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capitolo Pellegrini

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Il comportamento umano tra geni e ambiente: nuove acquisizioni dalla
genetica molecolare
Silvia Pellegrini, Pietro Pietrini*
Dipartimento di Patologia Chirurgica, Medica, Molecolare e dell’Area Critica, Università di
Pisa.
*U.O. di Psicologia Clinica - Dipartimento di Neuroscienze, Azienda Ospedaliero
Universitaria Pisana - Pisa
Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Silvia Pellegrini
Dipartimento di Patologia Chirurgica, Medica, Molecolare e dell’Area Critica, Università di
Pisa.
S.D. di Patologia Clinica Universitaria - AUOP - Ospedale S. Chiara, via Roma 67, 56126
Pisa
Tel. 050 2211251
Fax 050 992806
e-mail: [email protected]
Molte ricerche compiute negli ultimi anni confermano l’esistenza di un legame tra
patrimonio genetico e comportamento. Aspetti della personalità umana quali l’intelligenza,
l’introversione e l’estroversione, il comportamento antisociale o prosociale, l’abuso di
sostanze, la ricerca continua di nuove sensazioni, sono alcuni tra i temi di maggior interesse,
oggetto di studio della genetica comportamentale. Lo sviluppo recente di innovative
metodologie di biologia molecolare ha portato al sequenziamento dell'intero genoma umano e
ha aperto lo studio delle basi molecolari del comportamento. In questo capitolo, vengono
presentate le più recenti acquisizioni in questo campo della ricerca.
Geni e comportamento: gli studi sui gemelli
Le prime indicazioni che l'assetto genetico di un individuo interviene nel modulare il
suo comportamento derivano dagli studi osservazionali condotti sui gemelli (Segal, 1999,
Ebstein et al, 2010). Questi studi rappresentano un ottimo strumento per stabilire il grado di
ereditarietà di un tratto comportamentale. Il disegno sperimentale più comune prevede il
confronto tra gemelli monozigoti (MZ) e dizigoti (DZ). I gemelli MZ condividono tutte le
sequenze genetiche, mentre i DZ hanno in comune circa il 50% dei propri geni. Assumendo
che le influenze ambientali siano le stesse per le coppie di gemelli MZ e DZ cresciuti dalle
stesse famiglie, un diverso grado di correlazione nel comportamento di due MZ rispetto a due
DZ, permette di stimare quanto il comportamento osservato sia ereditabile.
Ad esempio, l’autismo, malattia rara ma grave dell’infanzia, in cui i bambini mostrano
marcati deficit della comunicazione, fino agli anni ’80 si pensava che fosse causato
esclusivamente dall’essere cresciuti in un ambiente famigliare freddo e ostile o dal
sopraggiungere di un danno cerebrale. Studi successivi, che hanno messo a confronto il
rischio di autismo tra gemelli MZ e DZ, indicano che se un gemello di una coppia monozigote
è autistico, l’altro ha una probabilità del 60% di esserlo, mentre per i gemelli DZ questa
probabilità scende al 10% (Folstein and Rutter, 1977; Burmeister et al, 2009). Allo stesso
modo, i gemelli MZ di individui schizofrenici, hanno una probabilità del 48% di sviluppare la
malattia, probabilità che si abbassa al 17% per quelli DZ (Gottesman, 1991; Burmeister et al,
2009).
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Anche la correlazione con le capacità cognitive generali cambia tra gemelli MZ e DZ,:
si ha, infatti, un 85% di somiglianza tra i primi e un 60% tra i secondi (Bouchard and McGue,
1981). Considerando altri tratti della personalità, come, ad esempio, l’eccessiva propensione
per le situazioni pericolose, definita come “sensation-seeking” e l’uso e l’abuso di droghe e
alcool, è stato dimostrato, sempre con gli studi sui gemelli, che l’influenza della genetica è
sostanziale (Legrand e coll, 1999; Kendler and Prescott, 1998; Burmeister et al, 2009). Ne
deriva, quindi, che l’assetto genetico influisce sulla capacità di apprendimento di un
individuo, sul suo modo di interagire con gli altri, sulle scelte che opera e su tutti gli altri
aspetti della personalità, sia normale che patologica, contribuendo a determinare la varietà di
comportamenti che caratterizza il genere umano.
La genetica molecolare
Il completamento di un progetto ambizioso come il sequenziamento del Genoma
Umano ha aperto nuove prospettive, consentendo di studiare la genetica del comportamento
anche da un punto di vista molecolare.
Il genoma è l'insieme di tutte le sequenze di DNA presenti nel nucleo cellulare,
depositarie delle informazioni che permettono alle cellule di vivere, replicarsi, rispondere agli
stimoli esterni, decidere di morire. All'interno del genoma si localizzano i geni, segmenti di
DNA che codificano per la produzione di molecole di RNA messaggero che a loro volta
funzionano come stampo per la sintesi di proteine. Ogni persona possiede due copie di
ciascun gene in ogni cellula del proprio corpo, con l'eccezione delle cellule germinali
(spermatozoi ed ovociti), i globuli rossi e i geni localizzati sui cromosomi X ed Y nei maschi.
Una copia è ereditata dalla madre, l'altra dal padre. Ciascuna delle due copie di un gene
costituisce un allele. Quando due alleli sono identici si dice che l'individuo è omozigote per
quel gene mentre, quando sono diversi, si definisce eterozigote. Gli alleli di un gene possono
differire tra di loro anche per la sostituzione di un solo nucleotide (i nucleotidi sono le unità
costituenti la molecola DNA).
Il concetto di base è che non esiste un’unica sequenza del genoma umano, ma ogni
individuo ha un genoma unico. Confrontando il DNA di due o più soggetti ci si accorge che
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la maggior parte delle sequenze sono uguali e molte di esse sono le stesse anche per gli altri
primati, per gli altri mammiferi e perfino per organismi che occupano posizioni molto
inferiori nella scala evolutiva. Ciononostante, all'incirca ogni due - trecento nucleotidi si
possono trovare delle differenze, che costituiscono dei polimorfismi genetici quando sono
presenti in più dell’1% degli individui.
La maggior parte di queste varianti è data dalla sostituzione di un nucleotide con un
altro e costituisce un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP, secondo la dizione inglese
Single Nucleotide Polymorphism). Altre tipologie di varianti sono invece costituite dalla
ripetizione in tandem di corti tratti di sequenza (VNTR, dall'inglese Variable Number of
Tandem Repeats), che sono presenti in numero diverso da individuo a individuo. Un altro tipo
ancora di varianti del genoma, di più recente scoperta, sono i CNV (Copy Number Variation),
sequenze che si estendono da 1 kb fino a diverse megabasi di lunghezza, che possono essere
aggiuntive o mancanti nel genoma di un individuo se confrontato con quello di un altro. Tali
varianti spesso sono derivate ex novo e sono state associate con patologie mentali complesse
come l'autismo e la schizofrenia (Cook e Scherer, 2008). E' probabile che anch'esse
contribuiscano a fenotipi "dimensionali", i cosiddetti QTL (Quantitative Trait Loci) che
caratterizzano molti tratti comportamentali sia clinici che non (Cook e Scherer, 2008).
Le varianti che cadono all’interno di porzioni codificanti o regolatrici dei geni, cioè in
quei tratti di sequenza deputati alla trascrizione e alla traduzione dei geni in proteine, sono
quelli che determinano un effetto diretto sul fenotipo. Un esempio è dato dalla seconda forma
più comune di ritardo mentale dopo la Sindrome di Down, la Sindrome dell'X fragile. Il nome
X fragile deriva dal fatto che i cromosomi X di questi pazienti tendono a rompersi quando le
cellule sono fatte crescere su un dato terreno di coltura. Il fenomeno dell'X fragile è
interessante perché costituisce un tipo particolare di alterazione genica, in cui una corta
sequenza (CGG) presente nel gene FMR1 viene ripetuta erroneamente più di 200 volte
(Verkerk e coll., 1991). Questo tipo di difetto genetico è alla base anche di altre patologie
neuropsichiatriche come, ad esempio, la Corea di Huntington (Duyao et al, 1993).
Non sempre, però, l’effetto di una variante genetica è tale da inattivare completamente
il prodotto del gene e quindi da generare con certezza lo sviluppo di un fenotipo patologico.
Nella maggior parte dei casi queste varianti sono all’origine di effetti più sottili, cioè si
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comportano come fattori di suscettibilità che, sommati tra loro, possono dare origine a tratti
complessi, come appunto la maggior parte di quelli comportamentali.
Nel caso dei geni di suscettibilità la presenza di una determinata variante non significa
che l’individuo mostrerà necessariamente quel fenotipo, ad esempio una malattia, ma solo che
avrà una probabilità maggiore rispetto agli individui senza quell’allele di svilupparlo. La
variante è condizione né necessaria né sufficiente per la manifestazione del fenotipo: si può
avere l’allele di suscettibilità e non ammalarsi mai di quella malattia e ci si può ammalare di
quella malattia senza avere l'allele. Tuttavia, se si va a vedere qual è la frequenza di
quell’allele tra gli ammalati e tra i sani, si nota che nei primi è molto più alta che nei secondi.
Si parla pertanto di variante allelica che aumenta la suscettibilità o vulnerabilità a quella
determinata patologia. E’ evidente che altri fattori, genetici o ambientali, concorreranno a far
sì che alcuni individui sviluppino la patologia mentre altri no. Questo è il caso, ad esempio,
dell’allele epsilon 4 del gene APOE, che conferisce un rischio quattro volte maggiore di
sviluppare la Malattia di Alzheimer, forma grave di demenza che affligge un individuo su
cinque dopo gli 80 anni. Si tratta di una patologia complessa, nella cui insorgenza, almeno per
la forma sporadica che rende conto del 95% dei casi, è implicata l’alterazione di più geni
(Rocchi et al, 2003; Alzgene database-www.alzgene.org). La presenza della variante epsilon 4
di APOE, però, non è condizione necessaria né sufficiente perché si manifesti la malattia,
così come la sua assenza non preserva dalla possibilità di sviluppare demenza di Alzheimer.
Il fatto che queste varianti, singolarmente, abbiano un effetto relativamente modesto
sul fenotipo fa sì che non siano semplici da identificare.
Per individuarle si utilizzano solitamente gli studi di associazione in cui si valuta se
esiste una diversa frequenza di alcuni polimorfismi, selezionati in geni candidati, in un gruppo
di soggetti con fenotipo di interesse, ad esempio un tratto comportamentale, rispetto ad un
gruppo di soggetti di controllo senza quel fenotipo. Una maggior frequenza di un certo
polimorfismo nei soggetti con il fenotipo studiato permette di ipotizzare che ci sia una
relazione tra questo e la variante genetica considerata e quindi che il gene in questione possa
conferire predisposizione verso quel comportamento.
Spesso, però, l'utilizzo di geni candidati, scelti sulla base di ciò che si conosce della
loro funzione, può portare a risultati non sempre replicabili.
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Più completo è l'approccio degli studi GWA (Genome Wide Association), i quali,
utilizzando piattaforme che consentono di studiare milioni di polimorfismi
contemporaneamente, hanno rivoluzionato gli studi genetici e prodotto indicazioni
promettenti sulla possibile associazione tra alcuni loci cromosomici e certe malattie mentali
complesse quali la schizofrenia (Allen et al, 2008), l’ADHD (Brookes et al, 2006), il disturbo
bipolare (Gershon et al, 2008) e la dipendenza da alcool (Treutlein et al, 2009).
Grazie al veloce avanzamento delle tecnologie e ad alcuni grossi progetti successivi al
Progetto Genoma Umano, quale ad esempio "1000 Genomes - A deep catalog of human
genetic variation" (www.1000genomes.org/) - che si propone di sequenziare il genoma di
2500 persone (ad oggi 1092 sono già stati completati) appartenenti a 25 popolazioni delle
quattro etnie principali- è stato possibile identificare e catalogare nelle banche dati a
disposizione della comunità scientifica più di 20 milioni di polimorfismi umani da utilizzare
per gli studi GWA.
Il punto di forza di questi studi sta nel fatto che non sono guidati da un’ipotesi iniziale
ma analizzano contemporaneamente tutti i polimorfismi noti. La loro debolezza, al contempo,
nasce dalla possibilità di produrre un gran numero di falsi positivi e falsi negativi, che può
essere contenuta solo con l’applicazione di metodi statistici robusti.
La conferma definitiva di un’associazione genetica deriva però solo da lavori
successivi di meta-analisi, in cui dati provenienti da studi indipendenti sono confrontati e
raggruppati con metodo scientifico allo scopo di mantenere solo quelli replicati da più autori.
Un esempio di un dato comportamentale-genetico confermato da meta-analisi è rappresentato
dall’associazione tra alcuni alleli del gene MAOA e il comportamento antisociale (Taylor e
Kim-Cohen, 2007).
Il gene MAOA codifica per la monoaminoossidasi A, un enzima centrale nel
metabolismo della serotonina, importante neurotrasmettitore cerebrale coinvolto nella
regolazione del tono dell’umore e nella modulazione del comportamento. Nel promotore di
questo gene, vale a dire nella sequenza di DNA che ne regola l’espressione, è presente un
polimorfismo VNTR di cui si conoscono sei varianti alleliche. Quattro di queste varianti
(quelle con 2, 3.5, 4 e 6 ripetizioni della sequenza VNTR) determinano un’espressione
normale del gene e quindi una normale attività dell’enzima codificato, mentre le altre due
(con 3 e 5 ripetizioni) producono una ridotta espressione del gene e quindi una minore attività
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dell’enzima (Sabol et al, 1998). Si è visto che la tendenza a sviluppare comportamenti violenti
è scarsa sia per gli individui che hanno una normale attività enzimatica sia per coloro che
hanno un’attività enzimatica ridotta, se l’ambiente in cui sono cresciuti è un ambiente sano e
protettivo (Meyer-Lindenberg et al, 2006). Al contrario, tra gli individui cresciuti in un
ambiente socialmente malsano, che li ha esposti ad abusi e maltrattamenti fin dall’infanzia,
quelli con la variante MAOA che riduce l’espressione dell’enzima, mostrano comportamenti
violenti con una frequenza significativamente maggiore rispetto agli individui con normale
attività enzimatica (Caspi et al, 2002; Taylor e Kim-Cohen, 2007). Dunque, possedere la
variante allelica a bassa attività non determina di per sè lo sviluppo di un comportamento
aberrante, ma costituisce un fattore di maggior vulnerabilità ad eventi esterni avversi che può
dare adito allo sviluppo di un comportamento anormale.
Interessante è rilevare come sia stata riscontrata per la prima volta l’associazione tra
gene MAOA e comportamento violento. Nel 1993, infatti, Brunner e collaboratori, si
accorsero che in una famiglia olandese i cui componenti di sesso maschile si comportavano in
maniera particolarmente violenta macchiandosi dei reati più gravi, ricorreva una mutazione
sul cromosoma X (che nei maschi, ricordiamo, è presente in singola copia) che portava
all’inattivazione completa del gene MAOA (Brunner et al, 1993). La conferma del legame tra
l'inattivazione completa di MAOA e il comportamento violento venne poi dalla creazione di
topi knock-out per il gene MAOA che riproducevano lo stesso comportamento aberrante
(Cases et al, 1995; Scott et al, 2008 ). La variante olandese non è stata mai ritrovata in altri
soggetti al di fuori di quella famiglia, mentre la variante VNTR di cui sopra si trova nel 2-3%
degli individui.
Un altro polimorfismo per cui è stata ampiamente riportata un’associazione con il
comportamento antisociale, modulata dall’ambiente esterno, è l’allele Short del polimorfismo
5HTTLPR, localizzato nel promotore del gene che codifica per il trasportatore della
serotonina. Questa variante esiste in due forme, la L (long), che ha in più una sequenza di 44
nucleotidi che invece manca nell’allele S (short) (Heils et al, 1996). L’allele S è responsabile
di una ridotta espressione, pari al 30-40%, del trasportatore della serotonina, che causa un
dimezzamento nell’efficienza di trasporto di questo neurotrasmettitore (Heils et al, 1996).
Numerosi studi riportano un’associazione tra l’allele Short di 5HTTLPR e una maggiore
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predisposizione al comportamento antisociale, violento ed impulsivo (Virkkunen et al, 1995,
Sakai et al, 2006, Haberstick et al, 2006). Questa vulnerabilità al comportamento aggressivo
sembra accentuarsi in presenza di condizioni ambientali stressanti (Reif et al, 2007).
L’influenza del genotipo 5-HTTLPR (SS/SL vs. LL) sullo sviluppo di comportamento
violento sembra modulata dalle avversità psicosociali incontrate nell’infanzia (Retz et al,
2008). Allo stesso modo la presenza dell’allele S determina una maggiore vulnerabilità
all’ansia e alla depressione, soprattutto in condizioni ambientali sfavorevoli (Caspi et al,
2003). Per questo motivo, i soggetti con genotipo S/L o S/S sembrano essere maggiormente
inclini a manifestare aggressività, ansia e depressione di fronte ad eventi di vita
particolarmente stressanti (Craig, 2007, Reif et al, 2007).
Il ruolo dell'ambiente
I dati descritti sopra stanno cambiando anche il modo di interpretare il ruolo
dell’ambiente nella modulazione del comportamento. Molti fattori considerati dalle scienze
comportamentali come influenze ambientali, infatti, in realtà sembrano subire a loro volta un
condizionamento genetico.
Alcuni studi, ad esempio, suggeriscono che la variabilità nella risposta di certe aree
cerebrali, misurata mediante risonanza magnetica funzionale (fMRI), di fronte a stimoli con la
medesima valenza emotivo-affettiva venga modulata geneticamente. Hariri e collaboratori
hanno dimostrato che si ha una maggiore attivazione dell’amigdala - il cosiddetto computer
emotivo del cervello - in risposta a stimoli terrifici (percezione di facce con espressione di
paura), in soggetti che posseggono la forma allelica più corta di 5HTTLPR rispetto ai soggetti
con i due alleli più lunghi (Hariri e coll., 2002). Come è noto, stimoli a contenuto emotivo
negativo, quali espressioni di paura, rabbia, disgusto, aggressività, inducono una risposta
selettiva dell’amigdala e di altre strutture del sistema limbico in rapporto con essa (Zalla e
coll., 2000). Questa risposta dell’amigdala a percezioni a contenuto avverso è comune a tutti e
riveste certamente un ruolo fondamentale nei meccanismi di sopravvivenza, in quanto
consente di mantenere uno stato di allerta nei confronti dell’ambiente che ci circonda e di
mettere rapidamente in atto la risposta comportamentale più adeguata in caso di pericolo.
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Hariri e collaboratori hanno ipotizzato che la presenza dell’allele corto e la conseguente
alterazione a carico del trasportatore della serotonina possano favorire una sorta di iperattività
dell’amigdala che risponderebbe in maniera abnorme anche di fronte a stimolazioni
relativamente neutre. In altre parole, verrebbero percepiti come potenzialmente pericolosi
stimoli che in realtà non lo sono e pertanto il soggetto si troverebbe a vivere in uno stato
continuo di allerta e di ansia.
L'utilizzo di dati di esplorazione funzionale del cervello in associazione con tecniche
di genetica molecolare si è rivelata una strategia importante nella definizione delle basi
neurobiologiche del comportamento umano (Hariri e Weinberger, 2003). I dati funzionali
ottenuti con le neuroimmagini, infatti, rappresentano degli endofenotipi, vale a dire dei
fenotipi intermedi misurabili, che permettono di definire in maniera maggiormente oggettiva e
quantitativa i tratti comportamentali studiati. La definizione più esatta possibile del fenotipo,
infatti, è condizione indispensabile per poter ricavare dei dati di associazione genetica
attendibili, mentre la non replicabilità di molti di questi studi dipende proprio da un'errata o
non precisa scelta del fenotipo (Esslinger et al, 2009).
L'influenza che i geni esercitano nel mitigare o esacerbare l'effetto delle variabili
ambientali, quindi, sembra essere riconducibile al ruolo che i geni svolgono nel determinare
tratti personologici dell'individuo e, di conseguenza, la sua capacità di rispondere in modo
adattativo a specifici stimoli ambientali (Kendler et al, 1999; Plomin et al, 1990). Se allo stato
attuale non si può affermare che alcun gene sia in grado di causare direttamente un dato
comportamento, sia esso normale o deviante, non si possono nemmeno ignorare le evidenze
che fino ad ora la ricerca ha prodotto. Come si è visto, infatti, il possedere una determinata
variante allelica di geni che regolano il metabolismo di neurotrasmettitori coinvolti nella
modulazione del tono dell'umore, nel controllo degli impulsi e nei meccanismi di
gratificazione e punizione può essere associato ad un aumentato rischio di comportamenti
anormali e socialmente inaccettabili (Pellegrini, 2009).
Al contrario, varianti localizzate sui geni che codificano per i neuropeptidi ossitocina
(OXT) e vasopressina (AVP) e per i loro recettori sembrano influenzare positivamente tratti
comportamentali pro-sociali e affiliativi quali generosità, fiducia e capacità di comprendere
lo stato mentale e affettivo degli altri (Israel et al., 2008; Lerer et al., 2008; Meyer-Lindenberg
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et al., 2009; Ebstein et al, 2012). Gli stessi geni, grazie all'interazione con l'asse ipotalamoipofisi-surrene, sono stati messi in relazione anche con la capacità di reagire allo stress
attraverso differenti meccanismi, quali la riduzione dei livelli di cortisolo (Heinrichs et al,
2003; Knox e Uvnas-Moberg, 1998), l’inibizione della risposta cardiovascolare (Knox e
Uvnas-Moberg, 1998) e la minor attivazione dell'amigdala in risposta a stimoli di natura
emotiva (Domes et al, 2007). Esperimenti condotti su topi, nei quali è stato silenziato il gene
che codifica per il recettore dell'ossitocina, evidenziano lo svilupparsi in questi animali di
comportamenti sociali ed emotivi devianti, che includono l'aggressività e l'assenza di cure
parentali (Nishimori et al., 2008;Takayanagi et al,. 2005).
Tuttavia, l’effetto modesto che da sola ciascuna delle varianti genetiche ad oggi
identificate esercita nei confronti di fenotipi comportamentali complessi suggerisce che molti
sono i geni, così come gli stimoli ambientali, che cooperano nel determinare il
comportamento umano.
Come l'ambiente modula i geni: l'epigenoma
Ciò che emerge chiaramente è che l’interazione geni-ambiente è il nodo fondamentale
nella regolazione del comportamento. Abbiamo visto che i geni influenzano la risposta
individuale agli stimoli ambientali, ma oggi sappiamo che anche l’ambiente modula
l'influenza dei geni, ad esempio regolandone l’espressione.
Alla luce delle acquisizioni più recenti della genetica molecolare, si è scoperto che
anche i gemelli MZ, in realtà, non sono perfettamente identici da un punto di vista genetico.
Essi, infatti, posseggono numerose differenze epigenetiche, che possono giocare un ruolo
importante nell'indurre variazioni nel fenotipo, comportamento compreso (Fraga et al, 2005;
Kaminsky et al, 2009; Poulsen et al, 2007). Epigenetici sono definiti quei cambiamenti
ereditabili - presenti sia nelle cellule germinali, i gameti, che in quelle somatiche dell'espressione dei geni, che avvengono senza produrre cambiamenti nella sequenza
nucleotidica del DNA (Bollati e Baccarelli, 2010). I geni devono essere trascritti in RNA e
poi tradotti in proteine per funzionare, ma prima di essere trascritto un gene deve essere
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"acceso", cioé attivato. I geni non si attivano da soli, ma sono "accesi" o "spenti"
dall'epigenoma, vale a dire dal complesso sistema biochimico di regolazione che silenzia,
attiva e modifica l'attività trascrizionale dei geni senza modificare la sequenza stessa del
DNA (Bernstein et al, 2007). Quanto questi cambiamenti incidano sul fenotipo è illustrato
chiaramente dal ruolo che l'epigenoma esercita nella differenziazione cellulare: una cellula
cardiaca, ad esempio, differisce da un neurone dello stesso organismo, non perché le due
cellule siano diverse nella sequenza del DNA, ma perché posseggono un diverso programma
epigenetico.
Ci sono evidenze sempre maggiori del ruolo che le modifiche epigenetiche esercitano
durante lo sviluppo dei neuroni e della loro influenza nel modulare funzioni cognitive
normali quali la percezione, la memoria, l'apprendimento, le emozioni e il comportamento
(Allen et al, 2008; Meza-Sosa et al, 2012; Molfese, 2011). Un'errata regolazione epigenetica
può contribuire ad una espressione genica anomala alla base di numerose malattie
neuropsichiatriche e neurodegenerative, inclusi l'autismo, la schizofrenia, la depressione, e la
Malattia di Alzheimer (Abdolmaleky et al, 2011; Coppieters et al, 2011; Gruber et al, 2011).
Numerosi studi hanno mostrato come l'ambiente perinatale può programmare l'epigenoma
con conseguenze comportamentali che perdurano tutta la vita (Cameron et al, 2011; Goyal et
al, 2010; Champagne et al, 2008). L'esempio migliore deriva da studi condotti sui ratti
riguardanti la relazione stretta che esiste tra comportamento materno e capacità di risposta
allo stress della prole. Le madri di ratto esibiscono delle differenze interindividuali nel loro
modo di comportarsi nei confronti dei cuccioli. Ratti allevati da madri che li leccano e
mordicchiano spesso mostrano, da adulti, un livello decisamente ridotto di stress rispetto a
quegli animali allevati da madri che interagiscono molto poco con loro (Liu et al, 1997). Allo
stesso tempo, le femmine tenderanno a riprodurre da adulte lo stesso comportamento della
madre nei confronti della propria prole e, se allevate da madri adottive, tenderanno ad
assomigliare più a queste ultime nel comportamento materno anziché alle loro madri
biologiche (Barah et al, 2007; Champagne e Curley, 2009). Weaver et al, (2004) osservarono
che i ratti allevati da madri con i due comportamenti parentali opposti mostravano diversi
livelli di metilazione (uno dei meccanismi principali di regolazione epigenetica) nel
promotore del gene che codifica per il recettore dei glucocorticoidi. Quelli allevati da madri
più "affettuose" mostravano una ridotta metilazione corrispondente ad una maggiore
espressione del recettore nell'ippocampo e di conseguenza ad una diminuita risposta allo
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stress. Si ritiene che queste caratteristiche di metilazione che si mantengono anche nel ratto
adulto siano funzione diretta del comportamento materno.
Anche l'ambiente prenatale sembra influire in maniera epigenetica sullo sviluppo
neuronale. Ad esempio, studi epidemiologici hanno dimostrato che un'insufficiente
disponibilità di proteine dovuta a scarsa alimentazione, anche moderatamente ridotta, così
come lo stress subito dalla madre durante la gravidanza hanno effetti negativi sullo sviluppo
cerebrale e di conseguenza sul comportamento, le capacità cognitive e la reattività emotiva
della prole (Mueller e Bale, 2008; Oberlander et al, 2008; Morgan e Bale, 2011; Zucchi et al,
2013).
Da quanto detto fin qui, si intuisce che la semplice presenza di una variante genetica
nel profilo di un individuo non significa necessariamente che quella variante sia in grado di
essere trascritta e quindi di influire sul fenotipo. Questo aiuta a spiegare, almeno in parte, il
cosiddetto "problema dell'ereditabilità mancante", cioè del perché, nonostante l'enorme
numero di studi GWA e di associazione con geni candidati, pochi geni sono stati identificati
come realmente responsabili di fenotipi comportamentali (Charney, 2012). Ciò dipende dalla
plasticità fenotipica che può essere definita come la capacità di un organismo di cambiare il
fenotipo in risposta all'ambiente, in un'ottica di una migliore capacità di adattamento e di
sopravvivenza della specie. Se ne deduce, quindi, che la progenie eredita dai propri genitori
non solo i geni ma anche l'ambiente o, meglio, le modifiche che l'ambiente produce
sull'espressione dei geni. Tutto ciò, pur complicando ulteriormente la possibilità di chiarire i
fenomeni neurobiologici alla base del comportamento, ci dà ancora una volta di più la misura
di quanto l'assetto genetico di ogni individuo, insieme all'ambiente in cui si è trovato a
crescere, in particolar modo l'ambiente pre e perinatale, siano determinanti sul suo
comportamento.
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