klasifikacija šećerne bolesti izaziva nedoumice jer postoje znatna preklapanja i neprecizne dijagnoze. Najveće pogreške se javljaju kod pojave šećerne bolesti u dobi od 40 do 60 godina, koja nije sklona ketoacidozi, ali se ne uspijeva liječiti oralnim hipoglikemicima te zahtijeva inzulinsku terapiju. Taj oblik dosad je označen kao podvrsta ŠBT1 koja se javlja u starijih i naziva se različitim imenima: 1) LADA (latentni autoimuni dijabetes u odraslih ili autoimuni dijabetes odraslih kasnog nastupa); 2) šećerna bolest tipa sporog nastupa; 3) šećerna bolest tipa 1,5; 4) autoimuni dijabetes koji ne zahtijeva inzulin kod dijagnosticiranja. Pod definicijom LADA dijabetes označava se dijabetes koji se fenotipski predstavlja kao dijabetes tip 2 s pozitivnim antitijelima na dijelove Langerhansovih otočića i sporo napredujućim zatajenjem β-stanica. Ako se definira kao fenotipski tip 2 dijabetesa kombiniran s antitijelima, prevalencija LADA-e je oko 10% među bolesnicima koji od dijabetesa obole u dobi 40-75 godina. Kod bolesnika sa ŠBT2 mlađih od 35 godina pri postavljanju dijagnoze, frekvencija LADA-e je znatno viša (oko 25%). Samo autoantitijela definiraju LADA-u, a ITM, dob i klinička prezentacija nisu kriteriji. Visoka koncentracija antitijela, osobito ICA, pretkazuje zatajenje β-stanica, dok je niska razina antitijela, osobito ICA, povezana s manjom progresijom ili izostankom progresije prema zatajenju β-stanica. Bolesnici s LADA-om po definiciji nisu inzulin-zahtijevajući kod postavljanja dijagnoze, a u prvo vrijeme nakon toga, unutar šest godina, funkcija β-stanica se ozbiljno pogoršava, dovodeći do ovisnosti o inzulinu većinu LADA pacijenata. Ipak, može proći i 12 godina do pojave zatajenja β-stanica definiranog kao nemjerljivi C-peptid natašte. Jedan od kriterija za LADA-u je razdoblje od minimalno šest mjeseci neovisnosti o inzulinu. Prirodni tijek pretkliničke LADA-e je nepoznat. Postoje dvije krajnje mogućnosti: a) bolesnici s LADA-om bi mogli imati dugotrajnu autoimunu reakciju i sporo progredirajuće oštećenje β-stanica tijekom više godina; b) pojava autoimunosti prvi put se javlja u odrasloj dobi s kratkom pretkliničkom fazom. Dobna granica za pojavu LADA dijabetesa varira od 30. do 40. godine života (slika 1). U liječenju LADA dijabetesa savjetuje se inzulinska terapija od M E D I X • P R O S I N A C 2 0 1 4 • G O D . X X • B R O J 1 1 3 / 1 1 4 • W W W. M E D I X . C O M . H R 51 Stručna događanja 52 Dob pojave LADA dijabetesa 0 100 50 50 LADA 100 0 20 40 60 80 Šećerna bolest tipa 2 (% svih slučajeva) SLIKA 1. Šećerna bolest tipa 1 (% svih slučajeva) početka jer poboljšava poremećenu funkciju β-stanica. Zbog istovremene prisutnosti rezistencije na djelovanje inzulina savjetuje se u liječenje uvesti i tijazolidindion (pioglitazonom) jer uz poboljšanje osjetljivosti na inzulin ima i antiupalni učinak te usporava proces zatajivanja β-stanica. O šećernoj bolesti tipa 1 kao poligenetskoj bolesti govorila je prof. dr. sc. Marica Jandrić Balen. Patogeneza ŠBT1 predstavlja jednu od velikih misterija medicine. Identifikacija genetskih čimbenika i specifičnih mutacija koje uzrokuju bolest predstavlja pravi izazov. ŠBT1 je složena, poligenetska, kronična autoimuna bolest posredovana T-stanicama, a karakterizirana je selektivnom destrukcijom β-stanica. Nastaje kao posljedica infektivnih i toksičnih čimbenika okoline koji u genetski predisponiranih osoba aktiviraju imunološki sustav koji uništava vlastite β-stanice. Tipični simptomi bolesti nastupaju tek kod uništenja >80-90% β-stanica. ŠBT1 se ne uklapa ni u jedan dosad poznat uzorak nasljeđivanja i predstavlja kompleksnu multifaktorijalnu bolest (podudarnost u monozigotnih blizanaca je 30-50%, a u dizigotnih blizanaca 6-10%; rizik je 15 puta veći u srodstvu prvog koljena, iznosi oko 6% do dobi od 35 godina; doživotno praćenje blizanaca → podudarnost blizu 100%; 85% novootkrivenih bolesnika od ŠBT1 ima pozitivnu obiteljsku anamnezu; djeca majki sa ŠBT1 imaju rizik razvoja bolesti 2%, a očeva 7%). Poremećaj ravnoteže između rizičnih i zaštitnih gena razvija preduvjet za razvoj bolesti. Za nastanak ŠBT1 potreban je utjecaj nekoliko gena visoke penetracije (HLA) i većeg broja gena niže penetracije. Okidač za početak autoimunog procesa su čimbenici okoliša. Geni unutar HLA regije, pretežito oni koji kodiraju antigen prezentirajuće molekule, predstavljaju najveći genetski rizik za razvoj ŠBT1. Postojanje drugih lokusa sa sličnom magnitudom rizika nije vjerojatno – individualno pridonose kvocijentom rizika od 1,3 ili manje. Svi ti lokusi imaju izričaj u okviru imunološkog odgovora, prije svega djelujući na T-stanice, 0 Dob pojave (godine) Modificirano prema: Groop L, Tuomi T, Rowley M, Zimmet P, Mackay IR. Latent autoimm une diabetes in adults (LADA) - more than a name. Diabetologia. 2006;49(9):1996-8. modulirajući njihovu antigen-ovisnu aktivaciju i citokinima posredovane signale, utječući na njihovu proliferaciju i maturaciju. Pažljiva raščlamba biokemijskih putova u kojima produkti gena suspektnih lokusa iskazuju svoju funkciju trebala bi unaprijediti spoznaju o prirodi rizika ŠBT1 i omogućiti agresivnije preventivne strategije. DCCT – velika bazična studija bolesnika sa šećernom bolesti tipa 1 O velikoj bazičnoj studiji bolesnika sa šećernom bolesti tipa 1 – DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) govorio je prof. dr. sc. Slaven Kokić. Studija je započeta prije tri desetljeća, 1983. godine. Uvođenjem inzulinske terapije 1922. godine omogućilo se preživljavanje bolesnicima sa ŠBT1. Otkrićem inzulina stanje se iz temelja mijenja: nestaju akutni simptomi ŠB-a (umor, gubitak težine, prekomjerno mokrenje, kožni nadražaji poput vaginitisa i balanitisa); nestaju akutne komplikacije ŠB-a (ketoacidoza, dijabetička koma, hiperosmolarna nekotoacidotična koma); omogućen je rast i razvoj djece (pionirski radovi Priscile White); smrtnost od ŠBT1 pala je sa 63,8% (1914.) na 1,1% (1956-1957.), ali pacijenti i dalje nesmanjeno razvijaju mikrovaskularne komplikacije (retino, neuro i nefropatiju) te makrovaskularne komplikacije (IM, CVI,...). Kada se već mislilo da je za ŠBT1 pronađen lijek – inzulin – kao grom iz vedra neba uslijedio je rad Priscile White (1900-1989.) iz Joslinove klinike u Bostonu, koja je opisala da je od 1072 bolesnika sa ŠBT1 liječenih inzulinom na klinici od 1922. do 1956. godine 35. godinu života doživjelo njih samo 25%, a svi preživjeli imali su izražene mikro i makrovaskularne komplikacije. Tako se došlo i do istraživanja „glukozne hipoteze“ jer se pretpostavilo da upravo visoke razine glikemije uzrokuju neželjene mikro i makrovaskularne komplikacije. Pošlo se od pretpostavke da zdrav čovjek s urednim vrijednostima glikemije tijekom čitavog dana ne razvija mikrovaskularne komplikacije te da je jedini logičan pristup u sprječavanju, odnosno odlaganju dugotrajnih komplikacija šećerne bolesti postizanje normoglikemije tijekom čitavog dana. Taj zadatak nije lak, zahtijeva dobru edukaciju i reedukaciju, stalnu samokontrolu glikemije i pojačanu (intenziviranu) inzulinsku terapiju multiplim dnevnim dozama brzodjelujućeg inzulina prije obroka, uz podmirenje bazalnih potreba za inzulinom dugodjelujućim inzulinima. Razlozi za uvođenje pojačane inzulinske terapije su sljedeći: makroangiopatija (ateroskleroza) je u funkciji trajanja dijabetesa, dok je mikroangiopatija u funkciji hiperglikemije, tj. loše regulacije; uobičajena (konvencionalna) terapija nije idealna i dovodi do disregulacije glikemije uslijed vrlo čestih abuzusa inzulina (~ 30% više od potrebne). Pojačana (intenzivirana) terapija ne M E D I X • P R O S I N A C 2 0 1 4 • G O D . X X • B R O J 1 1 3 / 1 1 4 • W W W. M E D I X . C O M . H R Stručna događanja predstavlja povišenje doze inzulina, već njegovu pravilnu raspodjelu i pravilan izbor vrste inzulina, uz dobru raspodjelu obroka. Tek kasnije, s dobrim upoznavanjem patogeneze kroničnih komplikacija, zaključeno je kolika je važnost održavanja dobre metaboličke kontrole tijekom duljeg razdoblja. DCCT studija se temeljila na pretpostavki da se brižnom regulacijom glikemije pomoću pojačane inzulinske terapije (multiple dnevne doze inzulina ili inzulinska pumpa) i dobre edukacije može postići redukcija komplikacija u ŠBT1. Zaključak DCCT studije bio je sljedeći: postizanje razine srednje vrijednosti HbA1c bitno niže (2%) od one u uobičajenoj terapiji, iako nije dostignuta vrijednost koja se nalazi u zdravih, bez dijabetesa, uzrokuje dosljedne korisne učinke na sprječavanje ili odlaganje razvoja ranih mikrovaskularnih komplikacija. Iz omjera razine glikemije (srednji HbA1c) i progresije retinopatije izračunat je gradijent rizika – sniženje HbA1c za 10% dovodi do ~44% smanjenja rizika za razvoj retinopatije. Prema vrijednostima C peptida zaključeno je da pojačana inzulinska terapija čuva funkciju β-stanice gušterače. Međutim, intenzivna inzulinska terapija je pokazala trostruki porast hipoglikemija, uključujući kome i epileptičke napadaje, kao i porast srednje težine za 4,6 kg. To se dobrom edukacijom i samokontrolom može svesti na minimum. Kako je DCCT studija trajala 10 godina (prosjek 6,5 godina), to je bilo dovoljno za provjeru učinka „glukozne hipoteze“ na mikroangiopatije. Međutim, u tom kratkom razdoblju nije se mogao vidjeti i učinak na makroangiopatije, tim više što su u studiju bili uključeni mladi ljudi (prosječna dob na kraju studije 34 godina, s prosjekom trajanja ŠBT1 od 12 godina). To je prekratko razdoblje da bi se razvile manifestacije makrovaskularnih bolesti ili ozbiljnije manifestacije mikrovaskularnih komplikacija. Nastavkom praćenja istih bolesnika u EDIC studiji (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) kohorta iz DCCT studije bi uspjela dosegnuti dob i dostatnu duljinu trajanja ŠBT1 TABLICA 1. obroka Kada i koliko brzodjelujućeg inzulinskog analoga primijeniti prije Koliko jedinica kratkodjelujućeg inzulinskog analoga dati prije obroka za određenu vrijednost GUP-a (mmol/l) 4,0 – 8,0 8,0 – 10,0 viši od 10,0 niži od 3,5 (4,0) pri kojoj bi se mogle pojaviti manifestacije makrovaskularnih bolesti te teške mikrovaskularne komplikacije. Praktički svi bolesnici koji su završili DCCT studiju nastavili su EDIC studiju. Rezultati EDIC studije prvi su put u povijesti medicine ukazali na postojanje „metaboličke memorije“. Dakle, dobra regulacija glikemije postignuta u ranijem razdoblju stvara metaboličku memoriju koja ima povoljan učinak na sprječavanje razvoja retinopatije, nefropatije i neuropatije i 10 godina kasnije. Metabolička memorija utječe i na makrovaskularne komplikacije (nefatalni IM; CVI i smrt od KVB-a), jer na kraju EDIC studije smanjuje rizik za 57% (p = 0,018) u ranijoj pojačanoj u odnosu na raniju konvencionalnu inzulinsku terapiju u DCCT studiji. Kratkodjelujući inzulinski analozi u uobičajenoj inzulinskoj terapiji O ulozi kratkodjelujućih inzulinskih analoga u uobičajenoj (konvencionalnoj) inzulinskoj terapiji govorio je dr. Igor Bjelinski. Naglasio je da kratkodjelujući analozi inzulina koji se daju prije obroka (lispro, aspart, glulizin) moraju osigurati brzu apsorpciju inzulina kako bi vršno djelovanje inzulina bilo usklađeno s maksimalnom apsorpcijom ugljikohidrata. Indicirani su kod nezadovoljavajuće prosječne glikemije (HbA1c>6,5% ili 48 mmol/mol), postprandijalne hiperglikemije, kasne postprandijalne hipoglikemije te pojave učestalih noćnih hipoglimija. Uvelike olakšavaju način života Kada primijeniti kratkodjelujući analog inzulina dati inzulin i ODMAH jesti dati ISTU DOZU inzulina, pričekati 10-20 minuta i tek onda jesti POVISITI dozu inzulina maksimalno 20-30%, pričekati 30 minuta pa jesti jesti, pričekati 10-20 minuta, SMANJITI dozu inzulina bolesnika jer se daju uoči jela, a njihovom primjenom uzimanje međuobroka se svodi na minimum. Dr. Bjelinski je prikazao korisnu shemu po kojoj bi trebalo davati kratkodjelujuće analoge inzulina (tablica 1). Potom je objasnio da dodatak cinka inzulinskim pripravcima povećava međusobno spajanje inzulina u heksamere u otopini, čime se značajno značajno povećava fizikalnokemijska stabilnost molekule. O liječenju inzulinskim pumpama u Hrvatskoj govorila je prim. mr. sc. Manja Prašek. Inzulinska pumpa je pomagalo za kontinuiranu primjenu inzulina i najsličnija je fiziološkoj primjeni inzulina u zdravih. Prednosti liječenja inzulinskim pumpama su redukcija hipoglikemija, poboljšanje metaboličke regulacije bolesti i HbA1c, manja varijabilnost glikemije, učinkovita terapija fenomena zore, manja ukupna dnevna doza inzulina, poboljšanje kvalitete života te smanjenje rizika za razvoj KV komplikacija. Hrvatska daleko zaostaje za razvijenim svijetom po udjelu inzulinskih pumpi u terapiji ŠBT1. Dok u Hrvatskoj svega 3% bolesnih od ŠBT1 koristi pumpe, u SAD-u ih je 40%, Norveškoj, Austriji, Njemačkoj i Švedskoj >15%, Engleskoj, Španjolskoj, Finskoj i Portugalu <5%. Valja istaknuti Sloveniju, gdje se 80-90% djece sa ŠBT1 liječi inzulinskim pumpama. Razlozi za loše stanje u Hrvatskoj su loše financijske mogućnosti, odnos medicinskog osoblja prema novim tehnologijama i nedostatak smjernica za postavljanje inzulinskih pumpi (odnos struke i HZZO-a). Cijena nove inzulinske M E D I X • P R O S I N A C 2 0 1 4 • G O D . X X • B R O J 1 1 3 / 1 1 4 • W W W. M E D I X . C O M . H R 53 Stručna događanja pumpe iznosi 19.900 kn, a zamjenske 12.560. Potrošni materijal za pumpu iznosi 1666 kn mjesečno. Po smjernicama, kriteriji za uvođenje inzulinske pumpe su sljedeći: a) izrazito neregulirana glikemija uz intenzivirano liječenje u >5 doza inzulina dnevno (Brittle diabetes); b) neosjetljivost na hipoglikemiju, ponavljajuće hipoglikemije, pri čemu je potrebna tuđa pomoć; c) alergijske reakcije na inzuline dugog djelovanja; d) fenomen zore; e) prekoncepcijsko razdoblje i trudnoća; f) celijakija, gastropareza ili druge komplikacije koje se brzo razvijaju; g) stanje nakon transplantacije bubrega. Prof. dr. sc. Dubravka Jurišić Eržen govorila je o praktičnom pristupu kod primjene inzulinske pumpe i senzora za kontinuirano mjerenje glukoze. Naglasila je da je kombinacija ŠBT1 i celijakije posebno opasna jer stvara nepredvidive teške hipoglikemije zbog poremećaja apsorpcije hrane na razini probavne cijevi i ograničenja u vrsti namirnica. Zato treba kod svake napuhanosti sumnjati na celijakiju. U kasnijoj životnoj dobi probir za celijakiju se pravi u slučaju nemogućnosti postizanja dobre regulacije glikemije i prisutnost simptoma dijabetičke gastroenteropatije. Anti-tTG-IgA >26,1 RU/ml (normalno je <20 RU/ml) uz PH nalaz duboke duodenoskopije potvrđuje dijagnozu celijakije. Dijabetes i hipoglikemije – utjecaj na vozače Prof. Brain Freir iz Edinburgha održao je posebno zanimljivo predavanje o dijabetesu, hipoglikemijama i vozačkim dozvolama prema novim europskim propisima. Na sposobnost vozača koji boluje od šećerne bolesti najjače utječu hipoglikemije, oštećenje vida, ozbiljna osjetna i motorna neuropatija, amputacije donjih ekstremiteta, kao i povećana učestalost kardiovaskularnih bolesti. Oštećenje kongnitivnih funkcija nastupa kad vrijednost GUP padne ispod 3 mmol/l. Tada se gubi memorija, prestaje koncentracija usmjerena na vožnju, nedostaje mogućnost brzih odluka kao i koordinacije ruku i očiju. Ti kognitivni poremećaji perzistiraju i 45 minuta nakon izlaska iz stanja 54 hipoglikemije. Ispitivanja provedena na stimulatoru vožnje automobila tijekom ataka hipoglikemija u vozača sa ŠBT1 pokazala su porast sudara, velika ubrzanja i neodgovarajuća nagla kočenja, vožnju izvan ceste, prelaženje bijele linije koja označava sredinu ceste te ignoriranje znaka „stop“. Posebnu pozornost treba obratiti na sprječavanje hipoglikemija tijekom vožnje kako u vozača sa ŠBT1, tako i u onih sa ŠBT2 zbog rizika za razvoj hipoglikemije. Te bi osobe uvijek trebale provjeriti razinu šećera u plazmi prije no što sjednu za upravljač automobila, a potom bi trebali u redovitim intervalima tijekom vožnje u razdoblju od sata ili kraće ponavljati provjeru razine GUP-a. Treba uzeti u obzir čimbenike koji mogu predvidjeti pad glukoze u krvi, uključujući vrijeme uzimanja inzulina, vrijeme prošlo od zadnjeg obroka ili uzimanja hrane, te ukalkulirati tip, intenzitet i trajanje tjelovježbe, odnosno prethodne fizičke aktivnosti. Ukoliko je niska razina glukoze u krvi, istu treba liječiti odmah i na odgovarajući način, a vozač ne smije 30-60 minuta nakon izlaska iz hipoglikemije voziti zbog spomenutog kašnjenja oporavka kognitivnih funkcija. Osobama s dijabetesom koje su pod rizikom za nastanak hipoglikemija treba savjetovati sljedeće: 1) uvijek sa sobom nositi glukometar s vrpcama, uvijek imati pri ruci u vozilu odgovarajuće grickalice, uključujući brzotopiv izvor šećera (kao što su sok, nedijetalna gazirana pića sa šećerom, tvrde bombone ili dekstroza tablete), kao i grickalice s kompleksnim ugljikohidratima, mastima, proteinima (npr. sir krekeri); 2) nikad početi dugotrajnu vožnju s nisko normalnim razinama glukoze u krvi (npr. 3,9-5 mmol/l) bez prethodnog profilaktičnog uzimanja ugljikohidrata kako bi se izbjegao pad u glukoze u krvi; 3) zaustaviti vozilo čim se osjete prvi simptomi niske razine glukoze u krvi te hitno izmjeriti GUP i početi liječenje hipoglikemije; 4) ne nastavljati vožnju do postizanja normoglikemije i potpunog oporavka kognitivnih funkcija. Osobe s dijabetesom treba ocijeniti individualno, uzimajući u obzir povijest bolesti svakog pojedinca, Predsjednik Hrvatskog društva za dija betes i bolesti metabolizma doc. dr. sc. Dario Rahelić u društvu prof. Braina Freira iz Edinburgha, koji je na kongresu održao posebno zanimljivo predavanje o dijabe tesu, hipoglikemijama i vozačkim dozvo lama prema novim europskim propisima isto kao i moguću povezanost s rizicima vožnje. Novi bazalni inzulinski analozi O novim bazalnim inzulinskim analozima govorila je doc. dr. sc. Silvija Canecki. Stalna razina bazalnog inzulina (BI) podjednako je važna za ŠBT1 kao i za ŠBT2. Kod ŠBT1 bazalni inzulin nedostaje od početka bolesti, a u ŠBT2 nakon 5-10 godina trajanja nastaje manjak bazalnog inzulina te ga je nužno nadomjestiti. Od bitnog je značaja da se potrebe za BI nadomještaju, kako kod ŠBT1, tako i kod ŠBT2, dugodjelujućim inzulinskim analogom koji nema vršno djelovanje, čime se na minimum svodi mogućnost nastajanja hiperglikemije i hipoglikemije. Stari NPH inzulini ne zadovoljavaju te uvjete jer im je duljina djelovanja svega 12 sati, a posjeduju i izrazito vršno djelovanje. Kontinuirana s.c. infuzija brzodjelujućeg inzulinskog analoga kakva postoji u terapiji inzulinskim crpkama dobra je metoda, posebno pogodna za bolesnike sa ŠBT1, ali je još uvijek teško dostupna. Tek inzulinski analozi glargin i detemir udovoljavaju zahtjevu za kontinuiranom djelovanjem bez vršnog učinka. Jedina je razlika među njima duljina djelovanja (glargin 24 a detemir 14-16 sati). Daljnja istraživanja dovela su do razvoja novih inzulinskih pripravaka kao što je inzulin degludec (NovoNordisk), koji stvaranjem multiheksamera omogućuje ustrajno dugotrajno djelovanje bez vršnog djelovanja i s posve zanemarivim atakama hipoglikemije. Drugi novi M E D I X • P R O S I N A C 2 0 1 4 • G O D . X X • B R O J 1 1 3 / 1 1 4 • W W W. M E D I X . C O M . H R Stručna događanja predstavnik dugodjelujućih inzulinskih analoga je pegilirani lispro inzulin (Eli Lilly), koji dugo djelovanje zahvaljuje vezivanjem lispro inzulina na lanac polietilenglikola. Prema rezultatima, i taj inzulin ima dobre osobine. I dosadašnji „zlatni standard“ za bazalne inzuline inzulin glargin (s kojim se svi bazalni inzulini uspoređuju) dobiva novog nasljednika – glargin – jakosti 300 jed/ ml (U300) (Sanofi-Aventis). Taj jaki bazalni inzulin u odnosu na glargin inzulin pokazuje ravnomjerniji i dulji profil djelovanja od 24 sata. Svi ti inzulini u dogledno će vrijeme biti dostupni u kliničkoj praksi. Inzulini biološki slični glarginu O inzulinima biološki sličnim glarginu govorio je prim. dr. sc. Velimir Altabas. Pod terminom biološki lijek označujemo lijekove čija se djelatna tvar stvara u biološkom izvoru ili izlučuje iz biološkog izvora (ljudskog, životinjskog ili mikrobiološkog). Djelatne tvari bioloških lijekova značajno su složenije strukture od djelatnih tvari kemijskog podrijekla te se biološki slični lijekovi ni u kom slučaju ne mogu uspoređivati s generičkim lijekovima sastavljenim od malih molekula, jednostavne i stabilne kemijske strukture. Zbog složene strukture djelatne tvari i načina proizvodnje bioloških lijekova, nije vjerojatno proizvesti biološki lijek koji ima potpuno identičnu strukturu djelatne tvari kao izvorni biološki lijek. Iako biosličan lijek u osnovi ima isti klinički učinak kao izvorni biološki lijek, ti se lijekovi ne mogu izravno međusobno zamjenjivati. Standardni se pristup razvoju i odobravanju generičkih kemijskih lijekova, koji se temelji na dokazu bioekvivalentnosti s izvornim lijekom, ne može primijeniti kod biosličnih lijekova. U postupku razvoja i davanja odobrenja biosličnih lijekova potrebna su dodatna ispitivanja, čime bi se potvrdila njihova sličnost s izvornim lijekom. Kopije inzulina glargin prodaju se i koriste u nekim zemljama izvan Europe. Proizvodi su registrirani u zemljama u kojima nema konkretnih smjernica za biološki slične inzuline. U Indiji postoje Glaritus i Basalog, a u Kini Basalin inzulin. Europska agencija za lijekove izdala je stroge smjernice kako bi se dobilo odobrenje za biološki sličan inzulin. Izgleda da je tvrtka Eli Lilly zadovoljila te kriterije jer već iduće godine nastupa na tržištu sa svojim novim dugodjelujućim inzulinom koji je biološki sličan glarginu. Liječenje ŠBT1 interleukinom 2; noćne hipoglikemije Prof. dr. sc. Željka Crnčević Orlić prikazala je mogućnost liječenja i prevencije ŠBT1 interleukinom 2. Nakon što je prikazala imunološka zbivanja u procesu nastajanja ŠBT1, navela je da se egzokrina infiltracija otočića gušterače pojavljuje prije manifestacije ŠBT1. Kod zdravih ljudi postoji ravnoteža između T-regulatornih limfocita i T-pomagačkih limfocita. Ukoliko je više T-regulatornih limfocita, veća je tolerancija na autoimunost, dok prevladavanje T-pomagačkih limfocita pospješuje humorani autoimunitet i upalu. CD4 pomagački limfociti nalaze se i kod ŠBT1 i kod ŠBT2, dok se CD8 citotoksični limfociti nalaze isključivo kod ŠBT1. Ako je npr. okidač za pokretanje autoimunog procesa virus, preventivna imunološka terapija uvelike kasni ako se počinje nakon pojave kliničke manifestacije bolesti. U tom razdoblju bi se teoretski moglo zaštititi 10% preostalih β-stanica, koje će nastavkom autoimunog procesa nestati tijekom iduće godine razvoja bolesti. Interleukin-2 je snažan faktor rasta T-stanica te njegova primjena u velikoj količini dovodi do nagle proliferacije T-pomagačkih limfocita, čime se potiče upala i humoralna imunost. Autoimune bolesti su većim dijelom posredovane T-pomoćničkim limfocitima, te bi primjena IL-2 mogla pogoršati autoimuni proces. Međutim, ako se IL-2 primjenjuje u vrlo niskim dozama, može se postići tolerancija jer se potiče stvaranje i obnova T-regulatornih limfocita, a izbjegava proliferacija T-pomoćničkih limfocita. Već postoje izvještaji prvih iskustava na pacijentima gdje je primjena male doze interleukina -2 od 1,5-3 milijuna jedinica/dan s.c. u 10 bolesnika – pokazala izvrsnu toleranciju, indukciju stvaranja T-regulatornih limfocita i, što je najvažnije, Maestro dr. sc. Blaženko Juračić i zbor Splitskih liječnika pjevača uvelike su pri donijeli svečanom ozračju otvorenja 75. dana dijabetologa dovela do kliničkog poboljšanja u 8 od ukupno 10 ispitivanih bolesnika. Terapija je već korištena u imunoterapiji karcinoma. O noćnim hipoglikemijama u šećernoj bolesti govorio je prof. dr. sc. Velimir Božikov. Noćne hipoglikemije su česte i mogu biti dugotrajne u pacijenata koji koriste terapiju inzulinom ili sulfonilurejama, što i nije novost. Javljaju se noću jer je tada najizraženija osjetljivost na inzulin, a postoji najveći razmak između obroka i točaka samokontrole GUP-a. Zbog nedostatka kontraregulatornog odgovora u dubokom snu, česte su pojave smrti u krevetu, kome, konvulzije i Toddove paralize. Noćne hipoglikemije imaju utjecaj na kognitivnu funkciju čitav sljedeći dan. Bolesnici izostaju s posla i javljaju se depresije. Noćna hipoglikemija je česta, nerijetko asimptomatska i nije udružena sa snažnim kontraregulacijskim odgovorom. U 25% osoba postoji fenomen zore jer terapija konvencionalnim bazalnim inzulinima (NPH) prestaje prije ustajanja. Zato upotreba bazalnih inzulinskih analoga ili korištenje inzulinske pumpe uz smanjenje intenziteta tjelovježbe i konzumiranja alkohola može prevenirati noćne hipoglikemije. Bolest treba aktivno tražiti uzimanjem anamneze od bolesnika ili bračnog partnera u bolesnika koji se bude s niskom razinom glikemije natašte. Tu je nužan stalan monitoring glukoze kod kuće pomoću samomjerača, a povremeno je korisna i upotreba kontinuiranog mjerenja glukoze pomoću CGM uređaja. Prof. dr. sc. Slaven Kokić, dr. med. u.m. M E D I X • P R O S I N A C 2 0 1 4 • G O D . X X • B R O J 1 1 3 / 1 1 4 • W W W. M E D I X . C O M . H R 55
© Copyright 2024 Paperzz
