Palais am Festungsgraben Vorwort Vorwort Vorwort Die PET/CT (Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie) ist ein leistungsfГ¤higes Untersuchungsverfahren, dessen diagnostisches Potenzial bisher vor allem in der Onkologie genutzt wurde. Dank prГ¤ziser Tumorlokalisation kГ¶nnen unnГ¶tige Operationen vermieden und Therapien optimiert werden. Dies hat auch der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) erkannt: Seit April dieses Jahres kГ¶nnen sich gesetzlich versicherte Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Rahmen der ambulanten Versorgung mit PET/CT untersuchen lassen. Dass auch die KostenГјbernahme fГјr die Diagnostik weiterer Krebsarten folgen wird und muss, war immer auch ein Anliegen unserer bisherigen Berliner PET/CT-Symposien. Das diesjГ¤hrige Symposium schlГ¤gt nun eine andere, weniger gesundheitspolitisch orientierte Richtung ein. Unter dem Titel „Arteriosklerose versus IschГ¤mie. PET/CT 64: Diagnostisches Potenzial bei einem Paradigmenwechsel in der Kardiologie“ diskutierten internationale Wissenschaftler und Mediziner Гјber innovative Diagnostik und ihre therapeutischen MГ¶glichkeiten. Denn die aktuelle GerГ¤tegeneration, die PET/CT 64 bzw. PET/CT high resolution, Г¶ffnet nun auch der Kardiologie neue TГјren. Das hoch auflГ¶sende PET/CT-GerГ¤t erkennt – ohne Katheter – Anzeichen einer koronaren Herzerkrankung und beurteilt das langfristige Herzinfarktrisiko. Auch die Frage, wie kГ¶rperlich belastbar ein Patient ist und ob er von einer Bypass-Operation noch profitiert, kann mit der PET/CT high resolution zuverlГ¤ssig beantwortet werden. Dabei sind die Bilder gestochen scharf und werden so schnell aufgenommen, dass sogar Patienten mit HerzrhythmusstГ¶rungen untersucht werden kГ¶nnen. Allein dieses Potenzial markiert die Bedeutung des neuen PET/CT-GerГ¤ts fГјr die Gegenwart und Zukunft. So folgt auch das 5. Symposium dem Kerngedanken der Anerkennung medizinischen Fortschritts. Die positive Resonanz veranlasste uns, diese richtungweisende Veranstaltung – wie auch in den vergangenen Jahren – zu dokumentieren. In diesem Zusammenhang danken wir besonders den Referenten, die unsere Veranstaltung mit aufschlussreichen VortrГ¤gen und eindrucksvollen Erfahrungsberichten bereicherten und so die vorliegende BroschГјre erst ermГ¶glichten. Wolfgang Mohnike Symposium 2007 Referenten Prof. Dr. Wolfgang Mohnike Prof. Dr. Dr. Otmar Schober Prof. Dr. Gustav HГ¶r Prof. Dr. Heinrich Schelbert Prof. Dr. JГјrgen vom Dahl v.l.n.r.: Prof. Dr. Heinrich Schelbert, Prof. Dr. Bodo-Eckehard Strauer Prof. Dr. Torsten Kuwert JГјrgen Liminski v.l.n.r.: Sandra Will, Prof. Dr. Wolfgang Mohnike, Sabine ThГјrk Symposium 2007 Inhalt Inhalt 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Wolfgang Mohnike BegrГјГџung Seite 4 Gustav HГ¶r ErГ¶ffnung Seite 5 Otmar Schober (& Michael SchГ¤fers) MГ¶glichkeiten der molekularen Bildgebung in der Kardiologie – Aktuelle ForschungsansГ¤tze Seite 6 Torsten Kuwert Korrelative Bildgebung in der Kardiologie: Theoretische AnsГ¤tze und klinische Anwendung Seite 8 JГјrgen vom Dahl I-123 MIBG Imaging bei Herzinsuffizienz Seite 10 Wolfgang SchГ¤fer SPECT/CT und PET in der nicht-invasiven kardiologischen Diagnostik Seite 15 Heinrich Schelbert Aktuelle Entwicklung auf dem Gebiet der PET-Diagnostik in der Kardiologie Seite 19 Wolfgang Mohnike Erster Erfahrungsbericht seit Inbetriebnahme der PET/CT high resolution – Potenziale fГјr die Herz- und Krebsdiagnostik Seite 24 Wolfgang Burchert Nuklearkardiologische UntersuchungsmГ¶glichkeiten beim Diabetes mellitus Seite 27 Bodo-Eckehard Strauer (in Zusammenarbeit mit Michael Brehm und Christiana Schannwell) PET und SPECT in der Diagnostik der Stammzelltherapie bei Myokardinfarkt Seite 30 Gustav HГ¶r Schlusswort Seite 33 12. Bernd Pichler Nicht-invasive Micro-PET-Bildgebung von atherosklerotischen Plaques bei ApoE-MГ¤usen (Manuskript lag zum Druckzeitpunkt nicht vor) 13. Glossar Seite 34 14. Impressum Seite 37 Symposium 2007 1. BegrГјГџung 1. BegrГјГџung Wolfgang Mohnike Sehr verehrte Damen und Herren, ich begrГјГџe Sie herzlich zu unserem kardiologischen Symposium. Viele spannende Inhalte und eine ganze Reihe sehr interessanter VortrГ¤ge erwarten uns heute. Deshalb mГ¶chte ich mich mit der Vorrede nicht lange aufhalten und nur einige wenige Worte zur Einstimmung sagen. Die Symposien zur PET/CT in der Onkologie fanden in den vergangenen Jahren in der FranzГ¶sischen Friedrichstadtkirche statt, in diesem Jahr im Palais am Festungsgraben – anderes Thema, anderer Raum. Wie fast immer bei uns, geht es um neue diagnostische MГ¶glichkeiten. Es geht um die Frage: Bringen neue diagnostische MГ¶glichkeiten auch VerГ¤nderungen der Denkweise oder bringen neue Forderungen diagnostischer Art neue technische LГ¶sungen? Vorab einige Worte zu dem GebГ¤ude, in dem wir uns befinden: Das Palais am Festungsgraben geht auf Friedrich den GroГџen zurГјck. Er schenkte im Jahre 1751 das GrundstГјck seinem Kammerdiener Johann Gottfried Donner. Daher auch die damalige Bezeichnung „Palais Donner“. Auch Heinrich von Kleist war hier einst tГ¤tig. Er war sicher kein begnadeter Finanzbeamter, seine Interessen lagen eher im literarischen Bereich. Das Ende des GebГ¤udes war zugleich das Ende des PreuГџischen Staates, als Napoleon hier einmarschierte. Es kam zu einer Wiedergeburt, an der Freiherr vom und zum Stein groГџen Anteil hatte. WГ¤hrend und nach den Befreiungskriegen hatte hier das PreuГџische Finanzministerium seinen Sitz und Freiherr vom und zum Stein seine Wohnung. 1863 wurde dieses GebГ¤ude mehrfach umgebaut in die klassizistische Form. Einige reprГ¤sentative RГ¤ume kamen hinzu, so auch dieser schГ¶ne Saal mit den prachtvollen Deckenmalereien und MarmorsГ¤ulen (s. Abb. 1). 1945 – das GebГ¤ude hatte viele KriegsschГ¤den erlitten – erfolgte eine Rekonstruktion. Ab 1950 wurde es der zentrale Sitz der Gesellschaft fГјr Deutsch-Sowjetische-Freundschaft. 1990 wurde eine neue Bestimmung fГјr das Haus gesucht. Nach einigem Hin und Her einigte man sich auf die heutige Bezeichnung „Palais am Festungsgraben“. Hier finden unter anderem sehr interessante Diskussionen zur Entwicklung von Berlin statt. 4 Symposium 2007 Zum Stichwort Entwicklung: Es hat auch eine Entwicklung gegeben auf dem Gebiet der PET. Die erste Indikation wurde per 1. April in gГјltiges Recht ГјberfГјhrt, d. h., die Diagnostik des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms und des Lungenrundherds ist jetzt eine Leistung, die zu Lasten der gesetzlichen Kassen abgerechnet werden kann. Man ist fast geneigt zu sagen „die zu Gunsten der gesetzlichen Kassen abgerechnet werden kann“, denn als Last wГјrde ich es nicht bezeichnen. Ich sehe ein groГџes Potenzial an verbesserter Medizin durch SparmГ¶glichkeiten. „Die Zeit verschiebt nicht nur die Zwecke, auch andre Mittel fordert sie“, sagte Goethe bereits im Jahre 1818. Auch heute passt dieses Zitat noch: Wir haben sicher neue Herausforderungen, wir haben neue therapeutische MГ¶glichkeiten und diese neuen therapeutischen MГ¶glichkeiten in der Kardiologie erfordern natГјrlich neue diagnostische AnsГ¤tze. In diesem Sinne wГјnsche ich dem Symposium einen guten Verlauf. Abb.1: Marmorsaal im Palais am Festungsgraben Professor Dr. med. Wolfgang Mohnike ist Vorsitzender des PET e.V. sowie MitbegrГјnder des Diagnostisch Therapeutischen Zentrums am Frankfurter Tor, Berlin. Er ist Mitglied der Deutschen Gesellschaft fГјr Nuklearmedizin. ErГ¶ffnung 2. 2. ErГ¶ffnung Gustav HГ¶r Historisch steht die Herz-Kreislauf-Diagnostik unter dem Patronat zweier groГџer Internisten: Franz Volhard und Herrmann L. Blumgart. Meine Faszination fГјr die Kardiologie seit 50 Jahren als Doktorand und Assistent an der 1. Medizinischen UniversitГ¤tsklinik MГјnchen brachte mich spГ¤ter mit dem viel jГјngeren Bodo E. Strauer zusammen, der u.a. mit U. BГјll eine vorbildliche Kooperation entwickeln konnte, die im Aachener Team (vom Dahl) erfolgreich umgesetzt wurde. Ein ganz groГџer Gewinn fГјr diese Tagung ist auch Heinrich Schelbert, den ich in San Diego kennenlernen durfte. Heute ist er die SpitzenkoryphГ¤e der multimetabolischen Kardio-PET: Aus erster Hand wird er Гјber die Molekularkardiologie in der UCLA (University of California, Los Angeles) berichten, ebenso wie Otmar Schober aus seinem Zentrum. Wolfgang Burchert referiert Гјber ein in der Nuklearmedizin seit langem kommentiertes Thema „Diabetes mellitus“, das in der SPECT- und PETAtherosklerose-Г„ra eine groГџe AktualitГ¤t erreicht hat. Theoretisch war der Paradigmenwechsel von der Koronarstenose, dem „culprit vessel“ bis zum heute relevanten „culprit plaque“ seit Dekaden vorprogrammiert – er ist jetzt der RealitГ¤t nГ¤her gerГјckt. Die Atherosklerose, ebenfalls im Zentralfokus der kardiologischen Nuklearmedizin, wird mit SPECT/CT – fГјr Kalknachweis und den nicht-invasiven Ausschluss von kritischen Koronarstenosen (siehe LMU, Ludwig-Maximilians-UniversitГ¤t MГјnchen) – und mit PET/ CT (ZГјrich, Diagnostisch Therapeutisches Zentrum Berlin) ganz neue Aspekte erschlieГџen. Hier sind z. B. die Identifikation und Lokalisation von stabilen/instabilen Koronarplaques und die koronare Perfusionsreserve zu nennen, mit VorstoГџ bis in die molekulare Ebene (vgl. Referat Bodo E. Strauer). Im Zeitalter der IntermodalitГ¤t kann kein bildgebendes Verfahren einen Monopolanspruch erheben. Bei allem Respekt vor Herzkatheter und intrakoronarem Ultraschall – in der Hochrisikosituation – das wГ¤re eine verfehlte Strategie. Wie ich Prof. Mohnike seit seiner Kardiologiezeit kenne, wird er nicht zГ¶gern, auch Kardio-MRT, die molekulare Kernspin-Tomographie, und zu gegebener Zeit die Kardio-PET/MRT-Fusion in kГјnftige Treffen einzuplanen. Auch zukГјnftige Problematiken der Nuklearkardiologie, z. B. die KHK bei Frauen, bei stummer IschГ¤mie und bei familiГ¤r-genetischen Risiken, wird er thematisieren. Die Atherosklerose wird im jГјngst zitierbaren Konsensusbericht Anregungen bieten.1 2 3 In diesem Sinne Гјbermittle ich alle guten WГјnsche zum Auftakt dieser hochkarГ¤tig besetzten Veranstaltung unter der bewГ¤hrten Moderation von JГјrgen Liminski. 1. All Types of Atherosclerotic plaques with a high liklihood of thrombotic complications Should be considered as vulnerable plaques 2. Vulnerable plaques are not the only culprit factors In the development of - acute coronary syndromes (ACS) - acute (myocardial) infarction - cardiac death also -vulnerable blood („thrombosis“) - vulnerable myocardium :“fatal arrythmia“ = vulnerable patient (prone to cardiac events) 3. Need of developing a method for cumulative risk assessment including variables - plaque - blood - myocardial vulnerability Abb. 2: Atherosclerosis – SHAPE Task Force4 Prof. em. Dr. med. Gustav HГ¶r ist ehemaliger Direktor der Klinik fГјr Nuklearmedizin und des Zentrums der Radiologie der Johann-Wolfgang-Goethe-UniversitГ¤t in Frankfurt. Er ist seit 1977 Mitglied der American Society of Nuclear Medicine und Mitglied der Academy of Molecular Imaging Los Angeles, USA. 1 Naghavi M, Libby P, Falk E, et al.: From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part I. Circulation. 2003; 108: 1664-1672. 2 Naghavi M, Libby P, Falk E, et al.: From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part II. Circulation. 2003; 108: 1772-1778. 3 Naghavi M, Falk E, Hecht H, et al.: From vulnerable plaque to vulnerable patient: Part III. Executive Summary of the Screening for Heart Attack Prevention and Education (SHAPE) Task Force Report. Am J Cardiol. 2006; 98: 2H-15H. 4 Screening of Heart Attack Prevention Naghavi M, et al. 2003/2006 (quoted: acc. Lucignani G: Hints on new applications of emission tomography and magnetic resonance in neuro-oncology. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007; 34: 1310-1315. Closing remarks HГ¶r G, Berlin 09.05.2007) Symposium 2007 5 3. Otmar Schober 3. MГ¶glichkeiten der molekularen Bildgebung in der Kardiologie – Aktuelle ForschungsansГ¤tze Otmar Schober (& Michael SchГ¤fers) Dieser Beitrag konzentriert sich auf die prГ¤klinische Forschung im Bereich der Kardiologie. Die prГ¤klinische Forschung beinhaltet die Forschung an Zellen und verschiedenen Tiermodellen, hГ¤ufig an transgenen Mausmodellen. Ein Beispiel eines unerwarteten kardiovaskulГ¤ren Ereignisses ist der Herzinfarkt von Menschen, wie Bill Clinton. Trotz seiner bekannten kleinen SГјnden, wie z. B. das Rauchen von Zigarren, deutete kein weiterer Parameter auf ein erhГ¶htes Risikopotenzial fГјr eine Herz-Kreislauf-Erkrankung hin. Wie kГ¶nnen also versteckte Herzerkrankungen bei Personen, die sonst gesund erscheinen, frГјhzeitig erkannt werden? Der AuslГ¶ser eines Herzinfarkts oder Hirninfarkts liegt in der Ruptur einer so genannten Plaque – also einer Auflagerung in einer Arterie in einem Herzkranzgefäß oder in der Halsschlagader. ReiГџt diese Plaque auf, gelangen verklumpte Thrombozyten in die Blutbahn. Abbildung 1 zeigt eine Rasterelektronenmikroskopie-Aufnahme aus der Sicht der inneren Schicht eines Gefäßes (Aufnahme von Russel Ross). Neben den Fresszellen, den Makrophagen, sind die genannten Thrombozyten zu erkennen, die einen Thrombus bilden. Bei einer Ruptur werden die Thromben frei und kГ¶nnen zum Verschluss eines Endstromgefäßes fГјhren. Das klinische Ereignis ist dann der Infarkt, der im schlimmsten Fall zum Tode fГјhrt. Endothelium Macrophages Thrombus Abb. 1: Rasterelektronenmikroskop-Aufahme eines Gefäßes 6 Symposium 2007 Das Ergebnis einer Metaanalyse zeigt, dass bei fast 60 % der Patienten, die eine Plaque-Ruptur mit tГ¶dlicher Thrombose aufwiesen, das AusmaГџ der Verengungen der Koronargefäße als nicht relevant eingestuft wurde (< 75 %). Diese waren der bisherigen Diagnostik entweder nicht zugГ¤nglich oder wurden nicht als Risiko fГјr ein Ereignis eingestuft. Es handelt sich also um ein klinisch hochrelevantes Problem. Das Spektrum, das zur klinischen Bildgebung benГ¶tigt wird, reicht von der morphologischen Darstellung bis zur molekularen Ebene. Zur VerfГјgung stehen uns zur morphologischen Bildgebung RГ¶ntgenstrahlung (CT), Ultraschall und Kernspin-Tomographie (MRI). Zur molekularen Bildgebung kГ¶nnen derzeit SPECT/ PET oder die Kombination SPECT/CT und PET/CT im Patienten genutzt werden. Wie kГ¶nnen wir bereits vor diesem Ereignis die Ursachen des individuellen Risikos bildlich darstellen? Wir nГ¤hern uns zuerst mit der prГ¤klinischen und molekularen Bildgebung systematisch diesem Problem. Aber wer ist nun davon betroffen? Im Vorfeld gibt es MГ¶glichkeiten, das kardiovaskulГ¤re Risiko nicht-invasiv abzuschГ¤tzen. Einen wesentlichen Algorithmus bietet die Framingham-Studie. Eine zweite Studie – die PROCAM-Studie (Prospective Cardiovascular MГјnster Study) – wurde vom Arteriosklerose-Institut von MГјnster entwickelt. Aufgrund verschiedener unabhГ¤ngiger Variablen, die etwa durch Anamnese erfasst oder mittels Blutparameter bestimmt werden (z. B. Alter, systolischer Blutdruck, LDL-C, HDL-C, Angina Pectoris, Diabetes mellitus, Rauchen, familiГ¤re Vorbelastung), werden die Patienten Risikogruppen zugeordnet. Aber selbst bei den Patienten der hГ¶chsten Risikogruppe kГ¶nnen wir nur bei etwa 20 % der FГ¤lle voraussagen, ob ein so genanntes kardiales Ereignis innerhalb der nГ¤chsten 10 Jahre eintritt. Wie kann nun das individuelle Risiko fГјr den vulnerablen Patienten besser erfasst werden? Die Wahrscheinlichkeit eines klinischen Ereignisses durch eine vulnerable, verletzliche Plaque ist individuell abhГ¤ngig von genetischen, systemischen oder weiteren Risikofaktoren. Die systemischen Risikofaktoren kГ¶nnen neben den Framingham- oder PROCAM-Algorithmen durch den „Kalziumscore“ mit der Otmar Schober 3. Multislice-CT (MSCT) bei – seltenem – unauffГ¤lligem Ergebnis ausgeschlossen werden. Das individuelle Risiko ist jedoch abhГ¤ngig von der Verletzbarkeit der einzelnen Plaques, d. h. von der Wahrscheinlichkeit, dass die OberflГ¤che einer Plaque instabil wird. Vorerst in der prГ¤klinischen Evaluation ist hier die molekulare Bildgebung von Bedeutung. Die molekulare AktivitГ¤t kann mit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) evaluiert werden. im Patienten Anwendung finden sollen, dГјrfen nicht toxisch sein. FГјr die bildgebende Diagnostik werden Verfahren der Bildakquisition, -rekonstruktion und -verarbeitung entwickelt. Dieses kann nur durch eine Zusammenarbeit aus den Bereichen Mathematik/Informatik und Physik erreicht werden. Ausgehend von der Bildgebung in Mausmodellen liegt die Perspektive der molekularen Bildgebung in der klinischen Anwendung der neu entwickelten Methoden. Bisher basierte die Diagnose hauptsГ¤chlich auf morphologischen Verfahren. Das heiГџt, die Verengung von Herzkranzgefäßen wird durch eine Koronarangiographie oder durch MSCT bestimmt. Mit der prГ¤klinischen Diagnose kommen wir nun einen Schritt weiter. In Abbildung 2 sehen Sie ein IschГ¤miemodell, also das Modell einer kontrollierten Minderdurchblutung bei einer Maus, hier mit dem Kaliumanalogon Ammoniak (NH4+) dargestellt. In dem sagittalen Schnitt eines MГ¤useherzens ist die IschГ¤mie zu sehen. Die folgende Reperfusion wurde nach histologischen Kriterien bestГ¤tigt. Gleichwohl ist Perfusion nur ein sekundГ¤rer Parameter bei der Darstellung der Konsequenzen einer PlaqueaktivitГ¤t. Wir mГјssen primГ¤re Parameter analysieren – solche Parameter, die eine AktivitГ¤t dieser Plaques, z. B. das Risiko des Zerschneidens der OberflГ¤che, darstellen. Dieses ist mit Enzymen, Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), gelungen. Ein Beispiel fГјr einen weiteren molekularen Prozess, der in diesem Zusammenhang eine Rolle spielt, ist die Apoptose, der programmierte Zelltod. Die In-vivoDarstellung ist nicht trivial, da sich eine Plaque zusГ¤tzlich durch die HerztГ¤tigkeit bewegt. Aber auch der Brustkorb bewegt sich durch die Atmung. So ist es eine Herausforderung, die kleinen Signale, die wir mit der Bildgebung Abb. 3: SFB 656 „Molekulare aufnehmen, auf die Herzkranzge- kardiovaskulГ¤re Bildgebung – MoBil“ fäße zu projizieren. Hier hilft die Hybridbildgebung oder die multimodale Bildgebung, sie fГјhrt beide Verfahren zusammen. Eine einzige Bildgebung ist nicht ausreichend, um die Fragen zu beantworten. Wir benГ¶tigen verschiedene bildgebende Verfahren nebeneinander und gleichzeitig, um sowohl eine anatomische als auch eine molekulare Information zu erhalten. MRT und PET scheinen schon wegen der Strahlenexposition der CT bei rГ¤umlich hochauflГ¶senden GerГ¤ten die idealen Verfahren, um zusammengefГјhrt die wichtigsten prognostischen Parameter darzustellen: Gefäßmorphologie, Makround Mikrozirkulation, Funktion des Endothels, Kontraktion, Metabolismus und Gefäßwand. SA VLA Abb. 2: IschГ¤mie und Reperfusion Die systematische Herangehensweise, die eine LГ¶sung anbietet, ist in Abbildung 3 dargestellt – dem Logo eines interdisziplinГ¤r und interfakultГ¤r angelegten Sonderforschungsbereiches (SFB 656; Molekulare kardiovaskulГ¤re Bildgebung, von der Maus zum Menschen). ZunГ¤chst mГјssen die Targets identifiziert werden, d. h. beschrieben werden, an welcher entscheidenden molekularen Stelle es zu einer Plaqueruptur kommt. Dann werden mit Hilfe der Chemie geeignete Reporter hergestellt, die uns mitteilen, wo sich diese Targets befinden. Diese Probes oder Reporter, die in die menschliche Zelle gelangen und spГ¤ter auch Zusammenfassend zeigt sich, dass die molekulare Bildgebung ein sensibles Werkzeug ist, um klinisch relevante Parameter, z. B. Arteriosklerose, darzustellen. Sie erГ¶ffnet perspektivisch neue Dimensionen zur Feststellung des individuellen Risikos des Patienten. Die prГ¤klinische Bildgebung anhand von Mausmodellen erfordert aufgrund der kleinen und beweglichen Objekte spezielle bildgebende Verfahren. Eine optimale Bildgebung unter diesen Bedingungen ist nur mit Hilfe verschiedener Disziplinen mГ¶glich. Neben der Nuklearmedizin und der Radiologie spielt die Kardiologie eine wichtige Rolle. Univ.-Professor Dr. med. Dr. rer. nat. Otmar Schober ist Direktor der Klinik und Poliklinik fГјr Nuklearmedizin des UniversitГ¤tsklinikums MГјnster. Symposium 2007 7 4. Torsten Kuwert 4. Korrelative Bildgebung in der Kardiologie: Theoretische AnsГ¤tze und klinische Anwendung Torsten Kuwert Die Anwendung dieser Verfahren zur Darstellung molekularer VorgГ¤nge wurde bereits von meinen beiden Vorrednern exzellent demonstriert. Das Journal of Nuclear Medicine verГ¶ffentlichte dieses Jahr eine Abbildung, die die AktivitГ¤t der Matrix-Metallo-Proteinase in einem Plaque durch radioaktiv markierte Matrix-Metallo-Proteinase-Inhibitoren darstellt.1 Die CT-Bilder auf der linken Seite erscheinen noch etwas verwaschen und ein rГ¤umlicher Eindruck ist kaum vorhanden. Einen Г¤hnlichen Eindruck vermitteln die PET-Bilder, die zwar Anreicherung erkennen lassen, die aber allein durch die PET-Diagnostik nicht zuzuordnen sind. Dies motiviert natГјrlich, die PET- und auch SPECT-Diagnostik mit morphologischen Verfahren zu kombinieren. Die genaueste Art dies zu erreichen, besteht in der Konstruktion von Hybridkameras, in denen Detektorkomponenten der morphologisch orientierten Verfahren mit solchen der nuklearmedizinischen Verfahren kombiniert werden (sog. hardwarebasierte Fusion). Beispiele wГ¤ren das SPECT/CT oder das PET/CT-GerГ¤t, das den Anlass dieses Symposiums bietet. Die Kombination zwischen PET und MRT hat Herr Pichler bereits mit – meiner Meinung nach – sensationellen Bilddaten vorgestellt. Wie lГ¤sst sich nun die korrelative Bildgebung oder auch Fusionsbildgebung dazu verwenden, die AbbildungsunschГ¤rfe der nuklearmedizinischen Verfahren sowie die durch EinschrГ¤nkungen in der Strukturdarstellung bedingten Messfehler auszugleichen? 1. Partialvolumenkorrektur In Abbildung 1 wurde der gemessene Uptake dem Quotienten aus der Strukturgröße, in der wir eine RadioaktivitГ¤tskonzentration messen, und der AuflГ¶sung des nuklearmedizinischen MessgerГ¤tes gegenГјbergestellt. 1 Wu YW, et al.: Characterization of Plaques Using 18F-FDG PET/ CT in Patients with Carotid Atherosclerosis and Correlation with Matrix Metalloproteinase-1. J Nucl Med. 2007; 48: 227-233. 8 Symposium 2007 Measured Uptake Error Background In lung very low! Lesion Size/ Resolution 2 Abb. 1: Gemessene Uptakes gegen den Quotienten aus der Strukturgröße und der AuflГ¶sung des nuklearmedizinischen MessgerГ¤tes Vereinfacht kann man sagen, dass bei abnehmender LГ¤sionsgröße der Messfehler zunimmt. Ein Problem, das mit der BeschrГ¤nkung der rГ¤umlichen AuflГ¶sung zusammenhГ¤ngt. Die rГ¤umliche AuflГ¶sung bei der PET betrГ¤gt ca. 5 mm, so dass bei Betrachtung von atherosklerotischen Plaques, die zwischen 2 und 3 mm groГџ sind, Probleme mit der Quantifizierung der Tracerkonzentration auftreten. Wenn aber mit morphologischer Bildgebung, z. B. mit einem Гјberlagerten CT, die Größe der LГ¤sion bestimmt werden kann, so ist dieser Messfehler korrigierbar. In Abbildung 2 ist anhand von KГ¶rperphantom-Daten der Messfehler in Prozent gegen die betrachtete Strukturgröße aufgetragen. An der eindeutig definierbaren Kennlinie lГ¤sst sich der Korrekturfaktor fГјr die RadioaktivitГ¤tskonzentration ablesen, wenn in dem Гјberlagerten Bild (CT oder MRT) die Größe der LГ¤sionen gemessen werden kann. 90 Correction possible, when volume and form of structure known 80 70 % Error Im Vergleich zur Empfindlichkeit der MRT- und CT-Bildgebung erreichen die Detektorsysteme der nuklearmedizinischen Methoden eine sehr hohe Empfindlichkeit des Substanznachweises. So kГ¶nnen wir durchaus mit PETund SPECT-Substanzen im Gewebe nachweisen und quantifizieren, die im pico- oder nanomolaren Bereich konzentriert sind. Das lГ¤sst sich nicht mit MRT und erst recht nicht mit CT in dieser Genauigkeit durchfГјhren. 1 Abweichung zu realen AktivitГ¤t Warum ist die Nuklearmedizin fГјr die Kardiologie besonders gut geeignet? 60 50 40 30 Recovery coefficient 20 10 0 0 2 4 Volume (ml) 6 8 10 12 14 16 18 Abb. 2: Zusammenhang zwischen ermitteltem Messfehler und der betrachteten Strukturgröße (KГ¶rperphantom-Daten) Torsten Kuwert 4. 2. SchwГ¤chungskorrektur Die durch den radioaktiven Zerfall der Atome entstehende Strahlung wird durch die Wechselwirkung mit den Gewebestrukturen innerhalb des KГ¶rpers des Patienten stark geschwГ¤cht. Die Detektorsysteme unterschГ¤tzen somit die detektierte Strahlungsmenge. Deutlich wird dies in der Aufnahme des KГ¶rperphantoms, in der die RadioaktivitГ¤tskonzentration im Zentrum eines homogen radioaktivitГ¤tsgefГјllten Zylinders durch die SPECT-Detektoren unterschГ¤tzt wird. Diese Artefakte kГ¶nnen in einer recht erheblichen Größenordnung auftreten und mГјssen daher durch eine SchwГ¤chungsgleichung korrigiert werden. SchwГ¤chungsgleichung: Iout = Iin e Вµ = linearer SchwГ¤chungskoeffizient des durchstrahlten KГ¶rpers D = Strecke, die der Strahl in einem homogenen Material durchlГ¤uft e = Eulersche Zahl (e = 2,718281) Iin = IntensitГ¤t der auftretenden Strahlen Iout = IntensitГ¤t der austretenden Strahlen -ВµD Der SchwГ¤chungskoeffizient Вµ des Gewebes korreliert mit der RГ¶ntgendichte und damit auch mit der Hounsfield Einheit (HE). Mit Hilfe der CT-Daten ist es mГ¶glich, fГјr jeden Bildpunkt des KГ¶rpers den SchwГ¤chungskoeffizienten Вµ zu bestimmen. FГјhrt man diese Berechnung fГјr das KГ¶rperphantom durch, wird durch die Korrektur die Darstellung homogenisiert. Die Гњberlagerung der Bilder lГ¤sst sich somit auch nutzen, um die Quantifizierung der AktivitГ¤tskonzentration im Gewebe zu verbessern. Bei Untersuchungen des Herzens ist diese Korrektur sehr wichtig, da in diesem Bereich des Thoraxes Gewebe mit unterschiedlicher SchwГ¤chung vorhanden ist: Luft (praktisch keine SchwГ¤chung), das Herzgewebe selbst, Wasser, Knochen und natГјrlich individuell verschieden stark ausgebildetes Fettgewebe. Die CT-Daten wurden auГџerdem zur Korrektur der Herzdaten genutzt. Es wird deutlich, dass sich sowohl in den tiefer gelegenen Anteilen das Herzens, in der Herzhinterwand, die AktivitГ¤t angeben lГ¤sst als auch in der Vorderwand die falsch-hohen AktivitГ¤tskonzentrationen, die durch Anwendung der SchwГ¤chungskorrektur reduziert werden. Es gibt eine erste Multicenter-Studie dazu,2 die in der Tat zeigt, dass sich unter Verwendung dieser CT-basierten SchwГ¤chungskorrektur die diagnostische Genauigkeit der Perfusions-SPECT im Hinblick auf den Nachweis hГ¤modynamisch signifikanter Koronarsklerose mäßig steigern lГ¤sst. Voraussetzung zur Anwendung dieses Verfahrens ist jedoch, dass eine punktgenaue Гњberlappung der CT-Karte und der Emissionskarte gegeben ist, um Artefakte vermeiden zu kГ¶nnen.3 Wie genau ist die Fusion durch die Hybridkameras? SPECT/CT-Bilder der LendenwirbelsГ¤ule zeigen einen Versatz der SPECT- und CT-Daten von nur ca. 1 mm.4 Bei einer Analyse von LeberlГ¤sionen mit der gleichen Technik liegen die Abweichungen jedoch noch bei ca. 4 mm.5 Г„hnliches gilt fГјr die Abweichung (Mismatch) bei PET/CT-GerГ¤ten.6 7 Das liegt daran, dass eine CT-Untersuchung, deren Bilder innerhalb von 10-20 Sekunden erstellt werden, mit einer PET- oder SPECT-Untersuchung Гјberlagert wird, die 5-15 Minuten dauert. Mit der CTUntersuchung wird das Herz in einer Atemphase aufgezeichnet, wГ¤hrend mit PET und SPECT die Atemmittellage beschrieben wird. Die neuen Kameras des Biograph 64 – das gleiche GerГ¤t, das Herr Mohnike hier verwendet – kГ¶nnen die Atembewegungen recht gut erfassen und man kГ¶nnte zumindest theoretisch den Effekt korrigieren und so die anatomische Genauigkeit verbessern. 2 Masood Y, et al.: Clinical validation of SPECT attenuation correction using x-ray computed tomography-derived attenuation maps: multicenter clinical trial with angiographic correlation. J Nucl Cardiol. 2005; 12: 676-686. 3 Chen J , Caputlu-Wilson SF, Shi H, Galt JR, et al.: Automated quality control of emission-transmission misalignment for attenuation correction in myocardial perfusion imaging with SPECTCT systems. J Nucl Cardiol. 2006; 13: 43-49. 4 NГ¶mayr A, RГ¶mer W, Strobel D, Bautz W, Kuwert T: Anatomical accuracy of hybrid SPECT/spiral- CT in the lower spine. Nucl Med Commun. 2006; 27: 521-528. Abb. 3: Fusionsbild einer Hybridkamera (CT/SPECT; SYMBIA T6) von einer myokardialen Perfusion Abbildung 3 wurde von einer Hybridkamera aufgenommen, die ein SPECT-Bild der myokardialen Perfusion mit einem CT-Bild Гјberlagert. 5 Bennewitz, et al.: in preparation 6 Cohade C, Osman M, Marshall LT, Wahl RL: PET-CT: accuracy of PET and CT spatial registration of lung lesions. Eur J Nucl Med. 2003; 30: 721-726. 7 Kuwert T, RГ¶mer W, Hornegger J: Korrelative Bildgebung in der Kardiologie. Theoretische AnsГ¤tze und klinische Anwendung. Herz. 2007; 32: 122-128. Symposium 2007 9 5. T. Kuwert / J. v. Dahl Zusammenfassend liegt somit die Genauigkeit fГјr Organe, die nicht respiratorisch bewegt sind, unterhalb der Pixelgröße (1-2 mm). FГјr respiratorisch bewegte Organe, somit auch fГјr das Herz, wird sie zwischen 2,5 und 5 mm zu erwarten sein. Eine Verbesserung des Matches kann durch verschiedene Verfahren des respiratory-gating von SPECT und PET erreicht werden. Zum Beispiel durch retrospektives EKG-Gating oder durch nicht-rigide Bildregistrierung, die die Bewegung und Verformung der Organe durch die Atembewegungen und auch durch die Herzaktionen berГјcksichtigen. Die Entwicklung dieser nicht-rigiden Bildregistrierungsverfahren ist Gegenstand der Forschung. Die Fusionsbildgebung ist somit im Prinzip mit den modernen Hybridkameras – wie sie auch Herr Mohnike verwendet – sehr gut machbar. Neben den klinischen Aspekten, die sicherlich in anderen VortrГ¤gen intensiv diskutiert werden, ist auch die Messtechnik ein wesentlicher Aspekt. Verbesserungen in der Quantifizierung der Tracergenauigkeit mit der Hybridbildgebung sowie der anatomischen Genauigkeit des Matches sind die Ziele einer ganzen Reihe von ForschungsbemГјhungen auf diesem Gebiet. Professor Dr. med. Torsten Kuwert ist Direktor der Nuklearmedizinischen Klinik der UniversitГ¤tsklinik Erlangen. 5. I-123 MIBG Imaging bei Herzinsuffizienz JГјrgen vom Dahl Wir sprechen im Grunde Гјber ein lange eingefГјhrtes und gut etabliertes Verfahren, einen schon lГ¤nger bekannten Tracer und einer Гјber mehrere Jahrzehnte etablierte Technologie, die klinisch jedoch derzeit eine Renaissance durchmachen. Ich rede vom nichtinvasiven Neurorezeptor-Imaging, von MIBG-Untersuchungen zur Risikogruppenstratifizierung bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Da ich davon ausgehe, dass neben den Kardiologen vor allem auch Nuklearmediziner heute anwesend sind, prГ¤sentiere ich Ihnen vorab einige epidemiologische Daten, um Ihnen das Thema Herzinsuffizienz etwas nГ¤her zu bringen. Herzinsuffizienz ist nicht nur eine hГ¤ufige Erkrankung, sie ist auch eine ausgesprochen bГ¶sartige Erkrankung. Patienten, die erstmals mit einer dekompensierten Herzinsuffizienz diagnostiziert werden, haben vor allem unbehandelt eine sehr schlechte Prognose, die nur noch vom Lungenkrebs „übertroffen“ wird. Andere Tumoren, ja sogar der Herzinfarkt, haben im Prinzip eine gГјnstigere Prognose als die schwere Herzinsuffizienz.2 Deshalb ist es ein Krankheitsbild, das leider bei uns Г„rzten manchmal ein wenig unter „Kavaliersdelikt“ fГ¤llt, aber hГ¤ufig in seinen klinischen und prognostischen Auswirkungen fГјr den Patienten unterschГ¤tzt wird. Grundlagen und HintergrГјnde zur Herzinsuffizienz In Amerika leiden ca. fГјnf Millionen Amerikaner unter einer symptomatischen Herzinsuffizienz, die Neuerkrankungsrate liegt bei ungefГ¤hr 500.000 pro Jahr und ca. 300.000 Patienten sterben pro Jahr an einer Herzinsuffizienz.1 In Europa wird die Zahl der Patienten mit Herzinsuffizienz auf ca. 10 Millionen geschГ¤tzt. Inzidenz und PrГ¤valenz steigen mit dem Alter. So ist also aufgrund der demographischen Entwicklung damit zu rechnen, dass die Zahl der erkrankten Patienten in den nГ¤chsten Jahren weiter zunehmen wird. Inzwischen gehen ca. ein bis zwei Prozent der Gesundheitskosten in diesen LГ¤ndern zu Lasten der Herzinsuffizienz. Die pathophysiologischen Vorstellungen Гјber Herzinsuffizienz haben sich in den letzten Jahrzehnten deutlich geГ¤ndert. Mitte des letzten Jahrhunderts handelte es sich bei Herzinsuffizienz vor allem um ein FlГјssigkeitsbilanzproblem, entsprechend wurde auch (diuretisch) behandelt. In den 60er, 70er Jahren waren es vor allem hГ¤modynamische Parameter, die man mit Herzinsuffizienz in Verbindung brachte. Entsprechend therapeutisch wurde dann agiert (Vorlastsenkung durch Vasodilatatoren etc.). Im Grunde wissen wir erst seit den 90er Jahren, dass Herzinsuffizienz ein ausgesprochen komplexer pathophysiologischer Ablauf ist, in dem auch eine neurohormonale Akti- 1 ACC/AHA Task Force on Heart Failure Management 2001 10 Symposium Symposium 2007 2007 2 Stewart S, et al.: More ‚malignantвЂ� than cancer? Five year survival following a first admission for heart failure. The European Journal of Heart Failure. 2001; 3: 315-322. JГјrgen vom Dahl 5. vierung stattfindet. Seit wir diese Aktivierung medikamentГ¶s durch ACE-Inhibitoren, Betablocker oder AT1Antagonisten behandeln kГ¶nnen, sind wir auch in der Lage, prognostisch etwas fГјr die Patienten durch medikamentГ¶se MaГџnahmen zu tun. Zahlreiche Untersuchungen konnten dies zeigen und die zugrunde liegende Hypothese der neurohumoralen Aktivierung unterstГјtzen. Zum Beispiel haben Patienten mit einer hohen Katecholamin-Konzentration im Serum eine ausgesprochen schlechte Prognose. Wir wissen, dass das unter anderem ein Parameter dieser neurohormonalen Aktivierung ist. Diese medikamentГ¶sen, aber auch die apparativen MaГџnahmen konnten in den letzten Jahren bei Herzinsuffizienz die Prognose erheblich verbessern (Hinzunahme der ACE-Inhibitoren, dann die Betablocker, dann die Aldosteron-Antagonisten und letztlich die apparative Therapie durch implantierbare Defribrillatoren oder die kardiale Resynchronisationstherapie).3 Aber diese Therapie ist teuer, insbesondere die apparative Therapie, und es stellt sich die Frage: Welche Patienten sind diejenigen, die am meisten davon profitieren? Heute erhalten immer noch die meisten Patienten eine rein medikamentГ¶se Therapie, bei gleichzeitig bestehender koronarer Herzerkrankung natГјrlich revaskularisierende MaГџnahmen. Sehr wenige werden transplantiert oder erhalten einen Assist Device. Die Gruppe der Patienten mit Resynchronisationstherapie hat in den letzten Jahren enorm zugenommen. Deren korrekte Indikationsstellung ist aber immer noch eine Frage klinischer Forschung (s. Abb. 1). MedikamentГ¶s Transplantation Herzinsuffizienz (>70% post-ischГ¤misch) Assist Device Resynchronisation (CRT) und/oder AICD Myokardrevaskularisation (CABG, PTCA) Abb. 1: Behandlungsoptionen bei Herzinsuffizienz. Es Гјberwiegen die Patienten, die medikamentГ¶s oder durch Myokardrevaskularisation behandelt werden. 3 Levy WC, et al.: The Seattle Heart Failure Model: Prediction of Survival in Heart Failure. Circulation. 2006; 113: 1424-1433. Nuklearmedizinische Bildgebung Die angesprochene neurohormonale Hyperaktivierung oder Aktivierung hat dazu gefГјhrt, dass es inzwischen zahlreiche klinische, bildgebende und auch Laborparameter gibt, die sich als prognostische Indikatoren etabliert haben. Allerdings ist fГјr die individuelle Risikostratifizierung die Wertigkeit von vielen dieser Tests noch nicht definitiv geklГ¤rt. Die neurohormonale Regulation ist bei Herzinsuffizienz verГ¤ndert. Wir haben auf der einen Seite prГ¤synaptische StГ¶rungen. Wir haben einen Anstieg der extraneuronalen Katecholaminkonzentration. Die Myozyten werden Гјberstimuliert. Wir haben auf der anderen Seite eine Downregulation der adrenergen Rezeptoren an den Myozyten. Wir haben aber auch StГ¶rungen der intrazellulГ¤ren Signaltransduktion. Es konnte gezeigt werden, dass die Innervation auch mit der kontraktilen Reserve korreliert. Szintigraphische Verfahren sind in der Lage, die kardiale autonome Innervation nicht-invasiv darzustellen und auch zu quantifizieren. Es gibt zahlreiche Radiopharmaka (s. Abb. 2), die zur Beurteilung der Neurotransmission des Herzens zur VerfГјgung stehen, sowohl unter Verwendung der SPECT als auch der PET. • PrГ¤ PrГ¤synaptisch Вѓ Вѓ Вѓ Sympathetic nerve terminals Sympathetic function Sympathetic nerve terminals C-1111-HED, II-123123-MIBG F-1818-Fluorodopamine F-1818-Fluoronorepinephrine • Postsynaptisch Вѓ Вѓ Вѓ Вѓ Вѓ Вѓ Вѓ BetaBeta-receptors (non(non-selective) AlphaAlpha-1 receptors PDE4 (cAMP spec. PD) Adenosine (A2A) Muscarinic (M2) AngiotensinAngiotensin-II (AT1) Ca+2 channel [11C]GP12177 /12388 [11C]GB[11C]GB-67 (prazosin anal.) [11C]Rolipram [11C]KF17837, [11C]TMSX [11C]MQNB [11C]L[11C]L-159,884 [11C]S12968 Abb. 2: Kardiale Neurotransmission – Rezeptor-Imaging In der Klinik sind es nur zwei, die momentan verwendet werden: mit der PET-Technologie C-11-HED und mit der SPECT-Technologie das I-123-MIBG. MIBG steht fГјr 123-Jod Metaiodobenzylguanidine. Es hat gleiche Speicher- und Aufnahmemechanismen wie Noradrenalin, also Norepinephrin. FГјr nicht-kardiale Fragestellungen ist es in den USA inzwischen kommerziell erhГ¤ltlich. MIBG wird an der prГ¤synaptischen Zellmembran wie Norepinephrin verstoffwechselt, dann wieder aufgenommen. Dieser Reuptake kann mittels MIBG dargestellt werden. Es konnte gezeigt werden, dass bei Patienten nach Herztransplantation zumindest anfangs, in der frГјhen Phase, kein MIBG-Uptake in dem denervierten Herzen nachweisbar ist.4 4 Raffel DM, Wieland DM: Assessment of cardiac sympathetic nerve integrity with positron emission tomography. Nucl Med Biol. 2001; 28: 541-559. Symposium 2007 11 5. JГјrgen vom Dahl Heutzutage wird unter klinischen Fragestellungen oftmals noch die planare Aufnahmetechnik und weniger die SPECT-Technologie verwendet, obwohl sowohl SPECT-Aufnahmen als auch Polarmap-Darstellungen mГ¶glich sind. Es wird einmal eine frГјhe Aufnahme, wenige Minuten nach Tracer-Injektion, und dann noch mal eine spГ¤tere (delayed) Aufnahme nach drei bis vier Stunden erstellt. Dies geschieht unter Verwendung der planaren Technologie, da sich bisher als prognostische Parameter das VerhГ¤ltnis von Heart und Mediastinum (Heart-to-Mediastinum-Ratio, H/M-Ratio) und die Messung des Wash-Out bewГ¤hrt haben. Die H/M-Ratio dient als Hinweis auf eine spezifische vs. unspezifische Aufnahme. Allerdings lГ¤sst sich nur ein globaler Uptake des Herzens messen. Ein Problem bei dieser Technologie ist, dass es uns keine direkten Informationen Гјber einen regionalen Uptake gibt. Aber es ist zur Zeit mit Abstand der meist untersuchte und somit validierte Parameter.5 Bei Herzinsuffizienz konnte bereits Ende der 80er, Anfang der 90er Jahre gezeigt werden, dass diese H/M-Ratio ein aussagekrГ¤ftiger PrГ¤diktor fГјr das weitere Гњberleben, fГјr die Prognose vom Patienten ist. Eine Untersuchung von 93 Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie, nicht-ischГ¤misch und ischГ¤misch, Гјber 12 Monate bestГ¤tigte, dass Patienten mit einer hohen Ratio, also einer hohen Innervation am Herzen, ein deutlich besseres Гњberleben hatten als die ohne.6 Ein PrГ¤diktor, der Г¤hnlich gut wie die linksventrikulГ¤re Pumpfunktion funktionierte. Die MIBG-Aufnahme wurde auch mit verschiedenen anderen Parametern verglichen; serielle Untersuchungen wurden durchgefГјhrt – vor Beginn einer Therapie, nach Beginn einer Therapie, nach sechs Monaten. Patienten, bei denen sich unter der Therapie die Innervationsdichte am Herzen erhГ¶ht hatte, wiesen eine verbesserte Prognose auf. HГ¤modynamische, klinische Parameter (z. B. Peak-Sauerstoffaufnahme) wurden mit dem MIBG-Uptake verglichen. Es konnte Гјbereinstimmend in allen Untersuchungen gezeigt werden, dass in der Tat die MIBG-Aufnahme mit den anderen Surrogatparametern korreliert und auch entsprechende prognostische Aussagen zulГ¤sst. Insbesondere die Gruppe von Merlet aus Frankreich hat diese einzelnen Parameter miteinander verglichen und konnte belegen, dass eine geringe Aufnahme 5 Merlet P, Benvenuti C, Moyse D, et al.: Prognostic value of MIBG imaging in idiopathic dilated cardiomyopathy. J Nucl Med 1999; 40: 917-923. 6 Cohen-Solal A, et al.: Cardiac metaiodobenzylguanidine uptake in patients with moderate chronic heart failure: relationship with peak oxygen uptake and prognosis. J Am Coll Cardiol. 1999; 33: 759-766. 12 Symposium 2007 2007 Symposium den hГ¶chsten negativen prГ¤diktiven Wert fГјr die Prognose innerhalb der nГ¤heren Zukunft besitzt.7 Neue Parameter sind natГјrlich BNP und andere Biomarker der Herzinsuffizienz. Und auch hier waren die Resultate, die sich vorher mit den mehr physiologischen und hГ¤modynamischen Parametern haben nachweisen lassen, sehr Г¤hnlich.8 Г„hnlich, wie ein hohes BNP mit einer schlechten Prognose einhergeht, ist eine niedrige Innervation, eine niedrige Heart-toMediastinum-Ratio, mit einer schlechten Prognose verbunden. Die Kombination dieser beiden Parameter lieГџ fГјr Patienten mit nicht-ischГ¤mischer Kardiomyopathie die Identifizierung einer Hochrisikogruppe zu, wobei zusГ¤tzliche Risikofaktoren wie Diabetes mellitus oder Niereninsuffizienz keine prognostische Bedeutung hatten. Im Gegensatz dazu waren bei den Patienten mit ischГ¤mischer Kardiomyopathie der Diabetes und die Niereninsuffizienz mit einem noch schlechteren Outcome vergesellschaftet. Aber es geht nicht nur um Herzinsuffizienz, sondern auch um die fГјr herzinsuffiziente Patienten relevante Frage nach lebensbedrohlichen Arrhythmien. Patienten im Stadium 2 und 3 der NYHA-Klassifikation sterben relativ hГ¤ufig einen Sekundenherztod, wГ¤hrend im Stadium IV oftmals die schwere Herzinsuffizienz letztlich Гјber das Pumpversagen fatal endet. Bei ihnen ist Kammerflimmern sicherlich von groГџer Bedeutung. Aus diesem Grund hat man diese Untersuchungsmethode eben auch bei Patienten mit lebensbedrohlichen Arrhythmien eingesetzt. Patienten aus der MГјnsteraner Gruppe mit idiopathischem Kammerflimmern, die einen Sekundenherztod Гјberlebt, einen AICD implantiert bekommen und keine strukturelle Herzerkrankung hatten, wurden Гјber sieben Jahre verfolgt.9 10 Bei den Patienten, die eine hohe MIBG-Aufnahme hatten, war die Rate an Гјber den implantierten Defibrillator erneut detektierten Kammertachykardien deutlich geringer als bei den Patienten, die eine niedrige MIBG-Aufnahme hatten. Man kann diese Methode auch einsetzen, um die Herzinsuffizienztherapie zu monitoren. Zahlreiche 7 Merlet P, Benvenuti C, Moyse D, et al.: Prognostic value of MIBG imaging in idiopathic dilated cardiomyopathy. J Nucl Med 1999; 40: 917-923. 8 Kyuma M, Nakata T, Hashimoto A, et al. Incremental prognostic implications of brain natriuretic peptide, cardiac sympathetic nerve innervation and non-cardiac disorders in patients with heart failure. J Nucl Med. 2004; 45: 155-163. 9 SchГ¤fers M, et al.: Cardiac 123I-MIBG uptake in idiopathic ventricular tachycardia. and fibrilation. J Nucl Med. 1999; 40: 1-5. 10 Paul M, SchГ¤fers M, et al.: Impact of sympathetic innervation on recurrent life-threatening arrhythmias in the follow-up of patients with idiopathic ventricular fibrillation. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006; 33: 866-870. JГјrgen vom Dahl 5. Studien mit Betablockern, AT-Antagonisten oder Spironolactone zeigten, dass unter der Therapie sich die Innervation Г¤ndert.11 Cohen-Solal zum Beispiel verglich die Effekte einer Therapie mit Carvedilol und Placebo bei Herzinsuffizienz.12 Nach Placebobehandlung verschlechterte sich die MIBG-Aufnahme. Dagegen war bei der Betablockertherapie mit Carvedilol nach sechs Monaten ein deutlicher Anstieg zu verzeichnen. Die Ergebnisse sind auch mit einer Verbesserung der linksventrikulГ¤ren Pumpfunktion vergesellschaftet, wie wir es ja unter Betablockertherapie kennen. Und fГјr die Spironolactone-Therapie hat sich Г¤hnliches zeigen lassen.13 Bei Patienten unter Spironolactone nahmen die Defekttiefen der Innervation und die WashOut-Ratio deutlich ab. Stattdessen konnte man eine Zunahme der H/M-Ratio beobachten. Andererseits hatte sich bei den Patienten unter Betablockertherapie, die unter der Therapie gestorben waren, bei ihren MIBG-Verlaufsuntersuchungen keine Zunahme der Innervation nachweisen lassen. Diejenigen, die Гјberlebt haben, hatten eine zwar geringe, aber vom Trend her doch nachweisbare Zunahme der Innervationsdichte aufgewiesen. Dies sind alles kleine, einzelne Studien. Was bisher fehlt, sind groГџe prospektive Studienkollektive. Es hat eine multizentrische retrospektive Analyse mit mehreren hundert Patienten aus Europa gegeben, die zur Publikation eingereicht worden ist (s. Abb. 3). Es konnte auch hier gezeigt werden, dass eine hГ¶here MIBG-Aufnahme (Quotient von Гјber 1,8) mit einer deutlich geringeren Eventrate innerhalb eines 2-Jahres-Follow-Up vergesellschaftet war als eine geringe Aufnahme des MIBG. Besonders bei Patienten mit schlechter Pumpfunktion, einer EF (Ejektionsfraktion) unter 35 %, war diese Diskriminierung gut (s. Abb. 4). 70 60 Two-year MACE Rate (%) 60 50 Two-year MACE Rate (%) 50 40 20 40 10 30 0 20 N=290 10 0 N=290, EF 32% <1.4 1.4-1.99 >2 30 35 >35 LV Ejection fraction <1.2 1.2- 1.4- 1.6- 1.8- 2.0 1.39 1.59 1.79 1.99 MIBG H/M ratio Abb. 3: HГ¤ufigkeit kardialer Ereignisse (kardialer Tod, Transplantation, fatale Arrhythmie einschlieГџlich AICD-AuslГ¶sung) innerhalb eines 2-Jahreszeitraumes nach MIBG-Untersuchung in AbhГ¤ngigkeit vom initialen Herz/Mediastinum-Quotienten (H/M-Ratio) (nach Agostini D, et al. submitted) 11 Agostini D, Belin A, Amar MH, et al.: Improvement of cardiac neuronal function after carvedilol treatment in dilated cardiomyopathy: a 123I-MIBG scintigraphic study. J Nucl Med. 2000; 41: 845-851. 12 Cohen-Solal A, et al.: Effects of carvedilol on myocardial sympathetic innervation in patients with chronic heart failure. J Nucl Med. 2005; 46: 1796-1803. 13 Kasama S, Toyama T, Kumakura H, et al: Spironolactone improves cardiac sympathetic nerve activity and symptoms in patients with congestive heart failure. J Nucl Med. 2002; 43: 1279-1285. Abb. 4: HГ¤ufigkeit kardialer Ereignisse (kardialer Tod, Transplantation, fatale Arrhythmie einschlieГџlich AICD-AuslГ¶sung) innerhalb eines 2-Jahreszeitraumes nach MIBG-Untersuchung bei Patienten in AbhГ¤ngigkeit vom initialen Herz/MediastinumQuotienten (H/M-Ratio) und der initialen linksventrikulГ¤ren Pumpfunktion (nach Agostini D, et al. submitted) Gerade bei diesen Patienten stellt sich die Frage der AICD-Implantation oder der Resynchronisationstherapie. Unter UmstГ¤nden wird es mit derartigen Imaging-Techniken tatsГ¤chlich zukГјnftig mГ¶glich sein, Patienten individuell zu stratifizieren. Die Frage der Selektion geeigneter Patienten fГјr eine Device-Therapie steht momentan noch spekulativ im Raum. Es gibt Daten, die fГјr eine Risikostratifizierung und Patientenselektion mit MIBG sprechen. Es fehlen allerdings noch groГџe und vor allem prospektive Studien. Auch zu der Frage, ob man Patienten, die von anderen Verfahren nicht mehr profitieren werden, fГјr eine Transplantation selektieren kann, gibt es Daten, Symposium 2007 13 5. JГјrgen vom Dahl aber auch hier stehen groГџe prospektive Studien noch aus.14 15 16 17 18 19 20 21 22 Quotienten als prognostisch validen Parameter, der individuell bei der Therapiewahl (ICD, CRT, HTx) und der Identifizierung von Hochrisikopatienten hilft. MIBG-Applikationen bei Patienten mit Herzinsuffizienz • Risikostratifizierung/Prognose • Selektion geeigneter Patienten fГјr CRT/ICD • Selektion geeigneter Patienten fГјr eine Transplantation • Vorhersage bzw. Nachweis eines medikamentГ¶sen Behandlungseffektes Ausblick Es laufen derzeit zwei relativ groГџe, sehr aufwГ¤ndig durchzufГјhrende, prospektive Multi-Center-Studien, bei denen immerhin 1.050 Patienten mit Herzinsuffizienz rekrutiert werden sollen. Es wird untersucht, ob sich tatsГ¤chlich die vermutete Beziehung zwischen der H/M-Ratio und dem klinischen Outcome prospektiv reproduzieren lГ¤sst. Und ob wir wirklich in der Lage sein werden zu sagen: „Diese Patienten, die einen hohen MIBG-Uptake haben, brauchen keine teure Device-Therapie. Dagegen brauchen Patienten mit einem anderen Innervationsmuster sie unbedingt.“ Ein Studienziel ist folglich die Etablierung des H/M14 Wakabayashi T, et al.: Assessment of Underlying Etiology and Cardiac Sympathetic Innervation to Identify Patients at High Risk of Cardiac Death. J Nucl Med. 2001; 42: 1757-1767. 15 Kyuma, M, et al.: Incremental Prognostic Implications of Brain Natriuretic Peptide, Cardiac Sympathetic Nerve Innervation, and Noncardiac Disorders in Patients with Heart Failure. J Nucl Med. 2004; 45: 155-163. 16 Nakata T, et al.: Cardiac death prediction and impaired cardiac sympathetic innervation assessed by MIBG in patients with failing and non-failing hearts. J Nucl Cardiol. 1998; 5: 579-590. 17 Arora R: I-123 MIBG imaging and heart rate variability analysis to predict the need for an implantable cardioverter defibrillator. J Nucl Cardiol. 2003; 10: 121-131. 18 Merlet P, et al.: Prognostic value of cardiac metaiodobenzylguanidine imaging in patients with heart failure. J Nucl Med. 1992; 33: 471-477. 19 Merlet P, et al.: Prognostic value of MIBG imaging in idiopathic dilated cardiomyopathy. J Nucl Med. 1999; 40: 917-923. 20 Gerson MC, et al.: Sympathetic nervous system function as measured by I-123 metaiodobenzylguanidine predicts transplant-free survival in heart failure patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J Card Fail. 2003; 9: 384-391. 21 Suwa M, et al.: Iodine-123 metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy for prediction of response to Betablocker therapy in patients with dilated cardiomyopathy. Am Heart J. 1997; 133: 353-358. 22 Fujimoto S, et al.: Usefulness of 123I-metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy for predicting the effectiveness of ОІ-blockers in patients with dilated cardiomyopathy from the standpoint of long-term prognosis. Eur J Med Mol Imaging. 2004; 31: 1356-1361. 14 Symposium 2007 2007 Symposium Die szintigraphische Bildgebung der kardialen Innervation besitzt sicherlich ein klinisches Potenzial hinsichtlich zahlreicher Fragen: Diagnostik, Therapieentscheidung und -kontrolle, PrognoseabschГ¤tzung. Ob die szintigraphische Bildgebung mit MIBG in den nГ¤chsten Jahren wirklich den Sprung in die Klinik schaffen wird, wГјrde ich mit einem Fragezeichen versehen. Es sind bisher nur Single-Center-Studien mit begrenzten Patientenzahlen durchgefГјhrt worden. Die klinischen Endpunkte sind zum Teil sehr vage gehalten („transplants“). Es bleibt somit abzuwarten, was die jetzt laufenden groГџen prospektiven Studien bringen. Prof. Dr. med. JГјrgen vom Dahl ist Chefarzt der Klinik fГјr Kardiologie, Kliniken Maria Hilf GmbH in MГ¶nchengladbach. Wolfgang SchГ¤fer 6. 6. SPECT/CT und PET in der nicht-invasiven kardiologischen Diagnostik Wolfgang SchГ¤fer Ich finde es sehr interessant, dass das Thema heute „Arteriosklerose versus IschГ¤mie“ heiГџt, wobei wir ja durchaus mit den Hybridsystemen PET/CT und SPECT/CT eine neue Г„ra einlГ¤uten. Deshalb mГ¶chte ich heute nicht von „Arteriosklerose versus IschГ¤mie“ sprechen, sondern von „Arteriosklerose und IschГ¤mie“ und zugleich die Frage stellen: Wie kГ¶nnen wir beides zusammenbringen? Beginnen werde ich mit einfГјhrenden Worten zur SPECT, anschlieГџend zur SPECT/CT und PET in der nicht-invasiven kardiologischen Diagnostik. Ich werde kurz Гјber die Grundlagen, Technik (Gated, SchwГ¤chungskorrektur) und die SPECT/CT in der myokardialen Perfusionsszintigraphie berichten. Bei der PET beschrГ¤nke ich mich auf die konventionelle PET ohne Hybridsystem und befasse mich mit den Tracern, den Anwendungen und der VitalitГ¤tsdiagnostik. SPECT: Grundlagen und Technik Gould konnte zeigen, dass die Flussreserve ganz entscheidend vom Stenosegrad abhГ¤ngt.1 Wir betrachten dabei nicht das Gefäß selbst, sondern die Flussreserve. Mit zunehmender Stenosierung erkennt man hier eine deutliche Abnahme des Belastungsflusses, wohingegen der Ruheblutfluss erst spГ¤ter einzuknicken scheint. Unser Ziel ist es daher, mit der Myokardszintigraphie zu identifizieren, ob bei dem Patienten eine koronare Herzerkrankung vorliegt oder nicht. Dazu belasten wir den Patienten ergometrisch oder pharmakologisch. Dies funktioniert hervorragend mit Dipyridamol oder Adenosin, die eine Flusssteigerung um den Faktor 5 oder 6 beim Gesunden induzieren kГ¶nnen. Wir injizieren dann den Perfusionstracer bei der maximalen Belastung und frieren die Belastungsperfusion ein. Korrespondierend dazu wird die Ruheperfusion unter vollstГ¤ndiger Medikation erfasst. So kГ¶nnen wir sowohl die Ruhedurchblutung als auch die Belastungsdurchblutung abbilden. Da wir im SPECT ein relatives und kein absolutes Verfahren haben, versuchen wir herauszufinden, ob es neben einer gesunden Referenzregion gegebenenfalls kranke Zielregionen gibt, die wir so identifizieren kГ¶nnen. 1 Gould KL, Lipscomb K: Effects of coronary stenosis on coronary flow reserve and resistance. Am J Cardiol. 1974, 34: 48-55. Welche Grundannahme liegt dem ganzen Verfahren Гјberhaupt zugrunde? Die Grundannahme basiert auf einer durchblutungsproportionalen Traceraufnahme. Das heiГџt, wir benГ¶tigen Гјber einen weiten Bereich eine ProportionalitГ¤t zwischen der Traceraufnahme und dem myokardialen Blutfluss. Es kommen heutzutage fast ausschlieГџlich nur noch Technetium-markierte Tracer, entweder Sestamibi oder Tetrofosmin, zum Einsatz. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass es im Bereich 2-2,5 ml/g/min eine lineare AbhГ¤ngigkeit zwischen Traceraufnahme und myokardialen Blutfluss gibt, oberhalb von 2,5 ml/g/min kommt es hingegen zu einer deutlichen Abflachung der Uptake- vs. Blutflusskurve.2 Wenn wir den Tracer injiziert haben, geben uns die genannten Substanzen zwischen Injektion und Akquisition der Bilddaten 1-3 Stunden Zeit. Dann werden die DatensГ¤tze akquiriert und wir gewinnen Bilder von der Perfusion unter Belastungs- und unter Ruhebedingungen. Die gezeigten Bilder lassen schon eine deutliche Minderbelegung im Bereich der Hinterwand erkennen, die sich in der Ruheuntersuchung vollstГ¤ndig normalisiert. So kГ¶nnen wir bei dem Patienten bereits mit Sicherheit sagen, dass eine Herzkranzgefäßverengung mit hГ¤modynamischer Relevanz vorliegt. In der Myokardszintigraphie wollen wir mehr aussagen kГ¶nnen als z. B.: „Da ist etwas, das nach einer IschГ¤mie aussieht.“ Wir haben es uns auf die Fahne geschrieben, die Ergebnisse der Perfusionsuntersuchungen quantitativer und damit objektivier darzustellen. Dazu gibt es verschiedene AnsГ¤tze. Ein Ansatz geht davon aus, dass man sich segmental Abweichungen von einem Normalkollektiv anschaut und dann einen deskriptiven Faktor generieren kann, der Гјber das AusmaГџ der IschГ¤mie etwas aussagt. Im Endeffekt erhalten wir dann SummedStress-Scores (SSS) und Summed-Rest-Scores (SRS). Das heiГџt: Wie schlecht (oder gut) ist die Durchblutung unter Belastung? Wie schlecht (oder gut) ist die Durchblutung in Ruhe? Wir vergleichen die Scores miteinander und bestimmen so das AusmaГџ der PerfusionsstГ¶rungen. 2 Meleca, MJ, McGoron AJ, Gerson MC, Millard RW, Gabel M, Biniakiewicz D, Roszell NJ, Walsh RA: Unique Flow versus Uptake Characteristics of Tc-99mQ3: Comparisons of Perfusion Tracers in a Canine Model of Myocardial Ischemia. J Nucl Med 1997, 38: 1847-1856. Symposium 2007 15 6. Wolfgang SchГ¤fer Abbildung 1 verdeutlicht eine eindeutige BelastungsischГ¤mie. Man erkennt eine klare Minderbelegung im Bereich „anteroseptal“, die sich in der Ruheuntersuchung vollstГ¤ndig normalisiert. Der SSS hat eine HГ¶he von 25, der SRS von 0. Dies ist eine ausgedehnte IschГ¤mie, die vollstГ¤ndig reversibel ist. Das heiГџt, es bestehen keine persistierenden Defizite oder Defekte. Frau, 70 Jahre , V.a. KHK 2TP, Stress 450 MBq, Rest 450 MBq 99mTc SSS 25 - MIBI SRS 0 Abb.1: Myokardszintigraphie – Stress/Rest relative Quantifizierung Was bedeutet ein normaler oder pathologischer Befund fГјr den Patienten? Hierzu hat Dr. Nowak 2004 in einer sehr groГџen Metaanalyse viele Analysen zusammengefasst.3 Danach bedeutet ein vГ¶lliger Normalbefund (gemessen an den Ergebnissen von 45.000-50.000 untersuchten Studienpatienten), dass der Patient eine jГ¤hrliche Ereignisrate fГјr einen kardial bedingten Tod oder einen Myokardinfarkt von deutlich unter 1 % hat. Dagegen ist ein pathologischer Befund mit einer fast zehnmal hГ¶heren Ereignisrate vergesellschaftet. Diese Analyse ist an deutlich kleineren Kollektiven auch fГјr Diabetiker durchgefГјhrt worden.4 Es zeigte sich, dass die Ereigniswahrscheinlichkeit im Normalbefund bei Diabetikern mit 2 % deutlich hГ¶her ist als mit ca. 0,6 % bei Nichtdiabetikern. Die pathologischen Befunde steigen ein wenig im Offset, so dass noch immer eine gute Diskriminierung, allerdings auf einem deutlich hГ¶heren Niveau, zu erreichen ist. 16 Derzeit reklamiert jeder fГјr sich, dass er auf dem Weg zum One-Stop-Shop sei. Dazu haben wir in Aachen groГџe Studien durchgefГјhrt.5 Diese zeigen: Wenn man die Myokardszintigraphie herzphasentriggert durchfГјhrt, erhГ¤lt man Zusatzinformationen, ohne dass der Patient stГ¤rker belastet wird. Es handelt sich im Prinzip um eine verfeinerte Akquisition. Vergleicht man die nahezu zeitgleich (ca. 1 h vorher oder nachher) aufgenommenen MR-Bilder, werden sehr Г¤hnliche WandbewegungsverhГ¤ltnisse erkennbar. Werden die prognostisch relevanten Parameter wie die Ventrikelvolumina oder die schon viel zitierte linksventrikulГ¤re Ejektionsfaktion in die Betrachtung einbezogen, kГ¶nnen wir im Vergleich zur MRT hervorragende Гњbereinstimmungen finden. SPECT/CT: SchwГ¤chungskorrektur Das Problem der SchwГ¤chungskorrektur bei der Myokardszintigraphie oder am Herzen ist vorhin schon einmal angesprochen worden. Aufgrund eines deutlich unterschiedlichen Habitus’ weisen die Patienten sehr unterschiedliche SchwГ¤chungsgeometrien auf. Die Myokardszintigraphie bildete bisher traditionell entweder mit FlГ¤chenquellen oder Punktquellen ab (s. Abb. 2). Dies bewirkt jedoch zumeist eine erhebliche VerlГ¤ngerung der Akquisitionsdauer und ist im Endeffekt verhГ¤ltnismäßig schwierig umzusetzen. An dieser Stelle wird die BrГјcke zur SPECT/CT geschlagen. Welchen Nutzen bringt uns die SPECT/CT? 1. Eine einfache und deutlich schnellere SchwГ¤chungskorrektur als wir sie bisher gewohnt sind 2. Eine kombinierte Darstellung der Koronarmorphologie und der myokardialen Perfusion FlГ¤chenquelle Multiple Linienquellen Punktquelle mit Conebeam-Geometrie Symmetrische Fanbeam-Geometrie Bewegliche Linienquellen Asymmetrische Fanbeam-Geometrie 3 Nowak B: Nuklearkardiologische Methoden zur PrognoseBeurteilung und Risikostratifizierung bei koronarer Herzkrankheit. Nuklearmediziner 2004; 27: 176-185. Abb. 2: Г„ltere Bilder der SchwГ¤chungskorrektur 4 De Lorenzo A, Lima RS, Siqueira-Filho AG, Pantoja MR: Prevalence and prognostic value of perfusion defects detected by stress technetium-99m sestamibi myocardial perfusion singlephoton emission computed tomography in asymptomatic patients with diabetes mellitus and no known coronary artery disease. Am J Cardiol. 2002; 90: 827-832. 5 Schaefer WM, Lipke CSA, Nowak B, Kaiser HJ, Buecker A, Krombach G, BГјll U, KГјhl H: Validation of a simple quantification routine for left venricular volumes and ejection fraction from gated cardiac FDG PET: a comparison with cardiac magnetic resonance imaging. Eur J Nucl Med 2003; 30: 545-553. Symposium Symposium 2007 2007 Wolfgang SchГ¤fer 6. Abbildung 3 zeigt Daten (die freundlicherweise von Prof. Burchert aus Bad Oeynhausen zur VerfГјgung gestellt wurden) zur Myokard-Perfusionsszintigraphie, bei der die Myokard-Perfusionsszintigramme mit der CT-basierten SchwГ¤chungskorrektur korrigiert wurden. Im Bereich der basisnahen Hinterwand kann man erkennen, dass die SpezifitГ¤t in der Hinterwand sicherlich noch nicht zufriedenstellend ist. Werden die Daten schwГ¤chungskorrigiert, erhГ¤lt man eine deutliche Homogenisierung. Auch in den Polartomogrammen ist eine Homogenisierung, insbesondere der Hinterwand, zu sehen. Demnach kГ¶nnen wir mit der SPECT/CT relativ einfach eine exzellente SchwГ¤chungskorrektur der Emissionsdaten durchfГјhren. Aber die Gruppe aus Bad Oeynhausen hat auch gezeigt, dass nicht alles Gold ist, was glГ¤nzt. Wenn wir nicht eine 100 %ig gleiche Anordnung der Emissions- und der CT-Daten haben, kann es durchaus passieren, dass wir zwar die Hinterwand besser abbilden kГ¶nnen, aber durch die SchwГ¤chungskorrektur auch Artefakte hinzukommen, die uns in der Diagnosefindung erheblich behindern. CT SPECT Fusion ischГ¤mie ausgehen, die in der Ruhe zwar geringer ausgeprГ¤gt ist, aber natГјrlich auch noch zu persistieren scheint. Die Bilder sind im vergangenen Jahr von der SNM als Image of the Year gewertet worden. Man muss sich dabei bewusst machen, dass die Amerikaner pro Jahr ungefГ¤hr zwГ¶lf Millionen Myokard-Perfusionsszintigraphien durchfГјhren. Von diesen Zahlen kГ¶nnen wir in Deutschland nur trГ¤umen. Die hierzu kГјrzlich publizierten Daten stammen vom 64-Zeiler CT und einem Algorithmus der die zwei Stand-Alone-GerГ¤te intelligent miteinander verknГјpft. So kГ¶nnen wir zwei Stenosen in dem 3-D-Rendering sehen, wovon eine Stenose fГјr die Minderbelegung in der Belastung im Bereich der spitzennahen Vorderwand verantwortlich ist. Myokardiale PET: Tracer Ich leite nun Гјber von der SPECT/CT auf die konventionelle PET. Welche Tracer stehen uns im Moment zur VerfГјgung? F-FDG (HWZ 110 min, RC) VitalitГ¤t: • 18 Blutfluss: • • • 15 O-H2O (HWZ 2 min, Г� RC) N-NH4+ (HWZ 10min, Г� RC) 82 Rb (HWZ 76 sec, Г� RC, US) 13 F-FDG wird fГјr die VitalitГ¤tsdiagnostik genutzt, das Wasser (15O-H2O) zur Perfusionsbestimmung. Mit einer Halbwertszeit von nur zwei Minuten ist Wasser sehr gut geeignet fГјr repetitive Messungen, allerdings fast ausschlieГџlich fГјr Forschungszwecke. Dagegen halten Ammoniak und Rubidium auch in der klinischen Routine Einzug, vor allem in den Vereinigten Staaten. 18 ohne AC mit AC 67-jГ¤hriger Patient, Größe 172 cm Gewicht 80 kg LH18111935 ohne AC mit AC E. Fricke, W. Burchert Herz- und Diabeteszentrum NRW UniversitГ¤tsklinik Ruhr-UniversitГ¤t Bochum Abb. 3: SPECT/CT: SchwГ¤chungskorrektur SPECT/CT: Kombinierte Darstellung Koronarmorphologie & Perfusion Ich leite nun Гјber zu den Hybridsystemen SPECT/CT, wie wir sie uns letztlich vorstellen. Phillip Kaufmann aus ZГјrich stellte mir Daten zur VerfГјgung, die das Polartomogramm einmal unter Belastung abbilden, einmal unter Ruhe. Hier ist eine deutliche Minderbelegung in der Seitenwand zu sehen, die in der Ruheuntersuchung erheblich weniger ausgeprГ¤gt ist. Stellt man sich die Herzkranzgefäße, projiziert auf das gesamte Herz, als dreidimensionales Objekt vor, ist ein Gefäßabbruch zu sehen. Dieser Gefäßabbruch fГјhrt dazu, dass wir von einer ausgedehnten Belastungs VitalitГ¤tsdiagnostik mit 18F-FDG-PET Fallbeispiel 1: Eine Patientin, die im Bereich der Vorderwand eine deutliche WandbewegungsstГ¶rung hat, wurde an uns herangetragen mit der Frage: Ist dieser Wandabschnitt vital, erholt er sich nach einer Revaskularisation? Wir erkennen, dass die Vorderwand deutlich minderperfungiert ist, aber Гјber einen sehr gut erhaltenen Metabolismus verfГјgt. So konnten wir voraussagen: Das Gewebe ist vital, es wird zu einer funktionellen Erholung kommen. Diese funktionelle Erholung ist eingetreten. Die Daten wurden im direkten Vergleich mit dem kontrastmittelverstГ¤rkenden MRT, durchgefГјhrt von unserer Kardiologie und der Radiologie, erhoben (so genanntes late enhancement). Sie zeigten ein vГ¶llig schwarzes Myokard, somit keine Narbe – kein late enhancement. Das heiГџt, es wurden keine Narben gefunden. Daraus folgt: VitalitГ¤t aus der PET, VitalitГ¤t aus der MRT – ein konkordanter Befund. Symposium 2007 17 6. Wolfgang SchГ¤fer Fallbeispiel 2: Die Kurzachsen des Patienten zeigten eine Minderbeweglichkeit posteroseptal. Wir haben in der VitalitГ¤tsdiagnostik im SPECT einen Defekt und in der PET einen Defekt diagnostiziert – danach ist der Patient revaskularisiert worden. Wir konnten keine relevante Erholung der funktionellen StГ¶rung feststellen. Korrespondierend dazu war auch in der MRT eine dramatische Anreicherung zu erkennen, die auf das Vorliegen eines nahezu transmuralen Infarktgeschehens hindeutete.6 Myokardiale PET: Absolute Quantifizierung myokardialer Blutfluss Wasser-PET wird in der Forschung gerne eingesetzt, obwohl die Bilder qualitativ eher schlecht sind. Man ist aber mit einem mathematischen Trick in der Lage, einerseits Blutpool-Bilder zu generieren, andererseits Myokardbilder. So kГ¶nnen wir Zeit-AktivitГ¤tskurven sowohl aus dem Myokard als auch aus dem Blutpool extrahieren und dann berechnen: Wie ist der absolute myokardiale Blutfluss bei diesem Patienten in größeren Segmenten? Es bleibt festzuhalten, dass wir mit einer relativ niedrigen Strahlenexposition, besonders bei Wasser, ein hervorragendes Tool an der Hand haben, um absolut zu quantifizieren. Wir haben selbst in Г¤lteren Arbeiten gezeigt, dass groГџe dilatierte Ventrikel Гјber eine deutlich kompromittierte Ruheperfusion verfГјgen, respektive umgekehrt, dass eine bessere LVEF mit einer besseren Perfusion assoziiert war. Als Longitudinal-Studie haben wir Aggrenox, ein neues Schlaganfallmedikament, welches Dipyridamol enthГ¤lt, untersucht. Als Nuklearmediziner werden wir natГјrlich bei Dipyridamol hellhГ¶rig. Dipyridamol hat – und dem gilt unser Interesse – neben der Vasodilatation im Stresstest einen Thrombozyten aggregationshemmenden Effekt. Wir konnten am Patienten relativ kurz nach dem Schlaganfall ohne Medikamente, und dann im Verlauf unter dem angesetzten Schlaganfallmedikament, ein deutliches Ansteigen der Herzdurchblutung nachweisen. Parallel dazu nahm der Gefäßwiderstand deutlich ab. Phillip Kaufmann aus ZГјrich hat in einem anderen Kollektiv gezeigt, dass gerade mit der Wasser-PET mit minimaler Strahlenexposition bei Rauchern gegenГјber Nichtrauchern in der Flussreserve ein signifikanter Unterschied ist. Dagegen bewirkte bei Nichtrauchern 6 Kuhl HP, Lipke CS, Krombach GA, Katoh M, Battenberg TF, Nowak B, Heussen N, Buecker A, Schaefer WM: Assessment of reversible myocardial dysfunction in chronic ischaemic heart disease: comparison of contrast-enhanced cardiovascular magnetic resonance and a combined positron emission tomography-single photon emission computed tomography imaging protocol. Eur Heart J. 2006; 27: 846-853. 18 Symposium 2007 die Vitamin-C-Gabe kaum einen Unterschied in der Flussreserve, bei den Rauchern verbesserte sie sich deutlich. Die Untersuchung funktioniert mit Ammoniak noch viel einfacher, da wir Bilder generieren und mit diesen viel einfacher in die kinetische Modellierung eintreten kГ¶nnen. Myokardiale PET: relative Quantifizierung myokardiale Perfusion Nicht nur die Berechnung der Flussreserve ist mГ¶glich, sondern auch analog zur SPECT die Darstellung der myokardialen Perfusions-PET in relativen Bildern – genauso, wie wir es aus der SPECT gewohnt sind. Nachdem wir diesen Vergleich (SPECT vs. PET) an einer Vielzahl von Patienten durchgefГјhrt haben, sehen wir manchmal etwas besorgniserregende Bilder: Beispielsweise kГ¶nnen wir eine größere IschГ¤mie im Ammoniak-PET erkennen, die wir allerdings in der SPECT fast gar nicht nachvollziehen kГ¶nnen. Wir hГ¤tten erwartet, dass sich Ammoniak wie die SPECTTracer verhalten sollte. IschГ¤mien, die wir in der PET ausgelГ¶st haben, sind z. T. deutlich größer als die, die wir mit der SPECT-Technik nachweisen konnten. Die Situation, dass wir in Deutschland Perfusions-PET nur als Heilversuche durchfГјhren kГ¶nnen, verdeutlicht den Unterschied zu den Vereinigten Staaten. Zum Beispiel sind bei Medicare die myokardiale VitalitГ¤tsdiagnostik sowie die Rubidium- und Ammoniak-PET als Perfusionstracer Bestandteil der regulГ¤ren Krankenversorgung. Diese Tatsache ist sicher zum Teil auch darin begrГјndet, dass die Amerikaner etwas schwerer sind als wir Deutschen. Aber da wir ja aufholen, kommen wir vielleicht auch noch dorthin. Vielen Dank fГјr die Aufmerksamkeit. Dr. med. Dr. rer. medic. Dipl.-Phys. Wolfgang M. SchГ¤fer ist kommissarischer Direktor der Klinik fГјr Nuklearmedizin am UniversitГ¤tsklinikum Aachen. Heinrich Schelbert 7. 7. Aktuelle Entwicklung auf dem Gebiet der PET-Diagnostik in der Kardiologie Heinrich Schelbert 1. Will CT coronary angiography replace myocardial perfusion imaging? This question is I believe a very important one for us in nuclear medicine and in nuclear cardiology. Of course, all of you have seen those spectacular PET/CT angiographic images. In the United States, this new and exciting technology has really caught on. So the question is: What will be the clinical value of noninvasive CTangiography and what will be its impact on patient diagnosis and risk stratification? This table summarizes the findings of several investigations that compared the accuracy of CT angiography with standard quantitative coronary angiography.1 2 3 4 5 6 As shown here for sixteen slice detectors, the sensitivities and specificities were moderate to good. Significant improvements were made with sixtyfour slice CT systems. As indicated here, the sensitivities and specificities were close to 100 %. The number of patients however who were accurately identified as having coronary artery disease was lower; only 85 % of patients in the study by Leber et al.5 and 92 % of patients in the study by Mollet et al.6 were accurately identified with CT angiography as having coronary artery disease. How predictive then is noninvasive CT coronary angiography of coronary events? A first investiga tion has only recently been published.7 One hundred 1 Nieman K, Oudkerk M, Rensing BJ, et al. Coronary angiography. with multi-slice computed tomography. Lancet. 2001; 357: 599-603. 2 Ropers D, Baum U, Pohle K, et al.: Detection of coronary artery stenoses with thin-slice multi-detector row spiral computed tomography and multiplanar reconstruction. Circulation. 2003; 107: 664-666. 3 Heuschmid M, Kuettner A, Schroeder S, et al.: ECG-gated 16-MDCT of the coronary arteries: assessment of image quality and accuracy in detecting stenoses. Am J Radiol. 2005; 184: 1413-1419. 4 Leschka S, Alkadhi H, Plass A, et al.: Accuracy of MSCT coronary angiography with 64-slice technology: first experience. Eur Heart J. 2005; 26: 1482-1487. 5 Leber AW, Knez A, von Ziegler F, et al.: Quantification of obstructive and nonobstructive coronary lesions by 64-slice computed tomography: a comparative study with quantitative coronary angiography and intravascular ultrasound. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 147-154. 6 Mollet NR, Cademartiri F, van Mieghem CA, et al.: Highresolution spiral computed tomography coronary angiography in patients referred for diagnostic conventional coronary angiography. Circulation. 2005; 112: 2318-2323. 7 Pundziute G, et al: Prognostic Value of Multislice Computed Tomography Coronary Angiography in Patients With Known or Suspected Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 62-70. patients with suspected or unknown coronary artery disease were submitted to sixteen slice CT angiography. They were followed for an average 16-month period. The negative predictive value of a normal CT coronary angiogram was 100 %, in other words, none of these individuals had a cardiac event. On the other hand, in patients with any CT angiographic findings of coronary artery disease, the cardiac event rate was 30 %. This reported high cardiac event rate is of concern because it seems to be inconsistent with that of other studies. Yet, one of the reasons for this very high event rate is that the endpoints of the study included, in addition to death or nonfatal myocardial infarction, hospitalization for angina as well as revascularization. Besides being only “soft endpoints,” there is concern that these two endpoints were indeed related to or even prompted by the CT angiographic findings. The second reason for why the findings of this CT angiographic outcome study appear inconsistent with other findings is shown here. In a comparison study between CT angiography, intracoronary ultrasound, and standard invasive coronary angiography, the authors conclude that “measurements of plaque and lumen areas derived by CT correlated well with intravenous coronary ultrasound findings,” but then point out that “a major limitation is the insufficient ability of CT to exactly quantify the degree of stenosis.”8 Similar observations were made in other studies, again comparing CT angiographic findings to standard coronary angiography and further, to myocardial stress-rest perfusion imaging with either SPECT or with PET.9 For coronary stenosis ranging from 50-70 %, as determined by CT angiography, that is stenosis conventionally considered to be hemodynamically significant, only about 30 % were associated with stress induced perfusion defects and hence, were considered to be functionally and not only anatomically significant. On myocardial perfusion imaging, as shown by the green bar, a normal CT angiogram was highly accurate in ruling out the presence of functionally obstructive 8 Leber AW, Knez A, von Ziegler F, et al.: Quantification of obstructive and nonobstructive coronary lesions by 64-slice computed tomography: a comparative study with quantitative coronary angiography and intravascular ultrasound. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 147-154. 9 Dorbala S, Hachamovitch R, Di Carli MF, et al.: Myocardial Perfusion Imaging and Multidetector Computed Tomographic Coronary Angiography: Appropriate for All Patients With Suspected Coronary Artery Disease? J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 2515-2517. Symposium 2007 19 7. Heinrich Schelbert coronary lesions because all stress myocardial perfusion images were normal. Let us further compare the limited accuracy of CT angiography to that of PET stress-rest perfusion imaging for the detection of coronary disease. An example of a rubidium-82 PET study is shown here and shows an unequivocal stress perfusion defect. Here, the findings are made in 8 investigations including a total of 1191 patients are summarized. PET stress-rest perfusion imaging detected coronary artery disease with a 90 % sensitivity and a 92 % specificity, when compared to standard invasive coronary angiography (see fig. 1). PET 100 80 PET/CT 90% 92% 100 Sensitivity Specificity Sensitivity Specificity 40 20 20 0 83% 80 60 60 40 93% 8 investigations with 1191 patients 0 64 patients (62В±15 yrs, BMI 31В±8 (17-54) kg/m2 Sampson et al, J Am Coll Cardiol 2007;49:1052-8 fig. 1: Detection of Coronary Artery Disease with PET and PET/CT Stress-Rest MPI In a more recent study, PET/CT combined with rubidium-82 stress-rest perfusion imaging demonstrated a sensitivity of 93 % and a somewhat lower specificity of 83 %.10 The authors suspected that misalignment of the CT attenuation images with the emission images may have lead in some instances to false positive results and accounted for the somewhat lower specificity.9 Dorbala et al. addressed one limitation of stress-rest perfusion imaging that is the failure to consistently detect left main or balanced coronary artery disease. They took advantage of a feature unique to PET that is acquisition of ECG gated perfusion images during peak stress, and calculated the change in left ventricular ejection fraction from rest to stress.9 Dipyridamole induced hyperemia is known to be associated with an increase in contractile state in the normal myocardium. In regions with stress-induced defects however, subendocardial ischemia attenuates or abolishes this increase in contractile function. 10 Sampson UK , Dorbala S, Limaye A, Kwong R, et al.: Diagnostic accuracy of rubidium-82 myocardial perfusion imaging with hybrid positron emission tomography/computed tomography in the detection of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1052-1058. 20 Symposium 2007 The slide here shows an example of a patient with a normal stress-rest rubidium-82 perfusion image. The left ventricular ejection fraction determined from the gated images is 58 % at rest and, as seen here, declines to 39 % during stress despite the apparently normal perfusion images.11 The coronary angiogram, shown here, reveals a severe left main stenosis. The stress-related decline in the ejection fraction thus correctly identified the presence of extensive coronary artery disease. This slide summarizes the findings of the Dorbala study. In normal individuals, the ejection fraction, as determined from the gated perfusion images, increases from rest to stress by an average of 5 %; it also increased in single and in dual vessel disease, though somewhat less. Importantly however, in triple vessel and in left main disease, the ejection fraction declined by about 7 %. Another approach for identifying the extent of coronary artery disease entails measurements of myocardial blood flow and its response to vasodilator stress as is also now possible with PET. Taken together, PET thus holds considerable promise for the accurate identification of coronary artery disease and for defining its extent and severity. What then is the impact of PET relative to SPECT perfusion imaging on patient management? This question has recently been addressed by Merhige et al.12 In their study, 2000 patients were evaluated with PET and compared to 100 patients studied earlier with SPECT. The pre-test likelihood of coronary artery disease was similar for both patient groups. However, the post-test utilization of coronary angiography was significantly less in patients studied with PET as compared with SPECT (13 % versus 34 %, respectively) without any difference in mortality but at a cost saving of 30 %. Moreover, patients studied with PET were less likely to undergo coronary artery bypass grafting than patients studied with SPECT. It seems to me that one of the reasons for the lower postutilization of coronary angiography is, as other studies have reported, the higher interpretive confidence of PET, that is, the greater certainty that a given study is definitely normal or definitely abnormal, so that the lower number of equivocal perfusion imaging studies reduces the need for further diagnostic tests. As reported for SPECT perfusion imaging, the extent of coronary artery disease or the extent of stress11 Dorbala S, et al.: Value of Vasodilator Left Ventricular Ejection Fraction Reserve in Evaluating the Magnitude of Myocardium at Risk and the Extent of Angiographic Coronary Artery Disease: A 82Rb PET/CT Study. J Nuc Med. 2007; 48: 349-358. 12 Merhige, et al.: Impact of myocardial perfusion imaging with PET and (82)Rb on downstream invasive procedure utilization, costs, and outcomes in coronary disease management. J Nuc Med. 2007: 48: 1069-1076. Heinrich Schelbert 7. induced perfusion defects is highly predictive of subsequent cardiac death and nonfatal myocardial infarction. For example, the cardiac death rate is very low in individuals with normal perfusion images, but rises to 2.9 % and to 4.2 % in individuals with moderate or with severe stress-induced ischemia.13 How then does perfusion imaging, especially with PET, contribute to the overall assessment of cardiac risk? This slide compares several parameters as described in a report by Iskandrian et al. Gender alone contains some predictive value.14 When exercise stress is added, the predictive accuracy increases though not significantly. The addition of coronary angiography raises the predictive value further but significantly increases when SPECT imaging is added. The same is likely to apply also to PET, given its higher diagnostic performance. Importantly however, when coronary angiography is excluded, the predictive value remains high and does not decline. Thus, it would appear that stress-rest perfusion imaging may assume a central role for predicting cardiac events and for risk stratification. PET might become even more important in the future, given the recently published findings of the Courage Trial. This trial found no difference in outcomes of patients with stable coronary artery disease who underwent optimum medical treatment when compared to a similar group again with optimum medical treatment but also with percutaneous coronary interventions.15 What one might therefore conclude that in the future there will be less of a need for invasive coronary angiography and, perhaps, for CT angiography while there may be a greater need for stress-rest myocardial perfusion imaging. 2. Can PET/CT identify the vulnerable atherosclerotic plaque? Several speakers have already referred to imaging of the atherosclerotic plaque. Noninvasive approaches for imaging the atherosclerotic plaque have indeed attracted considerable interest. This is because we now know that the majority of acute coronary events and myocardial infarctions result from rupture and erosion of atherosclerotic plaques. Different from what we had 13 Hachamovitch R, Berman DS, Shaw LJ, et al.: Incremental prognostic value of myocardial perfusion single photon emission computed tomography for the prediction of cardiac death: differential stratification for risk of cardiac death and myocardial infarction. Circulation. 1998; 97: 535-543. 14 Iskandrian AA, Chae SC, Heo J, et al.: Independent and incremental prognostic value of exercise single-photon emission computed tomographic (SPECT) thallium imaging in coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 1993; 22: 665-670. 15 Boden WE, et al.: Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease. N Engl J Med. 2007; 356: 1503-1526. thought earlier, it is now clear that most of these events occur in coronary arteries with only mild disease or with sub-critical stenoses rather than in vessels with high grade, hemodynamically significant lesions.16 Findings by Rudd et al. several years ago indicated the possibility of imaging with PET and CT the potentially vulnerable atherosclerotic plaque.16 An example of one of their patients with a recent cerebrovascular event and carotid artery disease is shown on this slide. F-18 deoxyglucose PET images of the neck are compared to intravenous contrast CT angiographic images. The focally increased F-18 deoxyglucose uptake in the right neck co-localizes on the fusion images with the angiographically visualized stenosis of the carotid artery on the CT images. Histopathology and autoradiography with C-14 labeled deoxyglucose of an atherosclerotic plaque, as seen on the next slide, shows the thin fibrous cap, the lipid core and numerous macrophages. The C-14 activity is seen to colocalize with macrophages, suggesting retention of F-18 deoxyglucose in macrophages. Studies by Tawakol et al., again in patients with carotid artery disease, demonstrated a direct correlation between the F-18 deoxyglucose concentration in atherosclerotic plaques and the number of macrophages.17 If the F-18 deoxyglucose concentration in an atherosclerotic plaque does in fact accurately reflect the number of macrophages and thus, the severity of plaque inflammation, it then should be possible to obtain noninvasively a measure of the potential plaque vulnerability. Tawakol et al. did in fact explore this possibility. Based on available histopathologic data from patients with fatal myocardial infarctions, the carotid artery lesions were grouped by the fraction of macrophages in plaques. When grouped in this way, F-18 deoxyglucose concentrations were significantly higher in lesions considered vulnerable as compared to less vulnerable or stable lesions. This then suggests that PET/CT measurements of the F-18 deoxyglucose concentration in vascular plaques may offer a measure of the severity of plaque inflammation and, possibly, of its potential vulnerability. Will there be a clinical role of PET/CT imaging of atherosclerotic plaques and will it be relevant? While the detection of potentially vulnerable plaques especially 16 Rudd JH, Warburton EA, Fryer TD, et al.: Imaging atherosclerotic plaque inflammation with [18F]-fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Circulation. 2002; 105: 2708-2711. 17 Tawakol A, Migrino RQ, Bashian GG, et al.: In vivo 18Ffluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging provides a noninvasive measure of carotid plaque inflammation in patients. J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 1818-1824. Symposium 2007 21 7. Heinrich Schelbert in the coronary circulation will likely remain difficult and challenging, PET imaging of atherosclerotic plaques may offer an opportunity for assessing the effects of plaque stabilizing therapy. In a recently reported clinical investigation, 43 consecutive patients with carotid artery F-18 deoxyglucose uptake on whole body PET/CT were randomized to a diet and a simvastatin lipid lowering group.18 F-18 deoxyglucose PET/CT was repeated after three months. In this example of a patient in the dietary group, extensive F-18 deoxyglucose uptake is seen in both carotid arteries at baseline; no change is seen after 3 months. This is different in the next example of a patient in the simvastatin treatment group, where the intense carotid artery F-18 deoxyglucose uptake at baseline is no longer visualized at follow-up. The next slide summarizes the findings in the 43 patients. The carotid artery F-18 deoxyglucose uptake significantly declined in the simvastatin treatment group while no significant change occurred in the diet control group. Effects of lipid lowering on vascular lesions have in fact been shown previously with MRI;19 however, significant changes were noted only after 12 months as compared to only 3 months in the PET study. This then suggests that F-18 deoxyglucose offers an opportunity for monitoring the efficacy of treatments intended to reduce vascular inflammation and to stabilize atherosclerotic plaques. 3. Is the noninvasive identification of early preclinical coronary atherosclerosis possible? The slide here illustrates the development and progression of coronary artery disease.20 Early stages of atherosclerosis are associated with lipid deposition and thickening of the vessel wall; there is vascular remodeling while, importantly, the vessel lumen remains fully preserved. With progression of the disease, atherosclerotic plaques develop; the vessel lumen may remain fully preserved or be compromised only mildly. Rupture or erosion of plaques leads to acute coronary events. As mentioned earlier, identification of potentially vulnerable plaques may indeed be possible with PET/CT and F-18 deoxyglucose at least in the great arteries. Later stages of the disease are associated with luminal narrowing and ana18 Tahara N, Kai H, Ishibashi M, et al.: Simvastatin attenuates plaque inflammation: evaluation by fluorodeoxyglucose positron emission tomography. J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 1825-1831. 19 Corti R, Fuster V, Fayad ZA, et al.: Effects of aggressive versus conventional lipid-lowering therapy by simvastatin on human atherosclerotic lesions: a prospective, randomized, double-blind trial with high-resolution magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 106-112. 20 Naghavi M, Libby P, Falk E, et al.: From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part I. Circulation. 2003; 108: 1664-1672. 22 Symposium 2007 tomical stenosis that compromise coronary blood flow. It is this late stage that myocardial perfusion imaging either with SPECT or with PET identifies. The question I would like to address is whether we also can identify very early stages of the disease process, that is at a time before structural alterations have occurred and when the disease process is perhaps still reversible. It may in fact be possible. With measurements of myocardial blood flow we can determine the responsiveness of the coronary circulation to adrenergic and pharmacologic vasodilator stimuli. Myocardial blood flow can readily be measured with PET and radiotracers like O-15 labeled water, rubidium-82 or with N-13 ammonia. To determine whether functional alterations of the coronary circulation could in fact be demonstrated in apparently normal individuals yet with risk factors for coronary artery disease, we measured myocardial blood flow with N-13 ammonia and PET at rest, then during adrenergic stimulation with cold pressor testing and again during pharmacologic vasodilation with dipyridamole.21 The flow response to cold depends on the adrenergically stimulated increase in cardiac work but importantly, is modulated by the endothelium whereas the flow response to pharmacologic vasodilation reflects the integrated vasodilator capacity, the sum of endothelial and vascular smooth muscle control. When compared to a control group of individuals without risk factors for coronary artery disease, myocardial blood flow at rest and during dipyridamole stimulation were normal in the at-risk individuals. However, the flow response to cold pressor testing was significantly diminished. With cold pressor testing, immersion of a hand in ice cold water prompts an immediate increase in heart rate and blood pressure, and consequently, in cardiac work. It is associated in normal individuals with a proportionate flow increase. Attenuation of this normal flow response in the individuals at risk suggests that vasoconstrictor forces elicited by adrenergic stimulation are no longer adequately balanced by vasodilator forces, most likely because of a reduction in the nitric oxide bioavailability due to endothelial dysfunction. This finding differed from those of other investigators who observed that risk factors did in fact impair the total vasodilator capacity. We therefore asked whether conventional risk factors selectively targeted the endothelium or affected also the total integrated vascular function. To answer this question, we measured coronary circulatory function in groups of 21 Schindler TH, Zhang XL, Vincenti G, et al.: Diagnostic value of PET-measured heterogeneity in myocardial blood flows during cold pressor testing for the identification of coronary vasomotor dysfunction. J Nucl Cardiol. 2007; 14: 688-697. Heinrich Schelbert 7. individuals with insulin resistance of increasing severity. As Prior et al. had reported, flow responses to cold were already diminished in individuals with the mildest form of insulin resistance but progressively worsened with more severe states of insulin resistance.22 Conversely, the total vasodilator capacity remained fully preserved in milder states of insulin resistance as for example in normoglycemic insulin resistance and impaired glucose tolerance but significantly declined in individuals with normotensive, and even more so, hypertensive type 2 diabetes. This then suggests a possible association between the magnitude of the cardiac risk and the degree of functional compromise. It may indeed initially be confined to the endothelium but subsequently encroaches upon the vascular smooth muscle. Yet, it remains uncertain whether this functional progression depends on the number of risk factors or on the degree of endothelial dysfunction alone or whether dysfunction of the endothelium and the vascular smooth muscle occur in parallel. It also remains uncertain whether such progressive vascular dysfunction is related to the duration of the disease with a possible development of structural alterations. It seems to me that there may indeed be a clinical or practical role for measurements of coronary responsiveness. One is the assessment of cardiac risk, a second one the assessment of risk modification strategies and, finally, the possibility of assessing the efficacy of novel vasoactive drugs. If in fact an abnormal responsiveness of the coronary circulation reflects endothelial dysfunction, then it should contain predictive information. This in fact has been demonstrated by Schindler et al., who followed individuals with angiographically normal coronary arteries for an average period of 18 months after cold pressor flow responses had been measured with PET.23 As seen in this image, a normal flow response was associated with a 95 % event free survival rate which was significantly lower (72 % and 61 %) for diminished or absent flow responses to cold. Flow responses to cold pressor testing can be fully restored pharmacologically as shown with short term administration of PPARОі agonist or, more recently, of angiotensin receptor blockers.24 Increased production 22 Prior JO, Quinones MJ, Hernandez-Pampaloni M, et al.: Coronary circulatory dysfunction in insulin resistance, impaired glucose tolerance, and type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2005; 111: 2291-2298. 23 Schindler TH, Nitzsche EU, Schelbert HR, et al.: Positron emission tomography-measured abnormal responses of myocardial blood flow to sympathetic stimulation are associated with the risk of developing cardiovascular events. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1505-1512. 24 Quinones MJ, Hernandez-Pampaloni M, Schelbert H, et al.: Coronary vasomotor abnormalities in insulin-resistant individuals. Ann Intern Med. 2004; 140: 700-708. of angiotensin in dysfunctional endothelium served as rationale for the administration of the angiotensin receptor blocker. Administration of Valsartan for 12 weeks in individuals with impaired glucose tolerance was associated with restoration of the flow response to cold that however reverted to the abnormal baseline state after Valsartan had been discontinued for 3 months. An important question is whether such drug mediated restoration of endothelial function would improve the long term outlook of at risk patients. Direct evidence is still missing but findings made in a study that assessed endothelial function of the brachial artery might suggest so.25 That study included 400 consecutive post-menopausal women with hypertension. On brachial artery flow measurements at baseline, the flow-mediated diameter increase as a measure of endothelial function was diminished in all women. After 6 months of aggressive antihypertensive treatment, forearm blood flow measurements were repeated. Improvements in endothelial function were associated with an event-free survival of 94 % during the 67 month follow-up period as compared to an only 79 % event free survival in women with persistently abnormal endothelial function. This then suggests that therapeutic targeting of endothelial dysfunction may in fact translate into long term benefits. In addition, as mentioned above, such benefits might be predictable through repeat measurements of myocardial blood flow. To summarize, PET and PET/CT offer exciting new possibilities for the noninvasive study of the cardiovascular system in humans. Not only can coronary artery disease be defined and quantified more accurately and precisely than has been possible with conventional SPECT, but the responsiveness of the cardiovascular system and biological alterations of the arterial wall can now be evaluated with PET. With these capabilities, detection of functional alterations early in the disease process and of functional consequences of structural alterations in advanced disease will be possible. This then offers the exciting prospect of early disease detection, more accurate risk assessment and indivualization of treatment strategies. Prof. Dr. med. Heinrich Schelbert ist an der David Geffen School of Medicine at UCLA, University of California in Los Angeles, USA, als Arzt tГ¤tig. Er gilt als Experte auf dem Gebiet der kardiologischen Nuklearmedizin und PET/CT-Diagnostik. 25 Modena MG, Bonetti L, Coppi F, Bursi F, Rossi R: Prognostic role of reversible endothelial dysfunction in hypertensive postmenopausal women. J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 505-510. Symposium 2007 23 8. Wolfgang Mohnike 8. Erster Erfahrungsbericht seit Inbetriebnahme der PET/CT high resolution – Potenziale fГјr die Herz- und Krebsdiagnostik Wolfgang Mohnike Die PET/CT lГ¤sst sich nicht nur im Bereich der Kardiologie sondern auch in der Krebsdiagnostik zur Darstellung der Gefäße einsetzen. Zuerst wird also auf die Gefäßdarstellung in der Onkologie eingegangen, bevor das eigentliche Thema – die Kardiologie – behandelt wird. 1. Gefäßdarstellung in der Onkologie Bezogen auf Krebserkrankungen werden in Europa etwa 29 % der PET-Untersuchungen beim Lungenkrebs durchgefГјhrt, 17 % beim kolorektalen Karzinom, 24 % beim Lymphom und 23 % beim Mammakarzinom und anderen Tumorerkrankungen. Die restlichen 7 % sind Untersuchungen der Kopf-Hals-Tumore. Fragestellungen, die zurzeit in der Entwicklung begriffen sind, sind die Anwendung von PET bei Brustkrebs und beim Prostatakarzinom. Nach einer Analyse der Firma General Electric wurden im Jahr 2006 in Deutschland 614 PET-Untersuchungen pro einer Million Einwohner durchgefГјhrt. In Italien und den BeNeLux-LГ¤ndern sind Zumindest die PET/CT-Untersuchung dieser Tumorerkrankung kann nun zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen abgerechnet werden. Die PET/CT spielt bei Krebserkrankungen sowohl in der Diagnostik (Datenflut durch ErhГ¶hung der rГ¤umlichen und zeitlichen AuflГ¶sung der MRT und CT, Hybridtechnik als Ordnungsprinzip; Unterscheidung benigne/maligne LГ¤sionen; Staging) als auch bei der Therapiesteuerung (Erkennung von Resttumoren; quantitative Ermittlung des Therapieansprechens; Identifikation von therapeutischen Targets/Zielvolumina) eine wesentliche Rolle. Einige wenige FГ¤lle aus der Onkologie sollen zeigen, dass die PET/CT high resolution hier tatsГ¤chlich etwas Neues bringt. Bei einer Patientin mit Zustand nach Mammakarzinom wurden ansteigende Tumormarker gemessen, ohne dass die konventionelle Diagnostik (CT, Szintigraphie, Sonographie) fГјndig wurde. Mit Estimated New Cases* der PET/CT konnten aufgrund der Males Females Breast 211.240 32% Prostate 232.090 33% exzellenten rГ¤umlichen AuflГ¶sung Lung and Bronchus 79.560 12% Lung and Bronchus 93.010 13% Colon and Rectum 73.470 11% Colon and Rectum 71.820 10% metabol aktive Lymphommassen Uterine Corpus 40.860 6% Urinary Bladder 47.010 7% lokalisiert werden. Non-Hodgkin Lymphoma 27.320 4% Melanome of the Skin 33.580 5% Melanome of the Skin 26.000 4% Non-Hodgkin Lymphoma 29.070 4% Hierbei stellt sich die Frage, Ovary 22.220 3% Kidney and Renal Pelvis 22.490 3% Thyroid 19.190 3% Leukemia 19.640 3% wie hoch die AuflГ¶sung eines Urinary Bladder 16.200 2% Oral Cavity and Pharynx 19.100 3% PET/CT-GerГ¤tes sein muss, um Pancreas 16.080 2% Pancreas 16.100 2% All Sites 662.870 100% All Sites 710.040 100% Kosten und Nutzen in einem vertretbaren Rahmen zu halten. Estimated Deaths Lung and Bronchus 73.020 27% Lung and Bronchus 90.490 31% Untersuchungen von ZellpopulatiBreast 40.410 15% Prostate 30.350 10% Colon and Rectum 25.750 10% onen des nicht-kleinzelligen BronColon and Rectum 28.540 10% Ovary 16.210 6% Pancreas 15.820 5% chialkarzinoms (NSCLC) und Pancreas 15.980 6% Leukemia 12.540 4% Leukemia 10.030 4% Esophagus 10.530 4% des Glioblastoms zeigten, dass Non-Hodgkin Lymphoma 9.050 3% Liver and Intrahepatic Bile Duct 10.330 3% Uterine Corpus 7.310 3% zwischen 105 und 106 Zellen Non-Hodgkin Lymphoma 10.150 3% Multiple Myeloma 5.640 2% Urinary Bladder 8.970 3% nГ¶tig sind, um ein deutliches PETBrain and Other Nervous System 5.480 2% Kidney and Renal Pelvis 8.020 3% All Sites 275.000 100% All Sites 295.280 100% Signal auszulГ¶sen.1 Dies entTen Leading Cancer for the Estimated New Cancer Cases and Deaths, by Sex, US, 2005 spricht einer rГ¤umlichen AuflГ¶sung im Labor von etwa 1 mm. American Cancer Society, Surveillance Research, 2006 Besonders bei sehr kleinen TumoAbb. 1: Die zehn hГ¤ufigsten Krebsneuerkrankungen und die ren ist neben der rГ¤umlichen AuflГ¶sung natГјrlich auch hГ¤ufigsten durch Krebs verursachten TodesfГ¤lle die Zuordnung zu den entsprechenden anatomischen Strukturen sehr wichtig. Ein Beispiel hierfГјr ist der es etwa viermal so viele PET-Untersuchungen gewesen. 1 Fischer BMB, Olsen MWP, Ley CD, Klausen TL, Mortensen J, Entsprechend der HГ¤ufigkeit der Neuerkrankungen wГ¤HГёjgaard L, Kristjansen PEG: How few cancer cells can be ren Brustkrebs und Lungenkrebs bzw. hinsichtlich der Todetected by positron emission tomography? A frequent question desfГ¤lle, die durch Krebs verursacht werden, vor allem addresses by an in vitro study. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006; 33: 697-702. der Lungenkrebs, wichtige Indikationen (s. Abb. 1). *Excludes basal and squamous cell skin cancers and in situ carcinoma except urinary bladder. Estimates are rounded to the nearest 10. Note: Percentage may not total 100% due rounding. 24 Symposium 2007 Wolfgang Mohnike 8. angeborene Hyperinsulinismus bei SГ¤uglingen. Wir untersuchten in unserem Haus einen sechs Wochen alten mГ¤nnlichen SГ¤ugling mit Nesidioblastose und konnten den Herd, dargestellt mit Fluor 18-DOPA, in der PET/CT entdecken. Die 1,3 cm groГџe LГ¤sion lГ¤sst sich im OP-Situs aber weder durch den Tastbefund noch durch die Farbe erkennen. Somit ist es fГјr den Kinderchirurgen extrem kompliziert, die Stelle zu finden, die chirurgisch zu entfernen ist. Durch die Гјberlagerte Gefäßdarstellung in der PET/CT kann der Herd im Situs jedoch sichtbar gemacht werden und der Kinderchirurg erhГ¤lt so wertvolle Hinweise. Insofern ist die Gefäßdarstellung auch bei onkologischen Fragestellungen durchaus von Bedeutung. 2. Gefäßdarstellung in der Kardiologie Aber auch bei koronaren Herzerkrankungen kann die PET/CT in der Diagnostik (Unterscheidung funktionell/organisch; Indikation zur invasiven Diagnostik; Staging) sowie in der Therapie (Entscheidung invasiv/ medikamentГ¶s; quantitative Ermittlung des Therapieansprechens) sinnvoll angewandt werden. Nach Lindner et al.2 stellt sich die Situation in Deutschland folgendermaГџen dar: 2005 wurden in Baden-WГјrttemberg 838 invasive Koronarangiographien sowie 74 Myokardszintigraphien durchgefГјhrt. Im Saarland, in ThГјringen und in Schleswig-Holstein wurden im Vergleich zu Myokardszintigraphien invasive Koronarangiographien noch hГ¤ufiger durchgefГјhrt. In Berlin liegt das VerhГ¤ltnis dagegen gГјnstiger: 324 Szintigraphien zu 960 invasiven Untersuchungen. Immer noch kein sehr wГјnschenswertes VerhГ¤ltnis, wenn man bedenkt, dass die Myokardszintigraphie sehr wohl eine geeignete Methode zu sein scheint, um das Risiko eines Herzpatienten zu bestimmen. Patienten mit einem unauffГ¤lligen Myokardszintigramm erleiden sehr viel seltener einen Infarkt oder Herztod als Patienten mit einem hochpathologischen Myokardszintigramm.3 Wie kГ¶nnen sich die nuklearmedizinische, also die PET- oder die SPECT-Diagnostik, und die MultisliceDetektor-CT (MDCT) ergГ¤nzen? Nach Hacker et al. (2007)4 besitzt die gefäßbasierte MDCT-Angiographie eine gute SensitivitГ¤t, eine gute SpezifitГ¤t und 2 Lindner O, Burchert W, Bengel FM, et al.: Myocardial perfusion scintigraphy in Germany. Results of the 2005 query and current status. Nuklearmedizin. 2007; 46: 49-55. 3 Lindner O, Rusche H, SchГ¤fers M, Schober O, Burchert W: Aktuelle Konzepte der Myokardperfusionsszintigraphie. Myocardial Perfusion SPECT: Current Concepts. Deutsches Г„rzteblatt 104. 2007; 14: 952-958. 4 Hacker M, Jakobs T, Hack N, Nikolaou K, et al.: Combined use of 64-slice computed tomography angiography and gated myocardial perfusion SPECT for the detection of functionally relevant coronary artery stenoses - First results in a clinical setting concerning patients with stable angina. Nuklearmedizin. 2007; 46: 29-35. eine gute Genauigkeit mit relativ hohem negativen Vorhersagewert. Wird die MDCT-Angiographie mit der Myokard-Perfusionsszintigraphie kombiniert, steigt die SensitivitГ¤t von 81 % auf 85 %, die SpezifitГ¤t von 95 % auf 97 % und die Genauigkeit von 91 % auf 96 %. Folgende drei Fallbeispiele wurden mit dem in Berlin stehenden GerГ¤t gewonnen: 1. Ein Patient mit einer mäßigen Angina pectoris und keiner weiteren Herzerkrankung ist auf dem Ergometer bis 125 Watt belastbar. Der Kalziumscore zeigt eine mäßige Koronar-Kalzifizierung. Die CT zeigt eine mittelgradige Plaque im LM-Bereich und geringer im LAD-Bereich und erstem Diagonalast, die CX ist unauffГ¤llig. Das MIBI-SPECT zeigt belastungsabhГ¤ngig anteroseptal PerfusionsstГ¶rungen (s. Abb. 2). Die FDG-PET ist unauffГ¤llig. Abb. 2: CT/MIBI-SPECT: belastungsabhГ¤ngige anteroseptale PerfusionsstГ¶rungen 2. Das nГ¤chste Beispiel ist ein Patient nach AortoCoronarer-Venen-Bypass-Operation (1994), vierfacher Stentimplantation und einem Myokardinfarkt (1990). Er ist bis 50 Watt auf dem Ergometer belastbar, der Kalziumscore zeigte eine ausgeprГ¤gte Koronar-Kalzifizierung. Mit der CT-Angiographie konnte die DurchgГ¤ngigkeit der BypГ¤sse beurteilt werden. Die SPECT zeigte eine Durchblutungsverminderung anterolateral sowie im Hinterwandbereich. In der FDG-PET ist deutlich eine Narbe zu sehen (s. Abb. 3, folgende Seite). Symposium 2007 25 8. Wolfgang Mohnike Die Einzelfalldarstellungen zeigen einerseits das diagnostische Potenzial der angewandten Untersuchungsverfahren, andererseits jedoch auch die KomplexitГ¤t der Aussagen. Unsere ersten Ergebnisse deuten hier in Richtung einer intensiven interdisziplinГ¤ren Zusammenarbeit. Wie Voltaire sollten wir die Frage stellen, ob es jemanden gibt, der so weise ist, dass er aus den Erfahrungen anderer lernt. Die FГјlle der gewonnen Daten durch kombinierte Techniken kann nur gemeinsam und interdisziplinГ¤r durch intensive Diskussion zwischen Nuklearmedizinern, Kardiologen, Radiologen bewГ¤ltigt werden. Professor Dr. med. Wolfgang Mohnike ist Vorsitzender des PET e.V. sowie MitbegrГјnder des Diagnostisch Therapeutischen Zentrums am Frankfurter Tor Berlin. Er ist Mitglied der Deutschen Gesellschaft fГјr Nuklearmedizin. Abb. 3: CT/FDG-PET: Narbe Abb. 4: CT-Angiographie: Kalzifizierung auГџerhalb der Bypassgefäße, multiple Plaques in den Koronaranteilen 3. Der letzte Patient erlitt 1998 einen Vorderwandinfarkt aus vГ¶lliger Symptomlosigkeit heraus. Nach einem akuten sechsfachen Bypass hat er sein Leben dramatisch umgestellt. Jetzt ist er bis 125 Watt sehr gut belastbar und beschwerdefrei. Der Kalziumscore ist aufgrund der Vorerkrankung weiterhin sehr hoch. Die CT-Angiographie zeigte betrГ¤chtliche Kalzifizierung auГџerhalb der Bypassgefäße, unauffГ¤llige Kontrastmittel-FГјllung der sechs BypГ¤sse und multiple Plaques in den anschlieГџenden peripheren Koronaranteilen (s. Abb. 4). Die MIBI-SPECT zeigte mäßiggradige PerfusionsstГ¶rungen anteroseptal/apical und war sonst unauffГ¤llig. Die FDG-PET zeigte die Narbe. 26 Symposium 2007 Wolfgang Burchert 9. 9. Nuklearkardiologische UntersuchungsmГ¶glichkeiten beim Diabetes mellitus Wolfgang Burchert Es gibt noch keine größeren Studien hinsichtlich der diagnostischen Wertigkeit der Positronen-EmissionsTomographie bei Patienten mit Diabetes mellitus und koronarer Herzkrankheit. Daher wird in diesem Beitrag der Fokus auf der SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) liegen. Diabetiker stellen eine sehr groГџe Patientengruppe dar. Zwischen 50 und 75 % der Diabetiker sterben an kardiovaskulГ¤ren Erkrankungen, also an Erkrankungen ihrer Gefäße. Die Diagnose der Koronaren Herzkrankheit (KHK) ist daher bei dieser Patientengruppe besonders wichtig. FГјr das klinische Management braucht man darГјber hinaus ein Verfahren, welches Informationen fГјr das individuelle Krankheitsrisiko liefert. Auch das Problem der stummen MyokardischГ¤mie scheint bei Diabetikern hГ¤ufiger als bei Nicht-Diabetikern zu sein. Es stellt sich als besondere Herausforderung dar, in dieser groГџen Patientengruppe die herzkranken Patienten zu erkennen und einer effektiven Therapie zuzufГјhren. Der Diabetes mellitus stellt per se ein RisikoГ¤quivalent fГјr eine KHK dar. Dieser Zusammenhang ist noch gar nicht so lange bekannt. Haffner hat 1998 aufgezeigt, dass Diabetiker ohne vorher bekannte KHK ein Г¤hnlich hohes Risiko eines Myokardinfarktes oder kardiovaskulГ¤ren Todes haben wie andere Patienten ohne Diabetes nach einem bereits abgelaufenen Myokardinfarkt.1 Dabei wird der Patient mit dem abgelaufenen Myokardinfarkt medizinisch sehr intensiv betreut. Diabetiker werden demgegenГјber vielfach immer noch primГ¤r mit Fokus auf Ihren Zuckerstoffwechsel behandelt. Die besondere Problematik der Patienten mit Diabetes, nГ¤mlich ihr hohes kardiovaskulГ¤res Risiko, wird hГ¤ufig nicht adГ¤quat berГјcksichtigt. Aufgrund dieser Tatsachen wird seit Ende der 90er Jahre vermehrt der Zusammenhang von Diabetes und kardiovaskulГ¤ren Erkrankungen erforscht. Es hat sich gezeigt, dass die Myokardszintigraphie bei Diabetikern eine Г¤hnliche Treffsicherheit wie bei Nicht-Diabetikern erreicht. Dies gilt fГјr ergometrische wie auch pharmakologische Belastungsver1 Vgl.: Haffner SM, Lehto S, RГ¶nnemaa T, PyГ¶rГ¤lГ¤ K, Laakso M: Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med. 1998; 339: 229-234. fahren2, bei MГ¤nnern ebenso wie bei Frauen. Auch die Bestimmung der Ausdehnung und des AusprГ¤gungsgrades der kardivaskulГ¤ren Erkrankung lГ¤sst sich bei Diabetikern sicher erkennen. FГјr den Bereich der koronaren Mikrozirkulation zeigte eine Publikation 2003, dass diese bei Diabetikern beeintrГ¤chtigt ist.3 Bei der Untersuchung mit der Ammoniak-PET fand sich im Vergleich zu Kontrollen bei Nicht-Diabetikern eine deutlich eingeschrГ¤nkte Koronarreserve. Diese war etwa auf die HГ¤lfte vermindert. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die chronische HyperglykГ¤mie Ursache fГјr die eingeschrГ¤nkte endotheliale Funktion, die eingeschrГ¤nkte GefäßreaktivitГ¤t und damit den erhГ¶hten mikrovaskulГ¤ren Widerstand ist. Der Blutfluss ist Гјberwiegend durch den Widerstand im mikrovaskulГ¤ren Gefäßbett determiniert. Die Koronarangiographie stellt die groГџen epikardalen Gefäße dar, welche tatsГ¤chlich nur einen kleinen Anteil am gesamten Koronarwiderstand haben. Diese Tatsache ist auch zum Teil die ErklГ¤rung dafГјr, warum wir hГ¤ufiger myokardiale PerfusionsstГ¶rungen sehen, denen nicht unmittelbar eine Koronarstenose zuzuordnen ist. Was nГјtzen uns nun diese Erkenntnisse fГјr die FrГјhdiagnostik? Abbildung 1 zeigt einen Patienten mit Diabetes mellitus, einer HypercholesterinГ¤mie und einem komplett unauffГ¤lligen Koronarangiogramm. In der Ammoniak-PET sieht man eine regionale PerfusionsstГ¶rung und eine Minderung der absoluten Flusswerte bis knapp unter 2 ml/g/min. Dieser Wert liegt an der Grenze zu einem pathologischen Befund, wГ¤hrend andere groГџe Gefäßbereiche noch relativ unbeeinflusst sind. Man hat mit der PET die MГ¶glichkeit, durch die Bestimmung des absoluten Blutflusses neben regionalen BlutflussverteilungsstГ¶rungen auch globale PerfusionseinschrГ¤nkungen zu sehen. 2 AuffГ¤llig ist die scheinbar schlechte SpezifitГ¤t (Anteil der richtig als negativ erkannten Sachverhalte) des Verfahrens. Nimmt man aber eine Gruppe von Gefäßgesunden hinzu, stellt man fest, dass nicht das Verfahren ein Problem hat, sondern dass offensichtlich diese Patientengruppe sehr viel „Falsch-Positive“ enthГ¤lt. Wir haben es also auch mit der mikrovaskulГ¤ren Komponente zu tun, die in der Angiographie nicht unbedingt abgebildet wird. 3 Di Carli F, Janisse J, Grunberger G, Ager J: Role of chronic hyperglicemia in the pathogenesis of coronary microvascular dysfunction in diabetes. JACC. 2003; 41: 1387-1393. Symposium 2007 27 9. Wolfgang Burchert 75 jГ¤hr. Diabetiker HypercholesterinГ¤mie mit niedrigem Risiko und denen mit einer hohen kardialen Ereignisrate, bei denen man therapeutisch handeln muss, differenzieren kГ¶nnen. Diese Metaanalyse basierte auf einer Zusammenfassung der Daten von 70.000 Patienten. Aus dieser Analyse geht hervor, dass wir auch bei Patienten mit Diabetes mellitus einen sehr wichtigen Beitrag zur Risikostratifizierung leisten kГ¶nnen. ml/g/min 13N-Ammoniak PET Perfusion unter Adenosin Parametrische 3D-Polarmap Abb. 1: Patient mit Diabetes mellitus: UnauffГ¤lliges Koronarangiogramm, aber regionale RegulationsstГ¶rung im Ammoniak-PET Sehr frГјh PerfusionsstГ¶rungen zu diagnostizieren, ist ein groГџes Potenzial der PET. Die Aufgabe fГјr die Zukunft wird sein, diesen Vorteil individuell fГјr den Patienten nutzbar zu machen und mit therapeutischen Konzepten zu verknГјpfen. Was kГ¶nnen wir nun Гјber die EffektivitГ¤t der Diagnostik bei Diabetikern mit der Myokardszintigraphie sagen? Verglichen mit KHK: Bei Patienten ohne einen Diabetes mellitus finden wir eine vergleichbare diagnostische Genauigkeit zum Nachweis der KHK auch bei Diabetikern. Die pharmakologische Belastung mit Vasodilatatoren (Adenosin) liefert Г¤quivalente Ergebnisse wie die Ergometrie. Besonders bei Diabetikern vom Typ 2, bei denen die ergometrische Belastung aufgrund von Komplikationen nur eingeschrГ¤nkt einsetzbar (pAVK, Retinophatie, Gefäßoperationen, Transplantationen) ist, ist die Myokardszintigraphie mit pharmakologischer Belastung eine effiziente Methode zur AbklГ¤rung der KHK. Diabetiker zeigen sowohl schon prГ¤klinisch als auch bei manifester KHK StГ¶rungen der Gefäßregulation besonders im Bereich der kleinen Gefäße (Sympathikus, Stoffwechsel, Endothelfunktion) und damit erhГ¶hte KoronarwiderstГ¤nde. Aus diesem Grunde liegen mehr und ausgedehntere PerfusionsstГ¶rungen vor als es die Darstellung der epikardialen Gefäße in der Koronarangiographie allein vermuten lГ¤sst. Ich mГ¶chte im Folgenden auf das Therapiemanagement, die Risikostratifizierung und die Prognosebeurteilung eingehen. Die Metaanalyse von Leslie Shaw4 zur Risikostratifizierung mit SPECT hat gezeigt, dass wir Гјber den gesamten Bereich der PrГ¤test-Risikowahrscheinlichkeit5 sehr gut zwischen den Patienten 4 Shaw LJ, Iskandrian AE: Prognostic value of gated myocardial perfusion SPECT. J Nucl Cardiol. 2004; 11: 171-185. 5 von kein Verdacht auf KHK Гјber niedriges Risiko bis hin zu den Hochrisikopatienten mit abgelaufenen Myokardinfarkten 28 Symposium 2007 Generell gilt, dass wir bei identischem szintigraphischen Befund bei Diabetikern eine hГ¶here kardiale Ereignisrate als bei NichtDiabetikern beobachten. Bei Diabetikern gibt es also noch zusГ¤tzliche Risikofaktoren, die sich Гјber den alleinigen Nachweis von PerfusionsstГ¶rungen nicht vollstГ¤ndig erfassen lassen. Bei der Untersuchung der geschlechtsabhГ¤ngigen diagnostischen EffektivitГ¤t ergibt sich der Гјberraschende Befund, dass Frauen immer ein hГ¶heres Risiko eines kardialen Ereignisses haben als MГ¤nner bei einem gleich ausgeprГ¤gten szintigraphischen Befund. Frauen haben also per se eine etwas schlechtere Prognose Гјber den gesamten Risikobereich des Diabetes.6 Bei Patienten mit bekannter KHK und ventrikulГ¤ren WandbewegungsstГ¶rungen ist – bei geplanter Revaskularisation – der Nachweis der VitalitГ¤t des Myokards ein entscheidender prognostischer Parameter. Da bei Diabetikern eine StoffwechselstГ¶rung der Glukose vorliegt, wurde der Wert des VitalitГ¤tsnachweises mittels F-18-markierter Glukose in der Literatur diskutiert. Eine der neueren Studien7 hat mit der FDGSPECT zwei typische Patientengruppen verglichen, Patienten mit erheblichen ventrikulГ¤ren BewegungsstГ¶rungen, Diabetiker und Nicht-Diabetiker, die im Kontext einer geplanten Revaskularisation untersucht wurden. Sind die Patienten mit Acipimox oder einem hyperinsulinГ¤mischen Clamp gut vorbereitet, so zeigt sich, dass man identische Werte fГјr SensitivitГ¤t und SpezifitГ¤t beim Nachweis der myokardialen VitalitГ¤t erhГ¤lt. Beim Diabetes mellitus ist also eine VitalitГ¤ts6 Berman DS, Kang X, Hayes SW, et al.: Adenosine myocardial perfusion single-photon emission computed tomography in women compared with men. Impact of diabetes mellitus on incremental prognostic value and effect on patient management. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 1125-1133. Die Studie umfasste insgesamt 5333 Patienten, davon waren 1222 Diabetiker. 7 Schinkel AFL, et al.: Impact of Diabetes mellitus on Prediction of Clinical Outcome After Coronary Revascularization by 18F-FDG SPECT in Patients with Ischemic Left Ventricular Dysfunction. J Nucl Med. 2006; 47: 68-73. Wolfgang Burchert 9. diagnostik mit der FDG-SPECT problemlos mГ¶glich. Diese Ergebnisse lassen sich natГјrlich analog auf die F-18-FDG-Untersuchung mit der Positronen-EmissionsTomographie Гјbertragen. Es zeigt sich also aus dem bisher Gesagten, dass die Myokard-Perfusionsszintigraphie zur Risikostratifizierung (Herztod, Myokardinfarkt, Progress der KHK) eine gute Diskriminierung der Patienten mit hohem und mit geringerem Risiko fГјr ein kardiales Ereignis erlaubt. Weiterhin sind die Ausdehnung des ischГ¤mischen und infarzierten Areals unabhГ¤ngige PrГ¤diktoren fГјr Herztod sowie den Myokardinfarkt, egal, ob eine KHK vorher bekannt war oder nicht. Diabetische Patientinnen haben beim Auftreten von szintigraphisch nachgewiesenen IschГ¤mien eine deutlich schlechtere Prognose als mГ¤nnliche Diabetiker oder Nicht-Diabetikerinnen bei vergleichbarem AusprГ¤gungsgrad des szintigraphischen Befundes. Bei Diabetikern macht eine unauffГ¤llige Myokard-Perfusionsszintigraphie kГјnftige kardiale Ereignisse unwahrscheinlich, die kardiale Ereignisrate bleibt aber dennoch hГ¶her als bei KHK-Patienten ohne Diabetes. Ein weiterer bedeutsamer Aspekt ist die stumme MyokardischГ¤mie bei asymptomatischen Diabetikern. Diese kommt recht hГ¤ufig vor. Nur etwa 50 % der Diabetiker klagen Гјber eine typische Angina Pectoris. Trotzdem kann man bei vielen von diesen Patienten signifikante IschГ¤mien nachweisen. Die DIAD-Studie8 hat prospektiv mittels der Myokardszintigraphie untersucht, wie hГ¤ufig stumme IschГ¤mien bei asymptomatischen Diabetikern ohne Verdacht auf eine KHK auftreten. Man fand etwa 20 % auffГ¤llige Myokardszintigramme, worunter 6 % behandlungspflichtige, pathologische Myokardszintigramme waren. Im weiteren Verlauf der Studie haben sich die HГ¤ufigkeit und die Schwere der szintigraphischen Befunde interessanterweise gebessert; dieses Ergebnis wurde gerade aktuell auf dem ICNC 8 vorgestellt. Dies liegt mГ¶glicherweise an einem postreferral-bias, da nГ¤mlich bei der untersuchten Patientengruppe die Risikofaktor-Modifikation bzw. die medikamentГ¶se Therapie im Verlauf der Beobachtungszeit optimiert wurde. Letztlich handelt es sich also eigentlich um eine ungewollte Therapiestudie. Es bleibt aber der Befund: Bei komplett asymptomatischen Diabetikern haben etwa 7 % deutlich ausgeprГ¤gte IschГ¤mien. 8 Wackers FJT, et al.: Detection of silent myocardial ischemia in asymptomatic diabetic subjects: The DIAD study. Diabetes Care. 2004; 27: 1954-1961. Ich mГ¶chte noch auf einen Punkt eingehen, der die Therapie betrifft. Es steht ja immer wieder die medikamentГ¶se Therapie versus Revaskularisation zur Diskussion. Dazu gibt es relativ groГџe retrospektive Studien, insbesondere zur diagnostischen Bedeutung der Ausdehnung der myokardszintigraphisch nachgewiesenen Perfusionsdefekte. Diese zeigen, dass eine Revaskularisation bei kleinen IschГ¤mien auch bei Diabetikern weder bei MГ¤nnern noch bei Frauen eine Verbesserung der Prognose bewirkt. Die Ereignisrate liegt bei Frauen auch hier etwas hГ¶her. Wenn ich allerdings ausgedehnte Befunde habe, ist die Revaskularisation hinsichtlich der Prognose deutlich besser als die medikamentГ¶se Therapie. Dies gilt sowohl fГјr MГ¤nner als auch fГјr Frauen. BetrГ¤gt die Ausdehnung der IschГ¤mie des linken Ventrikels weniger als 15 %, ist die medikamentГ¶se Therapie besser; erst bei sehr ausgedehnten IschГ¤mien oder bei akuten Ereignissen ist die Revaskularisation vorteilhaft.9 Diabetiker stellen eine sehr groГџe Patientengruppe dar. Wir wГјrden uns alle wГјnschen, jeden Patienten mit der Myokardszintigraphie untersuchen zu kГ¶nnen, um eine KHK in einem frГјhen Stadium zu erkennen. Das kann aber unser Gesundheitssystem nicht leisten. Wir brauchen daher Selektionskriterien, um Gruppen mit einem angemessenen Risikoniveau fГјr die weitere Diagnostik zu erkennen. In der Studie von Anand et al.10 ist ein sehr interessanter Ansatz dazu verfolgt worden, der insbesondere mit Hybrid-GerГ¤ten (SPECT/CT) sehr effektiv durchzufГјhren ist. An der Studie haben 510 nicht-symptomatische Diabetes-mellitus-Typ-2-Patienten teilgenommen, von denen keiner eine bekannte KHK hatte. Die Patientengruppe wurde zunГ¤chst mittels eines Kalziumscorings Гјber die CT gescreent. Etwas Гјber 50 % hatten einen sehr niedrigen Kalziumscore (Agatston), der unter 10 lag. 20 % hatten einen Kalziumscore von 10 bis 100 und etwa ein Viertel (26 %) der Patienten lag Гјber 100. Man kann annehmen, dass diese VerГ¤nderungen als postentzГјndliche Residuen in den Koronarplaques verbleiben und damit quasi ein GedГ¤chtnis fГјr atherosklerotische Prozesse darstellen. Die Ergebnisse des Kalziumscorings wurden mit den dazugehГ¶rigen Myokardszintigrammen verglichen. Man kann sehr schГ¶n sehen, dass beim Agatston-Score von Null 9 Hachamovitch R, Hayes SW, Friedman JD, Cohen I, Berman DS: Comparison of the short-term survival benefit associated with revascularization compared with medical therapy in patients with no prior coronary artery disease undergoing stress myocardial perfusion single photon emission computed tomography. Circulation. 2003; 107: 2900-2907. 10 Anand DV, Lim E, Lahiri A, Bax JJ: The role of non-invasive imaging in the risk stratification of asymptomatic diabetic subjects. Eur Heart J. 2006; 27: 713-721. Symposium 2007 29 10. W. Burchert/B. Strauer auch keine IschГ¤mien nachweisbar sind (s. Abb. 2 von Anand et al.). Das bedeutet, dass diese Patienten nicht behandelt werden mГјssen, da sie keine aktive Atherosklerose aufweisen. Dies trifft auf Гјber 50 % der Patienten dieser Untersuchung zu. Agatston Score Myokardszintigraphie: CAC > 100 n=127; CAC < 100 n = 53 510 asymptomatische DM Typ 2 Pat.; keine bekannte KHK Anand DV. Eur Heart J 2006; 27: 713 Abb. 2: Agatston-Score Somit haben wir eventuell eine Strategie, Гјber Vorselektion das PrГ¤test-Risiko entsprechend zu steigern und mit der Myokardszintigraphie die Gruppe der therapiepflichtigen Patienten zu identifizieren. Ob die Therapie letztlich eine medikamentГ¶se oder eine interventionelle sein soll, muss man sicherlich noch diskutieren. Festzuhalten ist, dass die intelligente Kombination von CT mit einem funktionellen Verfahren Bedeutendes leisten kann, um betriebswirtschaftlich effizient auch größere Patientengruppen untersuchen zu kГ¶nnen. Die typischen kardialen Risikofaktoren als Selektionskriterien fГјr die Myokardszintigraphie sind bisher in der Literatur nicht gut gesichert. Eventuell sind hier kombinierte Scores hilfreich. Gesichert ist der klinische Nutzen der Myokardszintigraphie bei nicht ausreichender ergometrischer Belastbarkeit, bei pathologischen Ruhe-EKG oder Q-Zacken, beim Vorliegen einer peripheren arteriellen Erkrankung (AVK, CV-Erkrankungen), bei Belastungsdyspoe und bei Patienten, die Г¤lter als 65 sind.Ebenfalls ist eine gestГ¶rte kardiale Innervation hГ¤ufig mit PerfusionsstГ¶rungen des Herzens korreliert. Ein vielversprechender Ansatz zur PrГ¤selektion von Patienten fГјr die Zukunft ist das koronare Kalziumscoring. Auch die Frage der mikrovaskulГ¤ren oder makrovaskulГ¤ren Erkrankung wird in Zukunft mit KombinationsgerГ¤ten ein vielversprechender Ansatz sein. Professor Dr. med. Wolfgang Burchert ist Direktor des Institutes fГјr Radiologie, Nuklearmedizin und molekulare Bildgebung am Herz- und Diabeteszentrum in NRW, UniversitГ¤tsklinik der Ruhr-UniversitГ¤t Bochum. 10. PET und SPECT in der Diagnostik der Stammzelltherapie bei Myokardinfarkt Bodo-Eckehard Strauer (in Zusammenarbeit mit Michael Brehm und Christiana Schannwell) Die therapeutischen Erfolge auf dem Gebiet der Stammzellforschung erГ¶ffnen einer Vielzahl an kardiovaskulГ¤ren Erkrankungen neue BehandlungsmГ¶glichkeiten, insbesondere mit dem Ziel, die Entwicklung einer Herzinsuffizienz auf dem Boden eines akuten Myokardinfarktes oder einer chronisch ischГ¤mischen koronaren Herzkrankheit zu verhindern. Derzeit wird intensiv die Anwendung von Stammzellen (Knochenmarkstammzellen) und Progenitorzellen (endotheliale Progenitorzellen) bei akutem Myokardinfarkt als auch bei chronisch ischГ¤mischer Herzkrankheit sowohl intrakoronar, transendokardial als auch intramyokardial untersucht. Alle Applikationswege verfolgen das gemeinsame Ziel der Regeneration infarzierten, narbigen bzw. ischГ¤mischen Myokards. Als Wirkmechanismus kommen in Betracht: (I) Transdifferenzierung von autologen Knochenmarkstammzellen und endothelialen Progenitorzellen in Kardiomyozyten, 30 Symposium 2007 (II) Zytokin-vermittelte Reparatur apoptotischer Herzmuskelzellen und (III) Anreicherung von endogenen kardialen Stammzellen im infarzierten Myokard. Diese verschiedenen Wirkmechanismen spielen bei den unterschiedlichen kardialen Krankheitsbildern mГ¶glicherweise eine unterschiedliche Rolle und kГ¶nnten in der Therapie einen wesentlichen Einfluss haben. Stammzellen und Progenitorzellen haben die FГ¤higkeit sich selber wiederholt zu teilen und sich entsprechend ihrer Umgebung (Milieus) in unterschiedliche kardiale Zellen umzuwandeln (Endothelzellen, glatte Muskelzellen und Kardiomyozyten), wobei dieser Effekt nach neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen eher in geringem MaГџe stattfindet. Im Gegensatz dazu werden durch den therapeutischen Einsatz von Stammzellen und ihrer intrazellulГ¤ren Zytokine (bspw. VEGF, SDF, IGF, PDGF) die kardialen Zellen in der Bodo-Eckhard Strauer 10. Randzone der Infarktes am apoptotischen Zelltod gehindert. Zudem wird durch die lokale Applikation der Stammzellen und Progenitorzellen eine hohe Konzentration an Zytokinen und Wachstumsfaktoren im Infarkt erzielt. Chemokine steuern dann die Wanderung von endogenen kardialen Stammzellen (Cardiac Stem Cells) aus ihren Nischen im Herzen, z. B. aus den VorhГ¶fen und der Herzspitze, zum geschГ¤digten Myokardareal. Dieses Konzept der Regeneration wurde 2001 erstmals durch die Anwendung der konfokalen Lasermikroskopie im Tiermodell an der Maus histologisch bestГ¤tigt.1 Das alte Dogma der fehlenden ReparaturkapazitГ¤t des Herzens wurde dadurch in Frage gestellt und das Konzept der Neomyogenese und Neovaskulogenese hiermit bestГ¤tigt. In einer Vielzahl tierexperimenteller und in einigen aktuellen klinischen Studien wurde das Konzept der Myokardregeneration nach Anwendung autologer Knochenmarkstammzellen oder endothelialer Progenitorzellen nach akutem Myokardinfarkt histologisch, immunhistologisch, molekularbiologisch und bereits klinisch bestГ¤tigt.2 3 4 Jedoch werden die molekularbiologischen und zellbiologischen Mechanismen weiterhin intensiv erforscht. farktrandzone und im Zentrum des Infarktes getrennt zu erfassen. Hiermit lassen sich zellbiologische Prozesse in der Infarktregion nach autologer Knochenmarkstammzell-Transplantation feststellen. Patienten mit akutem Herzinfarkt und Patienten mit chronischer koronarer Herzkrankheit mit altem abgelaufenen Herzinfarkt, die intrakoronar mit autologen Knochenmarkzellen behandelt wurden, erhielten vor und nach Stammzelltherapie PET- und SPECT-Untersuchungen. FГјr die Transplantation werden 80 ml Knochenmarkblut aus dem hinteren Beckenkammknochen in LokalanГ¤sthesie entnommen. Nach Separierung der mononuklearen Knochenmarkzellen wird Гјber einen Ballonkatheter, der im Stent oder in der ehemaligen Dilatationsstelle des Infarktgefäßes platziert wird, die Zellen wГ¤hrend einer Niedrig-Druck PTCA in die Infarktarterie injiziert, wГ¤hrend der Ballon fГјr 2-4 Minuten inflatiert ist. Dadurch haben die Zellen ausreichend Zeit am Endothel zu adhГ¤rieren und anschlieГџend durch die Endothelzellschicht in die Infarktregion zu migrieren. Die intrakoronare Applikation der Knochenmarkzellen wird mehrmals wiederholt, wobei der Vorgang durch eine einminГјtige Reperfusionsphase unterbrochen wird. SPECT-Untersuchungen erfassen die myokardiale Perfusion im infarzierten Herzgewebe, wГ¤hrend FDG-PET den Glukosemetabolismus im Herzmuskel misst. Somit ist im Herzgewebe nach Herzinfarkt eine Unterscheidung zwischen reversibel und irreversibel zerstГ¶rten Myokardgewebe mГ¶glich. Mit beiden Techniken ist es ebenfalls mГ¶glich, Г„nderungen im Gewebe in der In1 Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, Limana F, Jakoniuk I, Quaini F, Nadal-Ginard B, Bodine DM, Leri A, Anversa P: Mobilized bone marrow cells repair the infarcted heart, improving function and survival. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98: 10344-10349. 2 Strauer BE, Brehm M, Zeus T, Gattermann N, Hernandez A, Sorg RV, KГ¶gler G, Wernet P: Myocardial regeneration after intracoronary transplantation of human autologous stem cells following acute myocardial infarction. Dtsch Med Wochenschr. 2001; 126: 932-938. 3 Strauer BE, Brehm M, Zeus T, Kostering M, Hernandez A, Sorg RV, KГ¶gler G, Wernet P: Repair of infarcted myocardium by autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans. Circulation. 2002; 106: 1913-1918. 4 Strauer BE, Brehm M, Zeus T, Bartsch T, Schannwell Ch, Antke Ch, Sorg RV, KГ¶gler G, Wernet P, MГјller HW, KГ¶stering M: Regeneration of human infarcted heart muscle by intracoronary autologous bone marrow cell transplantation in chronic coronary artery. The IACT Study. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 1651-1658. Abb. 1: ReprГ¤sentative 18F-FDG-PET-Darstellung und SPECT-Darstellung vor (oben) und 3 Monate nach (unten) Zelltherapie in der transversalen Projektion und im Querschnitt. Erkennbar die Wiederherstellung des Glukoseuptakes und der Perfusion im Infarktareal in dem vorher komplett avitalen Herzgewebe bei einem Patienten mit akutem Herzinfarkt. Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass die intrakoronare Transplantation von autologen Knochenmarkzellen bei Patienten mit akutem Infarkt und bei Patienten mit chronischer koronarer Herzkrankheit zu einer signifikanten Verbesserung der linksventrikulГ¤ren Pumpfunktion fГјhrt. Ebenfalls kommt es zu einem RГјckgang der akinetischen, hyopkinetischen und dyskinetischen Segmenten des linken Ventrikels. Parallel verbessert sich signifikant Symposium 2007 31 10. Bodo-Eckhard Strauer Abb. 2: ReprГ¤sentative 18F-FDG-PET-Darstellung vor (oben) und 3 Monate nach (unten) Zelltherapie in der transversalen Projektion und im Querschnitt. Erkennbar die Wiederherstellung des Glukoseuptakes in der Infarktnarbe bei einem Patienten mit einer chronischen koronaren Herzkrankheit. SPECT – Perfusion im Infarktareal Tetrofosmin-Uptake, % 60 p=0.02 55 51 В± 9 50 45 44 В± 4 40 35 30 0 Mo 3 Mo Abb. 3: SPECT-Analyse, dargestellt sind die Mittelwerte des Tetrofosmin-Uptakes in der Infarktregion vor intrakoronarer Stammzelltransplantation und 3 Monate nach Zelltransplantation. Erkennbar die Zunahme des Tetrofosmin-Uptakes in der Infarktregion 3 Monate nach Zelltherapie. FDG-Glukose-Uptake, % PET – Metabolismus im Infarktareal 60 p=0.03 55 52 В± 12 50 45 Zusammenfassung Die Stammzelltherapie bei Patienten mit akutem Herzinfarkt und Patienten mit chronischer koronarer Herzkrankheit mit „altem“ abgelaufenen Infarkt fГјhrt zu einer Verbesserung der Herzfunktion bereits drei Monate spГ¤ter und dieser Effekt hГ¤lt Гјber Jahre an, sodass das Remodeling des linken Ventrikels (negativer Umbauprozess) abgeschwГ¤cht und sogar verhindert wird. SPECT- und PET-Untersuchungen stellen wesentliche Bausteine in der Untersuchung der biologischen Prozesse im Herzen nach Herzinfarkt in der Infarktnarbe nach einer Stammzelltransplantation dar. Beide Untersuchungen geben Aufschluss zum einen Гјber die myokardiale Perfusion und zum anderen Гјber den myokardialen Stoffwechsel. Es lassen sich regional verbesserte/reversibel perfundierte Herzmuskelregionen und ein verbesserter regionaler Glukosestoffwechsel in der Infarktregion genau erfassen. 42 В± 5 40 35 30 0 Mo 3 Mo Abb. 4: PET-Analyse, dargestellt sind die Mittelwerte des Glukose-Uptakes in der Infarktregion vor intrakoronarer Stammzelltransplantation und 3 Monate nach Zelltransplantation. Erkennbar die Zunahme des Glukose-Uptakes in der Infarktregion 3 Monate nach Zelltherapie. 32 die regionale KontraktilitГ¤t der Infarktregion, erfasst durch die regionale Wandbewegungsgeschwindigkeit in der Infarktregion. Neben diesen geometrischen und hГ¤modynamischen Verbesserungen des linken Ventrikels nach intrakoronarer Transplantation autologer Knochenmarkzellen werden Verbesserungen in PET- und SPECT-Untersuchungen nachgewiesen (s. Abb. 1 und 2). Die Perfusion des Myokards in der Infarktregion nimmt signifikant in den 99mTc-Tetrofosmin-SPECT-Untersuchungen zu. Die weitere Analyse der SPECT-Untersuchungen in der Patientengruppe mit Infarkt (s. Abb. 3) zeigt sowohl in der Randzone der Infarktregion als auch im Zentrum der Infarktregion eine drastische Aufnahme von 99mTc-Tetrofosmin als Indikator fГјr eine verbesserte myokardiale Perfusion nach Infarkt. Parallel durchgefГјhrte PET-Untersuchungen fanden ebenfalls eine eindeutige Zunahme des Glukosestoffwechsels in der Infarktregion (s. Abb. 4). Weitere Analysen ergaben, dass sowohl im Randzonenbereich als auch im Zentrum des Infarktes die Aufnahme von Glukose zunimmt. Dies kann als eine Revitalisierung des Infarktgewebes gedeutet. Symposium 2007 Prof. Dr. med. Bodo-Eckehard Strauer ist Direktor der Medizinischen UniversitГ¤tsklinik und Poliklinik DГјsseldorf. Gustav HГ¶r 11. 11. Schlusswort Gustav HГ¶r „PET is alive and well.“ (Henry Wagner 2007) Das 5. Berliner PET/CT-Symposium hat dieses Zitat auch fГјr das Herz bestГ¤tigt: Auch wenn die „hГ¶heren PETWeihen”(PET/Zyklotron) wenigen Institutionen vorbehalten bleiben (s. Abb. 1), zeichnen sich fГјr die klinische Anwendung mit SPECT/CT und dem PET/CT-64-Zeiler praktikable Innovationen ab: bei Atherosklerose, einer Systemerkrankung mit pankoronarem Befall. SPECT, SPECT/CT, PET, PET/CT erfassen die Teilkomponenten IschГ¤mie, Inflammation, Hibernation.1 Weitergehende Informationen PlaquestabilitГ¤t, PlaqueinstabilitГ¤t, drohende Ruptur werden durch die anatometabole Bildfusion prГ¤ziser Гјberschaubar im Vorfeld des ICUS (intrakoronarer Ultraschall). Innovative Technikkonzepte ergГ¤nzen den frГјher exklusiven Begriff der „Culprit Stenosis“ durch den der „Culprit Plaque“. Mikro-PET und Mikro-PET/CT liefern im Experiment bereits wesentliche Basen fГјr das klinische Kardio-PET/CT (16-, genauer 64-Zeiler-Version). Methodische Spitzenposition bedeutet aber nicht Substitution etablierter (nicht-)invasiver Verfahren (Echo, Stress-Echo, IVUS/ICUS, MRT, kГјnftig wohl auch PET/ MRT).2 3 4 Bei der Hochrisiko-KHK bleiben Herzkatheter und selektive Koronarangiographie unverzichtbar, bei low und intermediate risk erГ¶ffnen Verfahren der Nuklearkardiologie beachtliche Einsparpotenziale.5 6 Klinische Optionen Atherosklerose, Diabetes mellitus („silent ischemia“), KHK bei Frauen, Adipositas (auch Jugendlicher), Risikostratifikation (vor größeren Eingriffen, Gefäß-, Tumorchirurgie) werden PET, PET/CT und SPECT/CT neue Anwendungsfelder erschlieГџen. 1 Bhatia V, et al.: Vulnerable plaques, inflammation, and newer imaging modalities. J Postgrad. 2003; 49: 361-368. 2 Goldstein JA, Demetriou D, Grines CL, et al.: Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2000; 343: 915-922. 3 Ge J, Baumgart D, Haude M, et al.: The role of intravascular ultrasound imaging in identifying vulnerable plaques. Herz. 1999; 24: 32-41. 4 Fishbein MC, Siegel RJ: How big are coronary arterosclerotic plaques that rupture? Circulation. 1996; 94: 2662-2666. 5 Ge J, Chirillo F, Schwedtmann, et al.: Screening of ruptured plaques in patients with coronary artery disease by intravascular ultrasound. Heart. 1999; 81: 621-627. 6 Asakura M, Ueda Y, Yamaguchi O, et al.: Extensive development of vulnerable plaques as a pan-coronary process in patients with myocardial infarction: An angioscopic study. J Am Coll Cardiol. 2001; 37: 1284-1288. Abb. 4: CT-Angiographie: Kalzifizierung auГџerhalb der Bypassgefäße, multiple Plaques in den Koronaranteilen Die Zukunft der kardiologischen Nuklearmedizin ist multimodal, multimetabolisch, genbasiert sowie endothel-zentriert. Die PET/MRT-Fusion und die molekulare MRT werden diesen Aktionsradius ergГ¤nzen, aber nicht ersetzen. Die Forderung nach einer Monopolposition bildgebender Verfahren ist illusorisch im Zeitalter der intermodalen und molekularen Medizin.7 8 9 10 Zukunftsvisionen der Kardiologie Unter dieser Perspektive argumentieren auch die Task Force Groups. Beispielhaft zu nennen wГ¤re hier die SHAPE. Der Weg fГјhrt von der Myokard-VitalitГ¤t und Hibernation zur VulnerabilitГ¤t, „ja“ zum Konzept des „vulnerable patient“: Eine Methode, die alle/viele Pathogenese-Komponenten gleichzeitig erfasst, gibt es noch nicht. Diese Kernbotschaft ermutigt Forscher. Prof. Mohnike gebГјhrt Dank fГјr gezielte Themenauswahl, den Referenten Anerkennung fГјr hochkarГ¤tige BeitrГ¤ge, den Kolleginnen und Kollegen fГјr Geduld und aktive Teilnahme. Prof. em. Dr. med. Gustav HГ¶r ist ehemaliger Direktor der Klinik fГјr Nuklearmedizin und des Zentrums der Radiologie der Johann-Wolfgang-Goethe-UniversitГ¤t in Frankfurt. Er ist seit 1977 Mitglied der American Society of Nuclear Medicine und Mitglied der Academy of Molecular Imaging Los Angeles, USA. 7 Becker CR, Nikolaou K, Muders M, et al.: Ex-vivo coronary atherosclerotic plaque characterization with multi-detector row CT. Eur Radiol. 2003; 13: 2094-2098. 8 Schepis T, Gaemperli O, Koephli P, et al.: Comparision of 64 slice CT with gated SPECT for evaluation of left ventricular function. J Nucl med. 2006; 47: 1288-1294. 9 Hausleiter J, Meyer T, Hadamitzky M, et al.: Prevalence of noncalcified plaques by 64-slice computer tomography in patients with an intermediate risk for significant artery stenosis. J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 312-318. 10 Ben-Haim S, Kupzow E, et al.: Evaluation of 18F-FDG update and arterial wall calcification with 18F-FDG-PET/CT. J Nucl Med. 2004; 45: 1816-1821. Symposium 2007 33 13. Glossar 13. Glossar A Adipositas Гњbermäßige Ansammlung von Fettgewebe im KГ¶rper (Fettleibigkeit, Fettsucht) AICD Abk. f. Automatischer implantierbarer Defibrillator D Dekompensation (lat. Unausgeglichenheit, Entgleisung) nicht mehr ausreichender Ausgleich (Kompensation) der Fehlfunktionen eines Organsystems Dilatation Aufdehnen von Organen (z. B. krankhaft verengter Blutgefäße) E Angina pectoris Reduktion des Durchmessers einer Koronararterie (Herzkranzgefäßverengung) anteroseptal der vordere Teil des interventrikulГ¤ren Septums Apoptose Form des programmierten Zelltods, der im Gegensatz zur Nekrose aktiv von der Zelle durchgefГјhrt wird Arrhythmie (griech. fГјr „unrhythmisch“) HerzrhythmusstГ¶rung Arteriosklerose (auch: Atherosklerose) entzГјndliche Erkrankung der Gefäßwand (Gefäßverkalkung) Assist device Mechanisches KreislaufunterstГјtzungssystem bei Herzinsuffizienz Atherogenese atherogen = GefäßverГ¤nderungen fГ¶rdernd B Ejektionsfraktion (EF) Fraktion des ausgeworfenen Blutes der linken Herzkammer. Endokardial dem Herzmuskel innen anliegend Endothel (lat.: endothelium) dГјnne Zellschicht, die die Blutgefäße innen auskleidet und so das Gewebe vom Blut trennt Epikardial dem Herzmuskel auГџen anliegend G Gating (engl. getaktet, Steuerung, Synchronisierung) H BNP Abk. f. brain natriuretic peptide, B-Type Natriuretic Peptide, Hormon, das bei Herzinsuffizienz ausgeschГјttet wird und mit dessen Hilfe der Schweregrad bestimmt werden kann C Chemokine Unterfamilie der Zytokine mit chemotaktischer AktivitГ¤t Culprit vessel FГјr die IschГ¤mie- oder Angina-Pectoris-Problematik verantwortliches Gefäß Cx Abk. f. circumflex artery 34 EBT Abk. f. electronic beam tomography, Elektronenstrahltomographie Symposium 2007 HГ¤modynamisch den Blutfluss in den Blutgefäßen betreffend Hibernation Endogener kardioprotektiver Mechanismus zum Schutz von unzureichend durchblutetem Herzgewebe Hounsfield-Einheit Einheit der RГ¶ntgendichte, benannt nach Godfrey N. Hounsfield, der 1968 das erste Computertomographiesystem konstruierte Glossar 13. I IMT Abk. f. den SPECT-Tracer 123-I-Methylthyrosin Idiopathisch Erkrankung unbekannter Ursache Inflammation (lat. Inflammatio = EntzГјndung) Inhibitoren Hemmstoffe Innervation (lat. nervus = Nerv) Nervenversorgung, Nervenwirkung Inzidenz Anzahl der Neuerkrankungen Koronarsklerose chronische Erkrankung des Herzens, die durch atherosklerotische VerГ¤nderungen der Herzkranzgefäße (Koronararterien) ausgelГ¶st wird L LAD Abk. f. left anterior descending artery Late enhancement spГ¤te Anreicherung von Kontrastmittel Ligatur Unterbindung, z.B. von Blut- u. Lymphgefäßen in Form einer Umschlingungs- od. Durchstichligatur LM Abk. f. left main M IschГ¤mie (gr. isch~ - der Halt und hГ¤ma - das Blut) auch Blutleere, Unterversorgung eines Gewebes bzw. eines ganzen Organs (z.B. des Herzens) mit Sauerstoff K Kalziumscore, auch Kalkscore zeigt quantitativ den Grad der Verkalkungen der Herzkranzgefäße an Kinese (griech. Kinesis) Bewegung; bei BewegungsstГ¶rungen Unterscheidung zwischen Hypo-, A- und Dyskinesie KГ¶rperphantom wird in der Nuklearmedizin zur Simulierung eines menschlichen KГ¶rpers eingesetzt Konfokal Гњbereinander Koronarangiographie Angiographie der Herzkranzgefäße: spezielle Form der RГ¶ntgenuntersuchung, bei der die Koronararterien sichtbar gemacht werden Koronarie, auch Koronararterie die Herzschlagadern (Arteria coronaria dextra u. sinistra) einschlieГџlich ihrer Г„ste Matrix Metallo-Proteinasen (MMPs) zinkabhГ¤ngige Endopeptidasen Metallo-Proteinasen Familie von Enzymen aus der Gruppe der Proteinasen (Untergruppen: Metallocarboxypeptidasen und Metalloendopeptidasen) MIBI Abk. f. den SPECT-Tracer 99mTc-Hexakis-Methoxyisobutyl-isonitril MDCT Abk. f. Multi Detektor Computertomographie bei einer Aufnahmedauer von 3-8 Sekunden werden bis zu 1400 Projektionen pro 360В°-Drehung gemacht MSCT Abk. f. multislice computertomography, MehrschichtComputertomographie Myokard Herzmuskel, Herzmuskelgewebe Myopathie Durch EntzГјndung oder Гњberbeanspruchung hervorgerufene Erkrankung der Muskelzellen Myozyte Muskelzellen Symposium 2007 35 13. Glossar N Nekrose Absterben von Gewebe Neomyogenese Neubildung von Muskelzellen Neovaskulogenese Neubildung von Gefäßen nicht-rigide elastisch; hier: rechenintensives Verfahren zur Bildregistrierung in der medizinischen Bildverarbeitung NYHA-Klassifikation von der New York Heart Association publiziertes Schema zur Beurteilung des Schweregrades der Herzinsuffizienz respiratorisch durch Atmung respiratory gating (engl.: atmungsgesteuert) retrospektives EKG-Gating (auch “retrograde Triggerung”) parallel zur Bildgewinnung wird ein EKG durchgefГјhrt. Die Berechnung der Bilder erfolgt im Nachhinein anhand der Zuordnung zu der jeweils vorliegenden Phase der Herzerregung im EKG Revaskularisation (chir.) Verbesserung der Durchblutung minderversorgter Gewebe durch Verf. der Gefäßchirurgie S SA, Abk. f. short axis P Perfusion DurchstrГ¶mung von FlГјssigkeiten durch Organe, Gewebe, Blutgefäße Situs (lat. Lage), die LageverhГ¤ltnisse der inneren Organe zueinander SRS, Abk. f. summed rest score Persistierend (lat. persistere = andauern) physiologisch auf normale LebensvorgГ¤nge im Organismus und auf AblГ¤ufe der KГ¶rperfunktionen bezogen posteroseptal der hintere Teil des interventrikulГ¤ren Septums SSS, Abk. f. summed stress score T Tachykardie (griech. tachikardГa, wГ¶rtl.: „die Schnellherzigkeit“) HerzrhythmusstГ¶rung mit beschleunigter Herzfrequenz V PrГ¤valenz KrankheitshГ¤ufigkeit Progenitorzelle VorlГ¤uferzelle Proteinasen Enzyme, die Proteine spalten R RCA Abk. f. right coronary artery Vasodilatation Gefäßerweiterung VLA, Abk. f. vertical long axis W Wash-out-PhГ¤nomen das starke Ansteigen schГ¤dlicher Stoffwechselprodukte im strГ¶menden Blut nach Wiederlangen eines ausreichenden Kreislaufs Z Reperfusion Wiederdurchblutung der Organe oder Gefäße, z.B. nach einem Herzstillstand 36 Symposium 2007 Zytokine kГ¶rpereigener natГјrlicher Botenstoff mit steuernder Funktion fГјr Wachstum und Differenzierung von KГ¶rperzellen Impressum 14. Impressum Herausgeber: Diagnostisch Therapeutisches Zentrum am Frankfurter Tor PET/CT-Diagnose-Zentrum Prof. Dr. Wolfgang Mohnike und Prof. Dr. JГјrgen Schmidt Kadiner StraГџe 23, 10243 Berlin Diese BroschГјre ist eine redaktionell bearbeitete Zusammenfassung des medizinisch-wissenschaftlichen Symposiums „Arteriosklerose versus IschГ¤mie. PET/CT 64: Diagnostisches Potenzial bei einem Paradigmenwechsel in der Kardiologie“ am 9. Mai 2007 in Berlin. Redaktion: Dr. Cathrin BrГјchmann Sabine ThГјrk Layout und Satz: GrafikbГјro Martin Ryseck Druck und Verarbeitung: Offsetdruckerei Holga Wende, Berlin Symposium 2007 37 Entwicklung der wichtigsten PET-Parameter 1997-2007 1 AuflГ¶sung 2 Jahr Aufnahmezeit NEC 1997 90 7,0 25 1999 60 6,2 41 2001 45 6,0 50 2003 30 5,9 50 2005 20 4,2 96 2007 15 2,0 165 1 durchschnittliche Messzeit einer 70 cm Rumpfaufnahme in Minuten 2 rГ¤umliche AuflГ¶sung in mm 3 Die rauschГ¤quivalente ZГ¤hlrate NEC (Noise Equivalent Countrate) beschreibt die ZГ¤hlrate bei einer 3 bestimmten Dosis unter BerГјcksichtigung des Streuanteils und der zufГ¤lligen Koinzidenzereignisse. 2000 Glukose-Stoffwechselmessung mit PET Aufnahme des DTZ aus dem Jahr 2000 2006 CT-Schnittbild mit zusГ¤tzlicher PET-Information Aufnahme des DTZ aus dem Jahr 2006 Ausblick fГјr 2008 Das 6. Berliner PET/CT-Symposium findet am 7. Mai 2008 in der FranzГ¶sischen Friedrichstadtkirche statt.
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