INN Carlo Besta Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta” Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico di Diritto Pubblico Report 2004-2005 ongoing Report 2004 - Attività Clinico-Scientifica e di Ricerca Sperimentale Attività Clinico-Scientifica e di Ricerca Sperimentale Report 2004 Attività Clinico-Scientifica e di Ricerca Sperimentale Editorial board Graziano Arbosti Ferdinando Cornelio Marco Triulzi Roberto Pinardi Coordinatore editoriale: Patrizia Meroni Coordinatore scientifico: Matilde Leonardi Editing: Donatella Panigada Progetto grafico e impaginazione: Lara Angonese Fotografie: Studio Danilo Fasoli (Archivio Besta), Daniele Perobelli Direzione Generale: [email protected] Direzione Scientifica: [email protected] Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta” Via Celoria, 11 - 20133, Milano tel 02 23941 www.istituto-besta.it Attestato conferito al Dr. Carlo Besta dai Reduci di Guerra. 1927 (Archivio Besta) Carlo Besta, 1929 (Archivio Besta) Indice ■Direzione Amministrativa pag 58 • Uffici in Staff Affari Generali Sistema Informativo Informatico • Uffici in Staff Risorse Umane ■Immagini dell’Archivio fotografico ■Relazione del Commissario Straordinario Provveditorato-Economato Funzioni Tecniche Economico Finanziaria ■Organigramma ■Relazione del Direttore Scientifico ■Ricerca 2004 ■Relazione del Direttore Sanitario ■Direzione Generale ■Dipartimento di Neuroscienze Cliniche pag36 • Vice Commissari • Uffici in Staff Comunicazione - URP Ufficio Stampa Controllo di Gestione Formazione e Aggiornamento e Didattica Qualità e Accreditamento Servizio Prevenzione e Protezione ■Direzione Scientifica pag 40 Presentazione • U.O. Neurologia I - Disturbi del Movimento • U.O. Neurologia II – Neuro-oncologia • U.O. Neurologia III – Cefalee e Malattie Cerebrovascolari S.O.D. Neurobiologia e Terapie Neuroriparative e Unità Funzionale Malattie Cerebrovascolari(UFCV) • U.O. Neurologia IV – Malattie Neuromuscolari e Neuroimmunologia • U.O. Neurologia V – Neuropatologia • U.O. Neurologia VI – Neurofisiopatologia • U.O. Neuropsichiatria Infantile • U.O. Neurologia dello Sviluppo ■Dipartimento di Ricerca Sperimentale e Diagnostica pag 52 ■Dipartimento di Neurochirurgia ■Direzione Sanitaria • S.I.T.R.A. • Servizio di farmacia interna • Archivio cartelle cliniche • CUP Centro Unico di Prenotazione • Servizio di Medicina preventiva • Servizio di Assistenza Sociale • Servizio di Assistenza Religiosa • Attività della Direzione Sanitaria 2004 pag 106 Presentazione • U.O. Neurologia VII – Neurofisiologia Sperimentale ed Epilettologia • U.O. Neurologia VIII – Biochimica e Genetica S.O.D. Neuro-Oncologia Sperimentale e Terapia Genica • U.O. Laboratorio Analisi Chimico Cliniche • U.O. Neurogenetica Molecolare • U.O. Neuroradiologia • Neuroepidemiologia • Salute pubblica, disabilità e ICF • Clinical Trial Center • Biblioteca scientifica ■Comitato Etico pag 62 pag 54 Presentazione • U.O. Neurochirurgia I • U.O. Neurochirurgia II • U.O. Neurochirurgia III • U.O. Anestesia e Rianimazione e T.I. • U.O. Radioterapia ■Formazione, Aggiornamento e Didattica ■Pubblicazioni 2004 ■Volontariato, Associazioni, Fondazioni ■Numeri Utili pag 128 Relazione Commissario Straordinario Graziano Arbosti In considerazione dei risultati dell'attività clinica e clinico scientifica dell'anno 2004, oltremodo soddisfacenti soprattutto nei confronti dei cittadini, vorrei evitare superflui compiacimenti e non correre il rischio di cadere nell'autorefenzialità che per anni è stata un atteggiamento comune a molti IRCCS nei confronti delle strutture ospedaliere di assistenza del SSN. Va sottolineato che, come dimostrato da un recente studio condotto dall'European Brain Council, l'incidenza ed il peso sociale delle patologie Neurologiche croniche (malattie Cerebrovascolari; demenze, Parkinson, affezioni psichiatriche etc.) superano ormai il cancro e le patologie cardiologiche nel determinare il carico dovuto all'invalidità . A tale proposito è opportuno anticipare in questa introduzione che, nell'ambito del VI Programma quadro della Comunità Europea, l'Istituto Carlo Besta è Centro Coordinatore di un'azione nell'ambito dell'area strategica di orientamento della politica europea con il Progetto MHADIE Measuring Health and Disability in Europa. A livello internazionale è bene ricordare che l'Istituto è impegnato in 10 progetti Europei di cui 4 nuovi progetti sono stati finanziati e resi operativi nel corso del 2004. L'attività clinica, come “produzione” di prestazioni sanitarie, sia in ricovero sia in regime ambulatoriale, è ulteriormente aumentata nonostante il tetto di attività imposto a livello di Regione Lombardia. Consapevoli del ruolo dell'Istituto come Centro di Riferimento e attrazione nazionale nel campo Neurologico, nonchè della fortissima pressione che questo ha comportato nelle domande di prestazioni, si è cercato di soddisfare le richieste e limitare, per quanto possibile, l'attesa attraverso la partecipazione e l'impegno di tutto il personale. Nel 2004 è ulteriormente aumentata la percentuale di pazienti ricoverati provenienti da fuori Lombardia che ha raggiunto il 52,4% (50% 2003 versus 48% del 2002, 46% del 2001) con un trend di aumento di oltre il 2% annuo a partire dal 2000. Nel corso dell'anno ha avuto concretamente avvio anche la sperimentazione clinico gestionale del progetto per l'utilizzo di una apparecchiatura di ultima generazione, per trattamenti radiochirurgici, denominata Cyber Knife. Tale progetto, condotto in collaborazione con l'A.O. San Carlo e il Centro Diagnostico Italiano, è stato approvato con finanziamento triennale dalla Regione Lombardia. Sempre nel 2004 è stata attivata una RNM funzionale di ultima generazione che consente una diagnosi più raffinata e in alcuni casi più precoce. Si è provveduto, inoltre, ad individuare una struttura organizzativa semplice di malattie 9 cerebrovascolari, che ha comportato il ricovero di circa 410 pazienti, nell'attesa del perfezionamento di una struttura di Stroke Unit in stretta collaborazione con l'IRCCS Cardiovascolare Monzino. La ricerca pre-clinica tradizionale ha confermato il trend di crescita della produzione scientifica e sono stati incrementati i programmi cooperativi in rete, sia nazionali sia internazionali. La Genetica Molecolare e la Genomica Funzionale hanno scoperto e individuato nuovi geni implicati nei meccanismi di malattia. Un secondo filone preclinico, la biologia molecolare, ha espresso un'ulteriore impegno nell'ambito delle cellule staminali umane: è stato di recente approvato il loro impiego nella Corea di Huntington e sono state identificate staminali muscolari, derivate da biopsia muscolare, con capacità di differenziarsi in staminali neurali. Per quanto attinente alla ricerca, il trend di finanziamenti degli ultimi quattro anni ha visto un progressivo calo nelle risorse messe a disposizione dal Ministero della Salute per la ricerca corrente e finalizzata. L'Istituto ha reagito cercando investimenti da parte di fondi esterni finalizzati. Il risultato è per ora confortante, in quanto, il budget globale della ricerca ha visto aumentare i fondi non istituzionali la cui percentuale è passata dal 6% del 2001 al 28% del 2004. Si tratta di una strada che va sempre più implementata. Nel campo della Neurochirurgia funzionale, accanto ad un incremento degli interventi relativi a Parkinson, Epilessia e posizionamento di vari stimolatori, l'Istituto ha ottenuto con la Deep Brain Stimulation nella Cefalea Cluster e nelle distonie tardive l'accreditamento scientifico dei risultati su importanti riviste internazionali. Nell'ambito organizzativo gestionale è ulteriormente migliorato l'equilibrio, frutto della collaborazione tra attività clinico scientifica e management, che ormai assicura all'Istituto una unitarietà nelle decisioni sia strategiche sia operative. Consci che le caratteristiche tipologiche che determinano la visibilità ed il valore del “marchio Besta”, facendo una similitudine col mondo produttivo generale, sono legate ad una concezione “artigianale” del fare medicina, abbiamo cercato di esaltare ulteriormente il momento “professionale” come presa in carico del paziente attraverso un meccanismo semplice di coordinamento con la struttura gestionale, rispettoso dell' autonomia clinica. Al Carlo Besta “i vestiti” vengono fatti a “mano” e “su misura”. Organigramma Direzione Generale (Commissario Straordinario) Funzioni di Staff Vice Commissari Nucleo di Valutazione Marketing Comunicazione e URP Prevenzione e Protezione Controllo di Gestione Qualità e Accreditamento Formazione, aggiornamento e didattica Rapporti con il Volontariato Ufficio stampa Direzione Amministrativa Dipartimento Gestionale Amministrativo U.O. Affari Istituzionali Direzione Sanitaria Direzione Scientifica Clinical Trial Center SITRA Sistema Infermieristico, Tecnico e Riabilitativo Neuroepidemiologia Farmacia S.O. in Unità Operativa Affari generali Sistema Informativo Informatico U.O. Risorse Umane U.O. Provveditorato Economato U.O. Tecnico-Patrimoniale Ingegneria Clinica U.O Economico Finanziaria Diapartimento Gestionale Neuroscienze Cliniche U.O. Neurologia 1 Disturbi del movimento U.O. Neurologia 2 Neurooncologia U.O. Neurologia 3 Cefalee e Mal. Cerebrovascolari U.O. Neurologia 4 Mal. Neuromuscolari e Neuroimmunologia U.O. Neurologia 5 Neuropatologia Dipartimento Gestionale Ricerca Sperimentale e Diagnostica Dipartimento Gestionale Neurochirurgia U.O. Neurologia 7 Neurofisiologia Sperim.Neuroanatomia U.O. Neurochirurgia 1 U.O. Neurologia 8 Biochimica e Genetica U.O. Neurochirurgia 3 U.O. Laboratorio cenyrale di Analisi Cliniche U.O. Neurochirurgia 2 U.O. Anestesia Rianimazione e T.I. U.O. Radioterapia U.O. Neurogenetica Molecolare Lab. Analisi II U.O. Neuroradiologia U.O. Neurologia 6 Neurofisiopatologia U.O. NPI 1 Neuropsichiatria Infantile U.O. NPI 2 Neurologia dello Sviluppo ■Dipartimento Funzionale Oncologico Milano III U.O.Neurologia II U.O. Radioterapia UU.OO. Neurochirurgia I,II e III U.O. Neurologia VIII U.O. Neurologia V ■Dipartimento Funzionale di Neurobiologia U.O. Neurogenetica Molecolare U.O. Neurologia II U.O. Neurologia IV U.O. Neurologia V U.O. Neurologia VII U.O. Neurologia VIII U.O. Neuroradiologia 10 ■Dipartimento Funzionale di Patologia Clinica e Medicina di Laboratorio U.O. Laboratorio Analisi I U.O. Neurogenetica Molecolare U.O. Neurologia IV U.O. Neurologia V U.O. Neurologia VIII Laboratorio di Neurobiologia e Terapie Neuroriparative (Direzione Scientifica) ■Dipartimento Funzionale di Neuropsichiatria dell’Infanzie e dell’Adolescenza U.O. NPI 1 U.O. NPI 2 U.O. Neurologia V U.O. Neurologia VI U.O. Neurologia VIII U.O. Neuroradiologia U.O. Neurochirurgia II U.O. Neurogenetica Molecolare ■Dipartimento Funzionale Interaziendale - ASL, 1 Pescopagano – Basilicata U.O. NPI 1 U.O. NPI 2 U.O. Neurologia I U.O. Neurologia IV U.O. Neurologia VI U.O. Neurologia VIII U.O. Neurogenetica Molecolare ■Dipartimento Funzionale Interaziendale Stroke Unit – Centro Cardiologico Monzino (MI), Fondazione Maugeri (PV), Istituto Don Gnocchi (MI) U.O. Neurologia I U.O. Neurologia III ■Dipartimento Funzionale Interaziendale Cyber Knife - CDI (MI), A.O. S. Carlo Borromeo (MI) U.O. Radioterapia U.O. Neuroradiologia U.O. Neurologia II U.O. Neurochirurgia III 11 Relazione Direttore Scientifico Ferdinando Cornelio L’attività clinico scientifica si è espressa nel 2004 lungo le linee strategiche delineate nel 2003 per il triennio 20032006, con particolare attenzione al panorama scientifico internazionale che vede nelle neuroscienze uno degli interpreti più attivi del progresso tecnologico e innovativo e alla attesa sempre crescente di prodotti traslazionali per la diagnosi e la terapia. La ricerca traslazionale in neuroscienze deve ora tenere sempre più conto, nella focalizzazione dei propri obiettivi, delle tematiche forti che fanno delle malattie neurologiche, specie quelle degenerative e cronico-invalidanti, le protagoniste della sanità odierna e futura. Un importante recente studio condotto dall’European Brain Council sull’incidenza e il peso sociale delle malattie ha dimostrato che le malattie cerebrovascolari, le demenze, il Parkinson e le malattie psichiatriche superano, come carico di invalidità , il cancro e le cardiologiche. Su questi settori ampliati ai tumori del sistema nervoso e alle malattie eredo-degenerative e dello sviluppo del cervello si è orientata l’attività complessiva dell’Istituto, aggregando alla ricerca preclinica e clinica sul paziente il contesto sociale. Applicando una nuova metodologia di valutazione delle invalidità si è caratterizzato un ulteriore filone di attività clinico-scientifica che completa il ciclo della trasmigrazione della cultura scientifica dal laboratorio, al paziente e alla società in cui vive. La ricerca preclinica traslazionale autoctona del Besta ha confermato nel 2004 il trend di crescita della produzione scientifica che, nel biennio 2003-2004, raggiunge il livello storicamente più alto come IF. Allo stesso tempo sono via via incrementati i programmi cooperativi in rete nazionali e soprattutto internazionali e sono iniziati i primi progetti di ricerca finalizzata con il cofinanziamento di Companies nazionali su modelli sperimentali di encefalopatie degenerative o acquisite e sull’immunoterapia farmacologica e cellulare nella Miastenia Gravis. La medicina molecolare costituisce una frontiera di tradizionale impegno per l’Istituto Besta, in particolare la genetica molecolare. Nel cervello umano è espresso il più alto numero di geni di ogni altro organo di essere vivente, la loro implicazione nel funzionamento del sistema nervoso e nella sua patologia è ancora in gran parte sconosciuta quindi la loro identificazione e le loro responsabilità restano un traguardo di enorme rilevanza. Un nuovo gene malattia è stato scoperto e caratterizzato in un gruppo di malattie metaboliche mitocondriali letali nella prima infanzia e gravemente invalidanti in quella adulta. Di contro sono 13 state identificate nuove mutazioni e confermato il ruolo di geni malattia nella malattia di Alzheimer, nel morbo di Parkinson, nelle amiloidosi cerebrovascolari, nell’emicrania con aura, nelle eredoatassie, in due neoplasie cerebrali - i meningiomi e i medulloblastomi -. Lo studio molecolare genomico ha compreso l’aspetto cosiddetto funzionale, di geni implicati nei meccanismi di malattia. La genomica funzionale è particolarmente rilevante sul piano traslazionale, in quanto propedeutica alla definizione di nuove linee terapeutiche specifiche e personalizzate. Geni funzionali sono stati identificati nelle miastenie congenite e nella miastenia autoimmune, nelle miopatie infiammatorie, nelle malattie cerebrovascolari, nelle encefalopatie mitocondriali, negli astrocitomi maligni, nei glioblastomi. Un secondo filone preclinico, la biologia cellulare, ha espresso un impegno crescente nell’ambito delle cellule staminali umane. Partendo dalla Banca di staminali neurali derivate da feti abortiti in linea con le indicazioni espresse dal comitato etico nazionale, queste linee cellulari sono pronte per un loro impiego in patologia umana. È stato di recente approvato il loro impiego nella Corea di Huntington – malattia degenerativa obiettivo di uno studio internazionale. La ricerca di fonti autoctone di staminali ad uso terapeutico ha portato alla identificazione di staminali muscolari derivate da biopsia muscolare con capacità di differenziarsi in staminali neurali. La potenzialità di attivare una fonte personale di staminali anche in soggetti di età avanzata, come ha sottolineato Lancet in un suo editoriale, costituisce un elemento di notevole potenziale terapeutico. Nel 2004 si è infine conclusa la fase di strutturazione di una Stem Cell Factory ad uso terapeutico, a norma di legge, che ci proponiamo di rendere operativa entro il 2005 così da poter dare operatività a programmi terapeutici con le cellule staminali. La ricerca preclinica nella patologia immunomediata del sistema nervoso, sclerosi multipla, miastenia gravis, epilessie farmacoresistenti ha dato risultati di ampio interesse prospettico con nuovi modelli sperimentali ad alto contenuto traslazionale orientati a terapie innovative. I gruppi attivi nella ricerca preclinica traslazionale hanno ulteriormente sviluppato la strategia collaborativa sia partecipando a reti nazionali e internazionali, con progetti multicentrici particolarmente a livello europeo. Ha preso forma la rete Nazionale sulle Malattie Neurodegenarative di cui l’INNCB è stato promotore e referente. Il Network parte con 13 progetti finalizzati ad acquisizioni trasferibili al servizio sanitario nazionale sulla specificità diagnostica, sul monitoraggio delle malattie e proposte terapeutiche innovative. Le malattie prescelte - a più alto carico sociale – sono le demenze, la malattia di Alzheimer, i Parkinsonismi, le eredoatassie, la sclerosi laterale amiotrofica. È previsto nel corso del 2005 un meeting per verificare il progresso dei lavori e i primi risultati raggiunti. Si è ulteriormente consolidata la nostra partecipazione attiva ad Alleanza contro il Cancro con l’inserimento attivo del nostro gruppo di neuropatologia oncologica nella rete “Teseo” di second 14 opinion e telediagnosi istologica dei tumori del SNC. La rete per le malattie Cerebrovascolari ha assunto una connotazione più definita. In questo ambito nel 2004 l’Unità funzionale Malattie cerebrovascolari è stata ufficialmente riconosciuta dalla Regione Lombardia e partecipa al trial multicentrico sulla trombolisi nell’ictus acuto. È nettamente incrementata la partecipazione di nostri ricercatori a programmi di ricerca finanziati da associazioni non profit, charities, fondazioni nazionali e internazionali, in particolare a progetti finanziati dai programmi quadro della Comunità Europea. Nello specifico la partecipazione dell’Istituto a progetti del VI Programma Quadro Europeo si è arricchita di 4 nuovi progetti operativi dal 2004: • Centro coordinatore di una Coordination Action nell’ambito dell’area strategica di orientamento della politica europea con il progetto MHADIE – Measuring health and disability in Europe: supportino policy development • Partner di una Marie Curie Action (Teaching Evidence – Based Neurology in Europe: Cochrane Systematic Reviews in Practice) • Partner di una Strep Action con il progetto MITOCIRCLE – Mitochondrial diseases from bed-side to menome bed-side • Partner del network of Excellence EUROHD – European Network on Huntington Disease I progetti europei attivi in istituto che afferiscono ai diversi gruppi di ricerca diventano in totale 10. Se si valuta il trend di finanziamento nell’ultimo quadriennio si constata purtroppo un progressivo calo nei fondi assegnati dal Ministero della Salute alla ricerca corrente e finalizzata, cui abbiamo reagito con un investimento su fondi esterni finalizzati. Il finanziamento globale della ricerca ha visto aumentare i fondi non istituzionali il cui peso sul totale è passato dal 6% del 2001 al 28% del 2004. La ricerca clinica è uno dei momenti traslazionali più incisivi, in quanto ricerca orientata al paziente. Nel biennio 2003-2004 si è consolidata in vari ambiti: i trials clinici alcuni dei quali a “disegno indipendente, i percorsi diagnostico terapeutici, le linee guida, i registri di malattie, il data base clinico, l’attività di teleconsulto, le terapie innovative. Il numero di trials attivi è in costante aumento (+ 15% nel biennio 2003-2004; numero dei pazienti inseriti triplicati rispetto al biennio 2001-2002), anche se sottoespressi tenendo conto delle potenzialità cliniche dell’Istituto. Il disegno e l’implementazione di data base in aree cliniche maggiormente impegnate nella ricerca clinica (le neuromiopatie autoimmuni, le malattie cerebrovascolari, i tumori, l’epilessia, la sclerosi multipla) consentirà di impostare razionalmente trials clinici controllati di ampio respiro e di peso scientifico rilevante finalizzati in particolare agli studi indipendenti. Il numero di registri di malattia è raddoppiato (da 4 a 10 in 4 anni)e il numero di pazienti arruolati ha raggiunto la cifra più alta (circa 4000). Per quanto attiene ai percorsi diagnostico terapeutici accreditati, nel 2004 la nostra struttura di neuroepidemiologia ha definito una metodologia originale che ha avuto la certificazione di appropriatezza; con questo strumento sono in corso di formalizzazione nuovi percorsi aggiuntivi che si concretizzeranno nel corso del 2005. Nell’ambito delle terapie innovative hanno ottenuto l’accreditamento scientifico su riviste internazionali i risultati ottenuti con la deep brain stimulation nella cefalea cluster e delle distonie tardive, malattie considerate finora refrattarie alle cure. Questa particolare metodologia di neurochirurgia funzionale è frutto di un lavoro collaborativo di neurologi, neurofisiologi e neurochirurghi dell’Istituto. L’evoluzione di questa tecnica terapeutica ha ottenuto risultati preliminari promettenti che aprono a nuovi trials nella spasticità , nel dolore cronico, nelle sindromi ossessivo- compulsive gravissime. L’impegno dell’Istituto nell’ambito della formazione e della didattica sta costantemente aumentando sia nella quantità degli eventi che nella qualità . È esemplificativa l’attività di provider nel contesto istituzionale dell’ECM con un incremento sia di eventi aziendali che a distanza che di crediti assegnati. Riteniamo rilevante avere accreditato nell’ambito ECM una serie di eventi tradizionali per l’Istituto, dai Seminari Scientifici e di aggiornamento della Neuropsichiatria Infantile, ai Grand Round che portano a livello di formazione continua le esperienze di eccellenza clinica dell’Istituto, al Journal Club dedicato ai giovani che iniziano la loro esperienza di ricerca e ai meno giovani che devono mantenersi competitivi. Abbiamo consolidato la nostra partecipazione attiva alle scuole di specialità di neuroscienze. Per i numerosi specializzandi che si formano in Istituto abbiamo disegnato un percorso formativo che coinvolge le varie strutture operative cliniche, strumentali e di ricerca. L’alta formazione postspecialistica è un obiettivo prioritario per l’Istituto e in tale ottica va letta la nostra partecipazione attiva al Dottorato di Ricerca in Medicina Traslazionale istituito con l’Università di Milano-Bicocca. Va sottolineato infine che la Direzione Scientifica ha dato il via ad un processo di riorganizzazione di alcuni servizi a supporto delle attività di diagnostica di eccellenza, di ricerca preclinica e di ricerca clinica promuovendo e sostenendo lo sviluppo di un sistema di banking di materiale biologico, un sistema di stabulazione, una Stem Cell Factory, un servizio di programmazione e di supporto alla ricerca clinica “Clinical Trials Center”, un data base clinico, un servizio specificamente dedicato alla ricerca clinica indipendente. 15 ATTIVITÀ DI RICERCA Fonti di finanziamento Produzione scientifica Confronto anni 2001 - 2002 - 2003 - 2004 Impact factor normalizzato 2001 ■550 Contributo % fonti di finanziamento 2002 ■462 2003 ■733 ■RFNI 2004 ■680 ■RF ■RC 2001 2002 2003 2004 2001 IF normalizzato - Media per biennio 2002 2003 2004 Contributo % delle varie fonti di finanziamento 2001 2002 2003 2004 Ricerca corrente (RC) 73,3 65 68 61,6 Ricerca finalizzata (RF) 20 27 13,2 9,8 Ricerca finalizzata non istituzionale (RFNI) 6,3 7,3 14 28,6 2001/2002 ■550 2003/2004 ■733 Altri prodotti della ricerca 2001 2002 2003 2004 2004 2003 2002 2004 2003 2002 16 Brevetti Stroke Pazienti Trials Clinici 1 0 0 352 312 n. d. 644 270 199 Trials Clinici Attivi Percorsi diagnostico-terapeutici nel 2004 Linee guida attive 33 36 22 52 46 45 16 9 9 Registri malattia riconosciuti Pazienti arruolati (registri) Teleconsulti Telemedicina Call Center 10 6 6 3746 3339 n.d. 3746 3339 n.d. Crediti ECM Partecipanti Eventi Ottenuti Organizzati 5993 5212 n.d. 37 26 13 368 270 n.d. 17 RICERCA CORRENTE Ricerca 2004 ■Linea 1 – Epilessia: responsabile scientifico Silvana Franceschetti Include progetti di ricerca clinica e pre-clinica destinati ad affrontare problematiche emergenti a riguardo dei fattori causali delle epilessie e della diagnosi sindromica sia in campo pediatrico che in soggetti adulti. Sia in campo di ricerca clinica che sperimentale sono studiati meccanismi sottesi alla cronicizzazione dell’epilettogenesi e alla resistenza ai farmaci antiepilettici. Specifici progetti sono destinati a costruire percorsi di diagnosi e monitoraggio clinico, elettrofisiologico e di laboratorio in forme a carattere progressivo o di particolare gravità , mirando ad individuare indicatori utili per il trattamento medico o chirurgico. Due sono le aree principali: A. Studio di epilessie severe e/o geneticamente determinate ad esordio infantile o giovanile: meccanismi, quadri sindromici e trattamento. a. Patologie di canale ed epilessie: basi funzionali e strategie terapeutiche – Progetti pre-clinici i. Modulazione della corrente di Na+ e di correnti cationiche da parte di farmaci e secondi messaggeri ii. Mutazioni di canali Na+ e di canali HERG. Basi funzionali e ricadute sull’effetto di farmaci b. Strategie di diagnosi e trattamento nelle epilessie ad esordio precoce e nel corso della gravidanza – Progetti clinici i. Epilessie del primo anno: definizione di linee guida per la diagnosi ii. Definizione di criteri guida per il trattamento farmacologico delle epilessie c. Applicazione di protocolli innovativi per la diagnosi elettrofisiologica ed il monitoraggio di trattamenti terapeutici e riabilitativi i. Diagnostica neurofisiologica mediante tecniche innovative d’analisi dei segnali ii. Neurofisiologia clinica come supporto terapeutico e riabilitativo. Percorsi diagnostico-terapeutici B. Epilessie focali: tecniche diagnostiche, meccanismi, sviluppo di resistenza ai farmaci e trattamento. a. Utilizzo di tecniche elettrofisiologiche e ottiche per lo studio dell’origine di eventi ictali e interictali in modelli di epilessia del lobo temporale i. Propagazione della attività epilettiforme nella regione paraippocampale b. Applicazione di tecniche elettrofisiologiche di immagine eee neuropsicologiche per la localizzazione dell’origine di crisi focali e di funzioni superiori nell’uomo i. Studio combinato elettroclinico e di risonanza magnetica funzionale (fRM) ii. Studio della memoria semantica nei pazienti con epilessia temporale: ruolo delle lesioni del polo temporale e dell’ippocampo ■Linea 2 – Patologia dello sviluppo del cervello: responsabile scientifico Roberto Spreafico Negli ultimi anni la grande espansione degli studi genetici, biomolecolari e della diagnostica per immagini hanno determinato un considerevole sviluppo delle conoscenze soprattutto nel campo dell’ontogenesi. I meccanismi che regolano lo sviluppo del sistema nervoso hanno fornito dati sempre più precisi sulle modalità con cui si forma il cervello e di conseguenza sui possibili meccanismi patogenetici delle malattie e delle malformazioni che colpiscono l’infanzia. Lo studio condotto su modelli animali di patologie umane ed il loro confronto con le patologie che si riscontrano nell’uomo è diventato un paradigma fondamentale per un approccio non solo conoscitivo in ambito eziopatogenetico ma anche in quanto rappresenta una enorme potenzialità per affinare nuove tecniche diagnostiche a nuovi approcci terapeutici soprattutto per le patologie dell’infanzia che sovente determinano gravi patologie invalidanti con un enorme costo sociale. Questa linea di ricerca si sviluppa secondo filoni che spaziano dalla biologia molecolare, ai modelli animali ai campi delle neuroscienze cognitive e all’approccio diagnostico e terapeutico di varie forme morbose che vedono la loro origine nelle varie tappe evolutive del sistema nervoso. Essa si sviluppa su più linee partendo dallo studio di modelli animali. Questo approccio integrato vede la collaborazione e il contributo di diverse strutture sia all’interno che all’esterno dell’Istituto Neurologico “C. Besta”. A. Studio di proteine espresse durante lo sviluppo dell’encefalo e loro coinvolgimento nella genesi di patologie umane a. Studio dinamico e funzionale della migrazione neuronale su colture organotipiche di tessuto embrionale b. Studio sul ruolo della proteina SNAP25,componente del complesso SNARE, proteina essenziale per l’esocitosi delle vescicole sinaptiche c. Analisi dell’espressione di LG1 nel prosencefalo durante l’ontogenesi d. Analisi dell’immunorettività delle IgG provenienti dal siero di pazienti con patologie neurologiche autoimmunitarie B. Studio neuropatologico morfo-funzionale delle Malformazioni dello Sviluppo Corticale (MSC) e correlazioni elettrocliniche e MR nei pazienti affetti. C. Disgenesie cerebrali: studio dell’ontogenesi e dei meccanismi molecolari della ipereccitabilità neuronale in un modello sperimentale, ed analisi elettroclinica, genetica, e neuropatologica in pazienti affetti D. Definizione di sindromi genetiche nei soggetti con dismorfismi e ritardo mentale Fenotipi cognitivo\comportamentali nei disordini neuroevolutivi 19 (sindromi dismorfico\genetiche ed autismo): correlazioni neuroanatomiche e con il genotipo. E. Individuazione dei diversi fenotipi di artrogriposi multipla congenita e correlazione genotipica. F. La Neurologia Cognitiva del sistema fronto\limbico\cerebellare e Sostanza Bianca in età evolutiva. G. Definizione del fenotipo funzionale delle Paraparesi Spastiche Ereditarie (HSP) ad esordio precoce. ■Linea 3 – Patologia immunomediata: responsabile scientifico Renato Mantegazza A. Miopatie infiammatorie (MI): criteri diagnostici, studio dell’organizzazione molecolare della sinapsi immunologica, ricerca di nuovi markers di attività di malattia B. Miastenia grave (MG): analisi dei meccanismi intratimici di migrazione e di regolazione dell’attività linfocitaria T in relazione alla patologia timica C. Encefalite di Rasmussen (ER): ricerca di autoantigeni, target della risposta anticorpale D. Anticorpi anti-MOG nella sclerosi multipla (SM) E. Analisi dei meccanismi di alloreattività immunologica verso cellule staminali neuronali di derivazione fetale F. Miastenia grave sperimentale (EAMG) come modello animale di ricerca traslazionale per l’induzione di tolleranza immunologica verso l’AchR G. Studio dei meccanismi patogenetici della sclerosi multipla: la componente allergica H. Patologie allergiche e sclerosi multipla nella regione Lombardia: studio epidemiologico I. Immunomodulazione nella patologia autoimmune del sistema nervoso centrale e periferico, e sviluppo di protocolli diagnostico-terapeutici J. Progetto Sclerosi Multipla K. Patologia immunomediata del sistema nervoso centrale in età pediatrica: linee guida per la diagnosi e la terapia ■Linea 4 – Patologia metabolica e genetica del sistema nervoso: responsabile scientifico Massimo Zeviani La patologia metabolica e genetica del sistema nervoso è caratterizzata dalla relativa rarità delle singole forme morbose, che si configurano come Malattie Rare con prevalenza compresa tra 1/5.000 e 1/100.000. Tuttavia, considerata la elevatissima espressione di numerosissimi geni umani nel sistema nervoso, esse risultano patologie importanti in neurologia clinica, tanto che una larga parte della nosografia neurologica classica è costituita da malattie genetiche (Corea di Huntington, Atassie ereditarie, Neuropatie sensomotorie etc). I progressi della genetica molecolare hanno consentito di individuare molti genimalattia consentendo la diagnosi certa, e il consiglio genetico in queste forme morbose. Una prima area di attività scientifica dell’Istituto comprende perciò l’individuazione di nuovi fenotipi clinici e la scoperta di nuovi geni-malattia. In molti casi, le conseguenze delle mutazioni non sono immediatamente correlabili al fenotipo 20 neurodegenerativo, in conseguenza sia del fatto che molti geni identificati hanno funzione ignota, sia della complessa organizzazione del SNC in reti e centri con specifiche funzioni e peculiarità metaboliche. Conseguentemente, la decodificazione dei processi patogenetici richiede un approccio di ricerca integrato sia a livello molecolare-biochimico, sia a livello cellulare, sia a livello di modelli animali per arrivare alla comprensione dei meccanismi di malattia. Inoltre, studi epidemiologici mirati su patologie ereditarie rare del sistema nervoso costituiscono la base per l’allestimento di linee-guida e percorsi diagnostico-terapeutici razionali di queste entità . Infine, la costituzione presso l’Istituto Nazionale Neurologico di una banca per cellule staminali neurali rende auspicabile se non necessario la messa a punto di sistemi di verifica della qualità di questo materiale, ed in particolare della integrità cromosomica e genetica delle linee cellulari. Il progetto di ricerca intende contribuire: a) alla conoscenza patogenetica della neurodegenerazione su base metabolico-genetica; b) a realizzare nuovi procedimenti diagnostici utilizzabili dal SSN, incluse le verifiche di qualità di linee cellulari dedicate (ad es. cellule staminali neurali); c) studiare casistiche sul territorio nazionale contribuendo alla conoscenza dello stato di salute della popolazione (anche attraverso banche di cellule, DNA, tessuti); d) verificare la possibilità di terapie innovative. A. Fisiopatologia della fosforilazione ossidativa mitocondriale e neurodegenerazione a. Studi patogenetici su malattie metaboliche eredo-infantili b. Analisi di linkage e ricerca del gene responsabile di patologie neurodegenerative eredo-infantili B. Studio clinico e genetico degli effetti biologici delle mutazioni patogene nella malattie neurodegenerative su base genetica: a) “gain of toxic function” con effetti cellulari pleiotropici che portano alla morte neuronale (Atassie spinocerebellari dominanti, SCA, malattia di Huntington, HD; b) “loss of function” di fattori fattori essenziali implicati nella omeostasi metabolica della cellula nervosa (malattia di Friedreich, FRDA, Atassia da deficit di vitamina E, AVED; difetto di Apratassina, APTX); c) effetto di non-bilanciato dosaggio genico e di altri meccanismi patogenetici nelle Neuropatie Ereditarie Genetiche Sensitivo-Motorie, HSMN a. Atassie spinocerebellari dominanti: studio clinicogenetico b. Terapia cellulare nella Corea di Huntington. c. Atassie spinocerebellari recessive: studio clinico-genetico d. Atassie spinocerebellari recessive. Creazione di modelli cellulari neuronali per l’atassia di Friedreich e. Neuropatie ereditarie i. Creazione di un database integrato per le neuropatie ereditarie ii. Coinvolgimento del Sistema Nervoso Centrale (SNC) nella CMTX C. Caratterizzazione genetica e biochimica dei disturbi del movimento D. Leucoencefalopatie geneticamente determinate: approccio epidemiologico, diagnostico, etiologico e terapeutico E. Tecniche di cariotipizzazione e di ibridazione in situ fluorescente (FISH) su cromosomi: studio di fattibilità su cellule staminali e applicazioni diagnostiche ■Linea 5 – Malattie neuromuscolari: responsabile scientifico Lucia Morandi A. Degenerazione muscolare distrofica: patogenesi e terapia: lo studio propone di investigare a) l’espressione di proteine del compartimento endo-lisosomiale; b) mutazioni del gene della fukutin-related protein (FKRP); c) ruolo patogenetico di decorina e biglicano; d) l’effetto terapeutico di oligonucleotidi antisenso (ODN) per la decorina B. Studio della degenerazione fibrotica nelle patologie muscolari distrofiche: il progetto vuole identificare molecole in grado di inibire la proliferazione patologica della matrice extracellulare nel modello animale di distrofia muscolare. In particolare saranno approfonditi: a) genesi del processo di fibrosi muscolare nei muscoli gastrocnemio e quadricipite femorale; b) modulazione del processo fibrotico in corso di trattamenti sperimentali in topi mdx sedentari ed esercitati. C. Validazione di scale di valutazione della disabilità di pazienti con atrofia muscolare spinale e miopatie infiammatorie: obiettivo del progetto è la verifica dell’accettabilità , attendibilità , validità e riproducibilità di a) una scala funzionale nei pazienti di età pediatrica affetti da atrofia muscolare spinale (SMA) tipo II o III, e b) una scala di valutazione di pazienti con miopatia infiammatoria. Per i pazienti affetti da SMA si prevede anche uno studio neurofisiologico (CMAP), per quantificare la perdita motoneuronale; per i pazienti miopatici verrà predisposta una scala di autovalutazione delle attività quotidiane D. Studio clinico randomizzato, con fenilbutirrato e placebo in doppio cieco in pazienti affetti da atrofia muscolare spinale: lo studio (attualmente in fase organizzativa) multicentrico intende valutare l’efficacia del farmaco in pazienti affetti dalle varie forme di SMA trattati per un periodo di tre mesi. E. IperCPKemia asintomatica nei pazienti con iperCPKemia: mediante lo studio dei valori di CPK e aldolasi in tutti i pazienti sottoposti a biopsia muscolare e elettroforesi del CPK, intendiamo stabilire l’incidenza dei macrocomplessi in pazienti con iperCPKemia, associata o no a disturbi muscolari e indagare la rilevanza dell’enzima aldolasi nel suggerire la presenza di miopatia. F. Sindrome di miastenia congenita (SMC): caratterizzazione dei difetti genetici nella popolazione italiana: il progetto prevede la ricerca di mutazioni puntiformi nei geni CHRNA1, CHRNE, CHRNB1, CHRND coinvolti nelle SMC mediante DHPLC (denaturing high performance liquid chromatography) e sequenziamento degli ampliconi alterati. Lo studio sarà anche applicato al gene codificante per la rapsina (proteina associata all’AChR), mediante analisi di restrizione ed eventuale sequenziamento. Questo strumento diagnostico permetterà la definizione diagnostica dei casi incerti e di diventare polo di attrazione per tale patologia. G. Ruolo della proteina SMN nei meccanismi di neurodegenerazione dei motoneuroni: Il gene responsabile della atrofia muscolare spinale (SMA) è il gene SMN (survival motor neuron), deleto o mutato in più del 98% dei pazienti affetti. L’ipotesi di lavoro è che la proteina SMN svolga un ruolo nel trasporto assonale, in particolare nei “decision points” motoneuronali. Il progetto verrà sviluppato in particolare mediante a) analisi delle isoforme proteiche SMN, per spiegare la composizione molecolare delle forme proteiche a 36 e 30 kDa; b) studio del trasporto assonale anterogrado e retrogrado delle diverse isoforme SMN in ratti sottoposti ad assotomia periferica del nervo sciatico, e a schiacciamento del nervo sciatico; c) studio del ruolo di SMN nel trasporto assonale in topi deleti per il gene murino Smn ma transgenici per il gene umano SMN2 e per il transgene mutato A2GSMN (Monani et al, 2000) come modello murino di degenerazione motoneuronale. ■Linea 6 – Malattie Neurodegenerative: responsabile scientifico Fabrizio Tagliavini Questa linea di ricerca si occupa dello studio clinico, etiologico e patogenetico delle malattie neurodegenerative, integrando analisi cognitivo-comportamentali, strumentali, istologiche e biologico-molecolari a prospettive di terapia farmacologica avanzata e chirurgica. Le condizioni morbose trattate nel progetto sono:1. Demenze degenerative e trasmissibili, 2. Sindromi parkinsoniane, 3. Sindromi discinetiche, 4. Neuropatie periferiche genetiche ed acquisite. Le malattie degenerative sono malattie invalidanti a lenta evoluzione che rappresentano la parte più importante e complessa della neurologia anche per gli aspetti assistenziali, e una delle grandi frontiere della scienza per gli aspetti conoscitivi. Infatti esse compromettono funzioni che non solo sono vitali, ma definiscono gli esseri umani, quali memoria, linguaggio, capacità cognitive, personalità , capacità di movimento e abilità motoria finalizzata, discriminazione del mondo esterno ed introiezione della percezione del mondo. Dal punto di vista biologico, il cervello è l’organo più complesso del corpo per differenziazione e specializzazione anatomica e funzionale; questo dipende da una notevole complessità genetica e dall’interazione plastica tra struttura invariante geneticamente determinata e modificazioni epigenetiche. Per tale motivo, lo studio e la comprensione di queste malattie è un compito fondamentale della neurologia, essendo la cura di queste patologie uno degli obiettivi sociali più rilevanti in ogni paese avanzato. A. Demenze Degenerative e Trasmissibili a. Demenze degenerative: basi genetico-molecolari della eterogeneità fenotipica b. Malattia di Alzheimer: correlazione tra severità della deposizione di A_ ed estensione delle alterazioni del citoscheletro neuronale 21 c. Basi molecolari delle amiloidosi cerebrovascolari d. Malattie da prioni: basi molecolari, diagnosi e terapia i. Encefalopatia spongiforme bovina: uno o più ceppi prionica? ii. Inattivazione del prione BSE e vCJD e. Deficit cognitivi nei pazienti con patologie del lobo frontale: identificazione di profili neuropsicologici associati a lesione della corteccia frontale orbito-mediale e laterale f. Studio dei disordini motori nelle demenze corticali e sottocorticali B. Sindromi Parkinsoniane a. Valutazione delle alterazioni della funzionalità del Sistema Nervoso Autonomo nella malattia di Parkinson e nei parkinsonismi degenerativi b. Stimolazione del nucleo subtalamico per il trattamento del tremore parkinsoniano unilaterale c. Analisi cinematica per lo studio dell’effetto della l-dopa e della stimolazione cerebrale profonda sui movimenti assiali, prossimali e distali dei pazienti parkinsoniani d. Valutazione delle risposte fisiologiche di popolazioni neuronali in corso di intervento stereotassico per impianto DBS e. Valutazione neuropsicologia della sindrome disesecutiva, del priming negativo e della personalità nella malattia di Parkinson i. Sindrome disesecutiva nella Malattia di Parkinson ii. Priming negativo nella malattia di Parkinson iii. Personalità nell’emidistonia iv. Personalità nella malattia di Parkinson C. Sindromi Ipercinetiche a. Stimolazione del nucleo accumbens o del braccio anteriore della capsula interna per il trattamento del Disturbo Ossessivo-Compulsivo (OCD) refrattario b. Neurostimolazione del globo pallido nella distonia primaria cervicale c. Apprendimento percettivo-motorio in malattie degenerative con disfunzione dei nuclei della base e del cervelletto d. Sindromi distoniche progressive ad esordio infantile: strategie per la diagnosi ed il trattamento D. Neuropatie Periferiche a. Neuropatie ereditarie b. Neuropatie Diabetiche Studio DEMAND c. Neuropatie in età pediatrica d. Espressione del recettore per la capsaicina (TRPV1) nel sistema nervoso umano e. Applicazioni della biopsia cutanea per la quantificazione delle fibre intraepidermiche e dermiche in modelli sperimentali di neuropatia e nell’uomo E. Cellule Staminali a. Attivazione di una “Human Stem Cell Factories” (produzione di cellule staminali umane) b. Trapianto di cellule staminali in modelli animali: verifica delle metodologie utilizzate per la rintracciabilità delle cellule trapiantate ■Linea 7 A - Cefalee: responsabile scientifico Gennaro Bussone 22 Continueremo gli studi iniziati nell’anno precedente sulla patologia cefalalgica in particolare sulle forme primarie di emicrania e cefalea a grappolo. Per quanto riguarda l’emicrania si inizierà uno studio di genetica sia dell’emicrania con aura che dell’emicrania senza aura e verrà proseguito e completato lo studio prospettico multicentrico regionale sulla qualità di vita e disabilità dei pazienti con forme varie di cefalea utilizzando tests specifici per valutare disabilità nelle attività quotidiane e qualità di vita (MIDAS, HIT, SF36). Anche i progetti di ricerca sulla qualità di vita e disabilità proseguiranno in particolare per quel che riguarda il followup nei pazienti con cefalee cronicizzate associate ad abuso di analgesici. Inoltre si procederà all’applicazione di un nuovo MIDAS precipuamente studiato per i pazienti in età giovanile. Per quanto riguarda la cefalea a grappolo continueremo la Deep Brain Stimulation del grigio ipotalamico posteriore per il trattamento della cefalea a grappolo cronica intrattabile e valuteremo il follow-up clinico. Sono in corso inoltre studi collaborativi sull’influenza dell’ipotalamo sul sistema nervoso autonomico e sulle vie del dolore, in quest’ultimo caso utilizzando tecniche di neuroimaging. A. Cefalee e alterazioni della dinamica liquorale B. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale nella patogenesi della cefalea a grappolo e dell’emicrania a. Genetica della cefalea a grappolo b. Genetica dell’emicrania con aura c. Deep brain stimulation del grigio ipotalamico posteriore per il trattamento della cefalea a grappolo cronica intrattabile: follow up clinico, effetti sul sistema neurovegetativo ed effetti sulle strutture cerebrali C. Impatto funzionale e outcome delle cefalee cronicizzate e delle cefalee pediatico giovanile a. Follow-up a lungo termine dei pazienti con cefalee cronicizzate associate ad abuso di analgesici b. Applicabilità del questionario MIDAS in pazienti in età pediatrico giovanile D. Qualità di vita e disabilità nei pazienti con varie forme di cefalea ■Linea 7 B – Malattie cerebrovascolari: responsabile scientifico Eugenio Parati Il programma di Ricerca Corrente del triennio 2003-2005 degli IRCCS afferenti al Programma Nazionale “Malattie Cerebrovascolari” delinea l’opportunità di “creare una rete di strutture funzionali a carattere dipartimentale dedicata alla cura dei pazienti con ictus”. Il Dipartimento ha due obiettivi: L’efficienza/efficacia del Dipartimento non possono prescindere dalla gestione della fase acuta di malattia, che deve prevedere l’attivazione di una Stroke Unit all’interno di una Unità Malattie Cerebrovascolari in grado di garantire competenze multidisciplinari (neurologia, cardiologia, fisioterapia), competenze multiprofessionali (infermieri, fisioterapisti, medici) ed accesso dedicato alle principali indagini diagnostiche (TAC, Doppler TSA e TC, ecocardiogramma) (Garraway et al, BMJ 1980. Stroke Unit Trialist’s collaboration, BMJ 1997. Indredavik et al, Stroke 1999. Jørgensen et al, Stroke 1999). La decisione del nostro Istituto di partecipare ad un Dipartimento Interaziendale per la presa in carico e lo studio dei pazienti affetti da patologia cerebrovascolare ha portato all’attivazione di una Unità funzionale Malattie Cerebrovascolari A. Presa in carico e studio del paziente affetto da patologia cerebrovascolare, dalla fase acuta alla domiciliazione a. Aspetti clinici i. Pazienti adulti ii. Pazienti in età pediatrica b. Terapie innovative i. Terapie farmacologiche e cellulari ii. Terapie neuroradiologiche intervenzionali iii. Terapie neurochirurgiche c. Recupero funzionale B. Ricerca preclinica a. Studio in vivo ed in vitro delle alterazioni della barriera ematoencefalica b. Modello di cervello di cavia isolato e mantenuto in vitro c. Modello animale di ischemia cerebrale transitoria e permanente ■Linea 8 – Neuro-oncologia: responsabile scientifico Gaetano Finocchiaro A. Neuro-oncologia medica a. Controllo locale della recidiva e della lesione primitiva gliale maligna mediante delivery loco-regionale di chemioterapici somministrati in bolo o in infusione (convection enhanced delivery) o veicolati con liposomi i. Trattamento combinato nei GBL recurrent con temozolomide per via sistemica e chemioterapici per via locale tramite ommaya ii. Doxorubicina liposomiale associata a temozolomide iii. Doxorubicina liposomiale associata a temozolomide iv. Irinotecan loco regionale associato a radioterapia v. Irinotencan loco regionale associato a temozolomide vi. Convection enhanced delivery con mitoxantrone in gbl recurrent b. Trattamento di terza linea dei glomi maligni recurrent con procarbazina ed inibitore delle Cox-2 c. Markers genetico molecolari metilazione della MGMT, valutazione prognostica e terapeutica d. Vaccinazione con endotelio xenogenico in modelli animali di glioma maligno e. Studio seriato delle fluttuazioni di fattori plasmatici coinvolti nella predisposizione a TVP in pazienti con glioma di alto grado f. Qualità di vita ed aspetti psico-sociali del paziente con glioma maligno e relativo nucleo familiare: validazione questionario B. Genetica molecolare dei tumori cerebrali e terapie innovative a. LGI1. b. Meningiomi c. TRKC ed altri marker per lo studio di medulloblastomi d. MGMT. Analisi GBM e gliomi di basso grado e. Neurosfere. Differenziazione progenitori neurali come neurosfere vs progenitori neurali in differenziazione C. Registro tumori del sistema nervoso centrale D. Diagnosi e trattamento dei tumori del SNC in età pediatrica E. Radioterapia delle neoplasie cerebrali a. Radioterapia stereotassica ipofrazionata nel trattamento delle metastasi cerebrali b. Valutazione dell’efficacia del trattamento radiochemioterapico nei gliomi del tronco con imaging morfologico, funzionale e metabolico F. Neuroradiologia delle neoplasie cerebrali a. Follow-up con RM di vaccinazioni sperimentali in modelli murini di glioblastoma b. Follow-up RM di trapianti con cellule staminali ematopoietiche in modelli murini di glioblastoma c. Correlazioni tra imaging e caratterizzazione di 48 glioblastomi primari e secondari, con particolare attenzione al profilo di espressione del gene metil-guanina metil transferasi (MGMT). d. Correlazioni tra imaging e caratterizzazione di gliomi diffusi di II grado e. Correlazioni tra imaging e caratterizzazione genetica di medulloblastomi infantili e dell’adulto G. Molecole d’adesione e marker neuropatologici a. Linfomi primitivi cerebrali e molecole di adesione b. Filamenti intermedi (FI) “precoci” nei tumori neuroectodermici H. Studi biochimico-clinici nei gliomi maligni a. Citocentrifugazione, sedimentazione e analisi citofluorimetrica nella diagnostica citologica liquorale b. Ruolo di cellule progenitrici endoteliali (CD34+, CD133+, e KDR+) nella vasculogenesi dei tumori gliali ■Linea 9 – Neurochirurgia: responsabile scientifico Giovanni Broggi La ricerca del Dipartimento di Neurochirurgia si articola sulla neuroncologia delle lesioni del sistema nervoso centrale e periferico degli adulti e dell’età infantile, sulla neuroendocrinochirurgia, sulla chirurgia della colonna verterbrale per malattie degenerative ed oncologiche, sulla neurochirurgia funzionale e sulle nuove metodologie della neuroanestesia e rianimazione nonché sulla introduzione di nuove tecnologie di imaging applicate alla conduzione degli interventi chirurgici. La parte di neuroncologia si articola in una componente sperimentale ed una componente clinica di revisione di casistica e di applicazione di nuove tecnologie diagnostiche, intervenzionali e terapeutiche. Tra le nuove tecnologie parte rilevante avrà la endoscopia applicata al sistema nervoso centrale, l’utilizzo di fusione di immagini diagnostiche per la conduzione di interventi chirurgici e di radiochirurgia. I programmi di ricerca della neurochirurgia funzionale si articolano sul trattamento del dolore cronico non neoplastico e sul trattamento delle malattie con disordini del movimento nei pazienti adulti e dell’età 23 infantile. La neurochirurgia pediatrica ha come obiettivo lo studio delle malformazioni del sistema nervoso centrale. La chirurgia dell’epilessia rappresenta la tappa finale del processo sperimentale diagnostico-terapeutico della clinica dell’epilessia. La neuroanestesia prevede programmi di ricerca sull’Awake Anesthesia nelle lesioni cerebrali in aree eloquenti con monitoraggio e mappaggio intraoperatori e lo studi del recupero di pazienti tetraplegici la cui funzione respiratoria è indispensabilmente dipendente da strumentazione di neurorianimazione. A. Chirurgia del basicranio a. Lesioni neoplastiche “benigne” i. Meningiomi iperostosanti della piccola e grande ala sferoidale ii. Meningiomi petroclivali, studio dei fattori prognostici iii. Colesteatomi dell’angolo ponto cerebellare: studio dell’esito chirurgico in relazione al tipo di approccio iv. Neurinomi dell’VIII nervo cranico b. Lesioni neoplastiche maligne. i. Emangiopericitomi: prognosi, terapia ed outcome ii. I meningiomi maligni iii. Cordomi e condrosarcomi del basicranio B. Lesioni vascolari a. Studio ISUIA e Aneurismi endocranici non rotti: storia naturale, fattori di rischio e indicazioni al trattamento chirurgico o endovascolare b. Unità di neurosonologia ed emodinamica cerebrale al servizio di una “stroke unit” c. Ossido nitrico sintetasi inducibile (iNOS): significato clinico del vasospasmo dopo emorragia subaracnoidea secondaria a rottura di aneurisma d. Doppler transcranico con contrasto gassoso. studio preoperatorio in pazienti da sottoporre ad intervento neurochirurgico in posizione seduta e. Angiomi cavernosi del tronco encefalico C. Neurochirurgia endoscopica a. Sviluppo delle tecniche endoscopiche b. Neuroendocrinochirurgia. i. Studio dell' espressione dei sottotipi recettoriali della somatostatina sulle cellule adenomatose Gh secernenti. ii. Controllo intraoperatorio dei livelli di ACTH in pazienti con adenoma corticotropo iii. Studio multicentrico nazionale sul trattamento medico (Sandostatina LAR) e sulle caratteristiche recettoriali dei residui di adenoma ipofisario non secernente c. Radiochirurgia della patologia sellare d. Approccio integrato ai tumori della regione ipofisaria per via diretta, stereoguidata e combinata micro-endoscopica D. Studio multicentrico delle infezioni intraoperatorie E. Patologia degenerativa e oncologica spinale – valutazione dei mezzi di sintesi a. Mezzi di sintesi nel trattamento delle patologie degenerative e neoplastiche del rachide b. Laminectomia e recalibrage nella stenosi sintomatica del tratto lombare del canale spinale 24 c. Ernia discale lombare: studio in doppio cieco di un supporto discale con protesi in silicone (DIAM) d. Patologia degenerativa discale cervicale: studio prospettico di una protesi intersomatica riassorbibile in _trifosfato calcico F. Neurochirurgia pediatrica a. Patologia malformativa del SNC: diagnosi prenatale, trattamento chirurgico e prognosi neurologica b. Chirurgia delle lesioni malformative c. Chirurgia delle neoplasie del SNC G. Studio delle indicazioni e dei limiti dell’utilizzo dei sistemi di neuronavigazione H. Chirurgia funzionale a. Chirurgia dell’epilessia i. Emisferotomia Funzionale ii. Stimolazione vagale b. Trattamento chirurgico del dolore cronico benigno c. Studio delle modalità di trattamento della nevralgia trigeminale in pazienti affetti da sclerosi multipla I. Chirurgia dei disordini del movimento a. Terapia chirurgica stereotassica del morbo di Parkinson e distonie b. Trattamento chirurgico della spasticità focale c. Microchirurgia sperimentale restorativa J. Valutazione Anestesiologica Preoperatoria via INTERNET ■Linea 10 – Neuroepidemiologia, gestione e sviluppo tecnologico: responsabile scientifico Graziella Filippini La ricerca e la verifica sperimentale di nuovi strumenti di misura e di nuove tecnologie che permettano di migliorare la diagnosi delle malattie neurologiche, sperimentare nuovi trattamenti e valutarne i loro effetti, rappresentano gli obiettivi unificanti di questa linea di ricerca. Essa è composta da approcci diversificati, unificati sul piano della ricerca metodologica e della innovazione tecnologica, ed include progetti di studi clinici e progetti di intervento, percorsi diagnostici e terapeutici. La linea include le attività di ricerca corrente delle unità di Neuroradiologia, di Neuroepidemiologia, Direzione Scientifica e Direzione Sanitaria. A. Percorsi diagnostici e terapeutici a. Percorso diagnostico-terapeutico della miastenia b. Percorso di assistenza infermieristica dopo rachicentesi diagnostica B. Revisioni Cochrane dei trattamenti per la sclerosi multipla C. Validazione di misure di outcome clinico in Neurologia a. Database Italiano dell’ MSQOL-54 b. La qualità della vita delle persone con SM: indagine longitudinale nella provincia di Milan c. Riproducibilità e sensibilità al cambiamento della scala di funzionalità della distonia di torsione nella popolazione pediatrica D. Unità centralizzata di randomizzazione per le sperimentazioni cliniche controllate E. Validazione clinica di tecniche avanzate di RM nei tumori cerebrali a. Valutazione del contributo della spettroscopia RM nella valutazione pre-operatoria dei tumori cerebrali b. Valutazione della sensibilità e della specificità della RM funzionale nell’identificazione delle aree nobili adiacenti al tumore cerebrale in correlazione con i risultati della elettrocorticostimolazione intraoperatoria F. Database e creazione di un “registro” di casi di sindrome da ipotensione liquorale G. Validazione delle procedure di integrazione (fusione) di immagini multimodali nella pianificazione dei trattamenti radiochirurgici e di neurochirurgia assistita H. Analisi e gestione del rischio legato all’uso delle apparecchiature elettromedicali. RICERCA FINALIZZATA ■INNCB CENTRO COORDINATORE AISM – Associazione Internazionale Sclerosi Multipla 3. The contribution of the allergic arm of the immune response to autoimmune demyelinating disease: pathogenetic mechanisms and therapeutical implications for human multiple sclerosis (set-03/set-04) Responsabile: Rosetta Pedotti – U.O. Malattie neuromuscolari FONDAZIONE PIERFRANCO E LUISA MARIANI 9. Centro Mariani: Malattie Mitocondriali (apr 04/apr 05) Responsabile: Massimo Zeviani – U.O. Neurogenetica molecolare 10. Genetic and molecular bases of epileptogenic cortical malformations in children (mag 03/apr 05) Responsabile: Franco Taroni – U.O. Biochimica e genetica 11. Mappaggio e identificazione dei geni implicati nelle epilessie idiopatiche dell'infanzia (apr 01/ott 04) Responsabile: Giuliano Avanzini – U.O. Neurofisiopatologia clinica 12. Neuropsicol epilessia rolandica (apr 02/mar 04) Responsabile: Daria Riva – U.O. Neurologia dello Sviluppo 13. Role of the gap junctions in an infantile epilepsy and in disorders of cortical development (2004/2006) Responsabile: Roberto Spreafico – U.O. Neurofisiologia sperimentale AREAS 4. Revisioni Sistematiche Cochrane (gen-04/dic-04) Responsabile: Graziella Filippini – U.O. Neuroepidemiologia HQ-Foundation, USA 14. EURO-HD: Network on Huntington’s Disease (lug 04/lug 07) Responsabile: Stefano Di Donato – U.O. Biochimica e genetica CARIPLO 5. Caratterizzazione delle basi molecolari dei disordini mitocondriali (mag 03-mag 04) Responsabile: Massimo Zeviani - Neurogenetica molecolare 6. Efficacia delle cellule staminali nella terapia delle patologie cerebrovascolari: sperimentazione preclinica e clinica (ott 03/giu 05) Responsabile: Eugenio Parati – S.O.D. Neurobiologia e terapie restorative ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ 15. Programma nazionale sulle cellule staminali (ott 03/ott 05) Responsabile: Eugenio Parati - Neurobiologia e terapie restorative AIRC – Associazione Italiana Ricerca Contro il Cancro 1. Quality of life and survival in people with brain cancer (set-03/set-04) Responsabile: Graziella Filippini – U.O. Neuroepidemiologia 2. Terapia genica dei tumori (giu-03/giu-04) Responsabile: Gaetano Finocchiaro – S.O.D. Neuro-oncologia sperimentale FISM - Federazione Italiana Sclerosi Multipla 7. Revisioni sistematiche dell'efficacia e dei rischi dei trattamenti per i pazienti con SM. Gruppo di revisione cochrane Sclerosi Multipla (gen 04/dic 05) Responsabile: Graziella Filippini – U.O. Neuroepidemiologia F.B.M.L.- Fondazione Banca del Monte di Lombardia 8. Malformazioni Sviluppo corticali (feb-04/feb-06) Responsabile: Roberto Spreafico – U.O. Neurofisiologia sperimentale MINISTERO SALUTE - EX ART 56 16. I disturbi del movimento da espansione di triplette: HD e SCD. Un network nazionale per la diagnosi precoce, il follow-up e la terapia farmacologica e cellulare e per lo studio in vitro e in vivo di modelli patogenetici e terapeutici (ott 04/sett 06) Responsabile: Stefano Di Donato – U.O. Biochimica e genetica 17. Validazione di un protocollo di imaging morfologico e metabolico clinicamente applicabile per la diagnosi precoce, la prognosi ed il follow-up di malattie neurodegenerative (ott 04/sett 06) Responsabile: Mario Savoiardo – U.O. Neuroradiologia 18. Volontariato e disabilità in Italia: la definizione dei 25 bisogni di cura e l’identificazione dei percorsi socio-sanitari con il linguaggio dell’ICF (dic 04/dic 06) Responsabile: Matilde Leonardi – Direzione Scientifica MINISTERO SALUTE – EX ART 12 19. Ictus ischemico in fase acuta: studio di fattibilità per un trial di terapia cellulare. Aspetti clinici, preclinici, sperimentali (dic 03/dic 05) Responsabile: Eugenio Parati – Unità funzionale malattie cerebrovascolari 20. La risposta autoimmune nella sclerosi multipla: interazione tra cellule T, citochine e fattori allergici (dic 03/dic 05) Responsabile: Rosetta Pedotti – U.O. Malattie neuromuscolari 21. La timectomia nella miastenia, timomi e nelle malattie autoimmuni associate: dalla patogenesi timica agli outcomes (mar 02/marz 04) Responsabile: Ferdinando Cornelio – U.O. Malattie Neuromuscolari 22. Malattie mitocondriali: screening diagnostico ad alta efficienza di geni malattia e identificazione di geni modulator (dic 02/dic 04) Responsabile: MassimoZeviani – U.O. Neurogenetica molecolare 23. Malattie neurologiche immuno-mediate: meccanismi patogenetici e modelli sperimentali per strategie selettive immunomodulatrici (dic 02/dic 04) Responsabile: Renato Mantegazza – U.O. Malattie neuromuscolari 24. Meccanismi di neurodegenerazione mediati dalla funzione mitocondriale nelle malattie ereditarie ed acquisite del sistema nervoso (dic 02/dic 04) Responsabile: Stefano Di Donato – U.O. Biochimica e genetica 25. Miosite a corpi inclusi: network tra aging muscolare, stress cellulare, risposta immunitaria innata e autoimmunità (dic 03/dic 05) Responsabile: Pia Bernasconi – U.O. Malattie neuromuscolari 26. Patologia molecolare, propagazione per via orale e terapia sperimentale delle malattie da prioni (dic 02/dic 04) Responsabile: Fabrizio Tagliavini – U.O. Neuropatologia 27. Tauopatie familiari e sporadiche (dic 02/dic 04) Responsabile: Orso Bugiani – U.O. Neuropatologia 28. Trapianto di cellule staminali umane in modelli animali di malattie neurologiche (feb 02/feb 04) Responsabile: Eugenio Parati - Neurobiologia e terapie restorative 29. Malattie del motoneurone: espressione genica e meccanismi cellulari (mar 03/ago 04) Responsabile: Giorgio Battaglia - Neurofisiologia sperimentale 30. Percorso diagnostico pre-chirurgico e linee guida chirurgiche per i pazienti affetti da epilessia farmacoresistente (dic 03/dic 05) Responsabile: Roberto Spreafico – U.O. Neurofisiologia sperimentale 26 MINISTERO SALUTE/REGIONE LOMBARDIA 31. Modello per il coordinamento regionale per la diagnosi delle malattie genetiche rare e lo sviluppo di progetti di ricerca (dic 02/dic 04) Responsabile: Barbara Bertagnoglio – U.O. Biochimica e genetica 32. Costituzione di un network della Regione Lombardia sulle epilessie (dic 03/dic 05) Responsabile: Silvana Franceschetti – U.O. Neurofisiopatologia clinica MIUR 33. Meccanismi di degenerazione neuronale (feb 03/feb 06) Responsabile: Orso Bugiani – U.O. Neuropatologia NMSS 34. IgG immunoadsorption in steroid-resistant multiple relapses of MS: a pilot study (ott 01/ott 04) Responsabile: Carlo Antozzi – U.O. Malattie neuromuscolari TELETHON 35. Identification and characterization of nuclear disease genes responsible for mitochondrial disorders (giu 03/giu 05) Responsabile: Massimo Zeviani – U.O. Neurogenetica molecolare ■INNCB PARTNER AFM France 1. Toward a cellular therapy for Huntington Disease (gen 03/gen 05) Responsabile: Stefano Di Donato – U.O. Biochimica e genetica CARIPLO 2. Biomarkers in HD and SCAs. (lug 04/lug 05) Responsabile: Stefano Di Donato – U.O. Biochimica e genetica 3. Efficacia delle cellule staminali nella terapia della mal. Cerebrovascolare (giu 03/giu 05) Responsabile: Marco de Curtis – U.o. Neurofisiologia Sperimentale 4. Generazione di bovini knock-out per il gene PrPc per la produzione di biomateriali sicuri nella prevenzione della BSE (giu 04/mag 06) Responsabile: Fabrizio Tagliavini – U.O. Neuropatologia Responsabile: Massimo Zeviani – U.O. Neurogenetica molecolare 5. Utilizzo di cellule staminali/progenitrici ematopoietiche e neurali per il trattamento di tumori cerrebrali maligni (mar 02/feb 04) Responsabile: Gaetano Finocchiaro – S.O.D. Neurooncologia sperimentale 6. Analisi genetica e proteomica finalizzata alla diagnosi ed allo studio patogenetico delle malattie dei neuroni di moto (mag 03/giu 04) Responsabile: Franco Taroni – U.O. Biochimica e genetica FONDAZIONE PIERFRANCO E LUISA MARIANI 7. A center for advance diagnostics and research on mitochondrial neurological disorders of infants and children (mar 01/mar 04) Responsabile: Graziella Uziel – U.O. Neuropsichiatria Infantile 8. Genetic and molecular bases of epileptogenic cortical malformations in children (mag 03/apr 05) Responsabile: Giorgio Battaglia – U.O. Neurofisiologia sperimentale 9. Study on the role of frataxin and ferritin in mitochondrial iron metabolism aimed at the development of new therapeutic approaches of Friedreich's ataxia (mag 03/apr 05) Responsabile: Franco Taroni – U.O. Biochimica e genetica disturbo cognitivo nelle demenze e nella valutazione della risposta ai trattamenti:strategia integrata finalizzata alla validazione di protocolli innovativi diagnostico-terapeutici (ott 04/sett 06) Responsabile: Fabrizio Tagliavini – U.O. Neuropatologia 18. Ruolo della plasticità neuronale nell'evoluzione della MP e nella risposta al trattamento: studio multi-integrato mirato all'individuazione di nuovi protocolli diagnostico-terapeutici (ott 04/ott 06) Responsabile: Eugenio Parati – S.O.D. Neurobiologia e terapie restorative Responsabile: Alberto Albanese – U.O. Disturbi del movimento ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ 10. Bone Marrow hematopoietic precursors and Neural Stem Cells as a therapeutic approach in stroke: pre-clinical studies (ott 03/ott 05) Responsabile: Eugenio Parati – S.O.D. Neurobiologia e terapie restorative 11. Engineering neural stem cells for gene therapy of glioblastoma: role of reelin in neural stem cell migration (giu 03/ott 05) Responsabile: Gaetano Finocchiaro – S.O.D. Neurooncologia sperimentale 12. Gene therapy of Globoid cell leukodysrophy by transplantation of hematopoietic stem cells expressing high levells of the galactocerebrosidase gene (giu 03/ott 05) Responsabile: Gaetano Finocchiaro – S.O.D. Neurooncologia sperimentale MINISTERO DELLA SALUTE – EX ART 12 19. Caratterizzazione dell’effetto patogenetico dell’amiloide beta in cellule endoteliali neuronali (mag 01/mag 04) Responsabile: Eugenio Parati – S.O.D. Neurobiologia e terapie restorative 20. Analisi del danno da Beta Amiloide e sperimentazione di nuovi interventi terapeutici in vivo e in vitro (mag 01/mag 04) Responsabile: Eugenio Parati – S.O.D. Neurobiologia e terapie restorative 21. Caratterizzazione molecolare delle encefalopatie epilettiche (gen 04/dic 05) Responsabile: Silvana Franceschetti – U.O. Neurofisiopatologia clinica 22. Correlati neurofisiologici, genetici e clinici delle discinesie da levodopa nella malattia di Parkinson (dic 02/dic 04) Responsabile: Alberto Albanese – U.O. Disturbi del movimento 23. Correlazioni clinico-biologiche nella malattia di parkinson mediante l'utilizzo di modelli animali e cellulari di pazienti (dic 03/dic 05) Responsabile: Alberto Albanese – U.O. Disturbi del movimento 24. Criobanca automatizzata di materiale biologico (dic 02/dic 04) Responsabile: Eugenio Parati – S.O.D. Neurobiologia e terapie restorative 25. Diffusione dei profili di cura e di assistenza per l'applicazione nella pratica delle procedure efficaci ed appropriati (feb 03/feb 05) Responsabile: Giuliano Avanzini – U.O. Neurofisiopatologia clinica 26. Distrofie muscolari dei cingoli: correlazioni clinicogenetiche, meccanismi patogenetici del danno muscolare e fattori prognostici (dic 03/dic 05) Responsabile: Marina Mora – U.O. Malattie neuromuscolari 27. GABA B Receptors (mar 02/mar 04) Responsabile: Giorgio Battaglia – U.O. Neurofisiologia sperimentale 28. Geni che condizionano tratti autistici in patologie del neurosviluppo su base mendeliana e cromosomica (dic 02/dic 04) MINISTERO DELLA SALUTE – EX ART 56 13. Definizione Fenotipo sindromi atassiche (ott 04/ott 06) Responsabile: Daria Riva – U.O. Neurologia dello Sviluppo 14. Demenza frontotemporale e disturbi del movimento associati (ott 04/ott 06) Responsabile: Fabrizio Tagliavini – U.O. Neuropatologia Responsabile: Eugenio Parati – S.O.D. Neurobiologia e terapie restorative Responsabile: Alberto Albanese – U.O. Disturbi del movimento 15. Genetica clinica e molecolare della MP e traslazione clinico-diagnostica (ott 04/ott 06) Responsabile: Massimo Zeviani – U.O. Neurogenetica molecolare 16. I disturbi del movimento da espansione di triplette: HD e SCD. Un network nazionale per la diagnosi precoce, il follow-up e la terapia farmacologica e cellulare e per lo studio in vitro e in vivo di modelli patogenetici e terapeutici (ott 04/sett 06) Responsabile: Barbara Garavaglia – U.O. Neurogenetica molecolare Responsabile: Nardo Nardocci - U.O. Neuropsichiatria Infantile Responsabile: Alberto Albanese – U.O. Disturbi del movimento 17. Il ruolo della diagnosi precoce nell'evoluzione del 27 Responsabile: Lucia Angelini – U.O. Neuropsichiatria Infantile 29. I determinanti molecolari del parkinsonismo come substrato di strategie terapeutiche innovative (nov 02/nov 04) Responsabile: Eugenio Parati – S.O.D. Neurobiologia e terapie restorative 30. Ingegnerizzazione di cellule staminali neurali per la terapia genica e cellulare dei glioblastomi (mar 02/feb 04) Responsabile: Gaetano Finocchiaro – S.O.D. Neurooncologia sperimentale 31. Inibizione della Istone Deacetilasi nella terapia dei tumori: valutazione dell'attività dell'Acido Valproico nei tumori solidi (mar 02/feb 04) Responsabile: Danilo Croci – U.O. Laboratorio Analisi 32. Le linee guida SPREAD per l'Ictus cerebrale: procedure informatiche di validazione (dic 03/dic 05) Responsabile: Eugenio Parati – Unità funzionale malattie cerebrovascolari 33. Le polineuropatie croniche disimmuni: studio trasversale e longitudinale delle variabili clinico-biologiche e della qualità della vita (mar 02/feb 04) Responsabile: Carlo Antozzi – U.O. Malattie neuromuscolari 34. L'equilibrio nelle atassie sensitive e vestibolari: nuove metodiche valutative e di riabilitazione (mar 02/mar 04) Responsabile: Davide Pareyson – U.O. Biochimica e genetica 35. Malattie genetiche neurologiche: screening diagnostico ad elevata efficienza e coordinamento operativo sovraregionale (dic 02/dic 04) Responsabile: Franco Taroni – U.O. Biochimica e genetica 36. Malattie lisosomiali in Italia: epidemiologia e storia naturale (feb 03/feb 05) Responsabile: Graziella Uziel – U.O. Neuropsichiatria Infantile 37. Malattie metaboliche mitocondriali causate da geni nucleari: epidemiologia, diagnostica molecolare ed approfondimenti patogenetici (dic 03/dic 05) Responsabile: Massimo Zeviani – U.O. Neurogenetica molecolare 38. Marcatori molecolari ed immunoterapia genica per la diagnosi ed il trattamento dei gliomi diffusi (nov 02/nov 04) Responsabile: Gaetano Finocchiaro – S.O.D. Neuro-oncologia sperimentale 39. Nuova variante della malattia di Creutzfeldt-Jacob: epidemiologia, tecniche diagnostiche innovative e stima dei costi/benefici (gen 04/gen 06) Responsabile: Fabrizio Tagliavini – U.O. Neuropatologia 40. Patogenesi della BSE e della scrapie: studio comparativo neuropatologico e immunobiochimico dei casi di BSE e scrapie italiani (sett 02/ago 04) Responsabile: Orso Bugiani – U.O. Neuropatologia 41. Studio della funzione e disfunzione della huntingtina (mar 02/mar 04) Responsabile: Cinzia Gellera – U.O. Biochimica e genetica 28 42. Studio di coorte sullo stato di salute dei calciatori professionisti (nov 03/nov 05) Responsabile: Renato Mantegazza – U.O. Malattie neuromuscolari 43. Studio di linkage e mutazionale nella paraparesi spastica ereditaria (dic 02/dic 04) Responsabile: Franco Taroni – U.O. Biochimica e genetica 44. Sviluppo di un modello di consulenza genetica integrata per malattie ereditarie a esordio tardivo (dic 02/dic 04) Responsabile: Massimo Zeviani – U.O. Neurogenetica molecolare 45. Terapia genica e terapia cellulare con cellule staminali per la cura del morbo di Alzheimer (mag 01/apr 04) Responsabile: Giorgio Giaccone – U.O. Neuropatologia 46. Tossicità SOD 1 (dic 02/dic 04) Responsabile: Giorgio Battaglia – U.O. Neurofisiologia sperimentale 47. Trapianto di cellule staminali umane in modelli animali di malattie neurologiche (feb 02/feb 04) Responsabile: Renato Mantegazza – U.O. Malattie neuromuscolari 48. Trasmissione sperimentale della BSE al bovino (nov 03/nov 05) Responsabile: Fabrizio Tagliavini – U.O. Neuropatologia 49. Valutazione e caratterizzazione dell'esposizione della popolazione italiana alle TSE (mag 04/mag 06) Responsabile: Fabrizio Tagliavini – U.O. Neuropatologia 50. Valutazione e riabilitazione del controllo posturale nei pazienti con neuropatia periferica (mar 02/mar 04) Responsabile: Davide Pareyson – U.O. Biochimica e genetica MINISTERO SALUTE/REGIONE LOMBARDIA 51. Rete regionale d'eccellenza per l'assistenza alla malattia di Parkinson (dic 03/dic 05) Responsabile: Alberto Albanese – U.O. Disturbi del movimento MIUR 52. Caratterizzazione e uso di cellule staminali neurali in modelli animali di malattie del motoneurone (sett 02/sett 04) Responsabile: Eugenio Parati – S.O.D. Neurobiologia e terapie restorative 53. Identificazione, purificazione, transdifferenziazione e banking di cellule staminali indirizzate verso fenotipi propri e non propri da utilizzare per riparazione tissutale (dic 02/dic 04) Responsabile: Eugenio Parati – S.O.D. Neurobiologia e terapie restorative 54. Post-genomica dei disordini del metabolismo del ferro (dic 02/dic 05) Responsabile: Franco Taroni – U.O. Biochimica e genetica 55. Strategie innovative per lo sviluppo di vettori virali per la terapia genica umana (gen 03/dic 05) Responsabile: Gaetano Finocchiaro – S.O.D. Neuro-oncologia sperimentale MIUR-FIRB 56. Farmacogenetica e farmacogenomica delle epilessie refrattarie (mar 03/mar 05) Responsabile: Giuliano Avanzini – U.O. Neurofisiopatologia clinica Responsabile: Roberto Spreafico – U.O. Neurofisiologia sperimentale 57. Modulazione colinergica dei meccanismi di plasticità (feb 03/feb 05) Responsabile: Marco de Curtis – U.O. Neurofisiologia sperimentale TELETHON 58. Bone mass and bone metabolism in Duchenne Muscular Distrophy (dic 03/dic 04) Responsabile: Lucia Morandi – U.O. Malattie neuromuscolari 59. Quality of life and disability in patients with CharcotMarie-Tooth disease. A multicentre and multiperspective follow-up (gen 03/gen 05) Responsabile: Davide Pareyson – U.O. Biochimica e genetica 60. Validation of autocome measures for spinal muscolar atrophy using the Hammersmith Functional Motor Scale for children, and abductor digity minimy CMAP amplitude (dic 03/dic 04) Responsabile: Lucia Morandi – U.O. Malattie neuromuscolari RICERCA EUROPEA ■UE – V PROGRAMMA QUADRO INNCB Centro Coordinatore 1. Human transmissible spongiform encephalopathies: the European diagnostic laboratory (sett 02/sett 05) Responsabile: Fabrizio Tagliavini – U.O. Neuropatologia 2. Network of European brain and tissue banks for clinical and basic neuroscience (mar 01/feb 04) Responsabile: Orso Bugiani – U.O. Neuropatologia INNCB Partner 3. NEPHIRD 2 - A European Network for Epidemiological and Public Health data collection on Rare Diseases (Phase 2) (mar 02/mar 04) Responsabile: Ferdinando Cornelio – U.O. Malattie neuromuscolari 4. MITEURO - Concerted action on mitochondrial biogenesis and disease (dic 02/dic 04) Responsabile: Massimo Zeviani – U.O. Neurogenetica molecolare 5. Cystatin B in epilepsy (dic 00/giu 04) Responsabile: Giuliano Avanzini – U.O. Neurofisiopatologia clinica 6. EUROBIOBANK - European Network of DNA, cell and tissue banks of rare diseases (gen 03/dic 05) Responsabile: Marina Mora – U.O. Malattie neuromuscolari 7. GENDEAF Thematic Network (gen 02/dic 04) Responsabile: Massimo Zeviani – U.O. Neurogenetica molecolare 8. Integrated in vitro and vivo testing of drugs in prion diseases:screening development and mechanisms of novel therapeutics (gen 02/dic 04) Responsabile: Fabrizio Tagliavini – U.O. Neuropatologia 9. LEUCHRON - Leukotrienes, signalling molecules in chronic diseases (sett 02/nov 04) Responsabile: Marco de Curtis – U.O. Neurofisiologia sperimentale ■UE – VI PROGRAMMA QUADRO INNCB Centro Coordinatore 1. MHADIE – Measuring health and disability in Europe (dic 04/dic 07) Coordinatore: Matilde Leonardi – Direzione scientifica INNCB Partner 2. EUROSCA (gen 04/dic 08) Responsabile: Stefano Di Donato – U.O. Biochimica e genetica 3. Brain Net Europe (lug 04/giu 09) Responsabile: Giorgio Giaccone – U.O. Neuropatologia 4. NEUROPRION - prevention, control, management and risk analysis of prion diseases (sett 03/sett 08) Responsabile: Fabrizio Tagliavini – U.O. Neuropatologia 5. EUMITOCOMBAT (gen 04/giu 06) Responsabile: Massimo Zeviani – U.O. Neurogenetica molecolare 29 Relazione Direttore Sanitario Marco Triulzi ATTIVITÀ CLINICA NELL’ANNO 2004 Anche nel corso dell’anno 2004 la produzione di prestazioni sanitarie, sia in ricovero che in regime ambulatoriale, è aumentata nonostante il tetto di attività imposto a livello di Regione Lombardia. La spinta alla produzione deriva dalla fortissima pressione della domanda di prestazioni, di tutti i tipi, e dall’impegno del personale a soddisfare comunque le richieste e limitare, per quanto possibile, l’attesa per fruire delle prestazioni sanitarie. Perciò, tra l’altro, è stata ridotta ulteriormente la durata media delle degenze, che ha raggiunto il valore di giorni 7,6 senza contare i ricoveri di un solo giorno. In particolare, l’entità complessiva dei pazienti trattati in ricovero di durata superiore ad un giorno è cresciuta da 6.340 registrati nell’anno 2003 a 6.728 registrati nel 2004, con un incremento del 6,1%. L’indice di complessità e onerosità della casistica, o peso medio dei DRG (propriamente: il consumo di risorse necessario per la diagnosi e la cura di gruppi omogenei di patologie) è sempre alto (1,39) e sostanzialmente invariato rispetto all’anno precedente. Tra i DRG più frequenti figurano le craniotomie nei pazienti adulti, gli interventi sulla colonna vertebrale, le malattie degenerative del sistema nervoso, la sclerosi multipla, le epilessie dell’infanzia. I pazienti ricoverati provengono per ben il 52,4% da regioni italiane diverse dalla Lombardia, per il 14,9% dalla Lombardia, per il 17,8% dalla provincia di Milano, per il 14,2% dalla città di Milano e per lo 0,6% da Paesi esteri. Anche i ricoveri in regime diurno (DH) sono aumentati nell’anno 2004 assommando a 2.578 pazienti trattati (+ 8,1% rispetto al 2003). Come per i ricoveri ordinari, anche per i ricoveri in regime di day hospital l’attrazione dell’Istituto è considerevole: solo il 20% dei pazienti è residente in Milano città ; il 27,2% proviene dalla provincia di Milano; il 19,3% dal resto della Lombardia; ben il 33,1% proviene da regioni diverse dalla Lombardia e persino un 0,4% da Paesi esteri, anche in conseguenza delle facilitazioni offerte da diverse e valide case di accoglienza attive e collaboranti con l’Istituto. Le prestazioni ambulatoriali, escluse le analisi di laboratorio, hanno raggiunto il numero di 84.342 (+ 6,2% rispetto al 2003) e sono in grave difficoltà per l’insufficienza della sede del poliambulatorio e dei servizi ed uffici ad esso correlati. A ciò si aggiunge una grande quantità (quasi 3.000) di prestazioni classificate come “urgenza differibile” di cui è bella ma gravosa tradizione far fronte sempre e comunque. 31 ■RICOVERI ORDINARI =<1G E DH ATTIVITÀ DELLA DIREZIONE SANITARIA 2004 Totale 2578 Totale 2384 76 ■solventi ■RICOVERI ORDINARI >1G Totale 6340 285 Totale 6728 350 ■solventi 1255 1325 1175 768 948 ■neurologia 329 379 ■neurochirurgia ■neuropsichitria infantile 2003 2768 2988 ■neurologia 2032 2065 ■neurochirurgia 2003 2004 ■PROVENIENZA PAZIENTI DA RICOVERI ORDINARI =<1G E DH 2004 Totale 2578 ■PROVENIENZA PAZIENTI DA RICOVERI ORDINARI >1G 0,6% ■neuropsichitria infantile 1287 0,4% ■stranieri 33,1% ■extralombardia 19,3% ■Lombardia 27,2% 52,4% ■extralombardia 14,9% ■Lombardia 17,8% ■Milano provincia 14,2% ■Milano ■stranieri 20,0% ■Milano provincia ■Milano 2004 2004 2003 2004 Peso medio relativo da ricoveri ordinari >1g 1,3996 1,3909 Degenza media da ricoveri ordinari >1g 7,9 7,6 Prestazioni ambulatoriali senza lab analisi 79429 84342 32 33 ■DRG PIU' FREQUENTI NEL 2004 IN RICOVERI IN REGIME ORDINARIO DI DURATA SUPERIORE A 1 GIORNO ■DRG PIU' FREQUENTI NEL 2004 IN RICOVERI IN REGIME DI DH E ORDINARIO DI DURATA INFERIORE A 1 GIORNO Descrizione Drg N dimessi 2004 N dimessi 2003 Descrizione Drg N dimessi 2004 N dimessi 2003 Craniotomia età >17 escl. per traumatismo 001 910 876 Convulsioni e cefalea età <18 026 325 391 Interventi su dorso e collo escl. artrodesi vertebrale senza CC 500 830 847 Malattie degenerative del sist. nervoso 012 198 151 Malattie degenerative del sist. nervoso 012 819 707 Int. su nervi periferici e cranici ed altri int. su sist. nervoso senza CC 008 185 145 Sclerosi multipla e atassia cerebellare 013 370 345 Chemioterapia senza dia. secondaria di leucemia acuta 410 174 122 Chemioterapia senza dia. secondaria di leucemia acuta 410 346 374 Altre malattie del sist. nervoso senza CC 035 161 165 Convulsioni e cefalea età <18 026 312 328 Disturbi mentali dell'infanzia 431 158 161 Neoplasie del sist. nervoso senza CC 011 279 309 Disturbi organici e ritardo mentale 429 123 102 Convulsioni e cefalea età >17 con CC 024 211 143 Sclerosi multipla e atassia cerebellare 013 113 83 Altre malattie del sist. nervoso senza CC 035 207 233 Malattie e traumatismi midollo spinale 009 112 121 Convulsioni e cefalea età >17 senza CC 025 210 225 Decompressione tunnel carpale 006 101 70 Int. su nervi periferici e cranici ed altri int. su sist. nervoso senza CC 008 190 169 altri altri 928 589 Malattie nervi cranici e periferici senza CC 019 144 176 TOTALE 2578 2100 Disturbi organici e ritardo mentale 429 139 156 Infezioni del sist. nervoso escl. meningite virale 020 130 98 Malattie cerebrovascolari aspecifiche senza CC 017 121 109 altri altri 1519 1529 TOTALE 6728 6624 34 35 Graziano Arbosti si è laureato presso l’Università degli Studi di Milano nel 1963. Si è specializzato in Medicina del Lavoro presso l’Università degli Studi di Milano e in Igiene e Medicina Preventiva presso l’Università degli Studi di Pavia. Nel 2002 si è certificato in Formazione Manageriale presso la Scuola di Direzione in Sanità della Regione Lombardia. Dagli anni ’90 ha guidato le direzioni di diverse strutture sanitarie della regione Lombardia: Direttore Generale dell’Azienda Ospedaliera San Carlo Borromeo di Milano, Vice Commissario e Direttore Sanitario della A.O. Niguarda Ca’ Granda e successivamente Direttore sanitario della Direzione Regionale per la Sperimentazione della Rete Ospedaliera di Milano. Dal 2000 ad oggi è Commissario Straordinario dell’Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta” di Milano. È autore di numerosissime pubblicazioni, tra cui molteplici monografie, su temi di igiene e medicina del lavoro e di organizzazione sanitaria. Direzione Generale Commissario Straordinario: Graziano Arbosti ■RIFERIMENTI GENERALI ■UFFICI IN STAFF tel 02 23942 310 o 312 fax 02 23942 531 [email protected] Comunicazione e URP Ufficio Stampa Controllo di gestione Qualità e Accreditamento Formazione e didattica ■STAFF DI DIREZIONE Gilda Nuzzolo – coordinatore Alessandra Marasca Maria Teresa Pisani Paola De Vizzi 37 VICECOMMISSARI UFFICIO STAMPA Responsabile: Enrica Alessi ■RIFERIMENTI GENERALI CONTROLLO DI GESTIONE Responsabile: Cinzia Desti ■RIFERIMENTI GENERALI ■STAFF tel 02 23942 715 o 553 fax 02 23942 531 [email protected] Luigi Pignataro Rosanna Salvatore FORMAZIONE AGGIORNAMENTO E DIDATTICA Responsabile: Angelo Sghirlanzoni ■RIFERIMENTI GENERALI ■STAFF tel 02 23942 547 fax 02 70638217 [email protected] Daniela Ferri Manuela Bloise QUALITÀ E ACCREDITAMENTO Responsabile: Danilo Croci (settembre 2003 – luglio 2004) Cesare Candela (da agosto 2004) ■RIFERIMENTI GENERALI ■STAFF tel 02 23942 373 [email protected] Rosa Angela Giuffrida Manuela Rosiglioni Chiara Sarati SERVIZIO PREVENZIONE E PROTEZIONE Responsabile: Francesco Frigerio (Fondazione “Salvatore Maugeri” di Pavia) ■RIFERIMENTI GENERALI ■STAFF tel 02 23942 373 [email protected] Francesca Andreetta Dario Caldiroli Salvatore Castorina Elena Corsini Vittorio Cucchi Elio D’Onofrio Laura Fariselli Teresa Longo Chiara Sarati Il Vice Commissario, nominato dal Ministro della Salute, esercita le funzioni vicarie e sostituisce il Commissario Straordinario, nel caso di assenza o impedimento, in tutte le sue funzioni compresa la rappresentanza legale dell’Istituto. ■VICE COMMISSARIO: STEFANIA BARTOCCETTI Giornalista e libera professionista dal 1980 al 2000 è stata consulente di impresa per le relazioni esterne nel settore chimico, aziende del Gruppo Montedison, sia in Italia che all’estero e successivamente consulente del Gruppo Aeronautica Macchi con compiti di coordinamento delle attività delle società consociate. Dal dicembre 2002 è Vice Commissario Straordinario dell’Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta” di Milano con compiti per la definizione delle linee strategiche e di intervento in ambito di rapporti con il volontariato. Tra i suoi incarichi istituzionali è membro del Consiglio di Amministrazione dell’Azienda Servizi alla Persona Istituti Milanesi Martinitt e Stelline e del Pio Albergo Trivulzio di Milano presso il quale, oltre alla creazione della Consulta del Volontariato, ha promosso la ■VICE COMMISSARIO: MARIO CARLETTI Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Pavia e Specializzato in Medicina dello Sport, Ortopedia e Traumatologia, Medicina Aeronautica e Spaziale È stato Direttore Sanitario dell'Ambulatorio di Medicina Sportiva e componente del Comitato di Consulenza costituzione del Comitato Pari Opportunità , che presiede. Dal maggio 2002 è membro effettivo della Commissione Nazionale “Salute Donna” istituita presso il Ministero della Salute. La sua attività è contraddistinta dall’impegno sociale: nel 1992 fonda l’associazione di volontariato TELEFONO DONNA - www.telefonodonna.it - centro di ascolto, di accoglienza, di assistenza specialistica per le donne e le famiglie in difficoltà ed è ideatrice della rete “sportelli rosa” – www.sportellirosa.it - nella Regione Lombardia, per promuovere la partecipazione femminile nel mondo del lavoro, così come la relativa espansione a livello Europeo. È inoltre promotrice dell’iniziativa “Mamma Sicura” – www.mammasicura.it - istituita presso l’Azienda Ospedaliera Macedonio Melloni per aiutare le donne a vivere serenamente l’esperienza della maternità così come della creazione, e della naturale gestione, dell’asilo nido aziendale per i figli dei dipendenti dell’Azienda Ospedaliera Fatebenefratelli Oftalmico di Milano. È autrice di diversi articoli e pubblicazioni tra cui “Penelope non abita più qui “ Editore Sperling e Kupfer. Scientifica dell'Istituto di Medicina Sociale. Esperto di Gabinetto per il Ministero del Lavoro e delle Politiche Sociali è Vice Commissario Straordinario dell'Istituto Nazionale Neurologico "C.Besta" dal 2002. Professore a contratto in Fisiologia Umana presso le Università degli Studi di Pavia, Insubria di Varese, Scuola di Specialità di Medicina dello Sport. È Membro della Commissione per le politiche sanitarie in materia di Disabilità del Ministero della Salute e Membro della Commissione Interministeriale sullo sviluppo e l'impiego delle tecnologie per l'informazione delle categorie deboli. UFFICI IN STAFF COMUNICAZIONE e URP: Responsabile: Monica Cremonesi 38 ■RIFERIMENTI GENERALI ■STAFF Ufficio Comunicazione e Relazioni con il Pubblico Sportello: lunedì – venerdì: 9.30-12.30 tel 02 23942 292 fax 02 70638217 [email protected] [email protected] [email protected] Segreteria telefonica 24 ore su 24 Monica Cremonesi: [email protected] Livia Malesani Patrizia Meroni: [email protected] tel 349.0795766 [email protected] [email protected] Consulenti esterni della Fondazione“S. Maugeri” di Pavia 39 Ferdinando Cornelio si è laureato presso l’Università degli Studi di Milano nel 1964 e si è specializzato in Malattie Nervose e Mentali presso l’Università degli Studi di Milano nel 1964. Negli anni ’70 e ’71 è stato fellow presso l’N.I.H di Bethesda in neurologia e neuroimmunologia. Negli anni ’80 è stato Professore di Neurobiologia presso il Neurological Institute della Columbia University. Il suo ambito culturale e di ricerca è stato a lungo orientato alle malattie neuromuscolari e autoimmuni. In Istituto è stato Direttore Sanitario dal 1990 al 1993; dal 1984 Direttore della U.O. Malattie Neuromuscolari e Neuroimmunologia, Direttore del Dipartimento di Neuroscienze Cliniche fino al 2002. Nel novembre 2002 è stato nominato Direttore Scientifico. Il suo impegno è particolarmente orientato in vari ambiti scientifici e gestionali tra cui: l’affermazione e lo sviluppo del concetto “traslazionale” della ricerca che vede l’integrazione e la stretta collaborazione fra clinica, ricerca e sperimentazione, l’inserimento in rete a livello nazionale ed internazionale come strumento di orientamento e di razionalizzazione della ricerca con particolare attenzione alla ricaduta sul paziente, l’innovazione gestionale in ambito sanitario e lo sviluppo di nuovi parametri per la valutazione dei risultati scientifici. Tali priorità di azione lo vedono componente di diverse Commissioni Ministeriali e società scientifiche fra cui la FISM (Federazione delle Società Medico Scientifiche). E` presidente dell’International Myasthenia Gravis Foundation (IMG). [email protected] Direzione Scientifica Direttore: Ferdinando Cornelio ■RIFERIMENTI GENERALI Segreteria del Direttore: Loredana Vincenzi tel 02 23942355; fax 02 2363973 [email protected] Segreteria scientifica: Donatella Panigada tel 02 23942498 fax 02 2363973 [email protected] ■STAFF •Vice Direttore Scientifico: Roberto Spreafico, [email protected] • Assistenti amministrativi: Donatella Panigada, [email protected] Loredana Vincenzi, [email protected] ■COLLABORATORI AMMINISTRATIVI Anna Maria Callipo, [email protected] Elena Gobbi, [email protected] ■ASSETTO ORGANIZZATIVO Salute Pubblica e Disabilità Responsabile Matilde Leonardi Clinical Trial Center Responsabile Guido Storchi Biblioteca Scientifica Responsabile Saba Motta Direzione Scientifica Direttore: Ferdinando Cornelio Neuroepidemiologia Responsabile Graziella Filippini 41 NEUROEPIDEMIOLOGIA Responsabile: Graziella Filippini; [email protected] ■OFFERTA ASSISTENZIALE • Ambulatorio di Epidemiologia Clinica: Graziella Filippini venerdì ore 9-13. Alessandra Solari giovedì ore 9-13. • Prenotazione visite al CUP: tel 02 70631911 • Disdette appuntamenti: tel 02 70638362 ■STAFF Dirigenti medici Alessandra Solari, [email protected] Assistente Tecnico Mariangela Farinotti, [email protected] Borsisti Chiara Falcone, [email protected] Giuseppina Ferrari Rita Farina: [email protected] Consulenti Davide Radice Liliana Coco Maura Moggia Roberta Lovati Gabriella Cazzaniga: [email protected] Specializzandi Lucia Atzeni ■ELENCO ATTIVITÀ • Linee guida e percorsi diagnostici e terapeutici tel 02 23942381 Graziella Filippini, [email protected] Chiara Falcone, [email protected] • Outcome Research tel 02 23942391 Alessandra Solari, [email protected] Giuseppina Ferrari, Davide Radice • Gruppo Cochrane Sclerosi Multipla tel 02 23942201 [email protected] Liliana Coco, Review Group Coordinator Maura Moggia, Trials Search Coordinator • Registro Tumori del sistema nervoso tel 02 23942381 Mariangela Farinotti, [email protected] Rita Farina, [email protected] Lucia Atzeni • Epidemiologia delle malattie rare tel 02 23942201 Roberta Lovati Gabriella Cazzaniga, [email protected] ■ATTIVITÀ DI RICERCA Linee Guida e Percorsi Diagnostico-Terapeutici È interesse prioritario dei pazienti, del sistema sanitario e 42 della società nel suo complesso che le migliori conoscenze scientifiche siano rapidamente trasferite dalla ricerca alla pratica clinica e poi applicate. Le linee guida e i percorsi, oltre a rappresentare uno strumento di aiuto ai medici e agli operatori sanitari per prendere decisioni diagnostiche e terapeutiche appropriate, sono uno strumento di autovalutazione dell’attività e di verifica dei risultati conseguiti in rapporto alle risorse impiegate. Essi forniscono anche la base più adeguata per migliorare l’informazione al paziente e alla famiglia. Sono stati definiti i metodi e gli schemi necessari alla costruzione o all’adattamento di percorsi clinici le cui raccomandazioni siano basate sulle migliori evidenze derivate dalla ricerca clinica e di base. La metodologia adotta i criteri del “Piano Nazionale Linee Guida” con integrazioni derivate dai criteri proposti da un gruppo internazionale di esperti. Le fasi principali del progetto e gli strumenti utilizzati per la formulazione delle raccomandazioni sono i seguenti: Fase 1. Definizione del problema e formulazione dei quesiti a cui il percorso, o la linea guida, intende rispondere. Fase 2. Definizione delle caratteristiche dei pazienti in studio e scelta degli outcomes principali. Fase 3. Ricerca di linee-guida, revisioni sistematiche e studi primari mediante alberi di ricerca ad hoc da applicare a banche dati informatizzate (MEDLINE, EMBASE, CINHAL), Cochrane Library, siti web (NICE, AHRQ, NGC, SIGN) e ricerca manuale degli articoli sull’argomento in studio. Fase 4. Estrazione dei dati dagli studi/documenti selezionati e valutazione critica della loro validità scientifica e clinica utilizzando gli strumenti AGREE per le linee-guida, QUORUM per le revisioni sistematiche, CONSORT per i trial clinici, e STARD per gli studi primari di diagnosi. Fase 5. Sintesi statistica dei dati disponibili e interpretazione dei risultati. Fase 6. Formulazione delle raccomandazioni per la diagnosi o il trattamento. Fase 7. Implementazione delle raccomandazioni all’interno dell’Istituto e pubblicazione di articoli scientifici. Fase 8. Verifica dei risultati della implementazione delle raccomandazioni e loro aggiornamento. Sono state prodotte le seguenti raccomandazioni: • Percorso per la prevenzione delle complicanze post rachicentesi diagnostica. Gruppo di studio GLAM e Direzione Sanitaria Istituto. • EFNS guideline on treatment of multiple sclerosis relapses. Società certificante: European Federation of Neurological Societies (EFNS). Task force members: F.Sellebjerg (chairman), G.Filippini e Gruppo Europeo Multidisciplinare. • Percorso clinico diagnostico e terapeutico per la miastenia gravis (in corso). Gruppo di studio: C.Antozzi (responsabile), G.Filippini, C.Politi, C.Falcone, A.Rigamonti e R.Mantegazza. • EFNS guideline on the diagnosis and management of dystonia (in corso). Società certificante: European Federation of Neurological Societies (EFNS). Task force members: A. Albanese (chairman), G. Filippini, M. Savoiardo e Gruppo Europeo multidisciplinare. Outcome Research Le misure di outcome centrate sul paziente, ed in particolare gli strumenti di qualità della vita associata allo stato di salute nelle persone con sclerosi multipla, rappresentano un settore di interesse prioritario. In tal senso si ascrivono la messa a punto dell’edizione italiana del Multiple Sclerosis Quality of Life-54 (MSQOL-54), e del Chicago Multiscale Depression Inventory. L’unità coordina sul piano metodologico trial clinici, in particolare relativi ad interventi non farmacologici e nell’ambito delle malattie rare, settori della ricerca tradizionalmente “orfani” per stima di efficacia degli interventi. Nell’anno 2004 è stata stimata la riproducibilità intra ed interosservatore delle seguenti misure di outcome: scala di funzionalità della distonia di torsione nella popolazione pediatrica (in collaborazione con Dott. N. Nardocci, UO Neuropsichiatria Infantile); Overall Disability Sum Score, 9-hole-peg test, cammino temporizzato (10 metri), e forza distale valutata mediante dinamometro nei pazienti affetti da neuropatia ereditaria di Charcot-MarieTooth (in collaborazione con Dr. D. Pareyson, UO Biochimica e Genetica). L’unità ha effettuato l’analisi statistica di marcatori biologici di pazienti affetti da Malattia di Huntington ed altre malattie da “espansione” genetica (in collaborazione con Dr. S. Di Donato, UO Biochimica e Genetica). Nello stesso anno l’unità ha partecipato alle seguenti sperimentazioni cliniche: Trial clinico multicentrico randomizzato controllato in doppio cieco di efficacia del fenilbutirrato nell’atrofia muscolare spinale II, III (principal investigator Dr. E. Mercuri, Hammersmith Hospital Imperial College London, UK); Trial randomizzato controllato multicentrico in doppio cieco con acido ascorbico verso placebo nel trattamento della malattia di Charcot-Marie-Tooth tipo 1 (principal investigator Dr. D. Pareyson). Gruppo Cochrane Sclerosi Multipla La Struttura Organizzativa Semplice (SOS) di Neuroepidemiologia è la Base Editoriale del gruppo Cochrane Sclerosi Multipla (MSCRG) il cui coordinamento scientifico è affidato alla dr.ssa G. Filippini. È l’attività più importante della SO a livello internazionale per la rilevanza delle pubblicazioni scientifiche e per l’attività formativa a livello nazionale ed europeo. Il gruppo Cochrane Sclerosi Multipla ha lo scopo di produrre e diffondere revisioni sistematiche aggiornate che riguardano l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti farmacologici e riabilitativi utilizzati nella sclerosi multipla. La sua Base Editoriale è nella Unità di Neuroepidemiologia ed è composta da 8 editori internazionali che offrono un ambito di costante confronto sui metodi e i risultati. Le revisioni sistematiche sono il modo più efficace per esaminare e sintetizzare le prove di efficacia della ricerca clinica. Esse vengono utilizzate dai clinici e dai pazienti come aiuto per prendere decisioni informate e dai clinici come punto di partenza per definire priorità di ricerca. Le revisioni prodotte dal Gruppo sono 11 e sono pubblicate su un database elettronico chiamato Cochrane Library che viene distribuito sia su CD-ROM sia su web (www.cochrane.org). Nel corso del 2004 sono state pubblicate sulla Cochrane Library 6 revisioni sistematiche riguardanti trattamenti immunosoppressori o immunomodulanti (Glatiramer acetate; Mitoxantrone; Metotrexate; Plasma exchange), sintomatici (Prostaglandin E1 for treatment of erectile dysfunction) e riabilitativi (Exercise therapy) e sono stati pubblicati i protocolli di ricerca di altre dodici revisioni che sono attualmente in fasi diverse del processo editoriale. Il gruppo MSCRG è operativo nei progetti: • Progetto Unione Europea “Marie Curie Conferences and Training Courses” (Contract MSCF-CT 2004-013289) • Master di I° e II° livello delle Università degli Studi di Milano, Università di Modena e Reggio Emilia • Corsi ECM a livello nazionale. Graziella Filippini collabora con il Diagnostic Reviews Working Group, un nuovo programma della Collaborazione Cochrane sulle Revisioni sistematiche di accuratezza dei test diagnostici. Nel 2004 è iniziata la preparazione del “Diagnostic Reviewers’ Handbook” la cui pubblicazione è prevista per l’autunno 2005. ■IL REGISTRO TUMORI DEL SISTEMA NERVOSO Il Registro dei Tumori del Sistema Nervoso (SN), attivo dal Gennaio 1997, ha l’obiettivo di raccogliere dati riguardanti la diagnosi e la cura di questi tumori al fine di migliorare l’assistenza medica e chirurgica ai malati. Più di 1000 pazienti con diagnosi di tumore del SN vengono ricoverati ogni anno presso il nostro Istituto. Il Registro include tutti i tumori del SN, maligni o benigni, primitivi o secondari, dell’età adulta e pediatrica, ricoverati in Istituto dal 1 gennaio 1997 (degenza ordinaria e di day-hospital). È l’unico registro ospedaliero dei tumori del SN esistente sul territorio nazionale. Il Registro Tumori, con il suo collegamento con i data-base delle altre U.O. dell’Istituto, ed il costante aggiornamento dei dati, permette la costruzione di casistiche omogenee e complete per ogni tipo di ricerca: trials clinici, studi di prognosi, percorsi diagnostico-terapeutici, ricerca genetica e analisi dei costi. Il Registro Tumori è punto di riferimento in Istituto per l’approccio multidisciplinare alla ricerca sui tumori del sistema nervoso e promuove il trasferimento dei risultati dalla ricerca di base alla pratica clinica. L’analisi dei dati del Registro permette inoltre di generare ipotesi per linee di ricerca successive. Al 31 Dicembre 2004 il Registro tumori ha incluso 6751 casi in una banca dati con le seguenti sezioni: dati anagrafici; esami radiologici; trattamenti neurochirurgici, chemioterapici, radioterapici; diagnosi istologica o radiologica; dati di follow-up e di sopravvivenza. 43 ■COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Prof. Peter Boyle, Direttore, International Agency for Research on Cancer (IARC), Lione - FRANCIA • Prof. Alessandro Liberati, Direttore, Centro Cochrane Italiano, Milano - ITALIA • Dr. Patric Maisonneuve, Laboratorio di Epidemiologia, Istituto Europeo di Oncologia, Milano – ITALIA • Prof. Paolo Crosignani, Laboratorio di Epidemiologia, Registro Tumori della Provincia di Varese, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano - ITALIA • Dr. Paola Mosconi, Dipartimento di Oncologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano - ITALIA • Prof. Antonio Gambini, Direttore Istituto di Statistica, Università di Genova, Genova - ITALIA • Dr. Giuliano Masiero, MecoP, Istituto di Microeconomia ed Economia Pubblica, Università della Svizzera del Sud, Lugano - SVIZZERA • Dr. E. Mercuri, Hammersmith Hospital Imperial College London - GRAN BRETAGNA • Dr. M. Tamburini, Direttore UO di Psicologia, Istituto Nazionale per la Cura dei Tumori, Milano – ITALIA • AISM, Associazione Italiana Sclerosi Multipla, Sede Nazionale, Genova - ITALIA • AISLA, Associazione Italiana Sclerosi Laterale Amiotrofica, Sede Nazionale, Novara - ITALIA ■EDITORS GRUPPO COCHRANE • Dr. Bernard M.J. Uitdehaag, Dipartimento di Neurologia, VU University Medical Centre Amsterdam - OLANDA • Dr. Silvana Simi, CNR, Istituto di Fisiologia Clinica, Area della ricerca, Pisa – ITALIA • Prof. George P.A. Rice, Clinical Neurological Sciences, Università Western Ontario London Ontario – CANADA • Prof. George Ebers, Professore Neurologia Clinica, Università di Oxford, Oxford – GRAN BRETAGNA • Dr. Roberto D'Amico, Dipartimento di Oncologia ed Ematologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Modena – ITALIA • Prof. Dean Marko Wingerchuk, Mayo Clinic Scottsdale, Dipartimento di Neurologia, Scottsdale, NUOVA ZELANDA • Prof. Sten Fredrikson, Karolinsha Institute NEUROTEC, Stoccolma – SVEZIA ■ATTIVITÀ DIDATTICA Graziella Filippini • Corso “Neuroepidemiologia”, Scuola di Specializzazione in Neurologia,Università Vita e Salute. Istituto S.Raffaele Milano. • Master “Metodologia delle revisioni Sistematiche in Campo Medico e Sanitario”. Università degli Studi di Milano. • Corso “La metodologia degli studi clinici controllati”. Facoltà di Medicina e Chirurgia. Università degli Studi di Milano-Bicocca. • Corso “Introduzione alla Evidence Based Neurology”. Università degli Studi del Piemonte Orientale. Novara. • Corso “Le revisioni sistematiche in campo diagnostico”. Facoltà di Medicina e Chirurgia. Università degli Studi di Firenze. • Corso ” Neuroepidemiologia dei disturbi del movimento”. Facoltà di Medicina e Chirurgia. Università Cattolica, Roma. • Corso “Decidere in medicina: come valutare un trial terapeutico”. Facoltà di Medicina e Chirurgia. Università degli studi di Foggia. ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE 1. Saccardi R, Mancardi GL, Solari A, Bosi A, Bruzzi P, Di Bartolomeo P, Donelli A, Filippi M, Guerrasio A, Gualandi F, La Nasa G, Murialdo A, Pagliai F, Papineschi F, Scappini B, Marmont AM. Autologous HSCT for severe progressive Multiple Sclerosis in a multicenter trial: impact on disease activity and quality of life. Blood. 2004;8:3205-16 2. Munari LM, Filippini G. Lack of evidence for use of glatiramer acetate in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2004; 3(11):641. 3. Mueller BA, Nielsen SS, Preston-Martin S, Holly EA, Cordier S, Filippini G, Peris-Bonet R, Choi N. Household water source and the risk of childhood brain tumours: results of the SEARCH International Brain Tumor Study. Int J Epidemiol 2004;33(6):1209-16. 4. Cordier S, Monfort C, Filippini G, Preston-Martin S, Lubin F, Mueller BA, Holly EA, Peris-Bonet R, McCredie M, Choi W, Little J, Arslan A. Parental exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons and the risk of childhood brain tumors: The SEARCH International Childhood Brain Tumor Study. Am J Epidemiol 2004; 159(12): 1109-16. 5. DiMeco F, Li KW, Casali C, Ciceri E, Filippini G, Broggi G, Solero CL. Meningiomas invading the superior sagittal sinus: surgical experience in 108 cases. Neurosurgery 2004;55(6):1263-74. 44 SALUTE PUBBLICA, DISABILITÀ E ICF Responsabile: Matilde Leonardi; [email protected] ■STAFF Collaboratore psicologo Alberto Raggi: [email protected] Collaboratore amministrativo Anna Moiana: [email protected] Marina Marino ■ATTIVITÀ DI RICERCA Ricerca internazionale e partecipazione al VI programma Quadro di Ricerca Europea Nel corso del 2004 si è consolidato il lavoro di coordinamento e di sviluppo della strategia di Istituto a livello dell’Unione Europea svolto dalla Direzione Scientifica. L’attività è stata caratterizzata dalla partecipazione a diversi meetings proposti dalla Commissione Europea e dal Ministero della Salute per sviluppare la strategia nazionale di ricerca. La creazione di numerosi contatti con diversi uffici a Bruxelles e con l’ufficio internazionale della Regione Lombardia ha permesso all’Istituto di consolidare la sua immagine a livello della ricerca europea. Numerosi ricercatori hanno vinto progetti europei e questo risultato è stato riportato in maniera costante al Ministero della Salute. Progetto Sanità pubblica, disabilità e ICF Nell’area della ricerca sulla disabilità , il 2004 ha visto il consolidamento e l’ampliamento del lavoro impostato negli anni precedenti dalla Direzione Scientifica ed un rafforzamento della linea di ricerca in questo settore che, grazie alla Classificazione ICF (Classificazione Internazionale del Funzionamento della Disabilità e della Salute) dell’OMS, di cui l’Istituto, tramite Matilde Leonardi, è promotore a livello nazionale, sta diventando un settore molto rilevante. L’area della Sanità Pubblica e Disabilità ha assunto un ruolo molto importante nella strategia dell’Istituto, dato che il rapporto con la società civile e l’aspetto traslazionale della ricerca trova in questo nuovo settore di espansione il suo naturale sbocco. La collaborazione dell’Istituto con molti partner nell’ambito delle amministrazioni pubbliche, enti di ricerca nazionali, organizzazioni di pazienti, università e settori dell’industria, ha portato questo ambito di ricerca a buoni risultati e garantisce un confronto che è molto utile anche per lo sviluppo della ricerca di base. Collaborazione con European Brain Council: verso il VII° Programma Quadro Nel 2004 la dr.ssa Leonardi ha proseguito la collaborazione con EBC, European Brain Council, instaurata nel 2003, e finalizzata alla preparazione delle linee indicative per il VII° Programma Quadro di Ricerca Europea nell’ambito delle neuroscienze. Il lavoro sul Burden of Brain Disorders in Europe, pubblicato da Olesen e Leonardi nel 2003, è servito da supporto allo sviluppo di linee di ricerca sulle malattie del sistema nervoso centrale. Nel 2004 si è impostata inoltre la preparazione di un EBC Consensus Document sul Brain, da presentare alla DG Research come supporto scientifico all’identificazione di aree di ricerca nel settore delle neuroscienze WHO –ICF children and Youth Version Come co-chair della WHO International Group on Children and Disability, la dr.ssa Leonardi ha partecipato alla preparazione e definizione della ICF Children and Youth version. Il lavoro di field trial internazionale è partito nel 2004 e ha visto l’Istituto tra i centri che hanno partecipato al lavoro di testing e validazione della ICF Children, delle ICF Children Checklists e degli ICF Children and Disability Questionnaire. Il testing in Istituto è stato eseguito presso la U.O. di Neurologia dello Sviluppo, in collaborazione con la dr.ssa Daria Riva. Nell’ambito di questa ricerca l’Istituto Besta (dr.ssa Leonardi) con l’IRCCS Nostra Famiglia (Dott. Martinuzzi), l’NGO Educaid e al Governo Macedone ha organizzato un corso di formazione su ICF in Macedonia (Skopje) per tutti i responsabili nazionali dell’area pediatrica e di neuropsichiatria infantile. Sempre nell’ambito di questa area di ricerca è stato condotto un field trial in Zambia presso l’Ospedale Mtendere di Chirundu, dove a un campione di bambini sono stati somministrati gli ICF Children Questionnaires. I risultati di queste ricerche sono stati inviati all’OMS per l’analisi dei dati. MHADIE (Measuring Health and Disability in Europe: supporting policy development) Nel corso del 2004 l’Istituto ha vinto e ottenuto dalla Commissione Europea il finanziamento del progetto MHADIE, che partirà a gennaio 2005 e sarà coordinato dall’Istituto stesso, nella persona della dr.ssa Leonardi. Il progetto è una “coordination action” della durata triennale, che vede la partecipazione di 16 partners di 11 paesi europei, (tra cui l’OMS e EFNA e Regione Lombardia), e si propone di dimostrare la fattibilità e l’utilità del modello ICF nella misurazione della disabilità , nell’intento di produrre per la Commissione Europea direttive politiche e linee guida per armonizzare le fonti di dati già esistenti con tale modello, e per sviluppare politiche per la disabilità basate sul modello biopsicosociale di ICF. Progetto FSE Dis….abilità In questo progetto, finanziato dal Fondo Sociale Europeo, l’Istituto ha collaborato con il Politecnico di Milano, il CEFRIEL, l’IRCCS Medea di Bosisio Parini, alla realizzazione di una piattaforma tecnologica che consenta a persone affette da disabilità di accedere e fruire di servizi via web, ai fini di un più efficace inserimento nel mondo del lavoro. Il Besta ha testato e validato, in un campione significativo di pazienti, un modello di interfaccia accessibile (HARMONIA) prodotto e sviluppato da CEFRIEL, e ha 45 testato WHISPER, un mouse nasale sviluppato dal Politecnico. I risultati della ricerca sono stati presentati presso l’Assolombarda in una conferenza presieduta dal Ministro del Welfare. La relazione finale del progetto è stata pubblicata e distribuita in occasione della conferenza. Progetto ICF in Italia: ICF e Politiche del lavoro. Il progetto, affidato per la parte esecutiva dal Ministero del Lavoro e delle Politiche Sociali a ItaliaLavoro in collaborazione con il DIN, si è concretizzato con seminari di presentazione nelle diverse aree del Paese e la realizzazione di corsi di formazione sulla classificazione ICF e sulle possibilità di utilizzo nei contesti lavorativi, nonché corsi di formazione per i formatori. Il progetto prevede una fase di sperimentazione con ICF estesa all'intero processo dell'integrazione lavorativa delle persone con disabilità , che si sta realizzando presso i Servizi per l'impiego in alcune province italiane.(www.welfare.gov.it/icf ). L’Istituto Besta è uno dei centri di formazione sulla classificazione ICF e ha collaborato con il DIN per lo sviluppo del materiale di formazione per i corsi. La dr.ssa Leonardi, in qualità di esperto, è il coordinatore scientifico e WHO liaison del progetto ICF in Italia. Progetto Volontariato e disabilità in Italia: la definizione dei bisogni di cura e l’identificazione dei percorsi socio-sanitari con il linguaggio dell’ICF Il progetto, finanziato dal Ministero della Salute, è nato dalla collaborazione tra il team “Progetto Disabilità ” della Direzione Scientifica dell’Istituto ed il Disability Italian Network. Si propone di promuovere l’utilizzazione, da parte delle Associazione di volontariato italiane, della “Classificazione Internazionale del Funzionamento, della Disabilità e della Salute” (ICF) dell’Organizzazione Mondiale della Sanità , e degli strumenti collegati, nei processi di valutazione e autovalutazione dei bisogni e del funzionamento delle persone con disabilità , con prevalente attenzione per le persone con malattie neurologiche, e nella definizione dei percorsi di care. Progetto Disability Management delle patologie neurodegenerative Il progetto, a cui la Direzione Scientifica partecipa unitamente all’ISPESL, alla Fondazione Don Gnocchi e alla Fondazione Maugeri, ha ottenuto il finanziamento del Ministero della Salute. Nell’ambito del progetto, di cui la dr.ssa Leonardi è responsabile scientifico per il Besta, compito dell’Istituto è collaborare alla definizione di protocolli per la valutazione dei requisiti organizzativi e strutturali degli ambienti lavorativi in cui si devono inserire o reinserire persone con disabilità da patologia neurodegenerativa, contribuire al lavoro di definizione delle metodologie di valutazione delle capacità funzionali delle persone con disabilità da patologia neurodegenerativa, organizzare un incontro con le associazioni dei pazienti neurologici e con i referenti medici - specialisti e di base - e sociali, per discutere e presentare l’applicazione dei percorsi di inserimento o reinserimento lavorativo identificati dal progetto, ed infine riportare i risultati e le raccomandazioni del meeting anche al Ministero del Lavoro e delle Politiche Sociali. 46 Progetto ICF in Neurologia: Funzionamento e Disabilità nella Miastenia Il progetto, di durata pluriennale, rappresenta la prima applicazione clinica della Classificazione ICF alla neurologia e viene svolto all’interno delle diverse unità operative dell’Istituto Besta, in collaborazione tra il gruppo di ricerca della Direzione Scientifica e i clinici. Lo scopo è quello di disegnare e descrivere i profili di funzionamento e disabilità delle persone con patologie neurologiche, allo scopo di effettuare un confronto fra condizioni differenti, evidenziandone similarità e punti di diversità . La prima condizione neurologica su cui è stato condotto lo studio è la Miastenia Gravis, una patologia per il trattamento della quale l’Istituto è all’avanguardia in Italia e nel mondo. Collaborazione con DIN, Disability Italian Network Nel 2004 è proseguita la collaborazione con il DIN, Disability Italian Network, Associazione non-profit per la formazione, lo sviluppo e la diffusione in Italia della Classificazione Internazionale del Funzionamento, della Disabilità e della Salute (ICF) e degli strumenti ICF dell’Organizzazione Mondiale della Sanità , di cui la dr.ssa Leonardi è stata tra i soci fondatori nel 2003. Il nucleo direttivo del nuovo DIN è composto da esperti che hanno seguito tutto il lavoro di e su l’ICF svolto in Italia a partire dal 1998 e che svolgono attività diverse, ma caratterizzate dalla possibilità di sviluppare la “rivoluzione culturale” promossa dall’ICF nel settore della salute e della disabilità . Collaborazione con Associazioni di Pazienti: FIAN, Federazione Italiana Associazioni Neurologiche Nell’ottobre 2004 la dr.ssa Leonardi è stata coordinatore scientifico della FIAN per l’organizzazione di tavole rotonde nell’ambito del convegno nazionale della SIN, Società Italiana di Neurologia (“La famiglia della persona con malattia neurologica: problemi e prospettive in un’Italia divisa in Regioni”; “Etica e genetica in neurologia: dalla parte del paziente”; “Aiutare a vivere, aiutare a morire: dolore, sofferenza, morte e speranza in neurologia”). Consulenza FISD (Federazione Italiana Sport Disabili) La consulenza espletata per la FISD ha previsto quanto segue: la costituzione di un gruppo di esperti nazionali (membri qualificati dell’AIRIM – Associazione Italiana per il Ritardo Mentale) e internazionali (esperti INAS FID e psicologi esperti in problemi di sviluppo e ICF) da affiancare al centro studi FISD nella ricerca di un modello di accesso che stabilisca più precisi criteri di valutazione del ritardo mentale nel contesto sportivo; la proposta di un protocollo che la FISD possa adottare per un progetto pilota e proporre a livello nazionale ed internazionale; l’identificazione di centri interessati alla sperimentazione del modello. Nel 2004 è stata espletata la formazione di operatori selezionati dalla FISD sul corso base e sul corso avanzato proposti dal Disability Italian Network. Il progetto vedrà il suo completamento in concomitanza con la pubblicazione per l’Italia delle linee guida sulla nuova classificazione del ritardo mentale prodotte dell’AAMR (American Academy for Mental Retardation) ■COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • OMS, Measurement and Health Information Systems, Ginevra • OMS, DAR (Disability and Rehabilitation), Ginevra • Unione Europea, DG Employment and Disability, DG Research • Centri di ricerca in 35 Paesi come coordinatrice internazionale della WHO-ICF Children and Youth Working Group • Con centri di neurologia e neuroscienze in tutta Europa per progetti mirati alla preparazione del 7 programma quadro di ricerca come membro dell’ European Brain Council • 20 centri di ricerca nazionali come membro del Disability Italian Network • Unione Europea come membro di una commissione di esperti su “ Environment e Neurodevelopmental disorders” • Gruppo di studio della SIN su Bioetica e cure palliative • Centro di bioetica Università Cattolica del Sacro Cuore di Milano • FIAN (Federazione Italiana Associazioni Neurologiche) con ruolo di vicepresidente ■ORGANIZZAZIONE DI CORSI Nell’ambito della attività di promozione di una nuova cultura della disabilità , numerose attività informative (congressi, meeting, seminari) sono state organizzate con organizzazioni di pazienti per presentare l’ICF in tutte le Regioni Italiane. Nel novembre 2004 si è tenuto un corso ICF con l’attribuzione di crediti, (Corso Base: 6 per medici, 7 per fisioterapisti; Corso Avanzato: 21 crediti per medici e fisioterapisti). In collaborazione con il Dr Martinuzzi, della Nostra Famiglia di Conegliano Veneto, e nell’ambito del progetto di ricerca “Disabilità ” dell’Istituto, la dr.ssa Leonardi ha organizzato un corso ICF a Skopje (Macedonia). Docenze Universitarie • Docente a contratto presso il Corso di Perfezionamento in Bioetica dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Milano • Docente a contratto presso l’Università degli Studi di Ancona, Scuola di Specializzazione in Medicina Fisica e Riabilitazione, III anno, “Metodologie e tecniche di classificazione e valutazione della Disabilità ” • Docente presso il Corso Master di II livello sui Disturbi del Movimento, Università Cattolica del Sacro Cuore di Milano e Istituto Neurologico C. Besta ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE 1. Leonardi M., Francescutti C.: The “ICF in Italy project” and the activities of the Disability Italian Network; WHO, limited distribution 2. S. Redaelli, M. Leonardi, A. Pessina: Invisibile diseases and the doctor-patient relationship. J Headache Pain (2004) 5:209-211 3.Leonardi M. ICF short version editor; Italian version; Erickson Edizioni, Trento, 2004 4. Martinuzzi A., Leonardi M. The international classification of functioning, disability and health (ICF) as a planning tool for the multiprofessional team in neurorehabilitation. Neurol Sci; (2004) 25 S: S595-596 5. Leonardi M. Colombetti E. Musio A., Redaelli S., Pessina A.: Pain, suffering, and some ethical issues in neuroscience research; J Headache Pain (2004) 5: 162 - 164 CLINICAL TRIAL CENTER Responsabile: Guido Storchi; [email protected] Istituto nel 2001, il Clinical Trial Center è una struttura organizzativa indipendente nell’ambito della Direzione Scientifica. Ne è Responsabile il Dott. Guido Storchi, Neurologo, in precedenza per molti anni Direttore Medico e della Ricerca Clinica presso diverse Aziende Farmaceutiche multinazionali. Il Centro è responsabile, in collaborazione con le Divisioni Cliniche, della gestione e del coordinamento delle attività di Sperimentazione Clinica che si svolgono in Istituto; assicura la funzione di “trial coordination” e data management locale, dalla pianificazione al reporting degli studi clinici, nel rispetto dei principi stabiliti dalla convenzione di Helsinki e delle GCP (Good Clinical Practice, Buona Pratica Clinica). Svolge inoltre funzione di interfaccia nei confronti dell’Industria Farmaceutica ed in generale del mondo imprenditoriale privato. Il Responsabile del Clinical Trial Center interagisce strettamente con il Comitato Etico, di cui svolge funzione di Segreteria Scientifica, svolgendo attività istruttoria delle domande di valutazione prima che siano inserite all'ordine del giorno delle riunioni, cui partecipa senza diritto di voto. Nel 2003 inoltre il Dr Storchi è stato nominato Responsabile della Farmacovigilanza dell’Istituto. ■ATTIVITÀ • Reclutamento nel corso del 2004: 584 pazienti in 33 studi clinici attivi, con un incremento di circa il 54 % rispetto al 2003, nelle seguenti patologie: morbo di Parkinson, demenza in pazienti parkinsoniani, Corea di Huntington, atrofia multisistemica, distonia primaria cervicale, polineuropatia da antiblastici, infusione locoregionale di antiblastici in glomi maligni, radioterapia in glomi e 47 metastasi, prevenzione della neuropatia diabetica, emicrania e cluster headache, sclerosi multipla, atrofia muscolare spinale, epilessia, malattia di Charcot Marie Tooth, adenomi ipofisari. • È stato completato, per la prima volta nella storia dell’Istituto, uno studio di fase I di interazione fra due farmaci nella profilassi dell’emicrania. • Aggiornamento in tempo reale del Database degli Studi Clinici, realizzato negli anni precedenti, quale strumento di follow-up del loro andamento e di controllo dell’adempimento, da parte dei Clinici, degli obblighi di reporting nei confronti del Comitato Etico e delle Autorità Regolatorie. • Redazione di reports sull’andamento delle attività di sperimentazione clinica farmacologica per la Direzione dell’Istituto, la Regione Lombardia ed il Ministero della Salute. • Interazione, supporto e partecipazione all'attività del Comitato Etico: esame preliminare delle domande di Giudizio Unico e dei protocolli di Sperimentazione Clinica e relativi moduli di consenso informato nonchè degli Emendamenti ai protocolli già approvati; inserimento dei dati relativi ai Protocolli ed agli Emendamenti approvati nel Data Base dell'Osservatorio della Sperimentazione Clinica; follow-up delle normative in materia di Sperimentazione Clinica e loro recepimento nel Regolamento del Comitato Etico e nelle procedure per la Sperimentazione Clinica; supporto al Comitato ed ai Clinici in problematiche regolatorie, anche tramite contatti diretti con il Ministero della Salute e con l'Agenzia Italiana del Farmaco di recente istituzione. • Revisione del Template di Protocollo Clinico, realizzato negli anni precedenti, completo ed in regola con i requirements delle GCP, da usarsi come traccia per la scrittura dei protocolli di Sperimentazione Clinica originati all’interno dell’istituto dagli sperimentatori; collaborazione con i clinici nella redazione di protocolli di studi clinici; • Follow-up di delibere e convenzioni relative agli studi clinici sui nuovi farmaci. • In preparazione una griglia di valutazione della congruità dei compensi da parte delle Aziende Farmaceutiche per la conduzione di sperimentazioni cliniche sui nuovi farmaci. • Valutazione del mercato della Ricerca Clinica su nuovi farmaci in Italia. • Follow-up dello sviluppo di farmaci di interesse neurologico e contatti con Farmindustria e con le Aziende Farmaceutiche. • Collaborazione con i clinici nella gestione dei rapporti con le Aziende farmaceutiche, favorendone la collaborazione con l'Istituto (fornitura di farmaci sperimentali e placebo per studio multicentrico in doppia cecità nella malattia di Charcot Marie Tooth, di cui l'Istituto è promotore e centro coordinatore; il Clinical Trial Center ne curerà il confezionamento e l'etichettatura in compliance con le GMP). • Follow-up delle segnalazioni di eventi avversi da farmaci e loro segnalazione ai clinici perchè ne tengano conto nella pratica clinica e mettano in atto le eventuali relative direttive ministeriali in materia; tempestiva informazione ai clinici su emergenti problematiche di Farmacovigilanza. • È inoltre in corso di valutazione la possibilità di realizzare in Istituto una “Site Management Organization”, anche istruendo Infermieri Professionali al ruolo di “Study Nurse” ed in collaborazione con una CRO esterna. BIBLIOTECA SCIENTIFICA Responsabile: Saba Motta; [email protected] ■RIFERIMENTI GENERALI Informazioni: tel 02 23942339 Responsabile: tel 02 23942275 Orario di apertura: da lunedì a venerdì dalle 9.30 alle 13.30 e dalle 14.00 alle 17.30 ■STAFF Collaboratori Alessandra Atterrato: [email protected] Rosalind Handricks: [email protected] ■FUNZIONI • Coordinamento attività e gestione servizi: acquisizione, catalogazione, conservazione del patrimonio documentario, consulenza e ricerche bibliografiche, percorsi diagnosticiterapeutici, informazioni ai pazienti, corsi internet e banche 48 dati. Responsabile: Saba Motta; [email protected] • Gestione document delivery (richiesta e fornitura articoli), trasmissione e archiviazione dati, ricerca informazioni bibliografiche in cataloghi elettronici, assistenza al pubblico Alessandra Atterrato, [email protected] • Gestione periodici cartacei ed elettronici, collocazione fascicoli, rilegatura, reclami, assistenza al pubblico Rosalind Hendricks, [email protected] ■ATTIVITÀ La Biblioteca dell'Istituto, dotata di un patrimonio librario considerevole, è specializzata nel campo delle neuroscienze ed adempie alle esigenze di studio ed aggiornamento di medici, ricercatori, studenti, sia interni che esterni. Natura e compito della Biblioteca e del servizio di documentazione è quello di favorire il rapido recupero dell’informazione scientifica e l’accesso alle risorse documentarie, con l’obiettivo di offrire supporto alle attività più importanti dell’Istituto, la ricerca e la clinica volte a migliorare la salute dei cittadini. Attività svolte e avviate nel corso del 2004: • Acquisire, catalogare e conservare le collezioni monografiche e periodiche su supporti cartacei ed elettronici. L’incremento delle collezioni bibliografiche avviene attraverso abbonamenti, acquisti, donazioni e attività consortili, consentendo la consultazione a circa 3000 riviste elettroniche a testo completo di numerosi editori (Elsevier, Lippincott, Blackwell, Springer, BioMed Central). La consistenza più importante è data dai periodici, 460 testate di cui 245 attive, per la maggior parte internazionali e indicizzate; le monografie sono più di 2700. • Assicurare l’accesso alle collezioni della biblioteca attraverso il Catalogo elettronico e cartaceo. Il Catalogo dei Periodici è disponibile nella pagina Web della Biblioteca (http://www.istituto-besta.it/biblioteca.htm). La Biblioteca partecipa al Catalogo Collettivo dei Periodici SBBL (http://www.sbbl.it/), al Catalogo dei Periodici BIBLIOSAN (http://www.cib.unibo.it/acnp/codice/mask/Sanita) e alla gestione on line del Catalogo Nazionale dei Periodici (ACNP) • Assicurare il recupero dell’informazione scientifica sia a livello nazionale che internazionale, attraverso la richiesta e la fornitura di articoli. Il servizio di Document Delivery, completamente automatizzato e gestito in Internet, ha il compito di recuperare e trasmettere il documento, attraverso uno scambio interbibliotecario. La Biblioteca eroga il servizio avvalendosi dei rapporti di reciprocità e cooperazione instaurati con altre biblioteche, in particolare con SBBL (Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo) e dal 2004 con BIBLIOSAN (http://www.bibliosan.it), la rete delle Biblioteche degli Enti di Ricerca Biomedici Italiani. Aderisce inoltre ad altri servizi di document delivery come il sistema NILDE (Network Interlibrary Document Exchange) http://nilde.bo.cnr.it e ACNP http://www.cib.unibo.it/acnp/. Nel 2004 la Biblioteca ha inviato circa 3750 articoli a biblioteche locali e nazionali contro 1000 richiesti ad altri centri di documentazione. Inoltre sono state effettuate da utenti esterni più di 7500 fotocopie di articoli a pagamento da libri, monografie e riviste scientifiche. Ciò dimostra l’interesse che riveste il suo patrimonio nei confronti dell’esterno e il persistere della posizione di creditrice in questo settore. • Assistere e guidare gli utenti al recupero delle informazioni bibliografiche nei diversi percorsi di ricerca attraverso l’uso di Banche Dati. Tramite la rete Internet tutto il personale interno dell’Istituto ha accesso alle banche dati fra le più importanti a livello internazionale: Medline, Embase, Cochrane Library, Cinahl, Giofil, Refi, Toxnet, MD Image. Per la valutazione dei prodotti della ricerca attraverso un’analisi biometrica (impact factor), il ricercatore dispone di un’altra banca dati, il Journal Citation Report. • Formare ed aggiornare gli utenti all’uso delle risorse informative biomediche. Periodicamente vengono organizzati incontri di aggiornamento rivolti a infermieri, medici, tecnici, specializzandi sull’uso delle banche dati e sui servizi offerti dalla Biblioteca. L’obiettivo è di fornire gli strumenti per svolgere una ricerca autonoma ed educare gli utenti al migliore utilizzo delle risorse bibliografiche disponibili sui vari supporti (cartaceo, CD-Rom e on-line) e al reperimento dell’informazione biomedica presente in Internet (cataloghi, banche dati, riviste elettroniche, repertori, linee guida, etc.). Il Responsabile della Biblioteca inoltre svolge un costante addestramento al personale bibliotecario, con percorsi formativi atti al trasferimento delle conoscenze e dell’esperienze professionali maturate. Nell’ambito dello sviluppo dei processi d’integrazione e condivisione delle risorse documentarie, la Biblioteca partecipa ad importanti progetti regionali e nazionali. Progetto regionale: Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo - SBBL. Dal 1994 la Biblioteca è Polo erogatore e tra i fondatori del Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo - SBBL, progetto finanziato dalla Regione Lombardia, Direzione Generale Sanità . Formato ora da 16 biblioteche appartenenti a Università , IRCCS, Enti di Ricerca, nasce con l’obiettivo di realizzare una biblioteca medica virtuale, raggiungibile e fruibile da tutti i professionisti sanitari della regione attraverso Internet. SBBL ha praticamente raggiunto tutti gli ospedali della Lombardia e si appresta a raggiungere tutti i medici di medicina generale. Offre la condivisione on line a 6300 riviste cartacee, a più di 2500 riviste elettroniche di Elsevier, Lippincott, Blackwell e a numerose banche dati bibliografiche, coprendo tutti i settori della medicina, da quello scientifico a quello economico manageriale. È un Sistema fra i più avanzati a livello internazionale per la distribuzione dell’informazione biomedica, la formazione e la produzione di conoscenze. Ricerca Finalizzata Ministeriale: Progettazione ed implementazione operativa del Sistema Bibliotecario degli Enti di Ricerca Biomedici Italiani -BIBLIOSAN In seguito alla riunione svoltasi il 15 gennaio 2003 presso il Ministero della Salute - in cui la Responsabile della Biblioteca dell’Istituto ha avuto un ruolo fondamentale fin dall’inizio nello sviluppo progetto - alla quale erano invitati tutti i Direttori Scientifici ed i Responsabili delle biblioteche dei 32 IRCCS, dell’Istituto Superiore di Sanità , degli Istituti Zooprofilattici, dell’ISPESL e dell’Agenzia Sanitaria Nazionale, emerse l’interesse generale alla realizzazione di una rete di collaborazione interbibliotecaria per la condivisione dei periodici scientifici, delle banche dati e delle risorse informative. Dal 2004 BIBLIOSAN è un progetto multicentrico di ricerca finalizzata del Ministero della Salute, coordinato dal Policlinico San Matteo di Pavia. La Biblioteca partecipa come Unità Operativa, con funzioni propositive e di coordinamento nei confronti di tutte le biblioteche partecipanti. Il progetto, nato con lo scopo di porre le basi organizzative per la creazione di un servizio in rete di collaborazione efficace ed efficiente tra le biblioteche e i 49 servizi di documentazione scientifica, ha realizzato il censimento delle biblioteche (risorse, servizi, personale, ecc), il regolamento condiviso fra tutti gli Enti di ricerca partecipanti, il Catalogo Collettivo informatizzato e consultabile in internet dei periodici posseduti dai vari Istituti, un sistema per la gestione informatizzata del document delivery, l’interscambio reciproco e gratuito di documenti via rete (web), corsi di formazione del personale di tutte le biblioteche aderenti al progetto all’uso dei nuovi strumenti messi a punto. La conoscenza, attraverso il catalogo collettivo, di quante e sopratutto quali riviste scientifiche vengono acquistate da ciascun Ente, costituisce un fondamentale strumento per eliminare e/o ridurre la sottoscrizione ad abbonamenti comuni, consentendo una razionalizzazione degli acquisti. Fra gli obiettivi a lungo termine, la sottoscrizione di abbonamenti consortili a riviste elettroniche e banche dati favorirà una rapida e capillare diffusione dell’informazione scientifica, strumento di supporto all’attività quotidiana di assistenza, di studio, di ricerca, soprattutto dei professionisti che operano in strutture sanitarie che hanno come finalità istituzionali la ricerca biomedica e la salute dei cittadini. 50 Progetto nazionale multicentrico collaborativo “Azalea Biblioteca digitale in oncologia” supportato da Alleanza Contro il Cancro(ACC) - Ministero della Salute, coordinato dal CRO di Aviano e da IRE di Roma. La partecipazione del nostro Istituto, per le competenze in neuro-oncologia, in Alleanza Contro il Cancro, coinvolge direttamente la Biblioteca Scientifica nel progetto AZALEA - Biblioteca digitale in oncologia per pazienti, familiari e cittadini (http://azalea.cbim.it), gestito e realizzato dai bibliotecari degli IRCCS oncologici. Il progetto si pone l’obiettivo di colmare una lacuna esistente in Italia nel settore dell’informazione organizzata rivolta ai pazienti, con il fine di migliorare la qualità di vita dei malati e familiari. Azalea è una banca dati di materiale informativo sul cancro che integra in un solo archivio documenti prodotti da associazioni per i malati e organizzazioni medico scientifiche (opuscoli), schede di associazioni oncologiche, siti web selezionati, descritti e valutati, protocolli clinici, articoli full-text. Le risorse informative di carattere divulgativo, principalmente in italiano, originario o tradotto, sono presentate con linguaggio semplice e di facile accesso. Il nostro Istituto ha offerto la sua disponibilità a produrre documenti su argomenti di neuro-oncologia non ancora coperti dalla letteratura esistente per la comunità non scientifica. 51 Il Comitato Etico dell’Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, insediato nel gennaio 1997, è un organismo indipendente composto secondo criteri di interdisciplinarietà , organo di consultazione e di riferimento per ogni problema di natura etica che si possa presentare in Istituto nell’ambito della Pratica Clinica e della Ricerca Biomedica. In particolare esprime pareri in merito alla valutazione degli aspetti scientifici, metodologici ed etici delle Sperimentazioni Cliniche e ne approva i Protocolli. Il Comitato Etico fa parte del Coordinamento Nazionale dei Comitati di Bioetica. La composizione ed il Regolamento del Comitato Etico sono adeguati ai dettami del D. M. 18 marzo 1998 “Linee Guida di riferimento per l’Istituzione ed il funzionamento dei Comitati Etici” e del Decreto Legislativo n. 211 del 24 giugno 2003 "Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle Sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico". Con l’eccezione dei membri “ex officio” (Direttore Scientifico, Direttore Sanitario, Farmacista Ospedaliero) tutti i membri sono figure esterne all’Istituto. ■COMPONENTI DEL COMITATO ETICO I membri del Comitato Etico dell’Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta” sono individuati in modo da garantire le qualifiche e l’esperienza necessarie a valutare gli aspetti etici e scientifico/metodologici degli studi proposti. Prof. Eugenio Müller Presidente Dott.ssa Irene Floriani Vice-Presidente Dott. Ettore Beghi Dott. Vittorio Crespi I.I.D. Giuseppe De Luca Prof. Antonio Farneti Comitato Etico Prof. Valerio Pocar Dott. Guido Minghetti Prof. Ferdinando Cornelio* Dott. Marco Triulzi* Dott. Dario Cerri* Professore Ordinario di Farmacologia Università degli Studi di Milano Ricercatrice Laboratorio di Ricerca Clinica in Oncologia Istituto di Ricerche Farmacologiche “ Mario Negri”Milano Capo Unità Malattie Neurologiche del Laboratorio di Farmacologia Clinica Istituto di Ricerche Farmacologiche “ Mario Negri” Milano Primario U.O. Neurologia Ospedale di Vimercate (Milano) Presidente del Comitato Bioetica dell’Ospedale San Gerardo, Monza Responsabile Gruppo Bioetica Società Italiana di Neurologia Capo Servizi Sanitari Ausiliari Ospedale di Lodi Ordinario di Medicina Legale Direttore dell’Istituto di Medicina Legale e delle Assicurazioni Università degli Studi di Milano Docente (Ordinario) di Sociologia del Diritto Università degli Studi di Milano “Bicocca” Presidente dell’Associazione Tumori Cerebrali Dipendente Banca Intesa (Divisione Corporate) Milano Direttore Scientifico Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta” Milano Direttore Sanitario Aziendale Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta” Milano Consulente Farmacista Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta” Milano *Componente ex-officio Il Comitato Etico si avvale del supporto dell’Ufficio di Segreteria, nominato dall’organo di amministrazione dell’Istituto (Commissario Straordinario), composto da personale dipendente. Le funzioni di segretario verbalizzante sono esercitate da un funzionario della Segreteria Generale dell’Istituto (Dott. Angelo Carnelli). Il Comitato Etico si avvale del supporto del Clinical Trial Center dell’Istituto (Direzione Scientifica) per un esame preliminare delle domande di valutazione dei protocolli di studio e dei documenti correlati (documentazione presentata a sostegno della domanda di giudizio di notorietà , moduli di consenso informato, fogli informativi per il paziente), per valutazione di conformità alle normative e leggi vigenti in materia di Sperimentazione Clinica ed alle norme di Good Clinical Practice. Il Responsabile del Clinical Trial Center (Dott. Guido Storchi) partecipa alle riunioni del Comitato Etico senza diritto di voto. Il Comitato Etico interagisce in modo attivo e propositivo con i Ricercatori che sottopongono alla sua approvazione protocolli di ricerca ed i relativi moduli di consenso informato allo scopo di migliorarne la formulazione, gli aspetti etici e la rispondenza alle normative vigenti in materia di Sperimentazione Clinica. Alle riunioni del Comitato Etico può partecipare su chiamata, senza diritto di voto, per fornire eventuali chiarimenti, il proponente della ricerca. Nel corso del 2004 il Comitato si è riunito in 10 sedute. Dei 30 Protocolli e 18 Emendamenti sottoposti alla sua approvazione 40 sono stati approvati, 8 sono stati respinti. Ha espresso 21 Pareri Unici e 9 pareri come Centro Collaboratore. 53 Direttore sanitario: Marco Triulzi Marco Triulzi si è laureato in Medicina e Chirurgia, all’Università di Pavia a pieni voti, è specializzato in Igiene e Medicina Preventiva e in Medicina Legale e delle Assicurazioni Sociali all’Università di Milano. Ha ottenuto l’abilitazione nazionale alla direzione ospedaliera e ha superato con alto merito il Corso di Formazione Manageriale per Direttore Sanitario di Azienda Ospedaliera. Dal 1977 è dipendente del SSN, ha guidato le direzioni sanitarie in aziende ospedaliere della Lombardia e in IRCCS, in particolare presso l’ Ospedale Maggiore di Milano e dal 1° settembre 2001 all’Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta. È stato Presidente della sezione regionale della Associazione Nazionale dei Medici delle Direzioni Ospedaliere (ANMDO) e dall’ottobre 2001 è componente dell’Ufficio di coordinamento nazionale dei direttori sanitari degli IRCCS. Ha svolto diverse docenze alla Facoltà di Medicina dell’’Università degli Studi di Milano. È Autore di numerose pubblicazioni scientifiche e relazioni in tema di Igiene, Sicurezza e Organizzazione dei servizi sanitari e ospedalieri. Dirigente Medico di Presidio: Cesare Candela Cesare Candela si è Laureato in Medicina e Chirurgia all’ l'Università degli Studi di Milano e specializzazione in Igiene e Medicina Preventiva all’Università degli Studi di Pavia. Dagli anni 90 ha prestato la propria attività presso le direzioni sanitarie prima all'IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e poi agli Istituti Clinici di Perfezionamento. Dal 2003 è Dirigente Medico di Presidio all’Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta”. Professore a contratto in Igiene generale e applicata presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore di Milano. I suoi ambiti di ricerca e di attività sono orientati alla programmazione e gestione delle attività sanitarie e dei conseguenti flussi di produzione, al controllo di gestione e al Sistema Qualità , con particolare competenza per il sistema di accreditamento all’eccellenza internazionale di Joint Commission International. Ha svolto inoltre esperienza internazionale come consulente per l’Organizzazione non governativa A.I.S.P.O. nel progetto internazionale in Palestina, in collaborazione con il Servizio Sanitario Palestinese e l’UNICEF. È autore di pubblicazioni su argomenti inerenti l’area di management sanitario tra cui: igiene, organizzazione, qualità e accreditamento e technology assessment. Direzione Sanitaria ■RIFERIMENTI GENERALI ■UFFICI IN STAFF Segreteria: aperta al pubblico dal lunedì al venerdì, ore 9.00-13.00 / 14.00-17.00 tel 02 23942 287; fax 02 2665405 [email protected] Direttore: Marco Triulzi Rocco Zagari Sonia Fraccari Daniela Vicini Cristina Russo S.I.T.R.A. - Servizio Infermieristico Tecnico e Riabilitativo Aziendale Servizio di Farmacia Interna Archivio Cartelle Cliniche CUP - Centro Unico di Prenotazione Servizio di Medicina Preventiva Servizio di Assistenza Sociale Servizio di Assistenza Religiosa ■STAFF DI DIREZIONE 55 S.I.T.R.A. – SERVIZIO INFERMIERISTICO, TECNICO E RIABILITATIVO AZIENDALE Responsabile: Clara Moreschi ■RIFERIMENTI GENERALI ■STAFF tel 02 23942319 o 336 o 530 fax 02 2665405 [email protected] Anna Francesca Floris Renzo Milanesi Lucio Panzica SERVIZIO DI FARMACIA INTERNA Responsabile: Marco Triulzi Consulente Farmacista: Dario Cerri ■RIFERIMENTI GENERALI ■STAFF tel 02 23942 341 fax 02 23942 522 [email protected] Angela Baraccani Gabriella Lodigiani ARCHIVIO CARTELLE CLINICHE ■RIFERIMENTI GENERALI ■STAFF tel 02 23942 332 – lunedì-giovedì 14.00-16.00 fax 02 706382 Giovanni Meneghello Silvana Sarcina Giuseppe Beneduci CUP – CENTRO UNICO DI PRENOTAZIONE Responsabile: Francesco Bernasconi ■RIFERIMENTI GENERALI ■STAFF tel 02 23942 765 fax 02 2665405 [email protected] Sara Bellotti, Nadia Bonazzi, Angela Catanzaro, Maria D’Alesio, Romina Di Prinzio, Cristina Favoriti, Marina Guardafreni, Manuela Matarrese, Manuela Pessina, Angelo Tarascio, Francesco Zisa SERVIZIO DI MEDICINA PREVENTIVA ■RIFERIMENTI GENERALI ■STAFF tel 02 23942 239 fax 02 2665405 Flavio Arienti Stefano Basilico Carlo Nava ■RIFERIMENTI GENERALI ■STAFF tel 02 23942 390 fax 02 2665405 [email protected] Patrizia Luna ■RIFERIMENTI GENERALI ■STAFF tel 02 23942 287 fax 02 2665405 Suor Adriana Nardin SERVIZIO DI ASSISTENZA SOCIALE SERVIZIO DI ASSISTENZA RELIGIOSA 56 ■Infermieri Coordinatori ■Infermiere area pediatrica ■Tecnici ■Infermieri area adulti 57 Roberto Pinardi si è laureato in Giurisprudenza presso l’Università degli Studi di Milano nel 1980 e ha conseguito la specializzazione in management sanitario presso l’Università “L. Bocconi”. Nel 1979 diventa funzionario regionale e dal 1992 fino al 1997 è Direttore Amministrativo dell’ospedale “V.Buzzi” di Milano. In ambito USSL ha assunto incarichi di governo e di gestione per l’assetto organizzativo e la contrattazione con funzioni vicarie al Commissario Straordinario. Dal 1998 al 2001 è Dirigente Amministrativo per la A.O. Istituti Clinici di Perfezionamento. Dal 2001 ad oggi è Direttore Amministrativo Aziendale dell’Istituto Nazionale Neurologico “C.Besta” di Milano, con compiti di programmazione strategica e di indirizzo delle attività dell’Istituto con particolare responsabilità nella gestione economica e finanziaria e di revisione dei processi organizzativi. Nel 2004 nomina a ViceDirettore vicario del CERISMAS (Centro di Ricerche e Studi di Management Sanitario dell’ Università Cattolica di Milano) e nomina a componente del Comitato Sanitario Gestionale della Fondazione “ Centro Europeo di Ricerca Biomedica Avanzata –CERBA” È componente della Segreteria Tecnica per la redazione dell’Accordo di Programma del nuovo Istituto Besta. È autore di articoli di interesse giuridico pubblicati su riviste specializzate. Direzione Amministativa Direttore: Roberto Pinardi ■RIFERIMENTI GENERALI ■UNITÀ OPERATIVE tel 02 23942 310 o 312 fax 02 23942 531 [email protected] Risorse Umane Provveditorato –Economato Funzioni tecniche Economico-Finanziario ■STAFF DI DIREZIONE Gilda Nuzzolo – coordinatore Alessandra Marasca Maria Teresa Pisani Paola De Vizzi ■UFFICI IN STAFF Ufficio Affari Generali Sistema Informativo Informatico 59 U.O. FUNZIONI TECNICHE UFFICI IN STAFF AFFARI GENERALI Responsabile: Sandra Bazzoni SISTEMA INFORMATIVO INFORMATICO Responsabile: Andrea Migliaro ■RIFERIMENTI GENERALI ■STAFF tel 02 23942 311 fax 02 70638217 [email protected] Area legale: Angelo Carnelli Convenzioni: Susanna Salvadeo, Tina Sangermano Protocollo: Savina Zecchini Fattorini e autisti: Vincenzo De Santis, Salvatore Liccardo, Lucio Panzica ■RIFERIMENTI GENERALI ■STAFF tel 02 23942 303 fax 02 23942 531 [email protected] Massimo Boffelli Ettore Sabatini U.O. RISORSE UMANE Direttore: Marco Losi ■RIFERIMENTI GENERALI ■STAFF tel 02 23942 261 fax 02 23942 533 [email protected] Segreteria e supporto funzioni gestionali: Daniela Sfameni, Sabrina Carrirolo, Barbara Lullia Settore giuridico: Rossella Messe Gestione presenze: Flora Mancini, Giuseppe Serio Settore stipendi e previdenza: Concetta Trappa, Maria Luisa Cappello, Anna Maria Casulli, Alessandra Grandi Borse di studio, contratti e concorsi: Loredana Cacudi Direttore: Giampaolo Porta ■RIFERIMENTI GENERALI ■STAFF tel 02 23942 325 fax 02 23942 359 [email protected] Elio D’Onofrio, Vincenzo Moretti, Claudio Di Lallo, Franca Lorenzi, Sandro Naso, Ivano Pezzera, Danilo la Fauci, Giuseppe Lombardi, Luigi Nardella, Fabio Formenti, Angelo Garozzo, Paloma Callori U.O. ECONOMICO FINANZIARIA Direttore: Savino Lorusso ■RIFERIMENTI GENERALI ■STAFF tel 02 23942 320 fax 02 23942 527 [email protected] Segreteria e gestione Attività di Ricerca Cinzia Gervasi, Rosario Aliberti, Gilda Endimini Settore Fornitori e Consulenze Luca Galimberti, Stefano Dones Gestione delle Entrate e Libera – Professione Elena Sedoni, Ersilia Lombardo Gestione di Tesoreria Sperimentazioni e Patrimonio Anna Peluzzi U.O. PROVVEDITORATO-ECONOMATO Direttore: Piergiorgio Berni ■RIFERIMENTI GENERALI tel 02 23942 323 fax 02 23942 528 - Direzione U.O fax 02 23942 459 - Ufficio Ordini [email protected] ■STAFF Atti Amministrativi Franco Mauro Gestione Budget Simona Invernizzi 60 Ufficio Gare Simonetta Kauffmann, Sebastiano Nastasi, Daniele Perobelli Ufficio Ordini Concetta Giacchi, Patrizia Molaschi, Patrizia Rossoni, Maria Pia Voza Gestione Fatture Elisa Benzoni, Lisa Cargniello Gestione Albo fornitori Teresa Perriello Ufficio Economato Vittorio Cucchi Mario Saba 61 Lo sviluppo della neurobiologia ha messo a disposizione della Neurologia nuove metodiche che hanno significativamente mutato l’approccio alla diagnostica e alla terapia delle malattie neurologiche. Ciò richiede da parte del neurologo uno sforzo costante di approfondimento scientifico, teso al buon uso delle nuove risorse esistenti e alla messa a punto di metodiche innovative generando una nuova cultura neurologica. Il termine Neuroscienze Cliniche vuole appunto sottolineare questi caratteri della neurologia moderna, evoluzione che si accompagna alla necessità di concentrare l’impegno professionale e scientifico su specifici campi con il rischio di una sua settorializzazione in sottospecialità . La struttura dipartimentale evita questo rischio favorendo l’integrazione di saperi specifici per un approccio incisivo e completo ai problemi diagnostici e terapeutici della neurologia. Il Dipartimento di Neuroscienze Cliniche dell’Istituto Besta comprende 11 Strutture organizzative complesse, 1 Struttura organizzativa dipartimentale e 3 Strutture organizzative semplici, caratterizzate ciascuna da specificità di interessi disciplinari e di patologia. L’attività assistenziale si svolge in regime di ricovero su 130 letti distribuiti in rapporto alle esigenze e in regime ambulatoriale attraverso un ambulatorio di neurologia generale e vari ambulatori speciali dedicati a specifiche patologie. Le UO dispongono inoltre di laboratori orientati alla diagnostica e alla ricerca secondo gli specifici orientamenti disciplinari della UO di appartenenza. Il dipartimento è riferimento per: • Disordini del movimento. Sono stati sviluppati protocolli di Dipartimento di Neuroscienze Cliniche Direttore: Gennaro Bussone terapia medica e chirurgica (in collaborazione col dipartimento di Neurochirurgia) per le sindromi distoniche (UO neurop sichiatria infantile), per la malattia di Parkinson, per la Corea di Huntington. • Malattie neurodegenerative. Per la loro diagnostica sono disponibili le metodiche più avanzate. I gruppi interessati hanno contribuito in maniera importante alla conoscenza della loro eziologia e patogenesi, specie per quanto riguarda le malattie di Alzheimer e di Creutzfeld-Jakob e le eredoatassie. • Neurooncologia. L’equipe della UO Neurologia II in collaborazione con la UO di radioterapia gestisce la terapia non chirurgica di una grande popolazione di pazienti con tumori del sistema nervoso, rappresentando per questa patologia il più importante presidio regionale. • Epilessia. L’Istituto coordina la rete dei centri regionali per l’epilessia (Epinetwork) ed è sede della banca dati regionale. Assicura l’assistenza ad una ampia popolazione di pazienti sia di età infantile che adulta, giovandosi di strutture neurofisiologiche avanzate, diagnostiche e di ricerca • Cefalee e malattie cerbrovascolari. Il centro per le cefalee svolge attività diagnostica e terapeutica sia in regime di ricovero che ambulatoriale secondo protocolli terapeutici farmacologici e/ o comportamentali cui ha dato contributi originali. Inoltre è proseguito il trattamento terapeutico stereotassico della cefalea a grappolo cronica intrattabile. Questo trattamento terapeutico assolutamente originale è stato messo a punto presso la ns. U.O. per primi al mondo Un nuovo impulso alla diagnosi e cura delle malattie cerebrovascolari è venuto dal programma di collaborazione con l’Istituto Monzino attualmente in via di sviluppo. • Malattie disimmuni. La diagnostica e la terapia di questo gruppo di affezioni e, segnatamente della sclerosi multipla, della malattia di Guilleme-Barrè, della miastenia e di alcune forme più rare (tra cui l’encefalopatia di Rasmussen) si avvantaggiano del contributo di laboratori avanzati e di terapie innovative come l’emaferesi. • Malattie neuromuscolari. L’Istituto è punto di raccolta di miopatie e di neuropatie periferiche genetiche ed acquisite alla cui diagnostica contribuiscono metodiche neuropatologiche, neurofisiologiche, biochimiche e biomolecolari secondo protocolli cui i gruppi dell’Istituto hanno dato importanti contributi. Aspetto qualificante dell’attività del dipartimento è la dimensione collaborativa che consente un approccio multidisciplinare alla patologia neurologica. Un supporto particolarmente importante viene dalle strutture diagnostiche (in particolare Neuroradiologia, Neurofisiologia, Neuropsicologia e Neurobiologia Clinica) e riabilitative che, già ampiamente sviluppate in ambito pediatrico dalla UO Neurologia dello Sviluppo, sono ora oggetto di un piano di rilancio anche per la neurologia dell’età adulta. 63 UNITÀ OPERATIVA NEUROLOGIA I ■STAFF Disturbi del Movimento Dirigenti medici, neurologi Francesco Carella: [email protected]; tel 02 2394-2370 Luigi Romito: [email protected]; tel 02 2394-2448 Paola Soliveri: [email protected]; tel 02 2394-2368 Daniela Testa: [email protected]; tel 02 2394-2730 ■DIRETTORE: ALBERTO ALBANESE Laureato in Medicina e Chirurgia, specialista in neurologia e in psichiatria, Alberto Albanese è professore di Neurologia presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore. Ha diretto l’Istituto di Neurologia dell’Università di Losanna, prima di rientrare in Italia per dirigere l’unità di Neurologia 1 dell’Istituto Besta. Ha coperto ruoli di rilievo presso numerose società scientifiche neurologiche, è stato Presidente dell’Associazione Italiana per lo Studio del Sistema Neurovegetativo ed è Presidente eletto dell’Associazione Italiana per i Disordini del movimento e la Malattia di Parkinson (entrambe aderenti alla Società Italiana di Neurologia), è membro d’onore della Société Française de Neurologie, Presidente della European Dystonia Research Group, e Direttore scientifico dell’Associazione Italiana per la Ricerca sulla Distonia. Oltre all’insegnamento di ruolo, Alberto Albanese dirige il Corso Master di secondo livello su “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” (che si tiene presso l’Istituto Besta) ed è professore a contratto presso la scuola di specialità di Neurologia dell’Università di Milano Bicocca. È membro del comitato di esperti del Consiglio Superiore di Sanità del Ministero della Salute. È autore di numerosissimi articoli scientifici su riviste internazionali, di 1 volume monografico, di alcuni libri video e di capitoli di volumi. È moderatore o relatore nei principali congressi neurologici nazionali e internazionali, ha organizzato diversi simposi e cura l’incontro annuale “Milano Parkinson”. Ha ricevuto finanziamenti per la ricerca scientifica dal Ministero della Salute, dal MIUR, dal Telethon, dal CNR, dal British Council, e dal Fondo nazionale svizzero della ricerca. Attualmente coordina il progetto nazionale del MIUR dal titolo “Neurostimolazione del globo pallido nella distonia primaria cervicale”. [email protected] ■RIFERIMENTI GENERALI Tesisti e specializzandi Francesca Del Sorbo, medico Cecilia Marelli, medico Elisabetta Forapani, medico Infermieri professionali Franco Andreini (Infermiere Coordinatore), Margareth Bergantin, Luigi Cardellino, Stefania Congiusta, Massimiliano Lupo, Francesco Nocente, Maddalena Russu, Ruiz Manzano Rosario Infermieri generici Rosa Di Donato, Maddalena Russu OSS Dora Vogel Terapista della riabilitazione Barbara Reggiori (coordinatore), Roberta Cazzaniga, Leila Parma ■OFFERTA ASSISTENZIALE 64 Consulenti Franco Molteni, fisiatra OTA Rosa Daloiso, Antonio Fredda, Palmorocco Veneziano Segreteria e direzione: tel 02 2394-2552, fax 02 2394-2539; [email protected] Divisione di degenza: tel 02 2394-2458, 02 2394-2380 Sevizio di riabilitazione e recupero funzionale adulti; tel 02 2394-2244 La divisione comprende 14 letti di degenza. Sono ricoverati sia pazienti con problemi di neurologia generale, che pazienti con disturbi del movimento (complessivamente costituiscono circa i due terzi del totale). L’offerta ambulatoriale è specificamente rivolta ai pazienti con disturbi del movimento o con malattie neurologiche degenerative croniche. I pazienti - sia ambulatoriali che ricoverati - sono seguiti per protocolli diagnostici e terapeutici. La diagnosi è posta sulla base dei criteri di consenso internazionali, soprattutto per quanto riguarda le diverse sindromi parkinsoniane, che frequentemente sono difficili da classificare in modo univoco. Il follow-up viene proposto con periodicità legate ai problemi diagnostici ed alle esigenze terapeutiche. L’unità effettua anche un ampio numero di sperimentazioni cliniche, sia per protocolli di ricerca che di registrazione, e collabora - in questo - con il Clinical Trial Center dell’Istituto. Borsisti e contrattisti Sylvie Piacentini, psicologo: [email protected] tel 02 2394-2704 Rosa Versaci, psicologo Roberto Cordella, psicologo Daniela Calandrella, neurologo Collaboratori amministrativi Anna Moiana, Marina Vitali ■ELENCO ATTIVITÀ ■CENTRI DI RIFERIMENTO • Huntington Study Group • European Multiple System Atrophy Study Group • European Parkinson’s Disease Association • Parkinson Italia • Associazione Italiana per la Ricerca sulla Distonia ■ATTIVITÀ AMBULATORIALE • Per la malattia di Parkinson - CUP tel 02 7063-1911 • Per i movimenti involontari - CUP tel 02 7063-1911 • Per la malattia di Huntington - tel 02 2394-2498 • Per il trattamento con tossina botulinica - tel 02 2394-2237 • Per la malattia dei motoneuroni - CUP tel 02 7063-1911 • Laboratorio di neuropsicologia clinica • Laboratorio per il sistema nervoso autonomo • Laboratorio di analisi del movimento • Laboratorio di monitoraggio fisiologico intraoperatorio • Sevizio di riabilitazione e recupero funzionale adulti • Ambulatorio per il trattamento con tossina botulinica • Ambulatori per le malattie neurologiche degenerative: malattia di Parkinson, sindromi parkinsoniane, distonia, malattia di Huntington, sclerosi laterale amiotrofica ■ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA ATTIVITÀ CLINICA Laboratorio di neuropsicologia clinica Il laboratorio di Neuropsicologia clinica svolge attività diagnostica dei disordini cognitivi, sia su pazienti ricoverati (provenienti da diverse divisioni dell’Istituto) che ambulatoriali. Gli obiettivi principali sono: (1) contribuire alla diagnosi differenziale mediante l’applicazione di protocolli diagnostici appropriati a ciascuna patologia; (2) porre l’indicazione per terapie sperimentali, con particolare riferimento alle terapie chirurgiche di neurostimolazione profonda; (3) determinare e documentare formalmente gli effetti di lesioni cerebrali sul funzionamento cognitivo ed emozionale; (4) fornire un quadro riassuntivo sulla qualità delle disfunzioni cognitive (attraverso la valutazione delle funzioni compromesse e di quelle residue); (5) documentare le alterazioni cognitive lievi (altrimenti non rilevabili). Alla valutazione neuropsicologica si aggiunge una valutazione psicologica, che ha come obiettivo l’approfondimento di particolari aspetti legati alle malattie neurologiche degenerative. Laboratorio del sistema nervoso autonomo Questo laboratorio è attivo dal 2003 e consente di valutare la funzionalità del sistema nervoso autonomo mediante lo studio della reflettività simpatica e parasimpatica cardiovascolare. È dotato di apparecchiature moderne per la misurazione non invasiva delle variazioni di risposta cardiaca. È disponibile anche la possibilità di misurazione telemetrica in pazienti deambulanti. Nel corso dell’anno 2004 sono stati effettuati quasi 2000 esami completi, che hanno permesso di creare un data base clinico molto ampio. Laboratorio di analisi del movimento Questa attività , svolta in collaborazione con il Dipartimento di Bioingegneria, presso il laboratorio di cinematica diretto dal Prof. Crivellini del Politecnico di Milano, rientra nell’obiettivo di caratterizzare analiticamente i disturbi del movimento osservati presso la nostra unità . Sono in particolare oggetto dell’analisi i pazienti con malattia di Parkinson e con distonia candidati ad impianti di neurostimolazione stereotassica. Laboratorio di monitoraggio fisiologico intraoperatorio Questa attività , avviata nel 2003, consente di migliorare la precisione con cui si raggiunge il bersaglio nel corso di posizionamento stereotassico di elettrodi di neurostimolazione cerebrale. I dati elettrofisiologici raccolti sono analizzati per identificare correlazioni clinicofunzionali. La nostra unità collabora con la Neurochirurgia 3 nell’ambito del team multidisciplinare. Sevizio di riabilitazione e recupero funzionale adulti Il servizio svolge attività di neuroriabilitazione generale per i pazienti in regime di ricovero (per tutte le unità dell’Istituto) e di neuroriabilitazione speciale per pazienti ambulatoriali. Ci si avvale della consulenza di un fisiatra di provata esperienza, il dottor Franco Molteni, che opera presso la Clinica “Villa Beretta” di Costamasnaga, che effettua le visite ambulatoriali e segue i pazienti con disturbi del movimento. Ambulatori per le malattie neurologiche degenerative: malattia di Parkinson, sindromi parkinsoniane, distonia, malattia di Huntington, sclerosi laterale amiotrofica 65 Questi ambulatori rappresentano una delle attività storiche dell’Istituto, che punta all’eccellenza nel campo delle malattie neurologiche degenerative. L’unità effettua la diagnosi clinica e strumentale, avvalendosi dell’unità di degenza, dei laboratori specializzati e del day hospital. Sono disponibili tutte le terapie attualmente approvate e in corso di studio; vi è inoltre l’expertise per consulenze sui casi familiari e sulle nuove prospettive terapeutiche. Ambulatorio per il trattamento con tossina botulinica Questo ambulatorio rappresenta uno dei primi ambulatori sulla tossina botulinica aperti in Italia. Vengono seguiti pazienti con diverse forme di distonia (cranica, cervicale, degli arti) e di spasticità , oltre ai pazienti con emispasmo facciale. Nel corso del 2004 sono stati effettuati circa 1000 trattamenti con tossina botulinica. Un apparecchio elettromiografico consente l’infiltrazione dei muscoli sotto guida EMG, nei casi in cui è necessario un posizionamento particolarmente preciso. ATTIVITÀ DI RICERCA Clinica-genetica dei disturbi del movimento Nel corso del 2004 è proseguito lo studio dei disturbi del movimento di origine genetica, in collaborazione con le unità di biochimica e genetica e di neuropsichiatria infantile. È ormai eseguita di routine l’indagine genetica per alcune forme di malattia di Parkinson ad esordio giovanile (es. PARK2, PARK7), distonia da torsina (DYT1), distonia responsiva alla levodopa (DYT5) e malattia di Huntington. È attualmente possibile eseguire presso i nostri laboratori l’indagine per la ricerca genetica per la malattia di Hallervorden-Spatz (gene PANK2), oltre che per altre malattie da accumulo di ferro (come la neuroferritinopatia). È stato ampliato lo spettro dei geni indagati per la malattia di Parkinson ad esordio giovanile, in seguito alle recenti scoperte del gene PINK1 (PARK6) e dardarina (PARK8). Impiego della neurostimolazione nei disturbi del movimento Nel corso del 2004 è stato avviato il progetto di rilevanza nazionale “Neurostimolazione del globo pallido nella distonia primaria cervicale”. Il nostro Istituto coordina gli altri centri italiani coinvolti (Roma-Gemelli, RomaSapienza, Bari). L’attività è stata concentrata sulla determinazione delle caratteristiche cliniche dei pazienti con distonia primaria cervicale e candidabili all’impianto di neurostimolatori del globo pallido interno. Alla fine del 2004 risultano arruolati per il protocollo 5 pazienti distonici che sono stati tipizzati dal punto di vista clinico (valutazione delle caratteristiche semeiologiche, somministrazione delle scale di valutazione clinica, valutazione delle performances neuropsicologiche e cognitive, studi morfologici cerebrali tramite RM). Un paziente è già stato sottoposto ad impianto presso l’Istituto Neurologico Besta, divisione di Neurochirurgia III; durante l’intervento chirurgico è stata effettuata la registrazione tramite microelettrodi dell’attività intracerebrale. Il paziente sta attualmente effettuando la valutazione dell’efficacia in 66 doppio cieco, presso il centro di Roma-Gemelli. Nel corso del 2004 è inoltre proseguito il progetto sulla valutazione delle risposte fisiologiche di popolazioni neuronali in corso di intervento stereotassico per impianto di neurostimolazione. Sono stati raccolti i dati delle registrazioni fisiologiche intra-operatorie mirate al nucleo subtalamico, al globo pallido e all’ipotalamo, per valutare le correlazioni tra somatotopia dell’attività fisiologica e topografia/caratteristiche dei sintomi clinici osservati. Nell’ipotalamo è stata anche effettuata un’analisi della frequenza, del pattern di scarica e del dominio temporale del pattern di scarica dei neuroni. I dati preliminari indicano un’organizzazione topografica del nucleo posteriore dell’ipotalamo di tipo omolaterale, ma non contralaterale. Tutti questi dati sono stati organizzati e presentati a Jesi in occasione della seconda riunione annuale del gruppo di studio sulla stimolazione cerebrale profonda. Cinematica dei disturbi del movimento Nel corso del 2004 è proseguito il progetto sull’analisi cinematica nello studio dell’effetto della levodopa e della stimolazione cerebrale profonda sui movimenti assiali, prossimali e distali dei pazienti parkinsoniani. Gli esperimenti si svolgono presso il laboratorio di cinematica del Dipartimento di Bioingegneria del Politecnico di Milano e sono stati approvati dal Comitato etico dell’Istituto. L’obiettivo dello studio è quello di confrontare l’effetto della levodopa con quello della neurostimolazione cerebrale profonda su movimenti di diverso tipo effettuati dai pazienti parkinsoniani. Nel corso del 2004 sono stati valutati 8 pazienti per quanto riguarda la stimolazione farmacologica con levodopa e 2 pazienti dopo l’impianto degli stimolatori, a distanza di circa 6 mesi dall’impianto. Sindromi parkinsoniane atipiche È proseguito il follow-up clinico dei parkinsonismi degenerativi, con particolare attenzione per l’organizzazione motoria, lo studio neuropsicologico delle funzioni esecutive di tipo frontale e l’analisi del profilo comportamentale. Sono stati esaminati pazienti con malattia di Parkinson, con paralisi sopranucleare progressiva, con degenerazione corticobasale, con atrofia multisistemica (variante parkinsoniana) e con demenza da corpi di Lewy. I dati raccolti hanno dimostrato una prevalenza dei disordini aprassici e di elaborazione dei movimenti complessi nella degenerazione corticobasale. La paralisi sopranucleare progressiva dimostra una maggior incidenza di disfunzioni frontali, mentre la demenza da corpi di Lewy ha un’elevata incidenza di disordini psichiatrici (prevalentemente depressione e disturbi psicotici). La malattia di Parkinson e l’atrofia multisistemica mostrano un profilo simile di alterazioni cognitive, con prevalenti segni di disfunzione frontale. Lo sviluppo ulteriore della ricerca sarà mirato a stabilire correlazioni tra i parametri motori e cognitvi e con i dati di neuroimmagine funzionale. Neuropsicologia clinica Nel corso del 2004 sono proseguiti i progetti di studio sui pazienti affetti da malattie dei gangli della base, secondo le seguenti linee: tipizzazione della sindrome disesecutiva, effetto priming e studio della personalità . Protocolli di riabilitazione per pazienti con disturbi del movimento. Il trattamento riabilitativo delle distonie cervicali di torsione consente di realizzare una sinergia fra i trattamenti farmacologici (in particolare, i blocchi neuromuscolari selettivi con tossina botulinica) e un esercizio terapeutico in grado di migliorare le condizioni morfostrutturali (viscoelastiche, in primo luogo) dei muscoli sottoposti ad infiltrazione. Questo approccio consente di ridurre le alterazioni muscolari, posturali secondarie a compensi patologici, di istruire il paziente sulle modalità di controllo funzionale dei segmenti corporei colpiti, durante le attività di vita quotidiana e le attività lavorative. Le finalità del trattamento sono: incrementare il periodo intercorrente tra i trattamenti con tossina botulinica, incrementare l'efficacia di ciascun trattamento, ridurre i compensi posturali patologici del rachide, migliorare globalmente la qualità di vita. Riabilitazione nella malattia di Parkinson L’attività è svolta in modo mirato, per valutare problemi: (1) dolore da patologia articolare (sono valutate le problematiche dolorose miofasciali ed articolari e sono impostati i programmi terapeutici farmacologici e di verifica della possibilità d’intervento con esercizi specifici; (2) ricondizionamento fisico (previa accurata valutazione funzionale, si individuano gruppi omogenei su cui attuare un programma di allenamento fisico, oltre che esercizi indirizzati alla disabilità specifica). Le finalità dei due programmi sono, rispettivamente: (1) ridurre la disabilità da problematiche articolari, (2) incrementare l'autonomia funzionale. In entrambi i casi è possibile migliorare la qualità di vita. Sclerosi laterale amiotrofica Le condizioni di nutrizione dei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica sono state studiate mediante la raccolta di misure antropometriche e la valutazione dell’impedenza bioelettrica. Le ricerche sono state effettuate in collaborazione con l’Unità di Pneumologia Riabilitativa dell’Istituto INRCA di Castelnuovo. È stata seguita la progressione dei parametri misurati in rapporto al deficit respiratorio che caratterizza la malattia. ■COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Hôpital Pitié-Salpêtrière, Università degli studi di Parigi (Prof. Bruno Dubois) • Istituto di Neurologia Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma (Prof. Pietro Tonali) • IRCSS G. Mendel, Roma (Prof. Enza Maria Valente) • Dipartimento di Bioingegneria del Politecnico di Milano (Prof. Crivellini) • Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica, Azienda Ospedaliera “San Martino”, Università degli studi di Genova (Prof. Schenone) • Fondazione Maugeri di Veruno (Dott. Tardone) • Clinica Neurologica dell’Università di Basilea (Prof. Steck) • Istituto di Farmacologia Clinica dell’Università di Firenze • Istituto di Clinica Neurologica dell’Università di Brescia • Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano e Bergamo • Clinica Neurologica e Genetica Umana dell’Università di Genova • Clinica Neurologica dell’Università di Verona • Clinica Neurologica dell’Università di Bologna • Centro di Scienza Cognitiva, Università degli Studi e Politecnico di Torino • Istituto di Psicologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano • Centro di Pneumologia Riabilitativa dell’INRCA di Casatenovo • Associazione Italiana Sindrome di Tourette e disturbi correlati (AIST) di Bergamo ■ATTIVITÀ DIDATTICA Alberto Albanese • Docente titolare di Neurologia presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore, sede di Milano. • Direttore del Corso Master di secondo livello su “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” dell’Università Cattolica del Sacro Cuore. • Docente di Neurologia presso la Scuola di specializzazione in Neurologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università Cattolica del Sacro Cuore. • Docente di Neurologia presso la Scuola di Diploma universitario di Tecnico di Neurofisiopatologia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore. • Docente presso la Scuola di Specializzazione in Neurologia, Università degli Studi di Milano-Bicocca • Il Prof. Albanese segue regolarmente con la propria équipe studenti che preparano tesi di laurea specialistica, sia in medicina e chirurgia che in scienze motorie • Presso la divisone di Neurologia I e il servizio di rieducazione funzionale per adulti vengono ospitati stage curricolari di studenti iscritti al corso di Laurea Specialistica in Scienze e Tecniche delle Attività Motorie Preventive e Adattative presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore Francesco Carella • Docente presso il Corso Master di secondo livello su “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” dell’Università Cattolica del Sacro Cuore Sylvie Piacentini • Docente di Scienze e tecniche neuropsicologiche presso l’Università degli Studi Politecnico di Torino, Centro di Scienza cognitiva, Facoltà di Psicologia. Docente presso il Corso Master di secondo livello su “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” dell’Università Cattolica del Sacro Cuore Paola Soliveri • Docente presso il Corso Master di secondo livello su 67 “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” dell’Università Cattolica del Sacro Cuore Luigi Romito • Docente presso il Corso Master di secondo livello su “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” dell’Università Cattolica del Sacro Cuore Barbara Reggiori • Docente presso il Corso di Diploma universitario in Fisioterapia dell’Università Vita e Salute di Milano ■ORGANIZZAZIONE EVENTI 09 Ottobre 2004, Convegno Milano Parkinson ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE 1. Bentivoglio AR, Ialongo T, Contarino MF, Valente EM, Albanese A. Phenotypic characterisation of DYT13 primary torsion dystonia. Movement Disorders 2004, 19: 200-206. 2. Valente EM, Abou-Sleiman PM, Caputo V, Muqit MMK, Harvey K, Gispert S, Ali Z, Del Turco D, Bentivoglio AR, Healy DG, Albanese A, Nussbaum R, Gonzales-Maldonado R, Deller T, Salvi S, Cortelli P, Gilks WP, Latchman DS, Harvey RJ, Dallapiccola B, Auburger G, Wood NW. Hereditary Early-Onset Parkinson’s Disease Caused by Mutations in PINK1. Science 2004, 304: 1158-1160. UNITÀ OPERATIVA NEUROLOGIA II Neuro-oncologia ■DIRETTORE: AMERIGO BOIARDI Laurea con lode nel 66 - Specialità in cardiologia nel 68 - Specialità in neurologia e psichiatria con lode nel 71 - Primario neurologo dal 93 presso l’Istituto Neurologico - Stage nel 89 presso il Moffitt Hospital USF California - Dal 2000 capo del dipartimento funzionale di neurooncologia dell’Istituto Neurologico C. Besta. Responsabile di programmi di ricerca clinica sponsorizzati dal Ministero della Sanità . Partecipazione attiva in diversi trials internazionali in campo neuro-oncologico. Relatore in molti congressi nazionali ed internazionali. Direttore di 4 corsi di aggiornamento specialistico per neurologi neurochirurghi e radiologi in collaborazione con ll’Accademia Nazionale di Medicina in ambito neurooncologico dal 99 al 2002. Provider presso il Ministero della Sanità di corsi ECM dal 2001. Co-responsabile nazionale nella commissione ECM per l’aggiornamento in neuro-oncologia dal 2002. Ha pubblicato più di 150 lavori su riviste nazionali ed internazionali, con riferimento al tema specificio della neuro-oncologia. Autore del libro “La terapia dei tumori cerebrali maligni dell’adulto e del bambino” ed Springer Verlag Milano 2002. Da qualche anno è reponsabiile di trattamenti innovativi, con una strategia terapeutica che mira a concentrare direttamente sul tumore i vari chemioterapici aumentandone localmente l’efficacia e con riduzione della tossicità sistemica. Ha contribuito a rendere sistematica la definizione genetica del tumore per la scelta di protocolli terapeutici differenziati e piu’ specifici. [email protected] 3. Valente EM, Salvi S, Ialongo T, Marongiu R, Elia AE, Caputo V, Romito L, Albanese A, Dallapiccola B, Bentivoglio AR. PINK1 mutations are associated with sporadic early onset parkinsonism. Annals of Neurology 2004, 56: 336-341. 4. Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschl G, De Deyn PP, Durif F, Kulisevsky J, van Laar T, Lees A, Poewe W, Robillard A, Rosa MM, Wolters E, Quarg P, Tekin S, Lane R. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson’s disease. New England Journal of Medicine 2004, 351: 2509-2518. 5. Testa D, Lovati R, Ferrarini M, Salmoiraghi F, Filippini G. Survival of 793 patients with amyotrophic lateral sclerosis diagnosed over a 28-year period. ALS 2004, 5: 208-212 ■RIFERIMENTI GENERALI Segreteria divisionale: tel 02 23942 440-551 Day Hospital: tel 02 23942 753 Infermiere Coordinatore: tel 02 23942 444 ■OFFERTA ASSISTENZIALE La divisione di neuro-oncologia clinica risponde alle richieste dell’utenza mensilmente con circa 120 ricoveri ordinari, 60 accessi in regime di DH e 100 consulenze neuro-oncologiche con un’attesa per queste ultime di non più di 72 ore. L’ambulatorio dedicato alla patologia tumorale è organizzato in collaborazione con i radioterapisti per il follow-up di alcuni tipi tumorali e per i secondarismi cerebrali. L’attività assistenziale della Divisione si è meglio qualificata con il sostegno permanente di uno psicologo che, oltre alla valutazione della qualità della vita dei pazienti oncologici, presta la sua competenza per il supporto psicologico dei pazienti ed eventualmente del loro nucleo familiare. Si rende disponibile anche per migliorare l’atteggiamento assistenziale di tutta l’equipe infermieristica della divisione, per meglio cogliere e soddisfare i bisogni dei pazienti. Il 60% dell’utenza proviene da fuori regione e, per migliorare l’offerta assistenziale, la neuro-oncologia si è dotata di una foresteria per i parenti dei pazienti. È in corso di sperimentazione anche una iniziativa, supportata dalla Regione Lombardia e da una Fondazione non profit, che mette a disposizione per gli stessi pazienti neuro-oncologici una casa “protetta “ in grado di accogliere paziente e familiare in tutte le occasioni in cui non sia indispensabile un ricovero ospedaliero. L’iniziativa ha successo con il 95% di 68 occupazione della struttura dedicata. La Regione Lombardia vede molto favorevolmente questa iniziativa che, oltre a costituire un importante servizio socio-assistenziale, permette l’accesso a trattamenti in regime ambulatoriale o di DH o trattamenti di radioterapia ad una popolazione che per la lontananza o perchè non autosufficiente, avrebbe avuto difficoltà a continuare le terapie. Prenotazioni per visite ambulatoriali: tel CUP: 02 70631911 ■STAFF Dirigenti medici, Neurologi Andrea Salmaggi: [email protected] Antonio Silvani: [email protected] Marica Eoli: [email protected] Elena Lamperti: [email protected] Angelo Sghirlanzoni: [email protected] 69 Borsisti Anna Fiumani, medico neurologo Claudio Lucchiari, psicologo Marco De Rossi, medico Chiara Calatozzolo, CTF Specializzando in neurologia Andrea Botturi Infermieri professionali Angela Maria Gilardoni (Infermiere Coordinatore), M. Rosaria De Souza, Alberta Giardini, M. Rosaria Laudisio, Silvia Stefani, Nadia Schiavon, Tiziana Pini, Giacomina Mapelli, Silvia Stefanini, Ines Reimar Cubria, Gabriel Naranyo Munoz, Patrizia Nastasi, Gabriel Diez, Costanza Mazon OTA Antonietta Basilico, Vincenza Zaccagna, Giuseppe Zagarrio, Barbara Marcellino, Ivana Longo, Antonia Teofilo ■ELENCO ATTIVITÀ • Neuro-oncologia: resp. Amerigo Boiardi, tel 02 23942342; [email protected] • Immuno-neuro-oncologia: resp. Andrea Salmeggi tel 02 23942440; [email protected] • Sperimentazione di nuovi farmaci e di nuove vie di somministrazione: resp. Antonio Silvani tel 02 23942551-2440; [email protected] • Genetica e trials clinici: resp Marica Eoli tel 02 23942440 - 2551 • Archiviazione e valutazione dati: Elena Lamperti tel 02 23942440 - 2551 ■ATTIVITÀ DI RICERCA L’Attività di eccellenza della neuro-oncologia clinica è costituita dalla combinazione di due momenti diagnostico-terapeutici: a) tipizazione genomica in ambito neuro-oncologico laboratorio di neuro-oncologia sperimentale b) trattamento chemioterapico intratumorale nei glomi maligni La nostra strategia di integrazione di trattamenti post chirurgici per i pazienti con glioma maligno e non solo, si è sempre focalizzata nel tentativo di controllare localmente la recidiva del tumore. In particolare sono state migliorate le proposte terapeutiche che si basano sull’inoculo locale di farmaci e di radioisotopi. Da quest’anno è fattibile, per ogni paziente che rientri nel protocollo terapeutico, uno studio preliminare di tipo genetico per fornire un preciso indice prognostico finalizzato ad un protocollo di terapia personalizzato. Il Laboratorio di Neuro-Oncologia Sperimentale esegue le seguenti analisi genetiche: • Studio di perdita di eterozigosi (loss of heterozigosity, LOH) in Gliomi - Nei gliomi si valuta lo stato di eterozigosi 70 dei cromosomi 1p, 10q, 17p e 19q. LOH 1p è predittiva di chemiosensibilità in oligodendrogliomi (40-90%) e oligoastrocitomi (44%), è spesso associata a LOH 19q ed a prolungata sopravvivenza. LOH 10q è un marcatore prognostico negativo nei gliomi di alto grado (frequenza del 60-85%) ed è associato ad una ridotta aspettativa di sopravvivenza (in 10q mappano diversi oncosoppressori). LOH 17p è un marcatore prognostico negativo (mappa il gene oncosoppressore TP53) nel 50% circa degli astrocitomi di II e III grado. Un prossimo impegno specifico mira allo studio dei profili di alterazioni genetiche ed epigenetiche (metilazione di MGMT) dei gliomi di grado II e III, per selezionare i casi che devono essere trattati in modo piu’ aggressivo. • Studio di metilazione del promotore del gene MGMT in Gliomi Il gene O6-metilguanina-DNA metiltransferasi (MGMT) codifica per una proteina che ripara il DNA rimuovendo i legami tra filamenti complementari di DNA creati dagli agenti alchilanti. La formazione di tali legami può causare la morte per apoptosi della cellula tumorale. Attraverso questo meccanismo MGMT causa resistenza ai farmaci alchilanti usati nel trattamento dei gliomi. Quando la metilazione del promotore del gene MGMT ne blocca l’espressione il tumore diventa quindi sensibile al chemioterapico alchilante. La metilazione del promotore di MGMT è associata ad una prognosi migliore. La valutazione della metilazione del promotore di MGMT può fornire un’utile predizione della risposta del tumore agli agenti alchilanti. • Valutazione quantitativa dell’amplificazione del gene EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) in Glioblastomi • Ricerca di mutazioni del gene TP53 con DHPLC (Denaturing High Performance Liquid Chromatography) in gliomi di grado diverso. • Studio di perdita di eterozigosi (LOH) in Meningiomi La strategia terapeutica per i glomi maligni recurrent ed anche primitivi consiste nella combinazione di un trattamento con temozolomide per via sistemica associato a chemioterapici iniettati localmente tramite serbatoio di Ommaya (si utilizzano diversi chemioterapici, nitrosouree quali l’ACNU, derivati dell’antracendione quale il mitoxantrone, composti del platino quali il cis-platino e derivati delle antracicline quali la doxorubicina veicolata tramite liposomi, inibitori della topoisomerasi I quali l’irinotecano).I protocolli clinici sono stati ottimizzati dopo valutazione preliminare in vitro ed in vivo su modello animale dell’ attività sinergica dei chemioterapici da utilizzare sia localmente, tramite il serbatoio posizionato direttamente nel tessuto tumorale che per via sistemica. L’esperienza acquisita è promettente: a) i trattamenti sono fattibili senza significativi effetti collaterali; b) il trattamento non comporta preparazioni particolari ed è somministrabile in day hospital; c) i trattamenti con inoculo loco regionale di farmaci sono efficaci, nei glomi maligni permettono un aumento della sopravvivenza del 50-80% rispetto ai trattamenti tradizionali. Una valutazione statistica dei risultati ottenuti evidenzia che l’opzione di un trattamento loco regionale ha il valore di aspetto prognostico statisticamente significativo nel trattamento dei gliomi maligni. Sono in corso anche trattamenti locali con chemioterapici somministrati tramite il sistema della convection enhanced delivery, che avviene mediante microinfusione continua con micropompa a pressione costante per permettere una più ampia distribuzione del chemioterapico nel contesto del tessuto tumorale. Studi preclinici ed istopatologici hanno sottolineato la sicurezza e l’efficacia della convection enhaced delivery. Sempre nel tentativo di concentrare l’azione terapeutica solo sulla lesione tumorale, tramite serbatoio di Ommaya sono ormai routinari i trattamenti combinati che prevedono l’associazione di chemioterapici e di radioimunoterapia (RIT con un anticorpo monoclonale verso la tenascina cui è associato il radioisotopo Y90) direttamente sul tumore (in collaborazione con l’Istituto Oncologico Europeo). • Ricerche di laboratorio con possibilità di prossime applicazioni cliniche riguardano la Vaccinazione con endotelio xenogenico in modelli animali di glioma maligno. L'immunoterapia è considerata una promettente terapia antitumorale alternativa, da associare alle terapie convenzionali. Tuttavia uno dei limiti di questo approccio consiste nella elevata instabilità degli antigeni presenti sulle cellule tumorali. L'impiego di cellule endoteliali come vaccino offre il vantaggio di una maggiore stabilità nell'espressione antigenica rispetto alle cellule tumorali. Un lavoro apparso nel 2000 su Nature Medicine (Wei, 2000) ha dimostrato l'efficacia di una vaccinazione con cellule endoteliali xenogeniche attivamente proliferanti nel ridurre la crescita di diversi tipi di tumore in un modello murino. Una immunoterapia con cellule endoteliali xenogeniche potrebbe essere indicata anche nel controllare la crescita di gliomi maligni, che sono caratterizzati da una elevata vascolarizzazione. Esperimenti preliminari di vaccinazione con cellule endoteliali di aorta bovina (BAECs) eseguiti nel nostro Laboratorio nel corso del 2003 in ratti Fisher, hanno dimostrato assenza di effetti collaterali e di lesioni a livello dei principali organi ed una riduzione della crescita di un gliosarcoma di ratto in un modello sottocute. Si prevede di ampliare la casistica del modello di glioma sottocutaneo (linea 9L di gliosarcoma di ratto) analizzando 3 gruppi di animali (gruppo 1: animali con tumore, non vaccinati; gruppo 2: animali con tumore e vaccinati, gruppo 3: animali senza tumore, vaccinati), per confermare i risultati ottenuti. La vaccinazione verrà eseguita con BAECs in attiva proliferazione (4 somministrazioni settimanali di 5x106 BAECs fissate con paraformaldeide al 4%). Inoltre si eseguiranno esperimenti con inoculo intracerebrale di 5.104 cellule 9L e successiva vaccinazione con BAECs. Questo disegno sperimentale è infatti più simile alla situazione in vivo nell'uomo. Si prevede inoltre di applicare questo approccio anche ad un modello murino di glioblastoma (GL 251) in associazione con una terapia locoregionale con inibitori dell'angiogenesi (PEX), che si è già dimostrata, in esperimenti condotti dal Dr Bello (Università di Milano), in grado di inibire la crescita tumorale in modo significativo. Sieri degli animali trattati e dei controlli verranno testati per la eventuale presenza di immunoglobuline in grado di riconoscere antigeni endoteliali eterologhi. Inoltre la eventuale presenza di infiltrati di cellule immunitarie verrà valutata mediante immunoistochimica. Infine sarà valutata la densità dei microvasi nel contesto del tumore. • Uno studio clinico seriato delle fluttuazioni di fattori plasmatici coinvolti nella predisposizione a trombosi venose profonde in pazienti con glioma di alto grado è in corso per indagarne l’eziopatogenesi ed eventualmente proporre una profilassi. Nel corso del 2004 è stata studiata la capacità di colture primarie (10) derivate da gliomi di produrre mRNA e rilasciare nel sovranatante fattori coinvolti nella coagulazione-angiogenesi (VEGF, tPA, PAI-1, lp(a)); i dati hanno evidenziato che le cellule di glioma sono in grado di produrre e rilasciare tutti questi fattori, ad eccezione di lp(a). I dati sono stati confermati dalla analisi immunoistochimica condotta su 22 pezzi operatori. Lo studio seriato dei livelli plasmatici dei fattori della coagulazione è stato condotto in 31 pazienti ed ha mostrato che l’intervento chirurgico (resezione parziale) non è in grado di ridurre significativamente i livelli plasmatici di VEGF, PAI-1, tPA. Uno dei pazienti ha presentato una DVT durante il follow-up; in questo paziente erano presenti livelli plasmatici particolarmente elevati di VEGF, tPA e PAI-1. Al controllo a 4 mesi, i livelli plasmatici di PAI-1 aumentavano significativamente rispetto ai valori preintervento. Il supporto psicologico nell’attività quotidiana di assistenza neuro-oncologica contribuisce al miglioramento della qualità di vita del paziente e dei familiari che più sono coinvolgono nell’assistenza. L’esperienza continua sviluppando il tema “Qualità di vita ed aspetti psico sociali del paziente con glioma maligno e relativo nucleo familiare: validazione questionario Caregiver Reaction Assessment” (CRA, Given et. Al, 1992). A tal fine è innanzitutto necessario disporre di protocolli, possibilmente di facile e veloce applicazione, in grado di indicare allo staff medico le situazioni di difficoltà che possono avere importanti ricadute sulla salute del sistema familiare e quindi sui vari membri, paziente compreso. Ciò può essere ottenuto attraverso questionari self-report, che il paziente può compilare in autonomia. L’applicazione di questi strumenti in modo sistematico, può così permettere di avere maggiormente sottocontrollo la situazione relazionale ed emotiva della famiglia presa in carico. Un utile strumento in questo senso è il questionario Caregiver Reaction Assessment (CRA, Given et. Al, 1992), sviluppato in America e utilizzato in diversi paesi in relazione a pazienti oncologici e con patologie croniche. La traduzione della versione italiana ottenuta in lingua originale (backtranslation) verrà confrontata con la versione originale. 71 Eventuali differenze significative comporteranno una revisione della traduzione italiana al fine di renderla conforme all’originale. La scala verrà somministrata ad un campione di pazienti oncologici presenti nel reparto di neuro-oncologia. L’analisi della struttura fattoriale (analisi delle componenti principali), l’analisi della consistenza interna (alfa di Cronbach) e l’analisi della validità di costrutto tramite il confronto delle sottoscale della CRA verrà effettuata con test specifici adeguatamente validati (indice di correlazione di Pearson) ■COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Unità operative di: Radioterapia, Radiologia • Neuropatologia, Laboratorio Analisi e Dipartimento di Neurochirurgia dell’Istituto “C.Besta”. • Medicina Nucleare IEO Milano • Servizio di Psicologia Istituto Nazionale dei Tumori di Milano • Dipartimento di Farmacologia Clinica Università di Pavia • Neuropatologia Università di Torino ■ATTIVITÀ DIDATTICA Amerigo Boiardi • Lezioni di neurooncologia presso la scuola si specialità di radioterapia Università di Milano Organizazione eventi • Corso aggiornamento neurologi, neurochirurghi, biologi radioterapisti “la BBB nelle malattie neurologiche, fisiopatologia e prospettive terapeutiche” settembre 2004 Castellanza ECM medici • Corso aggiornamento per neurologi, neurochirurghi, radioterapisti ed oncologi sul tema neuro-oncologia Istituto Besta ed Accademia Nazionale di Medicina, Direttori Boiardi-Broggi novembre 2004 Hotel novotel Niguarda Milano. ECM Medici UNITÀ OPERATIVA NEUROLOGIA III Cefalee e Malattie Cerebrovascolari ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE ■DIRETTORE: GENNARO BUSSONE 1. Corsini E, Gelati M, Calatozzolo C, Alessandri G, Frigerio S, De Francesco M, Poiesi C, Parati E, Croci D, Boiardi A, Salmaggi A. Immunotherapy with bovine aortic endothelial cells in subcutaneous and intracerebral glioma models in rats: effects on survival time, tumor growth, and tumor neovascularization. Cancer Immunol Immunother. 2004 Nov;53(11):955-62. Direttore Dipartimento di Neuroscienze Cliniche, dell’Unità Operativa “Cefalee e malattie cerebro vascolari” e Direttore del Centro Regionale per la diagnosi e cura delle cefalee e delle algie cranio facciali. È Professore a contratto c/o la Scuola di Specializzazione in Neurologia dell’Università degli Studi di Milano-Bicocca, dove tiene un corso di lezioni sulla Fisiopatologia, clinica e terapia delle cefalee. È co-fondatore dell’Associazione Scuola Cefalee (ASC) che tiene corsi residenziali formativi di alta qualificazione accreditati dalla Commissione per l’Educazione Continua in Medicina, della durata di tre anni. È Presidente dell’Associazione Neurologica Italiana per la Ricerca sulle Cefalee (ANIRCEF), Società scientifica aderente alla Società Italiana di Neurologia (SIN). Coordina studi clinici multicentrici volti all’utilizzo di nuovi farmaci nella profilassi della patologia cefalalgica. Inoltre dirige progetti di ricerca nazionali sulla genetica dell’emicrania con e senza aura. È responsabile del Gruppo di Studio internazionale sulla Deep Brain Stimulation nelle cefalee. Relatore e organizzatore di congressi nazionali ed internazionali nel campo delle neuroscienze e delle cefalee in particolare. È autore di numerose pubblicazioni scientifiche la maggior parte delle quali edite sulle più prestigiose riviste internazionali del settore. Ha scritto inoltre libri e capitoli sui più importanti trattati di medicina. [email protected] 2. Balzarotti M, Ciusani E, Calatozzolo C, Croci D, Boiardi A, Salmaggi A. Effect of association of temozolomide with other chemotherapic agents on cell growth inhibition in glioma cell lines. Oncol Res. 2004;14(7-8):325-30. 3. Salmaggi A, Gelati M, Pollo B, Frigerio S, Eoli M, Silvani A, Broggi G, Ciusani E, Croci D, Boiardi A, De Rossi M. CXCL12 in malignant glial tumors: a possible role in angiogenesis and cross-talk between endothelial and tumoral cells. J Neurooncol. 2004 May;67(3):305-17. 4. Silvani A, Eoli M, Salmaggi A, Lamperti E, Maccagnano E, Broggi G, Boiardi A. Phase II trial of cisplatin plus temozolomide, in recurrent and progressive malignant glioma patients. J Neurooncol. 2004 Jan;66(1-2):203-8. 5. Sciacca FL, Ciusani E, Silvani A, Corsini E, Frigerio S, Pogliani S, Parati E, Croci D, Boiardi A, Salmaggi A. Genetic and plasma markers of venous thromboembolism in patients with high grade glioma. Clin Cancer Res. 2004 Feb 15;10(4):1312-7. ■RIFERIMENTI GENERALI Centro Cefalee: tel 02 7063 1911; Infermiere coordinatore: tel 02 2394.2721; ■STRUTTURA ORGANIZZATIVA DIPARTIMENTALE Neurobiologia e Terapie Neuroriparative Unità funzionale Malattie Cerebrovascolari Responsabile: Eugenio Parati - tel 02 23942252 – 2272 [email protected] ■OFFERTA ASSISTENZIALE • Letti di degenza (15 letti) di cui 10 dedicati alla patologia cerebrovascolare • Day Hospital (2 letti) ■CENTRI DI RIFERIMENTO • Centro di Riferimento Regionale per la diagnosi e cura delle Cefalee e delle Algie Cranio Facciali • L’Unità funzionale Cerebrovascolare è Centro di riferimento nel registro Internazionale per la trombolisi sistemica nell’ictus ischemico (SITS-MOST) ■ATTIVITÀ AMBULATORIALI con prenotazioni al tel 02 7063 1911 • Ambulatorio speciale Cefalee e Algie Facciali: Lunedì ore 9-12 (2 ambulatori) 72 • Ambulatorio per la cefalea giovanile: Lunedì ore 11-13 (1 ambulatorio) • Ambulatorio per la patologia cefalalgica da abuso di farmaci: Giovedì ore 14-17 (1 ambulatorio) • Biofeedback: Martedì e Giovedì ore 14-17 (secondo richieste) • Ambulatorio Speciale Malattie Cerebrovascolari: Giovedì ore 9-12 (1 ambulatorio): del Centro Unico di Prenotazione (CUP) dal lunedì al venerdì dalle ore 9.00 alle 12.00 e dalle 13.00 alle 15.00 tel 02 70631911 dal lunedì al venerdì, dalle ore 8.30 alle 12.30 e dalle 13.00 alle 15.00. 73 ■STAFF Dirigenti medici, neurologi Maria Rita Carriero: [email protected] tel 02 2394 2385 Domenico D’Amico: [email protected] tel 02 2394 2304 Licia Grazzi: tel 02 2394 2340 Massimo Leone [email protected]; tel 02 2394 2304 Eugenio A. Parati: [email protected] tel 02 2394 2387 Infermieri professionali Antonina Adorno (Ifermiere Coordinatore), Patrizia Carnevale, Sergio Massa, Raquel Mora Garrudo, Amalia Paltenghi, Francesca Pasquale, Emanuela Tamborra, Eugenia Tomas Roland, Milena Tornelli, Jesus Vela-Gomez, M. Raffaella Viticci OTA Elena Mencoboni, Luisa Passiante, Marisa Seri Ausiliaria Resinelli Teresina Borsisti e Contrattisti Marcella Curone, Medico Chirurgo Vincenzo Tullo, Medico Chirurgo Specializzandi Eliana Mea, Medico Chirurgo Andrea Rigamonti, Medico Chirurgo Susanna Usai, Medico Chirurgo Frequentatori Franca Moschiano, Medico Chirurgo Segreteria Centro Cefalee e Dipartimento di Neuroscienze Cliniche Armando Maschini, Ernestina Pappalardo ■ELENCO ATTIVITÀ • Diagnostica, terapia e ricerca delle patologie cefalalgiche nelle varie espressioni cliniche con particolare riguardo alla patologia emicranica ed alla cefalea a grappolo – responsabile Massimo Leone - tel 02 2394 2304 [email protected] • Studi di genetica, neuroendocrinologia, epidemiologia, qualità di vita – Resp. Domenico D’Amico - tel 02 2394 2304 • Ricerca e terapia nelle forme cefalalgiche del bambino e dell’adolescente; in particolare sviluppo di metodiche comportamentali (biofeedback) – Resp. Licia Grazzi tel 02 2394 2340 • Terapia stereotassica della cefalea a grappolo cronica intrattabile – Resp. Massimo Leone - tel 02 2394 2304 [email protected] • Diagnosi e terapia della patologia cerebrovascolare con particolare riferimento alle forme giovanili (screening cardiovascolare ed ematologico) – Resp. Maria R. Carriero tel 02 2394 2385 [email protected] 74 • Studio di modelli sperimentali di terapie innovative nell’ambito delle patologie cerebrovascolari – Resp. Eugenio Parati- tel02 2394 2387 [email protected] ■ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA L’U.O. Cefalee e malattie cerebrovascolari è articolata in due sezioni che sono strettamente interconnesse e che sviluppano, sia da un punto di vista clinico che di ricerca, gli studi su queste due patologie di elezione. L’attività di ricerca clinica nel campo della patologia cefalalgica ha permesso negli anni di far si che l’Istituto venga considerato riferimento nazionale per questa patologia; inoltre il Centro per la diagnosi e cura delle cefalee e delle Algie cranio facciali è centro di riferimento regionale e coordina attività di vari gruppi di studio delle cefalee nell’ambito della Regione per un Progetto Cefalee Lombardia che ha lo scopo di valutare le strategie terapeutiche utilizzate nella profilassi dell’emicrania rapportandole alle misure di qualità di vita e disabilità utilizzate come outcome. Sono state consolidate collaborazioni internazionali con importanti centri di ricerca europei e statunitensi che hanno portato inoltre a risultati scientifici che sono stati oggetto di presentazione a Congressi nazionali ed internazionali e di pubblicazioni. È proseguito il trattamento terapeutico stereotassico della cefalea a grappolo cronica intrattabile. Questo trattamento terapeutico assolutamente originale messo a punto presso la ns. U.O. per primi al mondo, ci ha permesso di coordinare il gruppo di studio internazionale sulla Deep Brain Stimulation nella terapia delle cefalee. Lo sviluppo di metodiche comportamentali e nelle cefalee del bambino e dell’adolescente ha portato alla realizzazione di un test di disabilità proprio dell’età adolescenziale. Per quanto riguarda la patologia cefalalgica secondaria ad abuso di farmaco stiamo coordinando studi clinici multicentrici e sono state proposte linee guida terapeutiche. Una ulteriore attività che contraddistingue la nostra U.O. è la coordinazione di trials clinici multicentrici al fine di sviluppare nuovi farmaci per le patologie di eccellenza. • Institute for Human and Machine Cognition, University of West Florida - Pensacola, Florida, USA • Columbia University College of Physicians & Surgeons, New York - The New England Center for Headache Stamford, USA • Finch University of Health Sciences, The Chicago Medical School - Chicago, USA • Università di Modena e Reggio Emilia - Policlinico di Modena • Clinica Neurologica, Università degli Studi di MilanoBicocca, Monza (MI) • Clinica Neurologica I Università degli Studi Federico II, Napoli • Ospedale Civile di Este-Monselice (PD) • Istituto di Neurologia, Università degli Studi di Parma • Istituto di Neuroscienze CNR, Cosenza • Clinica Neurologica, Università Magna Grecia, Catanzaro ■ATTIVITÀ DIDATTICA Gennaro Bussone • Incarico di Professore a contratto c/o la Scuola di Specializzazione in Neurologia dell’Università degli Studi di Milano-Bicocca, dove tiene un corso di lezioni sulla Fisiopatologia, clinica e terapia delle cefalee. Domenico D’Amico, Lucia Grazzi Massimo Leone • Docenza presso l’ Associazione Scuola per le Cefalee (ASC) che tiene corsi in due moduli annuali accreditati ECM a Frascati (Roma) sulle cefalee. ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE 1. Sprenger T, Boecker H, Toelle TR, Bussone G, May A, Leone M. Specific hypothalamic activation during a spontaneous cluster headache attack. Neurology 2004; 3 (62): 516-517 2. Leone M, May A, Franzini A, Broggi G, MD, Dodick D, Rapoport A, Goadsby PJ, Schoenen J, Bonavita V, Bussone G. Deep brain stimulation for intractable chronic cluster headache: proposals for patient selection. Cephalalgia 2004; 24 (11): 934-937 3.Leone M, Franzini A, Broggi G, May A, Bussone G. Long-term follow up of bilateral hypothalamic stimulation for intractable cluster headache. Brain 2004; 127: 2259-2264 4. Bussone G. Cefalee. In: Terapia delle Malattie Neurologiche. Ed. Sghirlanzoni A, Lauria G, Pareyson D, Nardocci N. Ermes, Milano, 2004: 148-155 5. Leone M, Franzini A, Broggi A, Bussone G. Expanding the Role of Deep Brain Stimulation from Movement Disorders to Other Neurosurgical Diseases. In: Freese A, Simeone FA, Leone P, Janson C (eds): Principles of Molecular Neurosurgery.Prog Neurol Surg. Basel, Karger, 2004, vol 18, pp 1–14 La seconda sezione della U.O. III è dedicata alle malattie cerebrovascolari. Nel 2004 ha ottenuto il suo riconoscimento ufficiale la Unità Funzionale Malattie Cerebrovascolari (UfCv) e la sua attività è esplicitata nelle pagine successive. ■COLLABORAZIONI ESTERNE NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • National Hospital for Neurology and Neurosurgery, London, UK • Service de Neurologie, Université Libre de BruxellesHôpital Erasme - Bruxelles, Belgium Regensburg University - Germany 75 STRUTTURA ORGANIZZATIVA DIPARTIMENTALE DI NEUROBIOLOGIA E TERAPIE NEURORIPARATIVE - UNITÀ FUNZIONALE MALATTIE CEREBROVASCOLARI ■RESPONSABILE: EUGENIO PARATI Si è laureato in Medicina e Chirurgia all’Università degli Studi di Milano nel 1978 e si è specializzato in Neurologia nel 1982. Già responsabile della Human Neural Stem Cell Bank dell’Istituto Neurologico “Carlo Besta”, dal 2001 è diventato responsabile della Struttura Dipartimentale di Neurobiologia e Terapie Neuroriparative dello stesso Istituto. Nel 2003 inoltre ha assunto il coordinamento della Unità Funzionale per le Malattie Cerebrovascolari. È Membro della Commissione Nazionale sulle Cellule Staminali presso l’ Istituto Superiore di Sanità a Roma. Le attività di ricerca nei quali è particolarmente impegnato sono legate alla verifica e validazione di terapie innovative per malattie neurodegenerative, disordini del movimento e malattie cerebrovascolari (restorative neurology – neurotrapiantalogia). È Professore a contratto per la scuola di specializzazione in Farmacologia della Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Statale di Milano e la scuola di specializzazione in Neurochirurgia della Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Cattolica di Roma. Per l’Anno Accademico 2003/2004 è Docente per il Corso di Medicina Specialistica III anno del Corso di Laurea in Tecniche di Fisiopatologia Cardiocircolatoria e Perfusione Cardiovascolare, Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Statale di Milano. [email protected]. ■RIFERIMENTI GENERALI Reparto di degenza: tel 23942721; fax 02 70638217 Laboratori di Ricerca e Diagnostica: tel 02 2394252 Banca Cellule Staminali Neurali Umane: tel 02 2394272 A - STRUTTURA ORGANIZZATIVA DIPARTIMENTALE DI NEUROBIOLOGIA E TERAPIE NEURORIPARATIVE ■STAFF Tecnici di laboratorio Simona Pogliani Borsisti e contrattisti, biologi Giulio Alessandri, Simona Frigerio, Maurizio Gelati, Gloria Invernici, Arianna Ottolina Frequentatori Miriam Figus, Silvia Cristini 76 ■ELENCO ATTIVITÀ Attività diagnostica • EPI, ADP, F1.2, tPA, PAI-1 Attività di Ricerca • Banking • Biologia Cellulare • Neurotrapiantologia ■ATTIVITÀ DI RICERCA Banking La “Banca Cellule Staminali Neurali Umane”dell’Istituto Nazionale Neurologico è idonea (accreditamento e certificazione ISO) al bancaggio di cellule e tessuti neurali e extra-neurali post-mortem di derivazione fetale. Allo scopo di raggiungere nel 2004 la certificazione FACT, sono stati allestiti nel 2003 e si stanno ultimando adeguamenti strutturali e logistici dell’area adibita a Laboratorio Diagnostico, di Ricerca e Banking. Accanto a questi adeguamenti logistici, la normativa FACT impone verifiche e validazione di protocolli per la crioconservazione e la coltura cellulare per quanta riguarda gli aspetti di vitalità cellulare, staminalità e capacità di differenziare nei 3 fenotipi neurali prima e dopo il congelamento. Al fine di portare anche le cellule di derivazione extra-neurali presenti nella “Banca Cellule Staminali Umane” dell’Istituto ai livelli di sicurezza FACT si stanno adeguando, per questa parte della Banca, protocolli specifici. Gli standard raggiunti nelle metodologie di bancaggio ci hanno consentito di partecipare attivamente ad un gruppo di studio Nazionale (ICF: Italian Cell Factory) che ha 2 obiettivi: a) uniformare i protocolli per la manipolazione e conservazione di cellule staminali e b) costituire un riferimento nazionale formale a supporto della transizione normativa ministeriale in corso che assimila le terapie cellulari alle terapie farmacologiche per quanto riguarda gli aspetti di “produzione” cellulare (Cell Factory). Pertanto, abbiamo partecipato a meeting ed incontri operativi con scambio di dati sulle tecniche utilizzate nelle proprie banche; sono inoltre organizzati incontri a scadenza regolare per confrontarsi con gli altri centri di bancaggio appartenenti al network Italian Cell Factories (Responsabile del gruppo: Prof. Paolo Rebulla, Cord Blood Bank, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano). Particolare attenzione, nella ottica di caratterizzazioni prolusive ad un uso trapiantologico umano delle cellule bancate, è stata dedicata alla caratterizzazione del profilo antigenico, delle proprietà morfologiche, della vitalità in rapporto al ciclo cellulare delle Human Neural Stem Cells (NSCs). Biologia Cellulare La caratterizzazione dei profili antigenico, degli aspetti morfologici, delle caratteristiche riguardanti l’attività biologica e la vitalità cellulare ci ha consentito di ipotizzare la presenza di diverse sottopopolazioni cellulari presenti all’interno delle singole neurosfere, differenti tra loro per vari aspetti funzionali ed in particolare per quanto riguarda la potenzialità di “staminalità ”. I dati ottenuti in collaborazione con il gruppo del Prof. Cesare Peschle, Laboratorio di Ematologia e Oncologia Sperimentale, ISS, Roma, dimostrano che le NSCs non solo hanno caratteristiche antigeniche disomogenee, ma possono essere suddivise in sottopopolazioni diverse per parametri fisici; infatti, utilizzando il profilo FSC (forward scatter, indicatore di dimensione cellulare) è possibile evidenziare due distinte popolazioni (FSC “low” e FSC “high”) corrispondenti a cellule di dimensione maggiore e minore. Questo aspetto assume particolare importanza per la scelta delle tecniche di somministrazione in vivo (impianto rispetto a iniezione stereotassica della sospensione cellulare da somministrare). La presenza di antigeni tipici per il fenotipo vascolare trovati sulle neurosfere umane ci ha spinto ad approfondire alcuni aspetti di reciprocità morfo-funzionale tra progenitori/stem vascolari e stem neurali che nostri dati e la letteratura evidenziavano con particolare riferimento ai meccanismi che regolano la neuronogenesi, aspetto cruciale per conoscere e controllare il comportamento delle neurosfere nei trapianti. Tenuto conto che la possibilità di avere in modo facilmente accessibile staminali neurali umane da utilizzare per i trapianti dal bulbo olfattorio, abbiamo in corso esperimenti di miglioramento delle rese di estrazione di neurosfere vitali da bulbo olfattorio umano. In particolare l’utilizzo di nuovi markers antigenici di superficie e il ricorso a tecniche innovative di coltura ci hanno dato dati preliminari molto promettenti in tal senso. I meccanismi apoptotici cellulari sono determinanti per la riuscita delle tecniche trapiantologiche potendo condizionare pesantemente la sopravvivenza della sorgente trapiantata. Per questo abbiamo studiato i meccanismi di regolazione dell’apoptosi nelle NSCs umane. Gli studi sono stati svolti in collaborazione con il gruppo del Prof. Ruggero De Maria responsabile del Laboratorio di Ematologia e Oncologia Sperimentale dell’Istituto Superiore di Sanità di Roma. I dati ottenuti dimostrano che le NSCs sono resistenti alla induzione dell’apoptosi cellulare. Questa resistenza è secondaria a peculiarità specifiche della caspasi 8 presente all’interno delle NSCs. La rilevanza di tale dato è estrema se si considera che in tal modo le NSCs rivelano di possedere una intrinseca resistenza alla morte cellulare che spiega la loro capacità di sopravvivenza in condizioni critiche quali l’impianto in patologie degenerative focali. La possibilità di poter rintracciare le cellule impiantate all’interno del cervello ospite in modo efficace è una “conditio sine qua non” per verificare qualsivoglia condizione trapiantologica. Le cellule staminali neurali utilizzando metodiche classiche di rilevamento mostrano una peculiare dissociazione tra effetto restorativo e numero di cellule ritrovate a fronte del numero di cellule trapiantate. Pertanto stiamo lavorando alla messa a punto di una tecnica di marcat che consenta, senza sacrificare l’animale, di seguire nel tempo il tracing delle cellule con un repere difficilmente distruggibile quale il Fe+++. Allo stato attuale abbiamo dati soddisfacenti sulla incorporazione e mantenimento del magnetodendrimero in coltura di cellule staminali neurali; sono in corso gli studi in vivo. Caratteristica qualificante della nostra banca è la presenza di cellule staminali da cervelli patologici quali i cervelli trisomici 21 (Sindrome di Down). Questa aspetto è per noi particolarmente interessante non solo per gli aspetti fisiopatologici ma anche ontogenetici sottesi allo studio delle caratteristiche di proliferazione ed espansione delle neurosfere umane ma anche del loro differenziamento in astrociti, neuroni ed oligodendrociti. I primi risultati ottenuti riguardano la presenza della proteina BACE-2 nel surnatante di colture di NSCs da soggetti trisomici. Il dato è particolarmente significativo considerando che la sindrome di Down rappresenta un buon modello di Alzheimer avendo la caratteristica di formare depositi della proteina amiloide beta nel cervello di chi ne è affetto. BACE-2 è stata scelta quale proteina da studiare in quanto capace di clivare il precursore di amiloide beta e poiché il gene che la codifica si trova sul cromosoma 21. Le staminali da 77 trisomia 21 sono il modello ideale di riferimento per gli studi in vitro sul ruolo di questa proteina. Lo studio è stato svolto in collaborazione con la Dott.ssa Luisa Benussi, Laboratorio di Neurobiologia, Clinica della Memoria, IRCCS Centro S. Giovanni di Dio-FbF, Brescia. Trapiantologia Nell’ambito di un progetto di ricerca sulla SLA, in collaborazione con l’Istituto. “Mario Negri” di Milano che fornisce il modello animale di SLA, con l’Istituto di Scienze Farmacologiche di Milano per la messa a disposizione dello strumento per NMR su animali, con il Prof. Bulte JW, Dipartmento di Fisiologia e genomica Funzionale, Università della Florida, Gainesville, Florida, USA, per la fornitura dei magnetodendrimeri stiamo verificando i primi dati preliminari riguardanti la somministrazione per via intracerebroventricolare di staminali neurali caricate con magnetodendrimeri. È terminato uno studio sul modello murino di spinal cord injury utilizzando per il trapianto cellule staminali neurali GFP+ ottenute per infezione virale. La collaborazione con il gruppo del Prof. De Maria-Laboratorio di Ematologia e Oncologia Sperimentale dell’I.S.S. di Roma ha fornito l’expertise per l’infezione delle NSCs rendendole GFP+ per il trapianto. Il modello di lesione spinale è stato fornito dal Prof. Roberto Pallini, Istituto di Neurochirurgia, Dipartimento di Neurochirurgia, Università Cattolica di Roma. I dati ottenuti (“Transplantation of Neural Stem Cells to the Injured Spinal Cord Experimental Results in Rodent Animal Models”, submitted) sono positivi per l’impianto, la sopravvivenza e la differenziazione in fenotipi neurali; da implementare sono le evidenze riguardanti il recupero funzionale per la necessità di attivare un progetto di ricerca ad hoc in tal senso. Da ultimo, in collaborazione con la Dott.ssa De Simoni dell’Istituto Mario Negri di Milano, sono in corso studi su modello animale di lesione ischemica cerebrale e impianto di cellule staminali neurali versus impianto di cellule staminali ematopoietiche circolanti (CD34+). Anche in questo modello abbiamo osservato una certa divaricazione tra effetto biologico del trapianto e numero di cellule “ritrovate” rispetto al numero di cellule trapiantate tanto da aggiungere alle nostre tecniche di tracing anche l’utilizzo di staminali estratte da topi transgenici Rosa 26 facilmente rintracciabili per reazione con X-Gal. L’interesse del nostro Laboratorio per gli aspetti “vascolari”, secondario alla stretta correlazione tra neurali staminali e progenitori/staminali vascolari, ci ha portato a collaborare con il Prof. Paolo Maddeddu (Cardiovascular Medicine and Gene Therapy Section of the National Laboratory, Italian National Institute of Biostructures and Biosystems, Osilo, Sassari), che ha un modello di ischemia periferica (“mouse limb ischemia”: danno ischemico prodotto dal legame dell’arteria femorale) modello nel quale la somministrazione di cellule staminali ricavate da aorta fetale umana (cellule staminali bancate nella nostra Banca nella sezione Cellule extra-neurali) ha fornito chiare evidenze non solo di 78 rivascolarizzazione, ma anche di rigenerazione del tessuto muscolare aprendo interessanti prospettive riguardo alla plasticità delle cellule staminali. ■COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Prof. Roberto Nicosia, Department of Pathology, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA. • Prof. Paolo Rebulla, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano • Prof. Cesare Peschle, Laboratorio di Ematologia ed Oncologia Sperimentale, ISS, Roma • Prof. Ruggero De Maria, Laboratorio di Ematologia ed Oncologia Sperimentale, ISS, Roma • Prof. Paolo Maddeddu, Cardiovascular Medicine and Gene Therapy Section of the National Laboratory, Italian National Institute of Biostructures and Biosystems, Osilo, Sassari. • Dott.ssa MariaGrazia De Simoni, Istituto di Ricerche “Mario Negri”, Milano • Dott.ssa Tiziana Mennini, Istituto di Ricerche “Mario Negri”, Milano • Dott.ssa Caterina Bendotti, Istituto di Ricerche “Mario Negri”, Milano • Dott.ssa Daniela Curti, Istituto di Farmacologia, Università degli studi di Pavia, Pavia • Prof. G. Maira, Istituto di Neurochirurgia, Università Cattolica di Roma, Roma • Prof. Andrea Levi, Istituto di Neurobiologia e Medicina Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Roma ■ATTIVITÀ DIDATTICA Eugenio Parati: • Professore di Neurologia c/o Scuola di Specialità in Neurochirurgia - Università Gemelli - Roma • Professore di Farmacologia c/o Scuola di Specialità in Farmacologia per Medicina - Università Statale, Milano • Professore di Neurologia c/o Scuola di Specialità in Cardiologia e Fisiopatologia Respiratoria - Università Statale di Milano. • Tutor per tesi dal titolo ”Caratterizzazione distrettospecifica di cellule endoteliali umane “della Sig.na Gloria Invernici -“Isolamento e caratterizzazione di cellule staminali neurali da diversi distretti cerebrali fetali da tessuti provenienti da soggetto adulto e da aree extraneurali di origine ectodermica” della Sig.na Stefania De Grossi ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE 1. Alessandri G, Pagano S, Bez A, Benetti A, Pozzi S, Iannolo G, Baronio M, Invernici G, Caruso A, Muneretto C, Bisleri G, Parati E. Isolation and culture of human musclederived stem cells able to differentiate into myogenic and neurogenic cell lineages. Lancet 2004;364:1872-1883. 2. Ricci-Vitiani L, Pedini F, Mollinari C, Condorelli G, Bonci D, Bez A, Colombo A, Parati E, Peschle C, De Maria R. Absence of caspase 8 and high expression of PED protect primitive neural cells from cell death. J Exp Med 2004;200:1257-1266. 3. Parati EA, Pozzi S, Ottolina A, Onofrj M, Bez A, Pagano SF. Neural stem cells: an overview. J Endocrinol Invest. 2004;27(6 Suppl):64-7. Review. 4. Corsini E, Gelati M, Calatozzolo C, Alessandri G, Frigerio S, De FrancescoM, Poiesi C, Parati E, Croci D, Boiardi A, Salmaggi A. Immunotherapy with bovine aortic endothelial cells in subcutaneous and intracerebral glioma models in rats: effects on survival time, tumor growth, and tumor neovascularization. Cancer Immunol Immunother. 2004 Nov;53(11):955-62. 5. Belicchi M, Pisati F, Lopa R, Porretti L, Fortunato F, Sironi M, Scalamogna M, Parati EA, Bresolin N, Torrente Y. Human skin-derived stem cells migrate throughout forebrain and differentiate into astrocytes after injection into adult mouse brain. J Neurosci Res. 2004 Aug 15;77(4):475-86. B - UNITÀ FUNZIONALE MALATTIE CEREBROVASCOLARI ■OFFERTA ASSISTENZIALE L’UfCV è parte di un Dipartimento Interaziendale costituito da 4 IRCCS (Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta, Milano; Centro Cardiologico Monzino, Milano; Fondazione S. Maugeri, Pavia; Fondazione Pro Juventude Don Gnocchi, Milano) con il patrocinio della Regione Lombardia, che consente la presa in carico dei pazienti affetti da patologia cerebrovascolare dalla fase acuta alla gestione domiciliare. L’offerta assistenziale fornita dalla UfCV si compone di: • 10 letti per la degenza ordinaria, di cui 4 attrezzati per le degenze semi-intensive; • posti di degenza di Day Hospital in numero variabile, secondo le richieste del momento, per i pazienti che non necessitano di ricovero in degenza ordinaria per il completamento delle indagini; • due ambulatori divisionali di neurologia il martedì ed il mercoledì mattina; • un ambulatorio speciale “Malattie Cerebrovascolari” il giovedì mattina. I ricoveri di degenza ordinaria e DH vengono decisi dallo specialista Neurologo dopo consultazione ambulatoriale o contatto con un altro medico o un’altra struttura ospedaliera. Per accedere all’ambulatorio “Malattie Cerebrovascolari” sono necessarie la prenotazione attraverso il CUP (allo sportello di via Celoria 11 o telefonicamente al n° 02 70631911) e l’impegnativa del medico di famiglia o di un medico specialista. ■STAFF Dirigenti medici, neurologi Eugenio Parati: [email protected], tel 02 23942387 Maria Rita Carriero: [email protected] tel 02 23942385 Borsisti e contrattisti Emilia Berta, Luigi Caputi, Maria Paola Perini Specializzandi Giorgio Boncoraglio Infermiere coordinatore Anna Floris ■ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA ATTIVITÀ CLINICA All’interno del Dipartimento Interaziendale per la presa in carico e lo studio dei pazienti affetti da patologia cerebrovascolare l’UfCV ha messo a punto un percorso diagnostico - terapeutico multidisciplinare, attivabile con il SSN sia in regime di ricovero che in regime ambulatoriale: 1. Valutazione neurologica di ingresso: è il primo contatto del paziente con l’Istituto. Insieme con lo specialista Neurologo viene deciso il piano diagnostico - terapeutico, che potrà articolarsi in diversi momenti, attivabili separatamente in relazione alle problematiche emerse all’atto della visita. a. Valutazione ematochimica: dalla routine agli esami più moderni per la ricerca degli stati trombofilici e la diagnostica delle vasculiti. b. Valutazione cardiologica: se necessario il paziente potrà eseguire una batteria di test comprendente ECG basale o secondo Holter, eco-cardiogramma trans-toracico o transesofageo. c. Valutazione neuroradiologica: può includere TAC e Risonanza Magnetica dell’encefalo (inclusi gli studi di diffusione e perfusione), PET cerebrale (questa presso l’Ospedale Policlinico di Milano), Eco-Doppler dei tronchi sovra-aortici, Doppler trans-cranico, angio-TAC, angioRM, Angiografia cerebrale. d. Valutazione neuropsicologica: con particolare riferimento alla quantizzazione ed al follow-up dei deficit cognitivi nelle malattie cerebrovascolari. e. Valutazione neurochirurgica: attivabile per la patologia cerebrovascolare emorragica o malformativa. f. Valutazione fisiatrica: attivabile per la patologia cerebrovascolare acuta, post-acuta e cronica, con possibilità di programmare cicli di terapia neuroriabilitativa in strutture convenzionate. 2. Valutazione neurologica di uscita: in caso di ritorno al domicilio, lo specialista Neurologo redige una relazione finale per il medico curante con i suggerimenti del caso; qualora fossero necessari ulteriori valutazioni o interventi, lo specialista Neurologo potrà proporre il trasferimento in altre strutture appartenenti al Dipartimento Interaziendale. 79 ATTIVITÀ DI RICERCA Il lavoro svolto nel corso dell’anno 2004 dalla UfCV ha prodotto i seguenti risultati: Verificata la validità del database Cedir 3.01 quale strumento per il monitoraggio dell’andamento della malattia cerebrovascolare in accordo con le linee guida nazionali e internazionali (SPREAD ed EUSI), già sottoposto alla validazione delle strutture competenti dell’Istituto (Direzione Sanitaria e Servizio di Neuroepidemiologia), nel corso del 2004 si è provveduto ad implementare ulteriormente la casistica registrata (attualmente il database conta 460 casi, di cui 90 inseriti nell’ultimo anno); La validazione del protocollo diagnostico-terapeutico (PDT) elaborato nel 2003 ha portato ad effettuare nuove modifiche che attualmente sono oggetto di ulteriore validazione (PDT Stroke beta4); Nel valutare i protocolli previsti per l’arruolamento dei pazienti nei trials clinci in corso (“SYNTHESIS”; “Studio clinico pilota, randomizzato, in doppio cieco sull’uso di filgrastim nell’ischemia cerebrale acuta per la mobilizzazione delle cellule staminali del midollo osseo”), abbiamo osservato: • che il polimorfismo 4G/5G del gene del PAI correla con i livelli plasmatici di colesterolo (Boncoraglio GB et al.: A possible explanation for the conflicting association of PAI-1 4G/5G polymorphism with myocardial infarction and ischemic stroke: the influence on cholesterol levels. Sottomesso a Blood); • che alti livelli di anticorpi anticardiolipina e di omocisteina sono un fattore di rischio aggiuntivo nei malati cerebrovascolari con PFO (Carriero MR et al.: Anticardiolipin antibodies and hyperhomocysteinemia are vascular risk factors in patients with patent foramen ovale and ischemic stroke. Sottomesso a Stroke); • un caso di mastocitosi sistemica quale agente patogenetico di ictus cerebrale (Boncoraglio GB et al.: Systemic mastocytosis: a potential neurological emergency. In press, Neurology); • che le statine hanno un effetto pleiotropico di tipo antiinfiammatorio (Frigerio S. et al: Pravastatin in vivo reduces migration of mononuclear cells through endothelial cell monolayers. Sottomesso a Annals of Neurology); • che il fumo non costituisce un fattore di rischio aggiuntivo nelle pazienti con trombosi venosa cerebrale che assumono estroprogestinici (Ciccone A et al.: Is smoking a risk factor for cerebral sinus thrombosis in oral contraceptive users? A case-control study. Sottomesso a Neurological Science); ■COLLABORAZIONI ESTERNE NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Università La Sapienza di Roma (Prof.ssa Rasura) • Università Cattolica di Roma (Prof. Broccolini) • IRCCS Istituto Mondino di Pavia (Prof. Micieli) • IRCCS Istituto Auxologico di Milano (Dott. StrambaBadiale) • Istituto Superiore Sanità di Roma (Prof. Peschle) • IRCCS Istituto Fatebenefratelli di Brescia (Dott.ssa Benussi) • IRCCS Istituto Santa Lucia di Roma (Dott.ssa Placido) • IRCCS Neuromed di Venafro (Prof. Nicoletti) • IRCCS Istituto Cardiologico Monzino di Milano (Prof.ssa Tremoli) • Unità Complessa Malattie Cerebrovascolari/Stroke Unit, IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Casimiro Mondino di Pavia (prof. Micieli). • Stroke Unit - Dipartimento di Neurologia, Ospedale Niguarda Cà Granda di Milano, Italia (dott. Ciccone). UNITÀ OPERATIVA NEUROLOGIA IV Malattie Neuromuscolari e Neuroimmunologia ■DIRETTORE: RENATO MANTEGAZZA Laureato presso l’Università degli Studi di Milano, specializzato in Neurologia presso l’Università di Pavia. Dal 1983 è entrato a far parte della Divisione di Malattie Neuromuscolari dell’Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta” come clinico e ricercatore e successivamente come Assistente Medico di Neurologia a tempo pieno. Nel Marzo 2003 è diventato Responsabile della U.O. Neurologia IV – Neuroimmunologia e Patologia Muscolare. Negli anni passati ha svolto attività di ricercatore presso il Dipartimento di Immunologia Chimica dell’Istituto Weizmann, Rehovot (Israele), nel laboratorio diretto dalla Prof. S. Fuchs, e presso il Dipartimento di Neurologia dell’Università di Stanford (CA), diretto dal Prof. L. Steinman. Il suo ambito clinico e di ricerca comprende le malattie autoimmuni, neuromuscolari e degenerative del sistema nervoso centrale e periferico; in particolare la sua attività scientifica è rivolta alla integrazione tra la ricerca sui meccanismi patogenetici di malattie, come la miastenia grave, sclerosi multipla, miopatie infiammatorie, distrofie muscolari, sclerosi laterale amiotrofica, e l’innovazione terapeutica. Svolge attività di consulenza scientifica per diverse riviste scientifiche internazionali e di revisione di grants per diverse Società Scientifiche/Associazioni; è esperto ad hoc per l’Organizzazione Mondiale della Sanità – Vaccines and Other Biologicals, The V&B Safety of Vaccines Standing Committee. È stato chiamato in qualità di esperto al 119th Workshop “Diagnostic criteria and outcome measures in randomised controlled trials in the adult idiopathic inflammatory myopathies, excluding inclusion body myositis”, organizzato dalla European NeuroMuscular Centre, per la definizione di criteri diagnostici appropriati per le diverse forme di miopatia infiammatoria. È Principal Investigator o Partner in diverse collaborazioni scientifiche e trial clinici sperimentali sia a livello europeo che internazionale. [email protected] ■ATTIVITÀ DIDATTICA Eugenio Parati: • Relatore nel corso di aggiornamento “L’emergenza clinica in ambito neurologico negli adulti e nei bambini: corso teorico-pratico”, Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano. Maria Rita Carriero: • Relatrice nel corso di aggiornamento “L’emergenza clinica in ambito neurologico negli adulti e nei bambini: corso teorico-pratico”, Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano. ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE ■RIFERIMENTI GENERALI 1. Boncoraglio GB, Carriero MR, Chiapparini L, Ciceri E, Ciusani E, Erbetta A, Parati EA. Hyperhomocysteinemia and other thrombophilic risk factors in 26 patients with cerebral venous thrombosis. Eur J Neurol 2004;11:405-409. Segreteria Divisionale: tel 02 23942255/2282; fax 02 70633874; [email protected] Day-Hospital: tel 02 23942255/2413 Infermiere Coordinatore: tel 02 23942333/2435 2. Rigamonti A, Boncoraglio G, Carriero MR, Bussone G. A case of Melkersson-Rosenthal syndrome with features suggesting immune etiology. Eur Neurol 2004;51:42-43. ■STRUTTURA ORGANIZZATIVA SEMPLICE SCLEROSI MULTIPLA 3. Grimaldi D, Mea E, Chiapparini L, Ciceri E, Nappini S, Savoiardo M, Castelli M, Cortelli P, Carriero MR, Leone M, Bussone G: Spontaneous low cerebrospinal pressure: a mini review. Neurol Sci 2004;25 Suppl 3:S135-S137. Responsabile: Clara Milanese Centro regionale SM: tel 02 23942548 fax 02 70638217; [email protected] Prenotazioni visite ed esami ambulatoriali: CUP tel 02 70631911 4. Alessandri G, Pagano S, Bez A, Benetti A, Pozzi S, Iannolo G, Baronio M, Invernici G, Caruso A, Muneretto C, Bisleri G, Parati E. Isolation and culture of human musclederived stem cells able to differentiate into myogenic and neurogenic cell lineages. Lancet 2004;364:1872-1883. 5. Ricci-Vitiani L, Pedini F, Mollinari C, Condorelli G, Bonci D, Bez A, Colombo A, Parati E, Peschle C, De Maria R. Absence of caspase 8 and high expression of PED protect primitive neural cells from cell death. J Exp Med 2004;200:1257-1266. ■OFFERTA ASSISTENZIALE Reparto: 14 letti di degenza ordinaria di cui 6 dedicati alla SM Day-Hospital: 2 letti Ambulatorio Speciale per Malattie Neuromuscolari e Neuroimmunologia - lunedì, martedì, mercoledì e giovedì per prenotazioni tel 02 23942255 Ambulatorio Speciale Distrofie Muscolari - Dr.ssa Morandi per prenotazioni tel 02 23942413 Ambulatorio speciale SM: 5 accessi settimanali (2 il lunedì, 1 il martedì e 2 il giovedì), ore 10 - 13 Day Hospital per SM: 2 accessi/die per 5 gg/settimana dal lunedì al venerdì • Centro Regionale di Riferimento per la Prevenzione e Diagnosi delle Miopatie Ereditarie • Centro Nazionale di Riferimento per la Ricerca, Diagnosi e Cura della Miastenia Gravis • Centro Regionale di Riferimento per la dispensazione farmaci immunomodulanti nella Sclerosi Multipla • Sede Nazionale dell’Associazione Italiana per la Lotta contro la Miastenia (AIM), tel 02 2360280; fax 0270633874; [email protected] • Centro Regionale Sclerosi Multipla ■STAFF ■CENTRI DI RIFERIMENTO 80 81 Dirigenti Medici Neurologi Carlo Antozzi: [email protected] Paolo Confalonieri: [email protected] Loredana La Mantia: [email protected] Giuseppe Lauria: [email protected] Clara Milanese: [email protected] Lucia Morandi: [email protected] Dirigenti Biologi Francesca Andreetta: [email protected] Fulvio Baggi: [email protected] Pia Bernasconi: [email protected] Marina Mora: [email protected] Specializzandi in Neurologia Nadia Mascoli, Paola Penza Tecnici di Laboratori Flavia Blasevich, Eleonora Canioni, Elisabetta Mariani, Antonio Mauro, Ornella Simoncini Infermieri Professionali Ilaria Belloni, Angela Campanella OTA Ada Mameli Contrattisti Ricercatori rientro dall’estero Rosetta Pedotti: [email protected] Contrattisti e Borsisti Elisa Arnoldi, Biologa Raffaella Brugnoni, Biologa Francesca Camozzi, Biologa Cristina Cappelletti, Biologa Piercarlo Cristaldini, Biologo Claudia Di Blasi, Biologa Barbara Gallo, Biologa Marilena Lapilla, Biologa Raffaella Lombardi, Biologa Lorenzo Maggi, Medico Mara Negri, Biologa Alessandra Ruggieri, Biologa Simona Saredi, Laureata in CTF Federica Ubiali, Biologa Simona Zanotti, Biologa Tesisti Elisa Bonomi, Biotecnologie Mediche Francesca Colleoni, Scienze Biologiche Giovanni Lombardi, Biotecnologie Mediche Silvia Musio, Scienze Biologiche Sara Nava, Scienze Biologiche Valeria Nessi, Scienze Biologiche Elisa Pavesi, Biologia Applicata alla Ricerca Biomedica Daniela Piga, Scienze Biologiche Elena Restelli, Biologia Applicata alla Ricerca Biomedica Letizia Riccio, Scienze Biologiche Stefano Scabeni, Scienze Biologiche Dottorandi in “Translational and Molecular Medicine” (DIMET) Paolo Ferro, Biologo 82 Frequentatori Ilaria Brambilla, Biologa Nerina Mascoli, Medico Collaboratori amministrativi Daniela Aloi, Antonietta Boffa, S. Calcagno, Rita Tromellini ■ELENCO ATTIVITÀ • Attività Clinica nell’ambito delle Malattie Neuromuscolari, Autoimmuni, Degenerative del Sistema Nervoso Centrale e Periferico: responsabile Renato Mantegazza: tel 02 23942255/2282; [email protected] • Unità Funzionale di Emaferesi e Immunoterapia: responsabile Carlo Antozzi; tel 02 23942255/2361; [email protected] • Diagnostica Istocitopatologica del muscolo con agobiopsia muscolare (attività esclusiva del Centro, circa 250 biopsie/anno); Servizio di Prevenzione e Diagnosi delle Miopatie Ereditarie e Degenerative: responsabile Lucia Morandi; tel 02 23942255/2413; [email protected] • Diagnostica istocitopatologica e morfometrica del nervo periferico con biopsia cutanea (attività esclusiva del Centro, circa 120 biopsie/anno): responsabile Giuseppe Lauria; tel 02 23942255/2378; [email protected] • Diagnostica Sierologica delle Malattie Autoimmuni del Sistema Nervoso Centrale e Periferico, e del Muscolo: responsabile dr. Francesca Andreetta; tel 02 23942414 [email protected] • Diagnostica Genetico-Molecolare delle Malattie Neuromuscolari: responsabile Pia Bernasconi; tel 02 23942369; [email protected] • Laboratorio di biologia della cellula muscolare: responsabile Marina Mora; tel 02 23942632; [email protected] • Attività di ricerca clinico-scientifica di eccellenza, articolata come segue: - Malattie autoimmuni del sistema nervoso periferico e del muscolo - Malattie autoimmuni del sistema nervoso centrale - Genetica molecolare delle distrofie muscolari e delle canalopatie - Neuroimmunologia sperimentale - Studio del modello sperimentale di sclerosi multipla - Studio di modelli sperimentali di neuropatie periferiche - Neuromiopatie e neuroimmunopatologia - Eccellenza Professionale di ricerca in Biologia della Cellula Muscolare - Banca di cellule muscolari da pazienti con patologia neuromuscolare; questa banca ha ottenuto finanziamenti da Telethon e dalla Comunità Europea ■ATTIVITÀ DI RICERCA Miastenia grave (MG) • Timectomia. Viene continuata la esperienza relativa all’esecuzione di una timectomia radicale con tecnica miniinvasiva in pazienti miastenici portatori o meno di timoma. Il tessuto viene analizzato con una scheda anatomopatologica dedicata basata sulla caratterizzazione del fenotipo cellulare immunitario e muscolare. • Patologia timica. L’aumentata espressione di metalloproteinasi (MMPs), enzimi proteolitici che degradano l’ECM e la membrana basale, potrebbe essere associata ad una maggiore invasività del timoma. A questo scopo abbiamo analizzato i livelli dei trascritti specifici per MMP-1 e MMP-7 in timi patologici ottenuti da miastenici. Per controllo sono stati analizzati timi di bambini non miastenici sottoposti ad intervento di cardiochirurgia. I risultati molecolari evidenziano che nei timomi invasivi i livelli di MMP-1 e MMP-7 sono aumentati; è in corso lo studio della espressione proteica di MMP-1 e MMP-7. Modello sperimentale di miastenia grave (EAMG) • Tolleranza immunologica. Questa linea di ricerca intende definire e valutare nuove terapie immunomodulanti della risposta autoimmune verso l’AChR, antigene target nella miastenia grave (MG). Gli esperimenti sono stati condotti utilizzando specifici modelli cellulari derivati dal modello sperimentale di MG nel ratto Lewis. Sono stati seguiti due differenti approcci: 1) induzione di fenotipo immunomodulante in cellule dendritiche (DC) e 2) modulazione della risposta antigene specifica mediante cellule T regolatore (Treg) a fenotipo CD4+CD25+. Miopatie infiammatorie (MI) • Immunopatogenesi. In collaborazione con il Dr. O. Baricordi e la Dr.ssa R. Rizzo (Università degli Studi di Ferrara) sono stati dosati i livelli delle molecole solubili HLA-I e HLA-G nel siero di pazienti affetti da MI (n = 50) e per controllo nel siero di 26 pazienti affetti da altre malattie neurologiche. Livelli misurabili di sHLA-I (> 1 ng/ml) sono stati rilevati nel 92% dei sieri analizzati, di questi 5 (7%) avevano un livello di sHLA-I superiore al range di normalità . Livelli misurabili di sHLA-G sono stati individuati in 9/76 (12%) sieri analizzati, di questi 3 (33%) mostravano livelli di sHLA-G superiori ai livelli normali. È in corso l’analisi mediante immunoistochimica dell’espressione di HLA-G in campioni di tessuto muscolare di pazienti MI e di pazienti non miopatici di controllo. Encefalite autoimmune sperimentale (EAE) • Studio dei meccanismi patogenetici della SM: la componente allergica. Alcuni studi suggeriscono che meccanismi effettori e mediatori delle risposte allergiche possono modulare la risposta autoimmune nella EAE, uno dei modelli di SM più studiati. Per approfondire il ruolo dell’istamina nello sviluppo e progressione della EAE, abbiamo studiato la EAE in un modello murino, messo a disposizione dal Prof. Ohtsu (Università di Sendai, Giappone), con delezione del gene codificante l’enzima istidina decarbossilasi (HDC) necessario per la sintesi dell’istamina. I risultati da noi ottenuti suggeriscono che in questi animali la EAE ha un decorso più grave, con infiltrati infiammatori diffusi a livello del SNC, con una prevalente componente granulocitaria. Inoltre, i linfociti T attivati di questi animali producono più TNF-a, IFN-g e leptina rispetto ai linfociti T degli animali di controllo. Queste osservazioni suggeriscono che l’istamina endogena regola significativamente la risposta autoimmune nella EAE e quindi l’espressione clinica di malattia, limitando il danno al SNC. Ruolo immunomodulatorio dell’istamina nella EAE. È ancora da determinare quali siano i recettori per l’istamina coinvolti nella modulazione della EAE, e quali siano le loro funzioni immunomodulanti. Nel nostro laboratorio sono in corso studi volti a valutare l’espressione, mediante real-time PCR, di specifici recettori per l’istamina sui linfociti T attivati contro antigeni mielinici. Inoltre, mediante studi farmacologici con agonisti ed antagonisti per i vari recettori dell’istamina stiamo valutando come varia la proliferazione dei linfociti T attivati e la loro produzione di citochine. Meccanismi patogenetici dell’anafilassi a peptidi self nel topo. Per comprendere quali possano essere i mediatori responsabili delle reazioni anafilattiche a peptidi self, nel nostro laboratorio ci stiamo avvalendo sia di topi knockout per l’istamina, sia di approcci farmacologici mirati a bloccare l’istamina ed il platelet activating factor (PAF), i principali mediatori delle risposte allergiche nel topo. Studi preliminari suggeriscono che il PAF sia il maggiore responsabile dell’anafilassi contro peptidi self. Utilizzando un modello murino di anafilassi al self in cui due frammenti proteici della mielina sono differenzialmente espressi nel timo, stiamo studiando le differenze della risposta immune contro questi specifici peptidi che possono conferire resistenza allo sviluppo dell’anafilassi. Questi risultati potrebbero contribuire sostanzialmente alla comprensione della patogenesi delle risposte allergiche. Proprietà immunoregolatorie delle cellule staminali mesenchimali come trattamento dell’encefalite autoimmune sperimentale. È stato recentemente dimostrato che le cellule staminali neurali possono promuovere la riparazione di cellule del SNC danneggiate. Questo meccanismo potrebbe in parte spiegare il miglioramento della EAE osservato in topi che hanno ricevuto un trattamento con cellule staminali neurali. Tuttavia, è stato recentemente dimostrato che le cellule staminali svolgono un ruolo chiave nella maturazione di cellule T e B, e che sopprimono la proliferazione dei linfociti T. In collaborazione con l’Università di Genova, abbiamo avviato un progetto volto a studiare i meccanismi immunoregolatori delle cellule staminali mesenchimali (MSC) in grado di supportare l’utilizzo delle stesse nel trattamento della SM. Infatti, le MSC potrebbero rappresentare un mezzo importante per il trattamento delle malattie demielinizzanti del sistema nervoso ed in particolare della SM. Encefalite di Rasmussen (ER) ed altre forme di epilessia Nel corso dell’anno, è continuata la raccolta e l’analisi della 83 reattività anticorpale presente nel siero e nel liquor di pazienti ER e affetti da altre forme di epilessia, provenienti da diversi Centri italiani e internazionali (europei, americani, giapponesi). L’analisi è stata condotta utilizzando un test ELISA, specifico per il dosaggio degli autoanticorpi anti-GluR3, e tecniche di immunoblotting. È ancora in corso lo studio con microchips per individuare nuovi targets antigenici. Il progetto è condotto in stretta collaborazione con le UU.OO. Neurofisiologia Sperimentale e Neuropsichiatria Infantile. Cellule staminali e reattività immunologica Cellule staminali neurali (NSC) sono caratterizzate da una bassa/assente espressione di molecole del complesso maggiore di istocompabilità (MHC), e ciò si traduce in una minima possibilità di rigetto cellulare in caso di trapianto. Il progetto ha valutato mediante esperimenti in vitro di reazione mista linfocitarie (MLR) il grado di alloreattività tra NSC e linfociti di sangue periferico (PBL) di donatori, e il tipo di risposta ottenuta è stata associata con l’aplotipo HLA (loci A, B e DR) dei donatori e delle linee staminali. Gli esperimenti MLR eseguiti hanno confermato la bassa immunogenicità delle linee staminali neurali, e tale risultato è riconducibile alla bassa espressione di molecole MHC. Abbiamo quindi verificato il comportamento di NSC in presenza di IFN-gamma: abbiamo osservato un’aumento dell’espressione di molecole MHC e, ripetendo gli esperimenti MLR, è stato misurato un modesto aumento delle risposte proliferative. Attività aferetica – immunoterapia È proseguito il progetto dedicato all’immunomodulazione mediante proteina A nell’encefalopatia di Rasmussen, in collaborazione con le U.O. Neurologia VI e NPI; sono in trattamento cronico quattro pazienti ad esordio adulto; due pazienti hanno raggiunto un follow-up clinico superiore ad un anno, con soddisfacente controllo della fenomenologia critica, miglioramento del deficit neurologico e progressiva riduzione della terapia steroidea in corso; due pazienti sono stati recentemente inseriti nel protocollo, con iniziali segni di miglioramento tali da indicare la prosecuzione del protocollo di immunoassorbimento. Prosegue lo studio dedicato ai pazienti affetti da patologie autoimmuni associate a positività degli anticorpi anticanale del potassio; dopo l’esperienza acquisita nella neuromiotonia, abbiamo avuto l’opportunità di descrivere un caso di sindrome mioclonica associata a tali anticorpi (senza segni clinici e radiologici di encefalite limbica) e con spiccata responsività all’immunoterapia, possibile indicazione di uno spettro clinico associati agli anticorpi anticanale del potassio più ampio di quanto inizialmente descritto. Parallelamente all’attività clinica, prosegue lo studio mediante immunocitochimica su encefalo di ratto (in collaborazione con la U.O. Neurofisiologia Sperimentale e Neuroanatomia, Dr.ssa Frassoni e Dr. Spreafico) per lo studio del legame delle immunoglobuline purificate del paziente con diverse strutture encefaliche, utilizzando IgG da pazienti con quadri clinici diversi (neuromiotonia, 84 encefalite limbica e mioclono). È stato disegnato il protocollo di studio controllato di confronto tra efficacia della plasmaferesi e delle immunoglobuline endovena ad alte dosi sul deficit bulbare in pazienti miastenici. Infine, è proseguito (in collaborazone con la Unità di Neuroepidemiologia) lo studio dedicato alla diagnosi di miastenia grave autoimmune basato sulle evidenze della letteratura; è stata completata la parte di studio dedicata alla diagnosi neurofisiologica ed al dosaggio degli anticorpi antirecettore acetilcolinico, ed è stato pianificata la stratergia di ricerca relativa agli aspetti clinici della malattia quali fattori potenzialmente predittivi la diagnosi. Malattie muscolari degenerative ereditarie È stato organizzato un gruppo multidisciplinare per l’elaborazione di linee guida per l’iperCKemia asintomatica basata su ricerca bibliografica per valutare le variabili preanalitiche e analitiche del dosaggio del CK e le condizioni fisiologiche, parafisiologiche e patologiche, che possono causarne un aumento, in assenza di sintomi di compromissione muscolare. Sono state delineate raccomandazioni per la diagnosi di questi pazienti, discusse e accettate nell’ambito dell’Associazione Italiana di Miologia. Queste raccomandazioni saranno consultabili sul sito dell’Associazione. Distrofie muscolari dei cingoli e congenite: correlazione genotipo-fenotipo. Lo screening genetico-molecolare dei difetti responsabili di varie forme di distrofia muscolare, sia congenite che dei cingoli, riguarda in particolare i geni codificanti per a-, b-, g- e d-sarcoglicano, il gene della caveolina 3, responsabili di distrofie dei cingoli, il gene FKRP (fukutin-related protein) responsabile sia di una forma di distrofia dei cingoli che di una forma di distrofia congenita, il gene LAMA2, codificante per la catena a2 della laminina 2, il gene POMGnT1, ed il gene POMT1, tutti e tre questi ultimi responsabili di forme di distrofia muscolare congenita. I geni FKRP, POMGnT1, e POMT1, quando mutati, provocano una ridotta glicosilazione dell’adistroglicano, una proteina della matrice extracellulare che fa parte del complesso glicoproteico legato alla distrofina. Lo screening prevede un’analisi immunochimica dell’espressione delle varie proteine la cui assenza o riduzione è causa di distrofia muscolare e l’analisi geneticomolecolare dei vari geni a seconda dell’espressione di queste due proteine e delle indicazioni cliniche (in collaborazione con U.O. NPI, NDS e U.O. Neurologia VI). Distrofia miotonica di Steinert. In collaborazione con il Centro di Aritmologia dell’Istituto Cardiologico “Monzino” di Milano stiamo valutando il rischio di aritmie cardiache in pazienti affetti da miotonia di Steinert, correlando i risultati cardiologici con l’analisi molecolare e la valutazione neurologica. Lo studio, finanziato da Telethon, è un progetto multicentrico e prevede il reclutamento di oltre 400 pazienti. Distrofia muscolare di Duchenne. Abbiamo avviato un progetto in collaboarazione con l’Istituto Auxologico di Milano per la valutazione della massa ossea e del metabolismo osseo nei bambini con distrofia di Duchenne tra 3-6 anni. Da un precedente studio su bambini Duchenne prima dell’assunzione della terapia steroidea abbiamo infatti identificato anomalie del metabolismo osseo con riduzioni significative della densità ossea soprattutto a carico delle vertebre. È possibile una correlazione tra queste alterazioni e la riduzione della decorina e dei biglicani, che hanno un ruolo determinante nella genesi ossea. Amiotrofia spinale (SMA II- III). Abbiamo partecipato a uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco per la valutazione dell’efficacia del fenilbutirrato nel trattamento di questi pazienti. I pazienti sono stati monitorati con una scala globale di valutazione di Hammersmith e l’analisi di forza con miometro. È in corso l’analisi statistica dei dati ottenuti. I dati clinici sono stati correlati con l’analisi molecolare e l’espressione di SMN2. Espressione di proteine della matrice extracellulare nella degenerazione muscolare fibrotica. L’analisi dell’espressione di decorina e biglicano, che fanno parte della famiglia dei proteoglicani ricchi di leucina, di recente identificati come possibili ligandi di almeno qualcuno dei sarcoglicani, ha evidenziato un significativo aumento dei relativi trascritti nel muscolo di pazienti con deficit di sarcoglicano e di disferlina rispetto a controlli della stessa età . Nel muscolo dei pazienti affetti da distrofia di Duchenne (DMD) e da distrofia congenita con mutazioni LAMA2, sia decorina che biglicano sono risultati invece diminuiti. In entrambi i casi il muscolo presenta una maggior estensione del tessuto fibrotico rispetto alle altre forme di distrofia muscolare. Il progetto prevede la valutazione, mediante studi in vivo e in vitro, delle implicazioni che decorina e biglicano potrebbero avere rispetto alla degenerazione muscolare fibrotica. Meccanismi coinvolti nell’accumulo di proteine tossiche nelle miopatie a corpi inclusi. Il progetto prevede lo studio di meccanismi responsabili dell’accumulo di proteine tossiche nel muscolo in forme di miopatie a corpi inclusi ereditarie e non. In particolare, nella forma non ereditaria di miopatia a corpi inclusi, chiamata miosite per la presenza di piccoli infiltrati di cellule momonucleate nel muscolo, e considerata una malattia da invecchiamento muscolare perché è la più frequente nell’anziano, una causa può essere lo stress ossidativo. È anche possibile che i meccanismi che degradano le proteine anomale funzionino male. Il progetto prevede l’analisi dello stress ossidativo e della degradazione proteica nelle diverse forme di miopatia a corpi inclusi, sia nel muscolo sia nelle cellule muscolari in coltura. Queste informazioni potrebbero aiutarci a capire meglio anche la causa di una forma ereditaria autosomica dominante di miopatia vacuolare a corpi inclusi il cui locus genico abbiamo di recente identificato. Banca di cellule muscolari da pazienti con patologia neuromuscolare. La banca ha ottenuto un finanziamento da Telethon e dalla Comunità Europea per i seguenti scopi: l’allargamento della banca stessa, la messa a disposizione e la diffusione dei campioni nella comunità scientifica in particolare nell’ambito della ricerca sulle malattie rare, la valutazione di differenti fattori di crescita cellulare e la preparazione di procedure operative standard per migliorare la qualità dei campioni da diffondere nella comunità scientifica. Studio dei meccanismi di fibrosi muscolare e trattamento nel modello mdx. È stato completato lo studio morfometrico riguardante lo sviluppo della fibrosi nel muscolo diaframma e i dati confermano la tendenza all’incremento della matrice extracellulare con l’aumentare dell’età correlato alla espressione di TGF-beta1 come trascritto che come proteina. È stato completato il trattamento trisettimanale intraperitoneale con anticorpo monoclonale anti-TGFbeta1 derivato dall’ibridoma HB9849. L’entità della fibrosi (valutata mediante morfometria computerizzata) nel muscolo diaframma di topi mdx trattati con anticorpo antiTGF-beta1 risulta significativamente inferiore rispetto ai topi mdx trattati con IgG murine non specifiche; tale inibizione nello sviluppo della fibrosi è accompagnata, ed ipoteticamente provocata, dalla diminuzione dei livelli proteico e molecolare della citochina stessa. Nel corso del 2004 è proseguita la collaborazione con l’Istituto di Farmacologia dell’Università di Bari, Prof.ssa Annamaria DeLuca. In particolare è stato completato lo studio riguardante l’effetto del trattamento con ciclosporina-A in topi mdx allenati; il farmaco immunosoppressore si è dimostrato efficace nel diminuire le alterazioni istopatologiche tipiche dei topi mdx. Ricerca di mutazioni nei geni CLCN1, CACNA1S, SCN4A. Al fine di migliorare l’efficienza dell’indagine genetica per miotonia congenita di Thomsen o di Becker, la precedente metodica di screening è stata sostituita con il sequenziamento diretto di tutti gli esoni del gene. L’indagine genetica sul DNA genomico di 70 probandi e 39 familiari, fino ad ora raccolti nella banca DNA della nostra U.O, ha permesso di identificare la presenza di mutazioni in 33 soggetti analizzati. È stata conclusa la messa a punto dell’indagine genetica per paralisi periodica ipokaliemica (IpoPP), patologia causata da mutazioni nei geni CACNA1S e SCN4A, codificanti rispettivamente per le subunità a del canale del calcio e del sodio del muscolo scheletrico. L’indagine molecolare, condotta sul DNA di 30 pazienti affetti da IpoPP fino ad ora raccolti dalla nostra U.O., ha evidenziato in 8 casi la presenza di mutazioni nel gene CACNA1S e in 1 caso nel gene SCN4A. Abbiamo proseguito lo studio del gene SCN4A, codificante la subunità a del canale del sodio del muscolo scheletrico, alla ricerca di mutazioni in pazienti affetti da paralisi periodica iperkaliemica o paramiotonia congenita. L’analisi, condotta mediante screening al DHPLC e successivo 85 sequenziamento degli ampliconi alterati, è stata messa a punto al momento per 13 dei 24 esoni che compongono il gene SCN4A. Sindromi di miastenia congenita (SMC) post-sinaptica. È stato messo a punto un metodo di indagine genetica per le diverse forme di SMC postsinaptiche [la slow-channel syndrome, la fast-channel syndrome e il deficit del recettore dell’acetilcolina (AChR)], causate prevalentemente da mutazioni nelle diverse subunità dell’AChR, canale pentamerico costituito dalle subunità a(2), b, d, e e sintetizzate, rispettivamente, dai geni CHRNA1, CHRNB1, CHRND e CHRNE e RAPSN. La ricerca delle mutazioni nei geni CHRNA1, CHRNE e RAPSN è stata successivamente condotta sul DNA genomico di 16 pazienti. I risultati hanno mostrato la presenza di una nuova mutazione omozigote 1133G>A nel gene CHRNA1 in un paziente, presente nei genitori asintomatici in forma eterozigote, e della mutazione N88K nel gene RAPSN presente in un altro paziente in forma omozigote. È in corso l’indagine sul DNA di altri 6 pazienti con diagnosi di invio di miastenia congenita. Uso della biopsia cutanea nello studio delle neuropatie periferiche Nell’ultimo decennio, la biopsia cutanea si è imposta come tecnica sensibile e specifica per individuare la degenerazione delle fibre nervose sensitive di piccolo diametro, precocemente alterate nella maggior parte delle neuropatie. Il laboratorio per lo studio dell’innervazione cutanea rappresenta un Centro di riferimento a livello europeo e sviluppa attività diagnostiche, di ricerca clinica e ricerca su modelli sperimentali. Nel corso del 2004 è stato completato un ampio studio che ha permesso di individuare nuovi markers immunoistochimici specifici per alterazioni del citoscheletro nelle neuropatie. È stato completato uno studio su forme di neuropatie immunomediate, che ha permesso di individuare la presenza di alterazioni specifiche nelle fibre nervose cutanee di pazienti con neuropatia antiMAG. Inoltre, è stata messa a punto una metodica di quantificazione delle fibre epiteliali della lingua che ha permesso di utilizzare la biopsia per la diagnosi della “burning mouth sindrome”. Infine, nel modello sperimentale di neuropatia diabetica e di neuropatia indotta da chemioterapici la biopsia della cute ha permesso di identificare la rigenerazione delle fibre nervose indotte dalla terapia con eritropoietina, fornendo un’evidenza neuropatologica a supporto dei dati funzionali e comportamentali. Lo studio sperimentale ha ottenuto un riconoscimento come migliore contributo scientifico per le “Peripheral neuropathies” al Congresso della European Neurological Society 2004. Lo sviluppo delle attività di ricerca clinica è in particolare focalizzato sull’uso della biopsia cutanea quale misura di outcome in trials con farmaci neuroprotettivi e sulla standardizzazione della metodica tra laboratori europei. Il responsabile del laboratorio è stato infatti incaricato dal Comitato Scientifico dell’European Federation of the 86 Neurological Societies di sviluppare le linee guida europee per l’uso della biopsia cutanea nella diagnosi delle neuropatie periferiche. Le attività di ricerca sperimentali proseguono nello studio di farmaci neuroprotettori in diversi modelli di neuropatia periferica. Per quanto riguarda la Struttura organizzativa semplice di Sclerosi Multipla, l’attività è la seguente: Diagnosi - Il ruolo della RM nella diagnosi precoce di SM. Nel corso del 2004 è proseguito il progetto già iniziato nell’anno precedente volto a valutare l’utilità della RM nel definire la diagnosi di SM, in accordo ai criteri di disseminazione spaziale e temporale di Mc Donald. Sono stati selezionati 30 pazienti in fase iniziale di malattia, seguiti con controlli clinico-radiologici ogni 4 mesi, utilizzando schede standardizzate per la raccolta dei principali parametri clinici e radiologici. 17 dei 30 pazienti inclusi hanno completato i primi 12 mesi di follow-up. L’evoluzione RM ha consentito di pervenire alla diagnosi di SM in 11 pazienti, 7 dei quali già al primo controllo a 4 mesi. Per contro, l’evoluzione clinica ha confermato la diagnosi solo in 7 pazienti ed in epoca più tardiva rispetto all’evoluzione radiologica. I risultati di questo studio dimostrano l’utilità del monitoraggio RM nell’anticipare la diagnosi di SM e potrebbero consentire la selezione di pazienti candidati a trattamenti cronici preventivi in fase precoce di malattia. Markers biologici predittivi di conversione a SM in pazienti all’esordio di malattia. • È proseguito il monitoraggio immunobiologico di pazienti in fase precoce di malattia mediante la valutazione della risposta anticorpale ad antigeni mielinici (MOG e MBP) su siero e alla valutazione di markers di danno assonale su liquor (proteina tau e 14.3.3). I risultati dello studio sembrano suggerire una correlazione tra presenza di anticorpi antimielina ed evoluzione clinica a SM definita. • Terapia - È proseguito il monitoraggio dei pazienti afferenti al Centro SM in trattamento cronico con farmaci immunomodulanti (Interferone e Copaxone). Su 370 pazienti con SM a decorso recidivante remittente è stata valutata l’efficacia dei singoli trattamenti in termini di frequenza annuale di ricadute. I risultati dell’analisi suggeriscono una sostanziale equivalenza di efficacia tra i tre tipi di Interferone (Betaferon, Avonex e Rebif ) e tra questi e il Copaxone. È in corso un progetto collaborativo con i Centri SM della Regione Lombardia allo scopo di verificare su una più ampia casistica i risultati su esposti e per l’individuazione di fattori predittivi di risposta al trattamento. Trattamento con Interferone e Azatioprina nella SM a decorso recidivante remittente. Sono stati inclusi nello studio 100 pazienti, randomizzati a trattamento cronico con Interferone e Azatioprina. 78 pazienti sono stati seguiti per 12 mesi e 47 per 24 mesi. La riduzione percentuale del tasso di ricadute risulta analoga nei due gruppi di trattamento a confronto, suggerendo pertanto la possibilità di altre opzioni terapeutiche per pazienti che non rispondano a terapie di più largo impiego quali l’Interferone. ■COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Prof. Carlo Alberto Angeletti, Università di Pisa, Pisa • Dr. Corrado Angelini, Università di Padova, Padova • Dr. Mauro Antimi, Ospedale Sant’Eugenio, Roma • Dr. Giovanni Antonini, Università degli Studi di Roma “La Sapienza”, Roma • Dr. Olavio R. Baricordi, Università di Ferrara • Dr.ssa Maria Luisa Bianchi, Istituto Auxologico di Milano, Milano • Dr. Roberto Bianchi, Istituto di Ricerca Farmacologica “Mario Negri”, Milano • Dr.ssa Annalisa Botta, Università “Tor Vergata”, Roma • Dr.ssa Cristina Brahe, Università Cattolica di Roma • Prof. Paola Castagnoli-Ricciardi, Università Milano-Bicocca, Milano • Prof. Guido Cavaletti, Clinica Neurologica, Università Milano-Bicocca, Milano • Dr. Giacomo Comi, Università degli Studi di Milano, Policlinico, Milano • Dr.ssa Gabriela Constantin, Università di Verona, Verona • Prof. Diana Conte Camerino, Istituto di Farmacologia dell’Università di Bari, Bari • Prof. Annamaria De Luca, Istituto di Farmacologia dell’Università di Bari, Bari • Dr.ssa Amelia Evoli, Università Cattolica di Roma, Roma • Dr. Pietro Ghezzi, Istituto di Ricerca Farmacologica “Mario Negri”, Milano • Dr. Renato Longhi, CNR, Milano • Dr. Roberto Massa, Università “Tor Vergata”, Roma • Dott. Giuseppe Matarese, CNR, Napoli • Prof. Roberto Melcangi, Istituto di Farmacologia, Università degli Studi di Milano • Dr. Massimiliano Mirabella, Università Cattolica di Roma, Roma • Dr. Maurizio Moggio, Università degli Studi di Milano, Policlinico, Milano • Dr.ssa Francesca Navone, CNR, Milano • Dr. Raffaello Nemni, Fondazione “Don Gnocchi”, Milano • Dr. Giuseppe Novelli, Università “Tor Vergata”, Roma • Prof. Alessandro Padovani, Clinica Neurologica, Università degli Studi di Brescia • Dr. Luigi Poliani, Università di Brescia • Dr. Alessandro Prelle, Università degli Studi di Milano, Policlinico, Milano • Dr. Giuseppe Remuzzi, Istituto di Ricerca Farmacologica “Mario Negri”, Bergamo • Dr.ssa Roberta Rizzo, Università di Ferrara • Prof. Pierluigi Sapelli, Clinica Odontoiatrica, Università degli Studi di Brescia • Dr.ssa Rossella Tupler, Università degli Studi di Pavia • Dr. Errore. Il segnalibro non è definito., Università di Genova, Genova • Dr.ssa Annamaria Vezzani, Istituto di Ricerca Farmacologica “Mario Negri”, Milano • Dr. R. Bergamaschi - Fondazione Mondino-Pavia • Dr. C. Pozzilli - Cl. Neurologica-Univ.La Sapienza-Roma • Dr. C. Gasperini - Div. Neurologia-Osp. S.Camilllo-Roma • Dr.ssa E. Merelli - Cl. Neurologica-Università di Modena • Dr.ssa A. Protti - Div. Neurologia Osp.Niguarda-Milano • Dr. E. Beghi - Ist. Mario Negri-Milano () • Centri SM della Regione Lombardia • Prof. David R. Cornblath, Department of Neurology Johns Hopkins University, USA • Prof. Steve Galli, Stanford University, Stanford, CA, USA • Dr. Henri-Jean Garchon, INSERM U580, Parigi, Francia • Prof. Richard AC Hughes, Department of Clinical Neuroscience, King's College, London, UK • Dr.ssa Cécile Jaeger, AFM Genethon, Parigi, Francia • Dr. George Karpati, Neurological Institute, McGill University, Montreal, Canada • Dr. Hanns Lockmüller, MTCC, Università di Monaco, Germania • Prof. Justin C. McArthur, Department of Neurology Johns Hopkins University, USA • Dr. Ingemar Merkies, Department of Neurology, Spaarne Hospital, Hoofddorp, The Netherlands • Prof. Hiroshi Ohtsu, Tohoku University, Sendai, Giappone • Dr. William Robinson, Stanford University, Stanford, CA, USA • Prof. Andreas J. Steck, Department of Neurology, Basel, CH • Prof. Lawrence Steinman, Stanford University, Stanford, CA, USA • Prof. Angela Vincent, Neurosciences Group, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK ■ATTIVITÀ DIDATTICA Renato Mantegazza • Tutor presso la Scuola di Specialità in Chimica Clinica, Facoltà di Medicina, Università degli Studi di Milano, a.a. 2004-2005 (specializzanda Dr.ssa Federica Ubiali); • Tutor presso la Facoltà di Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano, a.a. 2004-2005 (laureanda: Sara Nava) tesi discussa il 14 ottobre 2004 Pia Bernasconi • Tutor presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano, a.a. 2003-2004 (laureanda: Elisa Bonomi), tesi discussa il 13 Luglio 2004 • Tutor presso la Facoltà di Scienze Biologiche, Università degli Studi dell’Insubria (VA), Laurea Specialistica in Biologia Applicata alla Ricerca Biomedica, a.a. 2004-2005 (laureande: Elisa Pavesi e Elena Restelli) • “Toll-like receptors: come l’immunità innata controlla la migrazione dei leucociti durante le risposte infiammatorie”, Journal Club di Neuroscienze (III quadrimestre), Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano, 5 Ottobre 87 Journal Club di Neuroscienze (III quadrimestre), Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano, 5 Ottobre 2004 Giuseppe Lauria • Tutor presso la Clinica Neurologica di Brescia (dr. Paola Penza, Dr. Lorenzo Maggi). • “Biopsia cutanea – Applicazioni e Prospettive”, Workshop di Neuroimmunologia, Università di Ferrara, Gennaio 2004; “Skin biopsy in peripheral neuropathies”, The Johns Hopkins University, Baltimore, Ottobre 2004; “The use of skin biopsy in the diagnosis of peripheral neuropathies”, King’s College Neuromuscular Disease, Annual Symposium, Department of Neurosciences, University of London, Novembre 2004 Clara Milanese • Tutor presso la Scuola di Specialità in Neurologia, Università Milano Bicocca (specializzanda: Dr.ssa Nerina Mascoli) Marina Mora • Tutor presso la Facoltà di Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano, a.a. 2003-2004 (laureandi: Silvia Musio; Stefano Scabeni Lucia Morandi • Formazione per la diagnostica morfologica e clinica delle malattie neuromuscolari della Dr.ssa Patrizia Dassi e della Dr.ssa Paola Cudia • Attività didattica presso l’Università Milano Bicocca, Corso di Patologia Generale, tenuto da Prof. P. RicciardiCastagnoli; • “BEE e migrazione linfocitaria nelle malattie infiammatorie”, Corso di aggiornamento su “La barriera emato-encefalica nelle malattie neurologiche: fisiopatologia e prospettive di trattamento”, Castellanza (VA), LIUC – Università C. Cattaneo, 21 Settembre 2004 • “Allergic responses to self in autoimmune demyelinating disease of the CNS”, Second Mediterranean Neuroclinic Workshop of the Mediterranean Neuroscience Association, Catania, 12-14 Febbraio 2004 UNITÀ OPERATIVA NEUROLOGIA V Neuropatologia ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE ■DIRETTORE: FABRIZIO TAGLIAVINI 1. Baggi, F., A. Annoni, F. Ubiali, M. Milani, R. Longhi, W. Scaioli, F. Cornelio, R. Mantegazza, and C. Antozzi. 2004. Breakdown of tolerance to a self-peptide of acetylcholine receptor alpha-subunit induces experimental myasthenia gravis in rats. J Immunol 172:2697. Si è laureato in Medicina e Chirurgia con lode nel 1975 e specializzato in Neurologia con lode nel 1979 presso l’Università di Parma. Nel 1985 ha conseguito la specializzazione in Neuropatologia presso l’Università di Milano. Dal 1981 al 1984 ha lavorato all’Istituto di Neuroanatomia dell’Università di Berna (CH) e nel 1989-90 presso il Dipartimento di Patologia del New York University Medical Center, New York (USA). Dal dicembre 1984 lavora all’Istituto Neurologico Besta, dapprima come assistente, quindi come aiuto e infine come responsabile del laboratorio di Neuropatologia. Dal marzo 2003 è Direttore della U.O. di Neurologia 5 - Neuropatologia. Dagli anni ’80 svolge attività di ricerca sulle demenze degenerative e trasmissibili (in particolare malattia di Alzheimer, demenze frontotemporali, malattia di Creutzfeldt-Jakob) indagate sul piano clinico, genetico, biochimico e neuropatologico, e attraverso lo sviluppo di modelli sperimentali. È stato presidente della Associazione Italiana di Neuropatologia; è membro dell’Advisory Committee della Società Internazionale di Neuropatologia, delegato per l’Italia della European Confederation of Neuropathological Societies, Temporary Advisor dell’OMS per le malattie da prioni e membro della Task Force per le encefalopatie spongiformi trasmissibili del Ministero della Salute. È autore di oltre 150 articoli su riviste internazionali (fra cui Nature, Nature Medicine, Science, Cell, EMBO Journal, Proceedings of the National Academy of Sciences USA, Lancet) con un impact factor totale negli ultimi dieci anni di oltre 500. [email protected] 2. Bianchi, R., B. Buyukakilli, M. Brines, C. Savino, G. Cavaletti, N. Oggioni, G. Lauria, M. Borgna, R. Lombardi, B. Cimen, U. Comelekoglu, A. Kanik, C. Tataroglu, A. Cerami, and P. Ghezzi. 2004. Erythropoietin both protects from and reverses experimental diabetic neuropathy. Proc Natl Acad Sci USA 101:823. 3. Di Blasi, C., B. Moghadaszadeh, C. Ciano, T. Negri, A. Giavazzi, F. Cornelio, L. Morandi, and M. Mora. 2004. Abnormal lysosomal and ubiquitin-proteasome pathways in 19p13.3 distal myopathy. Ann Neurol 56:133. 4. Mantegazza, R., P. Cristaldini, P. Bernasconi, F. Baggi, R. Pedotti, I. Piccini, N. Mascoli, L. La Mantia, C. Antozzi, O. Simoncini, F. Cornelio, and C. Milanese. 2004. Anti-MOG autoantibodies in Italian multiple sclerosis patients: specificity, sensitivity and clinical association. Int Immunol 16:559. 5. Mantegazza, R., F. Baggi, P. Bernasconi, C. Antozzi, P. Confalonieri, L. Novellino, L. Spinelli, M. T. Ferrò, E. Beghi, F. Cornelio. Response to Dr. Jaretzki’s letter on videoassisted thoracoscopic extended thymectomy. 2004. J Neurol Sci, 217:235. ■RIFERIMENTI GENERALI Segreteria U.O.: tel 02 23942260, fax 02 70638217, [email protected] Infermiere Coordinatore: tel 02 23942444 Laboratorio: tel 02 23942248 ■OFFERTA ASSISTENZIALE • Quattro posti letto per lo studio delle “Demenze” • Day-Hospital • Ambulatorio Alzheimer - UVA Fabrizio Tagliavini, Giorgio Giaccone, Anna Rita Giovagnoli, Floriano Girotti • Ambulatorio Speciale Disturbi Cognitivi Anna Rita Giovagnoli • Ambulatorio Test Neuropsicologici Anna Rita Giovagnoli, Elena Colombo • Ambulatorio di Neurologia Generale Floriano Girotti Per prenotazioni di visite ambulatoriali tel 02 70631911 ■OFFERTA ESAMI DI LABORATORIO (tel 02 23942260) Il laboratorio di Neuropatologia offre un servizio diagnostico e di consulenza, accessibile da strutture esterne, per le seguenti patologie: 88 • Demenze Degenerative - Esami Neuropatologici su materiale autoptico e bioptico (G. Giaccone) • Esami Ultrastrutturali su materiale bioptico ed autoptico (M. Morbin) • Esami Biochimici e Genetici (F. Tagliavini) - analisi del gene PRNP - analisi del gene tau - analisi del gene APP - analisi dei geni presenilina 1 e presenilina 2 - analisi del genotipo ApoE - dosaggio proteina 14.3.3 su liquor - dosaggio proteina tau su liquor - dosaggio di beta-amiloide su liquor 89 • Neoplasie SNC e Periferico - Esami istologici ed immunoistochimici su campioni bioptici (B. Pollo) • Malattie Metaboliche e Neuropatie Periferiche (M. Morbin) - Esami ultrastrutturali su tessuti periferici (cute, pelle) e sul SNC - Esame istologico e ultrastrutturale di nervo periferico ■CENTRI DI ECCELLENZA INTERNAZIONALI E REGIONALI • Network of Excellence “Neuroprion” (Prevention, control management and risk analysis of prion disease) dell’Unione Europea • Network of Excellence “Brain-Net” (European brain and tissue banks for clinical and basic neuroscience) dell’Unione Europea • Centro di riferimento Regionale per le Malattie da Prioni ■STAFF Dirigenti Medici Neurologi Giorgio Giaccone: [email protected] tel 02 23942714 Anna Rita Giovagnoli: [email protected] tel 02 23942344 Floriano Girotti: [email protected] tel 02 23942442 Michela Morbin: [email protected] tel 02 23942728 Bianca Pollo: [email protected] tel 02 23942714 Tecnici di Laboratorio Biomedico Francesca Cacciatore, Sonia Spinello OTA Mameli Ada Coadiutori Amministrativi Angelo Bertola Deborah Caldera (contrattista) Sabrina Carpanzano (contrattista) Borsisti e contrattisti Raffaella Capobianco, Medico Veterinario Marcella Catania, Biotecnologo Elena Colombo, Psicologa Giuseppe Di Fede, Medico Neurologo Marco Gessi, Medico Anatomopatologo Lucia Limido, Biotecnologo Emanuela Maderna, Biologo Michela Mangieri, Medico Veterinario Gabriella Marcon, Medico Neurologo Giulia Mazzoleni, Laureato in Scienze Naturali Claudia Miccolo , Biologo Claudio Pasquali, Tecnico Laboratorio Biomedico Giacomina Rossi, Biologo Silvia Suardi, Biologo 90 ■ELENCO ATTIVITÀ • Clinica delle Demenze Degenerative (Malattia di Alzheimer, Taupatie, Malattie da Prioni): responsabile Fabrizio Tagliavini • Ambulatorio U.V.A.: responsabile Fabrizio Tagliavini • Valutazioni Neuropsicologiche per demenze degenerative, encefalopatie metaboliche e vascolari, epilessie: responsabile Anna Rita Giovagnoli • Diagnostica Neuropatologica Generale: responsabile Giorgio Giaccone • Diagnostica Istopatologica dei Tumori Cerebrali: responsabile Bianca Pollo • Diagnostica Ultrastrutturale delle Malattie Degenerative, Malattie “da accumulo” e Malattie del Nervo Periferico: responsabile Michela Morbin • Diagnostica Biochimica e Genetica delle Demenze Degenerative e Malattie da Prioni: responsabile Fabrizio Tagliavini ■ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA ATTIVITÀ CLINICA La U.O. di Neurologia 5 - Neuropatologia si compone di due aree, una clinica e una di laboratorio. Il Laboratorio di Neuropatologia è struttura organizzativa semplice ed è Certificato UNI EN ISO 9001:2000. L’area clinica comprende: • Settore di Degenza (F. Tagliavini, A.R. Giovagnoli e F. Girotti), dedicato alla diagnosi e cura delle demenze degenerative e delle encefalopatie da prioni. • Settore Ambulatoriale (F. Tagliavini, G. Giaccone, A.R. Giovagnoli e F. Girotti), con ambulatori dedicati alla diagnosi ed assistenza delle demenze degenerative e un ambulatorio di neurologia generale. • Laboratorio di Neuropsicologia (A.R. Giovagnoli e una consulente psicologa a tempo pieno). Si occupa della valutazione neuropsicologica di pazienti affetti da encefalopatie degenerative, vascolari, metaboliche ed epilessia, sia in regime di ricovero che ambulatoriale. L’area di laboratorio comprende: • Settore di Neuropatologia Generale (G. Giaccone, due borsisti e un tecnico di laboratorio). Si occupa della diagnostica autoptica sia per l’Istituto che per altri Enti (80% dell’attività ). È centro di riferimento regionale per la diagnosi neuropatologica delle malattie da Prioni e partner del network di eccellenza europeo Brain-Net Europe. • Settore di Neuropatologia Oncologica (B. Pollo, un contrattista anatomo-patologo, un borsista biologo, un tecnico di laboratorio). Si occupa della diagnosi istologica e della caratterizzazione immunoistochimica delle neoplasie del Sistema Nervoso Centrale e Periferico per i pazienti adulti e in età pediatrica operati in Istituto. Inoltre, offre consulenze per esterni. • Settore di Neuropatologia Ultrastrutturale (M. Morbin, un borsista). Si occupa dello studio ultrastrutturale di biopsie di cute e pellet leucocitari per la diagnosi di malattie “da accumulo” e malattie degenerative quali la Ceroidolipofuscinosi neuronale, la malattia di Lafora, la Distrofia Neuroassonale Infantile, il CADASIL. Inoltre, la microscopia elettronica viene utilizzata per la caratterizzazione di neuropatie sensitive su biopsie di nervo periferico, per lo studio di alcuni tumori cerebrali e quale ausilio diagnostico per alcune biopsie cerebrali (ricerca di virus o inclusioni). • Settore di Biochimica e Genetica (F. Tagliavini, 7 borsisti e un tecnico di laboratorio). Si occupa della diagnostica biochimica e molecolare delle proteinosi cerebrali, eseguendo analisi del DNA per mutazioni associate alla malattia di Alzheimer, alle taupatie e alle malattie da prioni, e analisi liquorali per le proteine 14.3.3, tau e beta-amiloide. Attività clinica Ricoveri ordinari 148 Day Hospital 14 Visite ambulatoriali 1741 Esami neuropsicologici 465 Consulenze 10 presso la ASL di Venosa (PZ) Attività di Laboratorio Neuropatologia encefali in toto 40 Diagnosi neurooncologiche definitive 1048 Diagnosi neurooncologiche estemporanee 74 Esami ultrastrutturali 63 Analisi DNA 276 Analisi Biochimiche (Liquor) 504 ATTIVITÀ DI RICERCA Malattia di Alzheimer e condizioni correlate Studio clinico, genetico (ricerca delle mutazioni dei geni APP, PS1, PS2 nelle forme familiari), biochimico (dosaggio della proteina tau nel liquor, profilo biochimico delle proteine tau e beta-amiloide su tessuto cerebrale) e neuropatologico di pazienti affetti da questa patologia (J Neuropathol Exp Neurol 2004, 63:199-209; Neurology 2004, 63:910-912). L’U.O. coordina e/o partecipa a progetti di ricerca clinica e sperimentale volti allo studio della patogenesi, con particolare riguardo al ruolo dell’amiloide e dell’infiammazione nella degenerazione neuronale, e alla identificazione di marker diagnostici periferici. Encefalopatie da Prioni (Malattia di Creutzfeldt-Jakob, Malattia di Gerstmann-Sträussler-Scheinker, Insonnia Fatale Familiare) Studio clinico, neuropsicologico, neuroradiologico, neurofisiologico, biochimico (dosaggio proteina 14.3.3 e proteina tau su liquor) e genetico (analisi del gene PRNP) di pazienti ricoverati, mediante protocolli sviluppati ad hoc per la diagnosi e il follow-up (Neuropathol Appl Neurobiol 2004; doi: 10.1111/J.1365-2990.2004.00607.x ). L’U.O. coordina e/o partecipa a numerosi progetti di ricerca nazionali ed Europei (TSE-LAB, STOP-TSE, NeuroPrion) con i seguenti obiettivi: (i) caratterizzazione neuropatologica e molecolare delle malattie da prioni umane (Neurology 2004, 62:1239); (ii) caratterizzazione di nuovi ceppi prionici (Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101:3065-3070); (iii) studio della patogenesi su modelli cellulari e animali; (iv) identificazione di marker diagnostici periferici (Ann Neurol 2004, 55:294-296); (v) identificazione e sperimentazione di nuovi farmaci in modelli animali. Taupatie (Demenza Frontotemporale, Malattia di Pick, Paralisi Sopranucleare Progressiva, Degenerazione Cortico-Basale) Studio clinico, genetico (ricerca delle mutazioni del gene tau), biochimico (dosaggio della proteina tau nel liquor, profilo biochimico della tau su tessuto cerebrale) e neuropatologico di pazienti (Ann Neurol 2004, 55:448). L’U.O. è leader di un progetto multicentrico italiano volto allo studio epidemiologico, genetico e neuropatologico delle “Taupatie familiari e sporadiche”. Neuropsicologia Studio dei disturbi cognitivi e della qualità di vita di pazienti con demenze degenerative, epilessia ed encefalopatie vascolari e metaboliche. Nel corso del 2004, il laboratorio di Neuropsicologia ha definito protocolli neuropsicologici per le demenze fronto-temporali e per la malattia di Creutzfeldt-Jakob nell’ambito del progetto europeo TSE-LAB, e ha elaborato i profili cognitivi di pazienti con deterioramento di diversa origine (100 con demenza lobare, 60 con malattia di Alzheimer, 50 con demenza vascolare) attraverso un’analisi statistica dei dati neuropsicologici. Ha inoltre collaborato alla stesura di linee guida sulla valutazione neuropsicologica del paziente con epilessia nell’ambito della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE). Tumori del Sistema Nervoso Centrale e Periferico La Neuropatologia Oncologica fa parte del Dipartimento Funzionale di Neurooncologia; nel corso del 2004 ha svolto attività di ricerca su: (i) espressione di filamenti intermedi “precoci”, proteine del citoscheletro che hanno un ruolo nelle fasi di differenziazione cellulare e possono avere un significato prognostico nei tumori cerebrali; (ii) espressione di fattori proangiogenetici e studio dei meccanismi correlati all’angiogenesi nei glomi; (iii) identificazione di “cancer stem cells” nei glioblastomi. Nell’ambito dell’oncologia pediatrica, ha collaborato ad uno studio multicentrico nazionale sulla terapia degli ependimomi (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004, 58:13361345), ed ha fornito i dati neuropatologici per studi clinici (Neuropediatrics 2004, 35:198-201; Neurology 2004, 62:1882-1884). L’attività diagnostica ha consentito di raccogliere negli anni una casistica molto ampia, comprendente numerosi “tumori rari”, che rappresenta la base di ricerche specifiche e collaborazioni a studi genetici (Neurosci Lett 2004, 370:180-185). Microscopia elettronica Le principali attività di ricerca del settore sono finalizzate allo studio delle proteinosi cerebrali e delle neuropatie periferiche nell’ambito di un gruppo di studio che 91 comprende clinici, neurofisiologi, neuroradiologi, chirurghi e genetisti. I principali prodotti di ricerca del 2004 sono stati la caratterizzazione immunoistochimica dei componenti citoscheletrici assonali delle piccole fibre intraepidermiche che ha consentito il riconoscimento di nuovi marcatori per questo tipo di fibre (Muscle Nerve 2004, 30:310-316), e la caratterizzazione ultrastrutturale convenzionale e in immunomicroscopia elettronica delle alterazioni neuropatologiche associate a forme peculiari di Malattia di Alzheimer familiare dovute alle mutazioni M239V del gene PS2 e A713T del gene APP (J Neuropathol Exp Neurol 2004, 63:199-209; Neurology 2004, 63:910-912). ■COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Dipartimento di Neuroscienze, Caltanisetta - Dr. L.M.E. Grimaldi • Centro Regionale di Neurogenetica della Calabria - Dr. A. Bruni • CNR Istituto di Tecnologie Biomediche Segrate (MI) Dr. M. Musicco • Istituto Nazionale Tumori di Milano - Div. Oncologia Pediatrica - Dr. M. Massimino • IRCSS San Raffaele Milano - DIBIT - Prof. R Sitia, Prof. A. Vescovi • Istituto Superiore di Sanità - Prof. M. Pocchiari • IZS Lombardia e Emilia Romagna, Milano - Dr. D Gelmetti • IZS Piemonte, Liguria e Valle D’Aosta, Torino - Dr. M. Caramelli • Istituto di Ricerche Framacologiche “Mario Negri”, Milano - Dr. C. Bendotti, Dr. R. Chiesa, Dr. G. Forloni, Dr. T. Mennini, Dr. M. Salmona • Ospedale di Arezzo - Neurologia - Dr. P. Zolo • Università Cattolica di Roma - Istituto di Neurologia Prof. G. Gainotti • Università di Firenze - Clinica Neurologica - Prof. S. Sorbi • Università di Genova - Dip. di Medicina Sperimentale Prof. M. Tabaton • Università di Milano - Istituto di Biologia - Prof L. Larizza • Università di Napoli - Clinica Neurologica II - Dr. G. Puoti, • Università di Pavia - Scienze Fisiologiche - Dr. C. Daniela • Università di Roma TRE - Dipartimento di Biologia Prof. G. Lauro • Università di Sassari - Clinica Neurologica - Prof. M.G. Piras • Università di Torino - Clinica Neurologica - Prof. D. Schiffer, Prof. M.T. Giordana • Università di Udine - Clinica Neurologica - Dr. G. Marcon • Università di Verona - Anatomia Umana Normale - Prof. M. Bentivoglio • Università di Verona - Clinica Neurologica - Dr. T. 92 Cavallaro, Prof. G.M. Fabrizi, Prof. S. Monaco, Dr. G. Zanusso • CEA Paris (F) - Dr. J.P. Deslys, Dr. C. Lasmezas, e Membri del network di eccellenza “Neuroprion” dell’Unione Europea • EORTC- Bruxelles (B) - European Organization for Research and Treatment of Cancer • Indiana University - Prof. B. Ghetti, Indianapolis (USA) • Mc Gill University of Montreal (CA) - Prof. M. JonesGotman e membri della Subcommission in Neuropsicology della ILAE • New York University (USA) - Prof. B. Frangione, Prof. E. Levy • University of Amsterdam – Dr. R. Veerhius, Prof. P. Eikelenboom • University of London (UK) - Prof. A. Williams, e membri del progetto STOPTSE dell’Unione Europea • University of Munich (D) - Prof. H. Kretzschmar e membri del network di eccellenza “Brain-net” Europe • University of Porto (PT) - Prof A. Martins da Silva, Prof. J.L. Pasè Ribeiro • University of Vienna (A) - Prof. H. Budka e membri de progetto TSELAB dell’Unione Europea ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE 1. Casalone C, Zanusso G, Acutis P, Ferrari S, Capucci L, Tagliavini F, Monaco S, Caramelli M. Identification of a second bovine amyloidotic spongiform encephalopathy: molecular similarities with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101:3065-3070. 2. Marcon G, Giaccone G, Cupidi C, Balestrieri M, Beltrami CA, Finato N, Bergonzi P, Sorbi S, Bugiani O, Tagliavini F. Neuropathological and clinical phenotype of an Italian Alzheimer family with M239V mutation of presenilin 2 gene. J Neuropathol Exp Neurol 2004, 63:199-209. 3. Rossi G, Giaccone G, Maletta R, Morbin M, Capobianco R, Mangieri M, Giovagnoli AR, Bizzi A, Tomaino C, Perri M, Di Natale M, Tagliavini F, Bugiani O, Bruni AC. A family with Alzheimer disease and strokes associated with A713T mutation of the APP gene. Neurology 2004, 63:910-912. 4. Rossi G, Gasparoli E, Pasquali C, Di Fede G, Testa D, Albanese A, Bracco F, Tagliavini F. Progressive supranuclear palsy and Parkinson's disease in a family with a new mutation in the tau gene. Ann Neurol 2004 55:448. 5. Salsano E, Pollo B, Eoli M, Giordana MT, Finocchiaro G. Expression of MATH1, a marker of cerebellar granule cell progenitors, identifies different medulloblastoma sub-types. Neurosci Lett 2004, 370:180-185. ■ATTIVITÀ DIDATTICA Giorgio Giaccone • Relatore a simposi e corsi ECM sulle demenze degenerative e trasmissibili Anna Rita Giovagnoli • Supervisione del tirocinio di psicologi della Facoltà di Psicologia dell’Università di Milano-Bicocca (convenzione 2004) Floriano Girotti • Docente Master Universitario di II Livello “Diagnosi e Terapia dei disturbi del Movimento” Bianca Pollo • Relatore a corsi ECM (“Il paziente neurochirurgico: diagnosi, trattamento e assistenza” I e II, “Journal club di Neuroscienze”) • Seminari alla Scuola di Specialità di Neurochirurgia di Verona e alla Scuola di Specialità di Radioterapia di Milano Fabrizio Tagliavini • Docente Master Universitario di II Livello “Diagnosi e Terapia dei disturbi del Movimento” • Relatore a corsi ECM sulle demenze degenerative e trasmissibili ■ORGANIZZAZIONE EVENTI • XL Riunione Annuale e corso di aggiornamento ECM della Associazione Italiana di Neuropatologia, Padova 24-26 maggio 2004 (Dr. F. Tagliavini). • Simposio “Semantic Memory and Epilepsy”, Annual Congress of the American Epilepsy Society”, New Orleans (USA), dicembre 2004 (Dr.ssa A.R. Giovagnoli). 93 UNITÀ OPERATIVA NEUROLOGIA VI ■CENTRI DI RIFERIMENTO Neurofisiopatologia L’UO di Neurofisiopatologia è sede del Centro di Riferimento Regionale per l’epilessia ■DIRETTORE: SILVANA FRANCESCHETTI Si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1974, ha conseguito la Specialità in Neurologia all’Università degli Studi di Pavia nel 1978 e nel 1981 la Specialità in Neurofisiopatologia all’Università degli Studi di Genova. Nello stesso anno ha assunto l’incarico di assistente neurologo presso il Dipartimento di Neurofisiologia dell’Istituto Besta. Nel 1983 ha svolto un periodo come ricercatore presso i laboratori di Neurofisiologia Sperimentale del Max Plank Institute di Monaco. Nel 1988 ha conseguito il dottorato di ricerca in Scienze Fisiologiche all’Università degli Studi di Milano e ha assunto la posizione di Dirigente Medico e responsabile dell’Unità di Epilettologia all’Istituto Neurologico “C.Besta”. Dal luglio 2004 è Direttore Incaricato della Unità di Neurofisiopatologia Clinica. Il suo interesse scientifico è particolarmente rivolto allo studio delle epilessie. In particolare nell’ambito dell’Epilettologia Clinica si occupa prevalentemente di malattie eredodegenerative ad espressione epilettogena e epilessie infantili precoci. Nell’ambito dell’Epilettologia Sperimentale le sue ricerche sono prevalentemente orientate allo studio della mutazione neocorticale, di modelli animali di disordini di migrazione neuronale, di meccanismi ionici di fenomeni di ipereccitabilità neocorticale. [email protected] Giuliano Avanzini tel 02 23942577 [email protected] Segreteria divisionale: tel 02 23942253; fax 02 70600775; [email protected] [email protected] Centro regionale per l’Epilessia: tel 02 23942239 Strutture Organizzative semplici • Unità d’Epilettologia: responsabile Silvana Franceschetti; tel 02 23942250; [email protected] • Unità d’analisi dei segnali: responsabile Ferruccio Panzica; tel 02 23942301; [email protected] 94 ■STAFF Dirigenti Medici, neurofisiologi Simona Binelli, [email protected] Marina Casazza, Laura Canafoglia, [email protected] Claudia Ciano Vidmer Scaioli, [email protected] Dirigente ingegnere Ferruccio Panzica Borsisti e Contrattisti – Laboratori Sperimentali. Raffaella Rusconi Elisa Colombo, [email protected] Maia Chikhladze Pinuccia Magnaghi Massimo Mantegazza, [email protected] Paolo Scalmani ■RIFERIMENTI GENERALI L’unità operativa comprende: una Sezione diagnostica di neurofisiologia clinica, che esegue tutti gli esami elettrofisiologici necessari alla diagnosi di malattie del sistema nervoso centrale e periferico e svolge attività di ricerca clinica con il supporto dell’Unità d’analisi dei segnali, una Sezione d’epilettologia che fornisce prestazioni diagnostico-terapeutiche sia ambulatoriali sia in regime di ricovero ed include laboratori dedicati a studi sperimentali in campo epilettologico ed una Sezione di neurofisiologia ed epilettologia sperimentale. • Neurofisiologia clinica: esegue esami EEG, EEGpoligrafici, Monitoraggi Video-EEG, Studi di Potenziali Evocati, EMG e Studi Reflessologici in pazienti in età Prenotazioni, visite e attività diagnostiche di Neurofisiologia Clinica, CUP tel 02 70631911 Ambulatorio speciale per le Epilessie (tre accessi settimanali) Prime visite: tel 02 23942239. Controlli: CUP tel 02 70631911 Borsisti e Contrattisti– Area di Neurofisiologia Clinica Pamela Agazzi, tel 02 23942439 Elisa Visani, tel 02 23942301 [email protected] ■PRIMARIO EMERITO ■OFFERTA ASSISTENZIALE ■ATTIVITÀ AMBULATORIALE Consulente per il settore EMG Flavia Tripaldi pediatrica ed adulti. Oltre agli esami standard, sono applicati protocolli di valutazione neurofisiologica specificamente destinati alla diagnosi di patologie complesse afferenti ai diversi settori specialistici che operano all’interno dell’Istituto. • Epilettologia Clinica: esegue attività diagnostica, destinata soprattutto a quadri complessi d’Epilessia, afferenti alla sezione di Epilettologia ed alle Unità Operative di Neuropsichiatria Infantile. Sono ampiamente utilizzati monitoraggi Video-EEG e video-poligrafici in sonno. L’U.O. di Neurofisiopatologia Clinica include il Centro per l’Epilessia. L’attività ambulatoriale è integrata da un assistente sanitario dedicato e da un operatore tecnico addetto all’assistenza, che ricevono direttamente richieste d’intervento o di chiarimenti necessarie alla corretta gestione del trattamento o a tematiche sociosanitarie. Tecnici di Neurofisiopatologia Paola Anversa; Antonella Bettinelli; Sergio Curzi; Laura Maria Grigoletti; Grazia La Porta; Angela Napolitano; Antonina Pazzola; Alessandra Peirano; Barbara Rigoldi; Chiara Caselunghe; Assistente Sanitario Flavio Arienti: [email protected] Operatore tecnico addetto all’assistenza: Maria Viola, tel 02 2394.2239 ■SETTORI OPERATIVI • Unità EEG e Video EEG: Simona Binelli, Marina Casazza, Laura Canafoglia; tel 02 23942232/439/216; [email protected]; • Unità EMG e Potenziali Evocati: Vidmer Scaioli e Claudia Ciano tel 02 23942240/275 • Laboratori d’Epilettologia e Neurofisiologia Cellulare: Silvana Franceschetti, Massimo Mantegazza (sede Besta Bicocca, via Temolo, 8) tel 02 23942611/612 [email protected]: laboratori di Neurofisiologia Sperimentale destinati a studiare i meccanismi generatori di alcune epilessie umane utilizzando tessuto in vitro prelevato da modelli animali. In particolare vengono studiati i meccanismi di epilessie geneticamente trasmesse, di ipereccitabilità neocorticale e dell’azione di farmaci antiepilettici. ■ATTIVITÀ DI RICERCA Epilessie infantili e giovanili associate a malattie evolutive del sistema nervoso centrale; sindromi miocloniche. Includono forme severe d’epilessia, spesso associate ad altri disturbi neurologici, seguiti direttamente presso il Centro per l’Epilessia e presso le Unità Operative di Neuropsichiatria infantile. Le valutazioni diagnostiche ed i progetti di studio sono effettuati in collaborazione con i laboratori delle Unità Operative di Biochimica e Genetica, di Miopatologia, di Neuropatologia. La diagnostica si avvale inoltre di collaborazioni con laboratori nazionali ed internazionali. Epilessie idiopatiche geneticamente determinate. Tali forme, spesso benigne, richiedono valutazioni specifiche in grado di portare ad una precisa classificazione, importante non solo per la diagnosi ma anche per la prognosi ed il trattamento. Lo studio clinico è affiancato da specifici progetti sperimentali d’elettrofisiologia finalizzati ad identificare il difetto funzionale conseguente all’anomalia genetica. Tecniche d’analisi automatica dei segnali elettrofisiologici. Sviluppa applicazioni software dedicate all’elaborazione dei segnali e alla quantificazione di parametri elettrofisiologici (in particolare elettroencefalogrammi, elettromiogrammi e potenziali evocati) fornendo un supporto tecnologico sia all’attività di diagnostica che di ricerca. Studi Reflessologici, elettroneuronografici ed elettromiografici. Applicazioni particolari riguardano la diagnosi e il monitoraggio di patologie del tronco-encefalo, di distonie o tremori atipici, della malattia di Steinert, della risposta a terapie farmacologiche in neuropatia acquisite; protocolli integrati che associano esami neurofisiologici diversi (EEG, potenziali evocati, test reflessologici) sono applicati inoltre a patologie specifiche come la malattia di Jacob-Creutzfeldt, le eredo-atassie e altre malattie del sistema nervoso geneticamente determinate. In collaborazione con l’Unità Operativa di Neuropsichiatria Infantile e il Dipartimento Neurochirurgia svolge attività di studio e monitoraggio in bambini affetti da spina-bifida. Attività di studio in campo sperimentale. Forniscono importanti contributi tecnologici e di conoscenza alle attività clinico-diagnostiche e riguardano: • modelli d’epilessie associati a disordini dello sviluppo cerebrale; 95 • modelli d’eccitabilità neuronale epilettogena studiate in preparazioni in vitro, • modelli sperimentali d’epilessia geneticamente determinata, • meccanismo d’azione di farmaci antiepilettici. ■ATTIVITÀ DIDATTICA • L’Istituto è una delle sedi che partecipano alle attività di formazione nell’ambito della Laurea Breve per tecnico di Neurofisiologia • Tesi di Laurea di primo livello in Biotecnologie Sanitarie • Due tesi per tre laureandi in Ingegneria Biomedica • Due tirocini per laureandi (Laurea di primo livello) in Ingegneria Biomedica • Una tesi per laureando in Biotecnologie Farmaceutiche • Attività di Ricerca nell’ambito del Dottorato in Scienze Fisiologiche • Tre internati di laurea per Scienze Biologiche • Tre dottorandi di Ricerca in Scienze Fisiologiche ■COLLABORAZIONI ESTERNE NAZIONALI ED INTERNAZIONALI. • IRCCS Gaslini, Genova: diagnosi molecolare e studio d’epilessie geneticamente determinate; • IRCCS Stella Maris, Pisa: diagnosi molecolare e studio d’epilessie geneticamente determinate; • IRCCS Mondino, Pavia: Terapia con dieta chetogenica nella malattia di Lafora; • Università di Helsinki Dipartimento di Genetica Medica; diagnosi e studio d’epilessie miocloniche progressive; • Dipartimento di Bioingegneria, Politecnico di Milano: messa a punto ed utilizzo d’analisi di segnali neurofisiologici; • Regione Lombardia - Centri per l’Epilessia della regione Lombardia: Costituzione di un network per la cura delle epilessie; • Università di Padova-Dipartimento di Pediatria: Messa a punto di linee guida per i potenziali evocati in età pediatrica. Collaborazione per studi di neurotossicità e patologa genetica della mielina; • Università di Toronto, Istituto di Genetica Medica: diagnosi e studio d’epilessie miocloniche progressive; • Università di Milano-Bicocca, Dipartimento di Biotecnologie: studio con tecniche elettrofisiologiche di mutazioni di proteine canale in epilessie geneticamente determinate; UNITÀ OPERATIVA NEUROPSICHIATRIA INFANTILE ■DIRETTORE: LUCIA ANGELINI Lucia Angelini si è laureata presso l’Università degli Studi di Milano nel 1969, si è specializzata in Psichiatria nel 1973 e in Neurologia nel 1975, acquisendo l’idoneità nazionale a primario di Neuropsichiatria Infantile nel 1979. Dal 2000 è Direttore della UO di Neuropsichiatria Infantile dell’Istituto (con incarico di primario dal 1996). Dal 2001 è Vice-Direttore Sanitario dell’Istituto stesso. Professore a contratto in Semeiotica neuropsichiatrica infantile presso la Scuola di specializzazione in Neuropsichiatria Infantile dell’Università degli Studi di Pavia dal 1989 e dal 2001 anche di Patologia speciale neuropsichiatrica infantile presso la Scuola di specializzazione in Pediatria dell’Università degli Studi di Milano. Membro del Consiglio direttivo dell’Associazione P. Zorzi per le Neuroscienze dal 1988. Ha acquisito nel 2002 il Certificato di Formazione manageriale per Struttura Complessa della Scuola di Direzione in Sanità della Regione Lombardia, presso l’ Università Cattolica di Milano. Ha avviato sin dagli anni 70-80 un interesse e sviluppato una esperienza nei disordini del movimento in età pediatrica, che rappresenta attualmente una delle aree di eccellenza clinica della UO. Ha sviluppato successivamente un’esperienza clinica e coordinato progetti di ricerca multicentrica sulle complicanze neurologiche dell’infezione HIV/AIDS nel bambino e sui disordini neurologici infiammatorio-immunomediati dell’età pediatrica. Ha pubblicato numerosi lavori scientifici su riviste internazionali e alcuni volumi monografici. Ha ricevuto finanziamenti per la ricerca scientifica dalla Harry De Jur Foundation di New York (contributo continuativo per 15 anni), dall’Istituto Superiore di Sanità , dal Ministero della Sanità e dall’Associazione P. Zorzi per le Neuroscienze. [email protected] ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE 1. Avanzini G, Franceschetti S, Avoni P, Liguori R. Molecular biology of channelopathies: impact on diagnosis and treatment. Expert Rev Neurotherapeutics 4:519-539, 2004. 2. Canafoglia L, Ciano C, Panzica F, Scaioli V, Zucca C, Agazzi P, Avanzini G, Franceschetti S. Sensorimotor cortex excitability in Unverricht-Lundborg disease and Lafora body disease. Neurology 63: 2309-2315, 2004. 3. Curia G, Aracri P, Sancini G, Mantegazza M, Avanzini G, Franceschetti S. Protein-kinase C-dependent phosphorylation inhibits the effect of the antiepileptic drug topiramate on the persistent fraction of sodium currents. Neuroscience 127:63-68, 2004. 4. Avanzini G., Franceschetti S. Mechanisms of epileptogenesis. In: S.D. Shorvon, E. Perucca, D.R. Fish, W.E. Dodson (eds): The Treatment of Epilepsy, 2nd edition. Blackwell-Science: Oxford, 74-83, 2004. ■RIFERIMENTI GENERALI 5. Panzica F., Visani E., Franceschetti S. Problems, goals and future perspectives to characterizing EEG tracing. Atti del Workshop "EEG assessment for the diagnosis and the quantification of hepatic encephalopathy”, May 2004. Segreteria divisionale: tel 02 23942210 (anche fax dopo ore 16.30), [email protected] DH: tel 02 23942360 Reparto/Infermiere Coordinatore: tel 02 23942224 ■OFFERTA ASSISTENZIALE La UO di NPI è strutturata in un reparto di degenza con 26 posti letto e in un DH con 2 posti letto. In accordo con la missione della UO i DRG prevalenti nei ricoveri ordinari sono: epilessia (includente forme rare e complesse come quelle sintomatiche di displasie corticali, encefalopatie epilettiche precoci, encefalite di Rasmussen), malattie neurologiche genetiche metaboliche e degenerative del SN (comprendenti i disordini del movimento, distonie, tic e sindrome di Gilles de la Tourette, altre ipercinesie) malattie infiammatorio-immunomediate compreso la sclerosi multipla infantile. Afferenza extraregionale: 55% (fino all’85% per la patologia degenerativa). L’attività di DH è in gran parte dedicata all’epilessia, ai disordini del movimento (follow up delle distonie e in particolare di quelle sottoposte a intervento di stimolazione cerebrale profonda; tic e malattia di Gilles de la Tourette), alla cefalea infantile. 96 ■ATTIVITÀ AMBULATORIALE • Ambulatori divisionali con scelta del medico per la patologia di eccellenza; ambulatori speciali per epilessia (Tiziana Granata e Dina Battino), per malattie genetiche metaboliche degenerative (Graziella Uziel) e per disordini del movimento (Nardo Nardocci) • Prenotazioni al CUP: tel 02 70631911 (visite SSN) ■STAFF Dirigenti medici Nardo Nardocci: [email protected] tel 02 2394 2223 97 Graziella Uziel: [email protected] tel 02 2394 2226 Isabella Moroni: [email protected] tel 02 2394 2265 Tiziana Granata: [email protected] tel 02 2394 2302 Nicoletta Milani: [email protected] tel 02 2394 2221 Margherita Estienne: [email protected] tel 02 2394 2265 Borsisti e contrattisiti Giovanna Zorzi, neuropsichiatra infantile Marianna Bugiani, neuropsichiatra infantile Federica Zibordi, neuropsichiatra infantile Elena Freri, neuropsichiatria infantile Monica Morbi, psicologa Carla Zorzi, psicologa Cristina Perletti, medico Specializzandi Francesca Ragona, neuropsichiatria infantile Caterina Costa, neuropsichiatria infantile Laura Obino, neuropsichiatria infantile Frequentatori Giorgio Seragni, medico Claudia Canavese, medico Infermiere Pediatriche Simona Sangion, funzioni di coordinamento, Rachele Arcidiacono, Donatella Bossi, Luisa Di Caprio, Paola Imparato, Elena Mangia, Sabrina Mariani, Carmela Marroccella, Rosa Pondurno, Ilaria Scotti, Silvestra Sanna, Daniela Mancinelli (DH) Assistente amministrativo Silvia Grazioli Collaboratore scientifico Marina De Negri ■ELENCO ATTIVITÀ • Disordini del movimento: referente: Nardo Nardocci; [email protected] • Malattie genetiche metaboliche e degenerative: referente: Graziella Uziel; [email protected] • Epilessia infantile: referente: Tiziana Granata; [email protected] • Disordini neurologici immunomediati compresa la sclerosi multipla infantile e malattie cerebrovascolari: referente Nicoletta Milani; [email protected] • Malattie neuromuscolari: referente: Isabella Moroni [email protected] • Disordini generalizzati dello sviluppo e sindromi autistiche: referente: Margherita Estienne; [email protected] 98 ■ATTIVITÀ DI RICERCA Disordini del movimento: Sono stati elaborati percorsi diagnostici e terapeutici mirati e messo a punto un sistema di videoregistrazione e archiviazione digitale di immagine per tutti i pazienti affetti da disordini del movimento. I dati di ciascun paziente sono inseriti in una cartella computerizzata, che include la documentazione video ottenuta attraverso il sistema digitale. L’archivio, organizzato in data base specifici per le differenti categorie di disordini del movimento, comprende attualmente 570 pazienti, di cui 70 di prima osservazione nell’anno 2004. L’attività clinica e di ricerca si avvale della collaborazione di altre UO cliniche e di ricerca dell’Istituto e di numerose strutture italiane ed estere. Programmi di ricerca specifici riguardano: Studio clinico e genetico della distonie primarie ad esordio infantile I pazienti affetti da distonia primaria e i loro familiari sono sottoposti ad uno studio che include una caratterizzazione elettrofisiologica e genetica per la identificazione di mutazioni (DYT1, DYT5, DYT11, DR2). L’insieme di queste tecniche fornisce possibilità diagnostiche di avanguardia, la precisazione delle correlazioni genotipo-fenotipo e il prerequisito fondamentale per l’identificazione di nuovi genimalattia attraverso l’effettuazione di studi di linkage nelle famiglie risultate negative per le mutazioni note. Trattamento di stimolazione cerebrale profonda nella distonia ad esordio infantile L’esperienza maturata in Istituto su una serie ormai numerosa di pazienti, unitamente ai dati della letteratura, indica che la stimolazione cerebrale profonda può essere efficace nel trattamento della distonia ad esordio infantile, ma i criteri di indicazione, l’efficacia a lungo termine ed il ruolo di questo trattamento nell’ambito delle varie opzioni terapeutiche sono ancora da precisare. Lo studio si propone di verificarne in maniera prospettica l’efficacia rispetto a variabili quali eziologia (distonia primaria e distonie secondarie), durata di malattia, distribuzione e tipo di distonia, presenza di altri movimenti involontari ritenute in grado di condizionarla. Tutti i pazienti inclusi nello studio sono sottoposti a valutazioni standardizzate pre e post-chirurgiche. Studio del metabolismo dei neurotrasmettotori nelle encefalopatie progressive La possibilità di dosare nel liquor alcuni neurotrasmettitori (dopamina e serotonina) ha dimostrato che il deficit di queste sostanze è il substrato patogenetico di quadri clinici differenti, che includono sindromi distoniche progressive ad esordio precoce, infantile e giovanile, encefalopatie epilettiche, sindromi autistiche. Queste condizioni cliniche possono essere trattate farmacologicamente con una terapia sostitutiva ed, in alcune condizioni, il trattamento porta ad una completa regressione dei sintomi. L’obiettivo del progetto è quello di studiare il metabolismo dei neurotrasmettitori in pazienti affetti da encefalopatie progressive ad eziologia imprecisata anche al fine di instaurare un trattamento precoce. Questo progetto si avvale della collaborazione e della UO di Biochimica e Genetica dell’Istituto, della Divisione di Biochimica dell’University Children’s Hospital di Zurigo, con l’istituto John Kennedy, Danimarca. Sindromi ticchiose e sindrome di Gilles de la Tourette Le sindromi ticchiose croniche rappresentano una percentuale cospicua dei disordini del movimento in età pediatrica. Negli ultimi anni ne è risultata evidente la eterogeneità clinica e soprattutto eziologica che include determinanti genetiche, possibili meccanismi autoimmuni e fattori ambientali. Si prosegue lo studio longitudinale per la delineazione clinica e della storia naturale della malattia di Gilles de la Tourette, in particolare per quanto riguarda la co-morbidità tra tic e disturbo ossessivo compulsivo e dell’attenzione con iperattività , fattore fondamentale nel guidare le strategie terapeutiche. In collaborazione con la Divisione di Miopatologia dell’Istituto è stato iniziato uno studio che prevede, attraverso tecniche di immunoistoblot, la identificazione di autoanticorpi circolanti in pazienti con sindromi ticchiose croniche e, con altri Centri italiani, la identificazione di anticorpi anti nuclei della base. Malattie metaboliche e genetiche. Leucodistrofie e leucoencefalopatie metaboliche. Per lo studio clinico di questo gruppo di malattie è stata approntata una scheda di raccolta dei dati clinicostrumentali e biologici che consentono un orientamento diagnostico rapido per le forme definite e l’individuazione di nuove forme di leucodistrofia. È stata instaurata una collaborazione con la dott.ssa Boespflug Tanguy per la ricerca di mutazioni nella malattia di Alexander, nella atassia cerebellare con ipomielinizzazione centrale e nella leucoencefalopatia con megaloencefalopatia multicistica. È inoltre stato approntato un protocollo di stadiazione della malattia per la leucodistrofia metacromatica, la malattia di Krabbe e l’adrenoleucodistrofia che consente di evincere i criteri di eligibilità al trapianto di midollo osseo in questi pazienti. Encefalomiopatie mitocondriali. Su questo gruppo di malattie esiste un’esperienza consolidata che consente la diagnosi biochimica e molecolare delle numerose malattie ad esordio nell’infanzia. È stato organizzato un data base dei pazienti in età infantile giunti alla nostra osservazione affetti da encefalopatia mitocondriale. I parametri che si ritiene di dover archiviare riguardano, oltre i dati anagrafici: l’età d’esordio, le modalità d’esordio, i sintomi presentati nel corso del tempo, il livello di gravità , la registrazione dei parametri biochimici inclusa l’attività dei complessi della catena respiratoria misurati su muscolo scheletrico e nei fibroblasti in coltura, i pattern neuroradiologici, i risultati delle indagini molecolari. I pazienti in età pediatrica diagnosticati presso il nostro Centro dal 1990 ad oggi sono 250 e la raccolta dei dati sopraelencati è già a buon punto; il risultato atteso di questo tipo di lavoro è una revisione critica della popolazione con definita encefalomiopatia mitocondriale, l’individuazione di criteri diagnostici sia di inclusione che di esclusione e la selezione dei pazienti candidati ad approfondire indagini molecolari al fine di definirne il difetto genetico. Viene inoltre fornita consulenza genetica alle famiglie con un soggetto affetto. Malattie Neuromuscolari È stato ulteriormente implementato il database retrospettivo e prospettico per le forme di Neuropatia ad esordio infantile sia geneticamente determinate sia acquisite, allo scopo di migliorare l’approccio diagnostico e terapeutico tramite la caratterizzazione dettagliata ed omogenea dei dati clinici, neurofisiologici ed istopatologici. È in corso, in collaborazione con il Laboratorio di Biochimica e Genetica, l’ampliamento, in casi selezionati, delle indagini genetiche attualmente disponibili a quelle mutazionali per nuovi geni (periassina, NF-L). È prevista inoltre una comparazione dell’efficacia delle diverse strategie terapeutiche per le forme acquisite a patogenesi infiammatorio-immunomediata. Sono stati elaborati database differenziati per le Distrofie Muscolari Congenite, per le Distrofie Progressive e per le forme Tipo cingoli, a difetto definito e non definito. Nell'ambito delle Distrofie Muscolari Congenite, in collaborazione con il Laboratorio di Miopatologia, è in corso la raccolta dei dati clinici e neuroradiologici, in particolare nei casi con alterazioni del Sistema Nervoso Centrale e lo screening dei geni noti, oltre allo studio dei difetti genetici di più recente identificazione. Nell'ambito dei pazienti con Distrofia di Duchenne, anche di età inferiore ai 5 anni, è in corso uno studio collaborativo per la valutazione del metabolismo osseo, e degli eventuali effetti collaterali su di esso, prima e durante terapia con corticosteroidi in cronico. Epilessia Oltre ai progetti storicamente in corso nella Divisione di NPI che riguardavano l’inquadramento diagnostico e prognostico delle epilessie infantili e la sperimentazione clinica dei nuovi farmaci antiepilettici, la ricerca è stata, più recentemente, mirata allo studio di quadri epilettologici legati a eziologie particolari. • Caratterizzazione elettroclinica delle epilessie nei quadri malformativi cerebrali. La sistematizzazione di una ampia casistica raccolta in Istituto ha contribuito alla conoscenza delle caratteristiche epilettologiche, consentendo una migliore gestione clinica di questi pazienti da un punto di vista medico e chirurgico. Inoltre il riconoscimento di casi familiari ha consentito la caratterizzazione genetica di alcune malformazioni. • Caratterizzazione elettroclinica e riconoscimento di quadri sindromici nelle epilessie della prima infanzia, con particolare riguardo ai quadri di encefalopatia epilettica. • Encefalite di Rasmussen: studio clinico su una ampia casistica, con particolare attenzione ai criteri per una diagnosi precoce, all’impiego di terapie mediche mirate e all’indicazione all’intervento di emisferotomia. Contributo agli studi sulla patogenesi della malattia, con particolare 99 riferimento alla ipotesi di una patogenesi immunomediata. L’interesse per questa rara patologia risiede nel fatto che l’encefalite di Rasmussen rappresenta un modello per altre forme di encefalopatie epilettiche nella cui genesi potrebbero essere implicati meccanismi immunomediati. Da questi studi è derivata l’indicazione a trattamenti specifici, quali l’immunoassorbimento con la proteina A e l’impiego delle immunoglobuline, terapie per le quali è in corso di studio l’indicazione in alcune encefalopatie epilettiche gravi e resistenti ai FAE. • Caratterizzazione del fenotipo epilettico in cromosomopatie e malattie geneticamente determinate. Contributo di casistica allo studio di caratterizzazione genetica della epilessia mioclonica severa dell’infanzia in casi sporadici e familiari • Studio dei criteri di eleggibilità al trattamento chirurgico anche in età precoce, in epilessie farmacoresistenti. Patologia neurologica infiammatorio-immunomediata Patologia primitiva del sistema nervoso centrale Vengono considerate in particolare la sclerosi multipla, l’encefalomielite acuta disseminata e le sue forme ristrette (mieliti, cerebelliti, encefaliti del tronco, neuriti ottiche) e l’encefalopatia opsomioclonica di Kinsbourne. Per quanto riguarda la patologia demielinizzante continua la raccolta della casistica e la caratterizzazione dei pazienti in follow-up dal punto di vista clinico, neuroradiologico ed immunologico (tipizzazione HLA e studio della risposta immunitaria umorale -anticorpi anti-MOG-). Particolare attenzione verrà data alla revisione dei protocolli diagnostici e di trattamento, allo scopo di formulare linee guida e agli aspetti di diagnosi differenziale (soprattutto al primo episodio) Verranno poi rivisti, nei pazienti in profilassi immunomndulante per sclerosi multipla, i criteri di indicazione al trattamento e alla sua sospensione, nel tentativo di estrapolare degli indicatori prognostici di risposta al trattamento stesso. Continua la revisione della casistica e la caratterizzazione clinico-strumentale ed immunologica dell’encefalopatia mioclonica di Kinsbourne, nelle sua forma parainfettiva e paraneoplastica, con particolare attenzione allo screening diagnostico del neuroblastoma e ai problemi di trattamento Patologia secondaria a malattie immunomediate sistemiche Vengono prese in considerazione le complicanze neurologiche delle connettiviti (lupus, corea di Sydenham, panarterite nodosa), della sindrome da anticorpi antifosfolipidi, della malattia di Behçet e della sarcoidosi. Per questo gruppo di disordini neurologici è in corso l’aggiornamento della casistica di Istituto (già revisionata nel corso di precedente progetto finalizzato della divisione) e la formulazione di protocolli diagnostici e linee guida di trattamento. Per quanto riguarda la patologia cerebrovascolare la UO di NPI partecipa al progetto generale di Istituto sugli Stroke ed è stato elaborato un percorso diagnostico per quelli ad esordio infantile. 100 Caratterizzazione neurologica dei disturbi dello spettro autistico È proseguito il progetto di studio clinico-diagnostico su una serie di pazienti affetti da Disturbo Generalizzato dello Sviluppo afferenti alla Divisione di Neuropsichiatria infantile del nostro Istituto. Il progetto è stato finalizzato alla identificazione di condizioni neurologiche specifiche associate alla sindrome comportamentale (autismo sintomatico), alla valutazione dell’incidenza e delle caratteristiche dei segni di interessamento del SNC di tipo neuroradiologico e neurofisiologico (autismo idiopatico e criptogenetico) con particolare riferimento alla presenza di epilessia o alterazioni elettroencefalografiche, e all’inquadramento fenotipico comportamentale di questi pazienti, con particolare riferimento alla caratterizzazione di sintomi associati di tipo ossessivo-compulsivo e ticcoso. La popolazione dei soggetti è stata studiata secondo un protocollo comprensivo di valutazione neurologica (esame obiettivo generale e neurologico, EEG in polisonnografia, RMN encefalo, RMN con spettroscopia in casi selezionati, Potenziali Evocati Uditivi e studio delle onde lente al vertice, Cariotipo, Analisi molecolare del DNA per analisi del gene FMR1, Cromatografia degli Aminoacidi plasmatici e urinari, ulteriori indagini neurochimiche e geneticomolecolari eseguite in base al quadro clinico), valutazione comportamentale e cognitiva in base a scale di valutazione standardizzate. È inoltre proseguito il progetto di ricerca, in collaborazione con l’Istituto Auxologico Italiano, finalizzato a identificare la presenza di quadro sindromici a singolo locus maggiore (sdr. di Angelman, sdr. di Rett, sdr. dell’X fragile), di meccanismi molecolari differenti che influenzino il comportamento autistico e inoltre ad identificare il contributo potenziale apportato da un gruppo di geni (UBE3A, ATP10C, RELN, GRIN2B e GRIK2) e da riarrangiamenti cromosomici (duplicazioni e riarrangiamenti della regione 15q11-13, eventuali aberrazioni cromosomiche coinvolgenti altre regioni genomiche) alla determinazione del fenotipo autistico. ■COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI Per i Disordini del Movimento: Dr. E. Valente (Istituto Mendel, San Giovanni Rotondo, Bari); Prof. A. Pedotti (Dip. Bioingenieria, Politecnico di Milano); Prof. K. Bathia (Queen Square Institute of Neurology, London); Dr. S. Hayflick (Oregon University, USA); Dr.L. Birke Moller (John Kennedy Institute, Glostrup, Danimarca); Prof. N. Blau (University Children Hospital, Zurigo); Dr. E. Fernandez-Alvarez (Department of Neuropediatric, Hospital Sant Joan de Deu, Barcellona, Spain). Per la sclerosi multipla: Dr. A. Grezzi (“Centro sclerosi multipla”, H Gallarate); Dr. M. Filippi e M. Rocca (Divisione di Neuroradiologia, IRCCS H San Raffaele). Per le encefalopatie genetiche metaboliche e degenerative: Dr. A. Rovelli (Centro Trapianto Midollo Osseo, Clinica Pediatrica, Università degli Studi di Milano Bicocca); Dr. R. Parini (“Centro Fondazione Mariani per le Malattie Metaboliche”, Clinica Pediatrica, Università degli Studi di Milano Bicocca); Prof. A. Petroni (Dip. di Scienze Farmacologiche, Facoltà di Farmacia, Università degli Studi di Milano); Dott.E Bertini (Ospedale Bambino Gesù di Roma); Prof. O.Boespflug-Tanguy (Neurogenetic-Pediatric Neurology, Faculté de Médicine, Clermont Ferrand, Cedex, France); Prof. C. Peters (Department of Pediatrics, University of Minnesota School of Medicine, Minneapolis, MN, USA); Dr. Sakkubai Naidu e Prof.H.W.Moser (Department of Neurogenetics, Kennedy Krieger Institute, Baltimore, MD, USA). Prof. M. Van der Knaap (Free University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands) Per l’epilessia: Dr. Laura Tassi (Centro C. Munari Chirurgia dell’Epilessia, Ospedale Niguarda, Milano); Dr. Federico Zara (Laboratorio di Genetica Umana, ospedale Gaslini, Genova); Dr. Lucia Fusco (Unità Operativa di Neurologia, Ospedale Bambin Gesù, Roma); Dr. Charlotte Dravet (Centre S. Paul, Marsellie); Dr. Olivier Dulac (Hopital Saint Vincent de Paul, Paris); Dr. JG Villemure (Neurochirurgia, Losanna University Hospital). ■ATTIVITÀ DIDATTICA Lucia Angelini • Scuola di specializzazione in Neuropsichiatria Infantile, Università di Pavia - Semeiotica neuropsichiatrica infantile • Scuola di Specializzazione in Pediatria, Università di Milano - Patologia Speciale neuropsichiatrica infantile Nardo Nardocci • Scuola di specializzazione in Neuropsichiatria Infantile, Università di Pavia - Patologia Speciale neuropsichiatrica infantile • Scuola di Specializzazione in Pediatria, Università di Milano-Bicocca – Clinica neuropsichiatrica infantile • Università Cattolica del Sacro Cuore e Istituto Neurologico C. Besta – Master universitario 2 livello “Diagnosi e cura dei disordini del movimento” Isabella Moroni • Tutor per gli specializzandi (dal 1997) - Formazione specializzandi in neuropsichiatria infantile, in pediatria e in genetica clinica nell’ambito delle convenzioni con le rispettive Scuole di specializzazione - Attività di tutoring per la preparazione di tesi di laurea e di specialità Graziella Uziel • Facoltà di psicologia e Neuropsicologia, Università di Milano-Bicocca – Neurogenetica clinica • Scuola di specializzazione in Neuropsichiatria Infantile, Università di Milano-Bicocca – Malattie genetiche e metaboliche • Scuola di specializzazione in Neuropsichiatria Infantile, Brescia - Malattie genetiche e metaboliche ■ORGANIZZAZIONE EVENTI • Incontri di Neuropsichiatria Infantile a cadenza settimanale (lunedì, escluso il primo del mese) • Corsi di aggiornamento accreditati ECM: • Seminari di Neuropsichiatria Infantile: 3, 10, 17 e 24 maggio e 7 e 14 giugno 2004; responsabile: Lucia Angelini; sede: Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta”; • Aggiornamenti in Neuropsichiatria Infantile: 11, 18 e 25 ottobre e 8, 15 e 22 novembre 2004, responsabile: Lucia Angelini; sede: Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta”. ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE 1. Bugiani M, Invernizzi F, Alberio S, Briem E, Lamantea E, Carrara F, Moroni I, Farina L, Spada M, Donati MA, Uziel G, Zeviani M.: Clinical and molecular findings in children with complex I deficiency. Biochim Biophys Acta 1659 (23):136-147, 2004. 2. Garavaglia B, Invernizzi F, Carbone ML, Viscardi V, Saracino F, Ghezzi D, Zeviani M, Zorzi G, Nardocci N.: GTP-cyclohydrolase I gene mutations in patients with autosomal dominant and recessive GTP-CH1 deficiency: identification and functional characterization of four novel mutations.: J Inherit Metab Dis. 27(4): 455-63, 2004. 3. Moroni I, Bugiani M, D’Incerti L, Maccagnano C, Rimoldi M, Bissola L, Pollo B, Finocchiaro G, Uziel G.: L-2-hydroxyglutaric aciduria and brain malignant tumors: a predisposing condition? Neurology 62(10):1882-4,2004. 4. Milani N, Zibordi F, Erbetta A, Pollo B, Angelini L.: Neuromyelitis optica in a child with atypical onset and severe outcome. Neuropediatrics. 35(3):198-2 5. Petroni A, Cappa M, Blasevich M, Solinas M, Uziel G.: New findings on X-linked Adrenoleukodystrophy: 5alphareductase isoform 2 relative gene expression is modified in affected fibroblasts. Neurosci Lett. 367(3):269-72, 2004. 101 UNITÀ OPERATIVA NEUROLOGIA DELLO SVILUPPO ■DIRETTORE: DARIA RIVA È specializzata in Neuropsichiatria Infantile (Università di Milano) e Neurologia (Università di Parma). Ha svolto un Master in Neuropsicologia dell’Età Evolutiva Columbia University New York\LabDevelopmental Neuropsychology presso l’Istituto di Neurologia Pediatrica. Attualmente è Direttore dell’UO Neurologia dello Sviluppo (Neuropsichiatria Infantile B) dell’Istituto Nazionale Neurologico C.Besta e coordina il Laboratorio di Scienze Neurocognitive Età Evolutiva. È stata Segretario Regionale per la Neuropsichiatria Infantile per la Regione Lombardia dal 1991 al 1998 e membro del Direttivo della Società Italiana di Neuropsichiatria Infantile dal 1999 al 2004. È stato membro del Direttivo dell’International Neuroposychological Society. È Vice-Direttore della Rivista Neuropsichiatria dell’Infanzia ed Adolescenza, organo ufficiale della Società Nazionale; membro dell’Editorial Board delle Riviste: J Child Neurolgy, Developmental Neuropsychology, Psicologia dello Sviluppo, Autismo e Disordini dello Sviluppo. Insegna Neurologia Cognitiva presso la Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile dell'Università di Pavia. Si occupa da più di 20 anni dello sviluppo cognitivo normale e patologico, con particolare riferimento alla patologia neurologica precoce, disordini neuroevolutivi ed autismo, ritardo mentale con l’individuazione di fenotipi cognitivo\comportamentali distintivi. Organizzatore di numerosi Congressi e Simposi nazionali ed internazionali, Relatore a molti congressi nazionali ed internazionali. [email protected] ■RIFERIMENTI GENERALI Segreteria Ricoveri: Roberta Gerosa; tel 02 2394217 Day Hospital: Maria Aragona; tel 02 2394360 Scienze Nerurocognitive\neuropsicologia tel 02 2394215 Sindromologia Clinico Genetica: tel 02 2394211 Disturbi linguaggio\apprendimento: tel 02 2394218 Disturbi sviluppo motorio: tel 02 2394218 Tecnici della riabilitazione del linguaggio Gloria Airaghi (coordinatrice), Santina Magazù, Matilde Prunas autismo, disordini neuroevolutivi, ADHD, disturbi neurocognitivi secondari alla patologia neurologica pediatrica, sindromi neuropsicologiche specifiche: responsabile Daria Riva; tel 02 2394268; [email protected] • Sindromologia genetico\clinica: responsabile Chiara Pantaleoni; Stefano D’Arrigo; tel 02 2394211; [email protected] • Diagnosi e trattamento riabilitativo delle Paralisi Cerebrali Infantili, malformazioni cerebrali e spinali, malattie neuromuscolari infantili: responsabile Renata Bono; tel 02 2394549; [email protected] • Diagnosi e trattamento riabilitativo dei disturbi della comunicazione (autismo, linguaggio e apprendimento): responsabile Giovanna Zardini; tel 02 2394424; [email protected] • Diagnosi, trattamento e follow-up dei tumori cerebrali in età pediatrica: responsabile Maria Rosa Balestrini; tel 02 2394222; [email protected] Insegnanti elementari specializzate in handicap Paola Maria Pirola, Anna Maria Casiraghi, Grazia Bucciolini ■ATTIVITÀ DI RICERCA Dirigenti medici Maria Rosa Balestrini, [email protected] Renata Bono, [email protected] Bruna Molteni, [email protected] Emanuela Pagliano, [email protected] Chiara Pantaleoni, [email protected] Veronica Saletti, [email protected] Giovanna Zardini, [email protected] Dirigenti psicologi Laura Brollo, Daniela Sarti Tecnici delle neuropsicomotricità Nadia Corrado, Marilena Estienne, Simona Malinverni, Luciana Percivalle Specializzandi in Neuropsichiatria Infantile Elena Andreucci Nicoletta Paruta Borsisti e contrattisti di ricerca Stefano D’Arrigo, neuropsichiatra infantile Francesca Nichelli, neuropsicologa Irene Arcolini (psicologa) Sara Bulgheroni (neuropsicologa) Chiara Vago (neuropsicologa) Alessia Marchi (tecnico della Neuropsicomotricità ) Frequentatori Giulia Valentina Aggio, Sara Malgesini, Cristina Perletti Infermiere Pediatriche Reparto di Degenza Sonia Pontisso (Infermiere Coordinatore), Cristina BassoRicci, Monica Quartieri, Annalisa Anicito, Ada Vergari, Michela Ciuffrida, Vittoria Maria Iozzo, Valentina Russo, Monica Ongarato, Ilaria Brocca, Michele De Falco ■OFFERTA ASSISTENZIALE • 13 posti letto per Ricoveri Ordinari e • 2 letti per DH • Servizio per la diagnosi ed il trattamento dei disturbi dello Sviluppo Motorio in età evolutiva • Servizio per la diagnosi ed il trattamento dei disturbi della Comunicazione, Linguaggio e dell’Apprendimento • Laboratorio clinico e sperimentale di Neuroscienze Cognitive per lo studio dei Disordini cognitivi e neuropsicologici primari e secondari alla patologia neurologica pediatrica alle 16) con scelta del medico - Disordini della comunicazione e dell’apprendimento: (prenotazioni al 02 2394218 dal lunedì al venerdì dalle 14 alle 16) con scelta del medico - Autismo e Disordini Neuroevolutivi (ADHD, Sindromi Amnesiche, Disordini Neuropsicologci Specifici etc) 1° martedi’ di ogni mese (Riva 02 2394268) ■ATTIVITÀ AMBULATORIALE ■CENTRI DI RIFERIMENTO • Ambulatorio Divisionale: martedì e venerdì (prenotazioni tutti i giorni da lunedì a venerdì al 02 70631911) con scelta nominale del medico • Ambulatori speciali per - Disordini dello sviluppo motorio (prenotazioni al 02 2394218 dal lunedì al venerdì dalle 14 • Centro di Riferimento Regionale per le Paralisi Cerebrali Infantili • Centro di Riferimento Regionale per i Disordini del Linguaggio e dell’Apprendimento • Centro di Riferimento Regionale per i Tumori Cerebrali Infantili 102 ■STAFF Infermiera pediatrica DH Maria Aragona Assistente Amministrativo Roberta Gerosa OTA\Ausiliarie \infermiere generiche Maria Ciccarese, Viviana Superti, Carboni Adriana Volontari ABIO (Associazione Bambini In Ospedale) coordinatrice Giovanna Ardemagni; tel 02 69.000.255 DOTTORI CLOWN della Fondazione Theodora ■ELENCO ATTIVITÀ • Studio clinico, neuropsicologico e diagnostico del Ritardo Mentale, dei disturbi dello sviluppo cognitivo, Fenotipi cognitivo\comportamentali nei disordini neuroevolutivi (sindromi dismorfico\genetiche ed autismo): correlazioni neuroanatomiche e con il genotipo. L’insufficienza mentale ed in genere i disordini Neuroevolutivi sono caratterizzati da fenotipi cognitivo\comporatmentali che è possibile ora differenziare, in un discreto numero di casi, sia per lo sviluppo degli strumenti d’assessment che per il progresso globale delle conoscenze nel campo delle Neuroscienze Cognitive. La precisa caratterizzazione del fenotipo cognitivo\comportamentale rappresenta allo stato attuale una condizione indispensabile per lo studio di correlazione con il genotipo, sia quando la mutazione genetica sia già stata identificata, sia quando sia ancora da identificare. Accanto a questo è cruciale anche la correlazione del fenotipo cognitivo\comportamentale con l'alterazione di alcune aree cerebrali che la stessa mutazione provoca La ricerca ha come scopi: • la definizione di fenotipi e sottofenotipi cognitivo\comportamentali dell’autismo e delle sindromi dismorfico\genetiche • la correlazione con la mutazione genetica quando nota o il supporto clinico per la sua identificazione • la correlazione con le strutture cerebrali alterate La Neurologia Cognitiva del sistema fronto\limbico\cerebellare e Sostanza Bianca in età evolutiva Il razionale della ricerca è costituito dal fatto che il cervello infantile è specializzato in circuiti neuronali che processano funzioni specifiche molto precocemente. Conseguenza diretta è che lesioni anche precocissime di queste aree producono sintomi deficitari specifici individuabili con opportune metodologie d'esame. Alcune di queste aree sono interconnesse in sistemi complessi per il controllo ed il 103 processamento di comportamenti e di funzioni neurocognitive particolarmente articolate. Il sistema fronto\limbico\cerebellare e la sostanza bianca che connette fra di loro le diverse strutture costituiscono un sistema coerente in cui la lesione di una sola struttura provoca il malfunzionamenteo dell’intera rete. Il malfunzionamento di questo sistema è supposto essere la base neurobiologica del disordine autistico, ma anche di sindromi neuropsicologiche complesse come la SD amnesica evolutiva etc. Scopo della ricerca è individuare segni deficitari relativi alle aree non lese del circuito fronto\limbico\cerebellare, in presenza di lesione in sede frontale, o ippocampale o cerebellare o della sostanza bianca, in popolazioni omogenee di bambini dai 4 ai 16 anni con lesioni nelle aree sopradefinite. Definizione di sindromi genetiche nei soggetti con dismorfismi e ritardo mentale. Un’alterazione del patrimonio genetico è riconosciuta nel 40-50% dei casi con ritardo mentale (Curry et al., Am J Med Genet, 1997; Battaglia A. et al, Am J Med Genet, 1999). Scopi: 1. valutazione di soggetti con ritardo mentale e dimorfismi, afferenti alla Divisione Neurologia dello Sviluppo per valutare la ricorrenza di diagnosi sindromiche a difetto genetico noto e non noto. 2. Contribuire alla studio per la correlazione fenotipogenotipo di due sindromi in cui è ora possibile la diagnosi genetica: sindrome di Sotos (microdelezione 5q35) in collaborazione con l’Istituto Galliera di Genova; sindrome di Noonan (missense mutations PTPN11, cromosoma 12q24.1), in collaborazione con l’Università di Milano. 3. Definire (fase 1) e applicare (fase 2) un protocollo diagnostico nei pazienti con ritardo mentale X-linked (XLMR). Questo programma prevede la collaborazione di numerosi Centri Italiani (Universitari, Ospedalieri, IRCCS), che hanno a tale scopo il progetto di costituire un network. Follow-up clinico e neuropsicologico dei bambini con tumore cerebrale, in particolare dei gliomi a basso grado del chiasma. Studio clinico e riabilitativo di Displegie Spastiche anche in relazione a patologia motoria degenerativa come le Paraparesi Spastiche Evolutive, con la conseguente individuazione di protocolli differenziati di diagnosi e tratatmento neuroriabilitativo. Studio clinico\genetico e riabilitativo della Para Paresi Spastiche. Studio dei disordini della comunicazione con particolare riferimento all’individuazione di gesti comunicativi, con l’impostazione di un archivio in relazione alla patologia (autismo\disturbi specifici di linguaggio\disturbi mentali etc) ed archivio di gesti patologici patognomonici delle diverse tipologie di patologia. 104 ■COLLABORAZIONI ESTERNE NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Fondazione Mariani per al Neurologia Pediatrica: Dr Fedrizzi Sede e collaborazione al Coordinamento Gruppo Nazionale per lo Studio delle Paralisi Cerebrali Infantili: rete per la diagnosi e la metodologia riabilitativa delle PCI: 21 Centri Partecipanti (Università \IRCCS\ ASL\) • Clinica Universitaria Pediatrica De Marchi – Università degli Studi di Milano • Istituto di Fisiologia; Laboratorio per Lo studio del Movimento, Università degli Studi di Milano (Dr. Crenna) • Istituto di Scienze Cognitive e Tecnologiche - CNR Roma (Dr Volterra- Dr Caselli) • IRCSS Bambin Gesù di Roma: Raibilitazione Neuromotoria (Prof Pierro) Internazionali • Krieger –Kennedy Insitute (J Hopkins University – Baltimore) (Prof Martha Denkla) ■ATTIVITÀ DIDATTICA Daria Riva: • Neurologia Cognitiva \ Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile\facoltà di Medicina e Chirurgia; Università di Pavia cc. • Tirocinio in Neurologia per gli Specializzandi di Neuropsichiatria Infantile della Scuola di Specializzazione di Neuropsichiatria Infantile; Università di Pavia • Tirocinio post-laurea per Psicologi Università Cattolica di Milano • Tirocinio post-laurea per Psicologi Università di Padova • Tirocinio formativo per Psicologi intra-laurea Università di Pavia • Tirocinio del Diploma di Laurea per Tecnici della Neuropsicomotricità dell’età evolutiva – Università di Pavia • Tesi di specialità in Neuropsichiatria Infantile, Università degli Studi di Pavia, anno accademico 2003-2004 (dr.ssa Marzaroli Michela):“La sindrome di Rett: aspetti clinici, aspetti genetici e criteri diagnostici rivisti applicati ad una casistica di 15 pazienti”. • Tesi di laurea In Medicina e Chirurgia –Università degli Studi di Milano(Aggio Federica):“La Cefalea in età evolutiva: correlazioni tra caratteristiche cliniche e neuropsicologiche” • Tesi di specializzazione in Psicologia Clinica; Università Statale di Milano (dr Sara Bulgheroni).” Diagnosi differenziale disturbi della comunicazione nella prima infanzia “ • Tesi di Laurea Triennale d Fisioterapia Univesrità degli studi di Milano (Polo San Carlo Borromeo) (Ravagli Giada) Valutazione funzionale dell’arto superiore in bambini affetti da emiplegia congenita. Confronto fra due protocolli di valutazione Senminari e lectures su Invito Daria Riva: • “Cerebellum and Cognition” invited lecture 30th Annual Meeting of the German Speking Society for Neuropediaatrics of Austria, Germany and Switzerland. Bern 25-28 marzo 2004 • Neuropsychitaric aspects of cerebral-cerebellar networks Free University of Amsterdam. Amsterdam 2 aprile 04 • The role of the cerebellum in language. European academy of Childhood Disability. Eedinburgo 16 th Annual Meeting –novembre 7,2004 Emanuela Pagliano: • “Approccio al Neonato con sospetta sindrome malformativa”, Itinerante Società Italiana di Neonatologia. Milano in data 3-4 giugno 2004 ■ORGANIZZAZIONE EVENTI • XVI Corso Aggiornamento in Neurologia Pediatrica (in collaborazione Fondazione Mariani) Le Sindromi neurocutanee in età evolutiva (Direttori Daria Riva INNB e Paolo Curatolo Univ Studi Tor Vergata) Lucca 3-5 Marzo 2004 Relazioni: Daria Riva: Fenotipo cognitivo\comportamentale nella NF1: correlazioni neuropatologiche e molecolari M. Rosa Balestrini: Tumori Cerebrali in NF1: evoluzionwe e prognosi • V corso residenziale annuale di Genetica Pediatrica: Approccio clinico al bambino con sindrome malformativa. Corso Base: Approccio metodologico al bambino con Sindrome malformativa (19-21/4\2004) Direzione del corso (Istituto Besta: dr.ssa Pantaleoni; Clinica De Marchi: dr. Selicorni) Relazioni: Chiara Pantaleoni “Contributo della dismorfologia nella patologia neurologica infantile” Daria Riva: La neuropsicologia del ritardo Mentale • V corso residenziale annuale di Genetica Pediatrica: Approccio clinico al bambino con sindrome malformativa. Corso Avanzato; La diagnosi clinica nel paziente affetto da Sindrome malformativa complessa con coinvolgimento neurologico (22-23/4)/2004. Direzione del corso (Istituto Besta: dr.ssa Pantaleoni; Clinica De Marchi: dr. Selicorni). – Chiara Pantaleoni, Stefano. D’Arrigo Workshop “Diagnosi neurologiche” ed esercitazioni – Chiara Pantaleoni, Stefano. D’Arrigo: esercitazioni pratiche su casi clinici • Incontri di Genetica Clinica, Bologna, 5 aprile 2004, 21 giugno 2004; 27 settembre 2004. Coordinatore Chiara Pantaleoni • Corso di Aggiornamento “Strumenti di valutazione in Neuropsichiatria dell’età evolutiva” (in collaborazione con Fndazione Mariani) – Daria Riva-Pietro Pfanner-Ermellina Fedrizzi – Mantova 25-26 ottobre 2004 Relazioni: - Ermellina Fedrizzi- Elena Andreucci: La valutazione del comportamento motorio:strumneti qualitativi o quantitativi ? - Sara Bulgheroni: “Strumenti di valutazione cognitiva” - Francesca Nichelli: “Strumenti di valutazione del linguaggio” • II Corso di Formazione Peramanente in Neuroscienze Cognitive dello Sviluppo (in collborazione con Fondazione Mariani). Linguaggio: sviluppo normale e patologico. Direttori del Corso: Daria Riva e Giovanna Zardini INNB Milano - Salsomaggiore 24-26 novembre 2004 Relazioni: – Daria Riva: “I disturbi del linguaggio nella patologia cerebellare” – Veronica Saletti: “I disturbi della comunicazione verbale e non verbale nei bambini con polimicrogiria perisilviana bilaterale” – Giovanna Zardini:I disordini specifici di linguaggio: definizione e criteri diagnostici – Bruna Molteni – Gloria Airaghi-daniela Sarti: Il ritardo di linguaggio nella prima infanzia:diagnosi differenziale tra ritardo specifico e secondario ad altre patologie della comunicazione. ■PUBBICAZIONI SELEZIONATE 1. Bulgheroni S, Nichelli F, Erbetta A, Bagnasco I, Riva. Verbal dichotic listening and manual performance in children with congenital unilateral brain lesions. Neuropsychology. 2004,18(4):748-55. 2. Scaioli V, D'Arrigo S, Pantaleoni C. Unusual neurophysiological features in Cockayne's syndrome: a report of two cases as a contribution to diagnosis and classification. Brain Dev. 2004, 26(4):273-80. 3. Bogliun G, Beghi E for the Italian GBS Registry Study Group (… Balestrini MR et al.). Incidence and clinical features of acute inflammatory polyradiculoneuropathy in Lombardy, Italy, 1996. Acta Neurol Scand. 2004, 110(2):100-6 4. Dennis M., Spiegler B.J., Riva D., Macgregor D.L. Neuropsychological outcome. In: Brain and spinal tumors of childhood. Eds. Walker D.A., Perilongo G., Punt J.A.G. and Taylor R.E. Arnold, London, 2004, pp. 213-227. 5. Scaioli V, Moroni I, Bugiani M, Balestrini MR, Ciano C, Visani E, Uziel G. Neurophysiological study of the central and peripheral nervous system in patients with childhood leukodystrophy. In: Hereditary leucoencephalopathies and demyelinating neuropathies in children. Eds Uziel G., Taroni F. John Libbey Eurotext,2004, pp 49-64. 105 Lo studio del paziente neurologico si avvale di tecniche di analisi sofisticate e mini-invasive che in modo integrato forniscono una quantificazione dei segni e dei sintomi tali da consentire la generazione di database per area nosografia (Parkinson, Epilessia, Atassia, Tumori del SN, etc) basati sulla valutazione dello stato di malattia oggettivabile sul piano metodologico e validabile sul piano procedurale, base essenziale della ricerca traslazionale, orientata al paziente. Lo sviluppo e l’applicazione di sofisticate tecnologie analitiche dipende dalla capacità di ricerca scientifica nei diversi settori del Dipartimento: biochimica, biologia cellulare, genetica, fisiopatologia, morfologia e imaging neurologico; ogni UO svolge una intensa attività di ricerca tecnologica e patogenetica finalizzata alla ricerca preclinica, allo sviluppo di tecniche di diagnosi precoce e presintomatica, all’identificazione di markers biologici di malattia, alla promozione di una diagnostica quantitativa dei segni e dei sintomi, alla validazione delle tecniche. Tecnologie di valutazione quantitativa del fenotipo: a) biochimica fine e quantitativa nei liquidi biologici, nei tessuti da biopsie o da interventi neurochirurgici, di metaboliti, anticorpi, RNA messaggeri, DNA, mediante tecniche di biochimica, immunologia, spettrometria in tandem massa, biologia molecolare. Esempi: creazione di criobanche computerizzate per cellule vitali, robotizzazione e automatizzazione della diagnostica molecolare delle malattie ereditarie mediante tecniche di DHPL e sequenziamento automatico, quantificazione per HPLC dei farmaci antiepilettici, spettrometria tandem-massa per metabolititi ematici, urinari e liquorali, diagnostica oncologica preditti- Dipartimento di Ricerca Sperimentale e Diagnostica Direttore: Stefano Di Donato va mediante PCR quantitativa; b) analisi quantitativa morfologica delle immagini neuroradiologiche del SNC, mediante studi volumetrici longitudinali di particolari aree del SN con RMN volumetrica e mediante studi di spettroscopia a 1H con dosaggio dei metaboliti che marcano la neurodegenerazione e le alterazioni metaboliche; c) studi anatomici morfometrici ed immunocitochimici quantitativi del sistema nervoso centrale per atrofie muscolari spinali, alcune malattie immunomediate del SNC, per le epilessie associate al alterazioni di migrazione neuronale, utilizzando materiale derivante da modelli sperimentali, inclusi modelli murini e topi transgenici, e da reperti bioptici, chirurgici o autoptici. Tali studi vengono correlati con gli studi elettrografici funzionali. Tecnologie di analisi funzionale del fenotipo: a) studio funzionale della patologia neurodegenerativa mediante l’analisi fisiopatologica di modelli animali di malattia, inclusa la creazione di animali transgenici e mediante l’analisi della funzione genica tramite studi di espressione genica che utilizzano microchips commerciali e dedicati, e tecniche di PCR quantitativa; b) studio del funzionamento integrato della corteccia cerebrale e dei generatori profondi (elettrogenesi) in condizioni normali e patologiche mediante tecnologie consolidate e nuove tecnologie (elettrodi multi-contatto silicon probes, amplificatori e sistemi di acquisizione multicanale); c) nanotecnologie e microtecno- logie in modelli animali per lo studio contemporaneo dell’attività neuronale (mediante registrazioni elettrofisiologiche extra ed intracellulari), le modificazioni ioniche nello spazio extracellulare, le modificazioni di flusso cerebrale e della funzionalità della barriera emato-encefalica, al fine di integrare le conoscenze sulla funzione normale e patologica del cervello nelle malattie epilettogene, vascolari ed immunomediate; d) studio funzionale in RMN del sistema nervoso centrale finalizzato alla valutazione delle aree responsabili di specifiche funzioni, integrando questi parametri alle informazioni neuroanatomiche ottenute per immagini tradizionali e mediante analisi quantitativa volumetrica (nelle malattie neurodegenerative e neuroncologiche), nonché valutazione morfofunzionale di particolari fenotipi degenerativi (demenze, coree, parkinsonismi) 107 UNITÀ OPERATIVA NEUROLOGIA VII Collaboratrice Amministrativa Anna Maria Callipo Epilettologia Clinica e Neurofisiologia Sperimentale ■DIRETTORE: ROBERTO SPREAFICO Si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano (1972), ha conseguito la specialità in Neurologia presso l’Università di Pavia e il dottorato di ricerca in Fisiologia presso l’Università di Milano. Vincitore di una borsa di studio (1979) del National Institute of Health (USA), ha lavorato come ricercatore presso il Dipartimento di Neurofisiologia dell’Università del North Carolina at Chapel Hill, dove in seguito fu chiamato come Invited Professor. Nel 1985 l’Accademia Nazionale dei Lincei gli ha conferito il premio “Camillo Golgi”. Dal 1993 è direttore dell’Unità Operativa di Epilettologia Clinica e Neurofisiologia Sperimentale. Dal 2000 è vice-Direttore Scientifico dell’Istituto Besta. Membro di numerose società scientifiche nazionali ed internazionali, è parte della Commissione di Neurobiologia della International League Against Epilepsy (ILAE) e dell’Editorial Board di “Neurological Sciences”. Ha pubblicato numerosi lavori scientifici su riviste nazionali ed internazionali. I suoi interessi nell’ambito della ricerca biomedica riguardano: epilessia, ontogenesi, neurofisiologia, neuroanatomia, modelli animali di patologie neurologiche con particolare riferimento alle malformazioni dello sviluppo cerebrale. [email protected] ■RIFERIMENTI GENERALI Segreteria divisionale: tel 02 23942242; fax 02 70600775 [email protected] Laboratori: tel 02 23942343 ■OFFERTA ASSISTENZIALE L’Unità operativa offre un’attività ambulatoriale prenotabile ai seguenti numeri: • Prime visite: CRE tel 02 23942239 • Visite di controllo: CUP tel 02 70631911 • Ricoveri ordinari (RO) e in Day Hospital (DH) riferiti a pazienti adulti con epilessia, con particolare riferimento allo studio pre-chirurgico non invasivo di pazienti candidabili alla chirurgia elettiva della epilessia. ■STAFF Dirigenti Medici, neurologi Giorgio Battaglia: [email protected] Marco de Curtis: [email protected] Flavio Villani: [email protected] Dirigente Biologo Carolina Frassoni: [email protected] Tecnici di laboratorio Maria Cristina Regondi, Giulio Sancini Ausiliaria Stella Ierardo Borsisti e Contrattisti Alessandra Meroni, biologa Rita Gabelli, biologa Vadym Gnatkovski, medico 108 Laura Librizzi, biologa Laura Uva, biologa Chiara Pastori, medico Francesca Inverardi, biologa: [email protected] Barbara Ortino, biologa: [email protected] Giuseppina Magnaghi, biologa Veronica Setola: [email protected] Stefania Bassanini: [email protected] Alessio Giavazzi: [email protected] Eugenia Scaccianoce Denise Locatelli: [email protected] Specializzandi e Dottorandi Alexander Pincherle, specializzando in Neurofisiopatologia Adele Finardi, dottoranda (dottorato DIMET in Medicina Molecolare e Traslazionale), [email protected] Tesisti e tirocinanti Sana Beolchi, studentessa in biologia Irene Corradini, tesista frequentatrice Giovanni Carriero, tesista frequentatore Barbara Copes, tesista frequentatrice ■ELENCO ATTIVITÀ E LABORATORI DI RICERCA • Laboratorio di Neuroanatomia Umana e Neuropatologia della corteccia: responsabile Roberto Spreafico, tel: 02-23942242 [email protected] • Laboratorio di Neurofisiologia dei Sistemi Corticali: responsabile Marco de Curtis, tel 02-23942280 [email protected] • Laboratorio di Neuroanatomia Molecolare: responsabile Giorgio Battaglia, tel 02-23942266 [email protected] • Laboratorio di Neuroanatomia dello sviluppo: responsabile Carolina Frassoni, tel 02-23942279 [email protected] • Unità di ricovero e monitoraggio pre-chirurgico: referente F. Villani, tel 02-23942216 [email protected] ■ATTIVITÀ DI RICERCA Laboratorio di Neuroanatomia Umana e Neuropatologia della corteccia Il laboratorio è prevalentemente indirizzato allo studio anatomo-funzionale delle malformazioni epilettogene della corteccia cerebrale, allo scopo di fornire dati utilizzabili in ambito clinico che permettono: 1) una migliore e più comprensibile classificazione delle varie informazioni, correlando i dati neuropatologici con quelli elettroclinici e neuroradiologici, 2) verificare se e in che modo i differenti sottogruppi di queste malformazioni sono correlabili all’esito della terapia chirurgica elettiva per l’epilessia, 3) studiare, attraverso indagini immunoistochimiche, i possibili substrati eziopatogenetici delle epilessie associate alle malformazioni corticali. Il lavoro è svolto in collaborazione con il Centro Regionale di Chirurgia dell’Epilessia “C. Munari” di Niguarda. Il tessuto, prelevato in corso di intervento elettivo da pazienti con epilessia farmaco-resistente, viene in parte sottoposta ad indagini morfo-funzionali, utilizzando anticorpi in grado di fornire dati non solo strutturali ma anche “funzionali” mirati allo studio di neurotrasmettitori e recettori di membrana. In collaborazione con altre UUOO dell’Istituto sono state messe a punto metodiche anatomiche e fisiologiche per lo studio e l’identificazione dell’encefalite di Rasmussen. Laboratorio di Neuroanatomia Molecolare Il laboratorio di Neuroanatomia Molecolare è situato presso i nuovi laboratori dell’Istituto Neurologico alla “Bicocca”. E’ un laboratorio attrezzato per lo studio morfologico e biochimico-molecolare del SNC, sia in animali sperimentali e transgenici, che in materiale umano da pazienti affetti. Linee di ricerca principali del laboratorio: I) studio dei meccanismi di neuro-degenerazione dei motoneuroni, con riguardo particolare ai meccanismi patogenetici alla base della atrofia muscolare spinale o SMA. Questa linea di ricerca si propone di studiare: I) l’espressione della proteina SMN, prodotto proteico del gene responsabile della malattia, nel SNC e in tessuti periferici dei pazienti affetti da SMA; II) localizzazione subcellulare e la funzione della stessa proteina in colture motoneuronali; a) meccanismi di trasporto assonale della proteina SMN sia in animali di controllo che in modelli transgenici murini della malattia umana; iv) individuazione di nuovi trascritti del gene e di nuove forme molecolari della proteina SMN specifiche per il compartimento neuronale, che possano spiegare la selettività della degenerazione cellulare che è alla base della malattia umana. b) studio clinico-genetico di pazienti affetti da disgenesie cerebrali epilettogene, associato allo studio della neurogenesi e della ipereccitabilità neuronale delle disgenesie cerebrali in modelli animali sperimentali. Nel corso degli ultimi 10-15 anni, grazie alla collaborazione tra le Unità Operative di Epilettologia Clinica, Neuropsichiatria Infantile, Neuroradiologia, ed il Centro per le Epilessie, si è venuta creando un’ ampia casistica di pazienti affetti da epilessia associata alla presenza di disgenesie cerebrali o malformazioni dello sviluppo corticale. Questa linea di ricerca si occupa della caratterizzazione clinica e genetica dei pazienti affetti, grazie alla collaborazione con le Unità Operative di Biochimica e Genetica e di Neurofisiopatologia Clinica, per individuare i geni responsabili e caratterizzare i diversi quadri sindromici. Inoltre, questa linea di ricerca si propone di studiare i meccanismi patogenetici alla base delle malformazioni dello sviluppo corticale e della sintomatologia epilettica ad esse frequentemente associata, confrontando i dati forniti dallo studio dei pazienti affetti con quelli forniti dallo studio degli animali con eterotopie cerebrali indotte sperimentalmente. Laboratorio di Neurofisiologia dei Sistemi Corticali Il laboratorio è costituito da tre set-up sperimentali per lo studio del cervello di cavia mantenuto in vitro tramite perfusione arteriosa. L’attività sperimentale è indirizzata allo studio elettrofisiologico dell’attività cerebrale in condizioni normali e in modelli sperimentali di patologia (epilessie, encefalite acuta, infarto cerebrale) utilizzando tecnologie consolidate (registrazioni intra ed extracellulari) e nuove tecnologie (elettrodi multi-contatto silicon probes, amplificatori e sistemi di acquisizione multicanale) sviluppate presso ditte e laboratori stranieri nell’ambito di un progetto di ricerca finanziato dalla Comunità Europea. Argomenti di ricerca: 1) Studio del ruolo delle spikes interictali nel controllo dell’attività epilettica in un modello di epilessia focale, con particolare interesse allo studio del ruolo delle correnti calcio-dipendenti, del pH, delle modificazioni di ambiente extracellulare nella periodicità delle spikes interictali, per l’identificazione di elementi predittivi della transizione interictale-ictale che regolano l’insorgenza di una crisi epilettica. E’ stato valutato il possibile ruolo protettivo della stimolazione cerebrale, di potenziale interesse per la cura 109 delle epilessie focali farmacoresistenti. 2) Studio della fisiologia sistemica della corteccia olfattoria e del lobo temporale, mediante caratterizzazione fisiologica dei circuiti neuronali intrinseci e delle interazioni tra diverse strutture corticali (corteccia piriforme e paraippocampali ed ippocampo). 3) Analisi dei meccanismi di generazione cellulare e circuitale dell’attività oscillatoria gamma e theta che sottendono i processi di memoria nell’ippocampo e nella regione paraippocampale. 4) Negli ultimi anni è stata sviluppata una metodica che permette di valutare simultaneamente nel preparato sperimentale del cervello di cavia isolato e mantenuto in vitro tramite perfusione arteriosa a) l’attività neuronale (mediante registrazioni elettrofisiologiche extra ed intracellulari), b) le modificazioni ioniche nello spazio extracellulare, c) le modificazioni di flusso cerebrale e d) la funzionalità della barriera emato-encefalica. Questa linea sperimentale innovativa è rivolta allo studio di diversi aspetti delle interazioni cerebro-vascolari: I) studio delle correlazioni tra attività neuronale e flusso cerebrale in condizioni fisiologiche ed in modelli in vitro di patologia neurologica (epilessia focale ed ischemia cerebrale), II) studio funzionale della barriera emato-encefalica e dei meccanismi di controllo della permeabilità della barriera; III) studio dei meccanismi precoci di eccitotossicità indotti dal danno ischemico, IV) studio dei meccanismi infiammatori in patologie infiammatorie del sistema nervoso centrale. Area Degenza: monitoraggio pre-chirurgico dell’epilessia e disturbi del sonno L’attività dell’unità di degenza epilettologica consiste nella gestione clinica dei pazienti ricoverati, dall’iter diagnostico all’impostazione dei diversi trattamenti. La tipologia dei pazienti ricoverati è varia, e spazia in tutti gli ambiti dell’epilettologia, ma con particolare riguardo alle problematiche legate alla farmacoresistenza e all’encefalite di Rasmussen ad esordio tardivo. In tali ambiti sono state sviluppate metodiche diagnostiche (monitoraggio videoEEG prolungato, protocolli neurofisiologici e di neuroimaging funzionale) e terapeutiche innovative (chirurgia nell’epilessia del lobo temporale farmacoresistente, terapia immunomodulatoria nell’encefalite di Rasmussen in collaborazione con l’U.O. di Neuroimmunologia). Nell’ambito delle epilessie farmacoresistenti l’unità si occupa, in collaborazione con la Divisione di Neurochirurgia III, della selezione dei pazienti con indicazione chirurgica e pianificazione del trattamento chirurgico delle epilessie farmacoresistenti: tale ambito prevede la possibilità di effettuare monitoraggi video-EEG prolungati allo scopo di registrazione delle crisi. Particolare attenzione viene data agli aspetti di neuroimaging, sia convenzionale sia funzionale, per cui esiste una importante collaborazione con la Divisione di Neuroradiologia. In questo ambito vengono organizzate riunioni periodiche con 110 i neurochirurghi e neuroradiologi. L’attività di ricerca è di tipo clinico e riguarda: epilessia del lobo temporale, aspetti clinici, neuroradiologici, chirurgici, istopatologici; utilizzo della video-EEG nella diagnostica delle epilessie; Encefalite di Rasmussen ad esordio tardivo, aspetti clinici, neurofisiologici, terapeutici; rapporto sonno ed epilessia. Laboratorio di Neuroanatomia dello sviluppo L’attività sperimentale del laboratorio è stata rivolta nel corso degli ultimi anni allo studio dei processi di differenziamento durante lo sviluppo del prosencefalo, volto in particolare a chiarire alcuni aspetti relativi alla migrazione neuronale e all’analisi anatomo-funzionale di modelli animali caratterizzati da un alterato sviluppo corticale e da condizioni di ipereccitabilità in parte sovrapponibili a quelli riscontrati nella patologia umana. Recentemente, nell’ambito di una collaborazione all’interno dell’Istituto con l’U.O. Neurologia IV – Malattie Neuromuscolari, Neuroimmunologia e sclerosi multipla, una nuova linea di ricerca è mirata alla comprensione dei meccanismi patogenetici in pazienti affetti da malattie autoimmuni associate a deficit neurologici. L’attività sperimentale del laboratorio è indirizzata su tre fronti: a) studiare il ruolo di proteine espresse precocemente durante lo sviluppo embrionale potenzialmente coinvolte nel processo di migrazione neuronale. A tale scopo è stata messa a punto la metodica delle “colture organotipiche di tessuto embrionale” che consente di preservare il microambiente e l’organizzazione originale del tessuto e costituisce un modo molto versatile per caratterizzare differenti processi che hanno luogo durante lo sviluppo del SNC. Questa tecnica consente da un lato di individuare la dinamica del percorso di migrazione dei neuroni che si originano da una particolare zona del neuroepitelio in seguito al posizionamento di traccianti neuroanatomici fluorescenti, dall’altro di valutare quale sia il ruolo funzionale di molecole e/o recettori durante la migrazione neuronale; b) fornire dati anatomici sull’espressione di proteine la cui funzione è strettamente correlata al mantenimento di una corretta eccitabilità neuronale e sul loro possibile coinvolgimento in patologie neurologiche caratterizzate da uno squilibrio dell’attività neuronale; in questo ambito si inserisce lo studio sul ruolo della proteina SNAP25, componente fondamentale del complesso SNARE, proteina essenziale per l’esocitosi delle vescicole sinaptiche, indispensabile per la trasmissione sinaptica e selettivamente espressa nei terminali eccitatori nei quali è coinvolta nel controllo della responsività al calcio intracellulare in seguito a depolarizzazione; c) studio dell’immunoreattività delle IgG provenienti dal siero di pazienti con patologie neurologiche autoimmunitarie. Tale studio è finalizzato a fornire spunti interpretativi sui meccanismi patogenetici che stanno alla base di alcune patologie neurologiche autoimmunitarie nei quali è stata dimostrata la presenza di autoanticorpi circolanti (pazienti affetti da neuromiotonia, sindrome di Morvan, sindrome della persona rigida ecc.). Il protocollo sperimentale prevede di testare il pattern di immunoreattività utilizzando le IgG purificate provenienti dal siero di alcuni pazienti sottoposti a plasmaferesi nei quali è stata dimostrata la presenza di autoanticorpi circolanti su sezioni di tessuto cerebrale. ■COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI Roberto Spreafico • Centro Regionale Chirurgia dell’Epilessia e del Parkinson “Claudio Munari”, Ospedale Niguarda, Milano; • Dr. Esper. Cavalheiro e Dr. Alessandro Valotta da Silva, UNIFESP, EPM-San Paolo, Brasile; • Prof.ssa Marina Bentivoglio, Istituto di Anatomia, Università di Verona; • Prof. Alessandro Vercelli, Dipartimento di Anatomia, Università di Torino; • Prof. Daniele Condorelli, Dipartimento di Scienze Cliniche, Università di Catania. Giorgio Battaglia • Dr. Mario Salmona, Dr.ssa Tiziana Mennini, Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano; • Dr. Enrico Garattini, Dr.ssa Mineko Terao, Laboratorio di Biologia Molecolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano; • Dr.ssa AnnaMaria Vezzani, Dipartimento di Neuroscienze, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano; • Prof. Flaminio Cattabeni, Prof.ssa Monica Di Luca, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Facoltà di Farmacia, Università di Milano; • Dr. Angelo Poletti, Dipartimento di Scienze Farmacologiche ed Istituto di Endocrinologia, Università di Milano; • Prof. Marina Bentivoglio, Dipartimento di Scienze Morfologiche e di Scienze Neurologiche, Università di Verona; • Prof. Vincenzo Silani, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano; • Dr. Kenneth Moya, CEA-CNRS, Orsay, Parigi; • Dr. Damir Janigro, Ph.D., Professor of Molecular Medicine, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland OH, USA. Marco de Curtis • Prof. Menno Witter, Free University Amsterdam – Olanda; • Prof. Denis Pare, Rutgers University, New Jersey – USA; • Dr. Ulrich Hoffmann, Institute of Signal Processing, University of Lubeck, Germania; • Prof. Giancarlo Folco, Istituto Farmacologia, Università degli Studi di Milano; • Dr. Stefano Francione, Centro Regionale per la Chirurgia dell’Epilessia”Claudio Munari”, Ospedale Niguarda; • Dr. Gerardo Biella e Dr. Jacopo Magistretti, Università di Pavia; • Dr. I. Takashima, Dr. R. Kajiwara, Neuroscience Research Institute, Tsukuba, Japan. Flavio Villani • Centro di Chirurgia dell’Epilessia “C. Munari”, Ospedale Niguarda, Milano; • Dr. Lino Nobili, Centro di Medicina del Sonno, Ospedale Niguarda, Milano; • Dr. Andrea Bernasconi, Montreal Neurological Institute, Montreal – Canada; • Prof. Luigi Ferini Strambi, Centro di Medicina del Sonno, HSR, Milano; • Prof. Silvio Scarone, U.O. di Psichiatria, Ospedale S. Paolo, Milano; • Prof. Nicola Montano, Istituto di Medicina Interna, Polo Ospedale Sacco, Università di Milano; • Dr. Vincenzo Patruno, U.O. Pneumologia (disturbi respiratori nel sonno), Ospedale di Crema, (Rivolta d’Adda). Carolina Frassoni • D.ssa A. Amadeo – Dipartimento di Fisiologia e Biochimica Generali, Sezione di Istologia Anatomia Umana, Università degli Studi di Milano; • D.ssa M. Matteoli – D.ssa F. Navone – CNR Cellular and Molecular Pharmacology Center, Dipartimento di Farmacologia Medica, Milan; • D.ssa N. Offenhauser – IFIOM, FIRC Institute for Molecular Oncology, Milano. ■ATTIVITÀ DIDATTICA Roberto Spreafico, Marco de Curtis, Giorgio Battaglia • Docenti al 16° Corso d’aggiornamento in Epilettologia Clinica, Gargnano (BS) Flavio Villani • Moderatore alla Riunione Policentrica in Epilettologia, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù – Università Urbaniana, Roma16-17 Gennaio 2004 (sessione dal titolo: Dimostrazione di tecniche neurofisiologiche e di neuroimaging funzionale con presentazione di casi clinici in seduta plenaria). • Relatore workshop “Gestione del paziente con epilessia”, Savona, 8 Maggio 2004 (titolo del seminario: Sonno e specifiche sindromi epilettiche) • Relatore Corso residenziale “Conoscenza integrata in epilessia:campus 2004”, Camogli (Ge), 20-21 Maggio 2004 (titolo delle lezioni: Principi generali di diagnostica clinica, strumentale e differenziale; Principi generali di trattamento; Diagnostica strumentale dell’epilessia: EEG e tecniche correlate; Tavola rotonda: case discussion) • Relatore Corsi di Epilettologia 2004. Le epilessie focali sintomatiche. San Servolo, Venezia, 25-26 Giugno 2004 (titolo relazione: Clinica delle epilessie focali sintomatiche. Responsabile per due giornate di gruppi di presentazione e discussione di casi clinici) • Docente Corso Elettivo La Medicina del Sonno, Novembre 2004 (I° ciclo) – Responsabile Prof. N. Montano, Università degli Studi di Milano – Polo Didattico Vialba Carolina Frassoni • Relatore nella I sessione del corso di formazione/aggiornamento Journal Club di Neuroscienze (aprile 2004 Istituto Naz. Neurologico) 111 UNITÀ OPERATIVA NEUROLOGIA VIII ■ORGANIZZAZIONE EVENTI Roberto Spreafico Consensus Conference on Rasmussen’s Encephalities, Vienna 2004 Marco de Curtis Progetto Formativo Aziendale “Journal Club di Neuroscienze”: 3 eventi quadrimestrali all’anno. ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE 1. Beghi E., Mennini T. and The Italian Network for the Study of Motor Neuron Disease: Basic and clinical research on amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders in Italy: recent findings and achievements from a network of laboratories. Neurol. Sci. 24: 41-60, 2004. 2. de Curtis M., Pare D.: The parahippocampal cortex: a wall of inhibition between the neocortex and the hippocampus. Prog Neurobiol 74: 101-110, 2004. 3. Palmini A., Najm I., Avanzini G., Babb T., Guerrini R., Foldvary-Schaefer N., Jackson G., Luders H.O., Prayson R., Spreafico R., Vinters H.V.: Terminology and classification of the cortical dysplasias. Neurology 62 suppl 3: 2-8, 2004. Biochimica e Genetica del Sistema Nervoso ■DIRETTORE: STEFANO DI DONATO 4. Verderio C., Pozzi D., Pravettoni E., Inverardi F., Schenk U., Coco S., Proux-Gillardeaux V., Galli T., Rossetto O., Frassoni C.,Matteoli M.,: SNAP-25 modulation of calcium dynamics underlies differences in GABAergic and glutamatergic responsiveness to depolarization. Neuron. 41: 599-610, 2004. Dopo la laurea cum laude in Medicina e Chirurgia è stato Assistente Incaricato al Dipartimento di Chimica Biologica, Università di Milano. Nel 1970 è diventato Assistente neurologo di ruolo all’INNCB, quindi Aiuto di ruolo, e successivamente nel 1986 Direttore della Divisione di Biochimica e Genetica del Sistema Nervoso. Dal 1995 al 2002 ha ricoperto l’incarico di Direttore Scientifico dell’INNCB. Il suo interesse scientifico è focalizzato sui disordini biochimici e genetici nell’uomo, particolarmente sulle malattie associate a difetti della beta-ossidazione mitocondriale, sulle malattie da deficit della catena respiratoria mitocondriale, e sulle malattie neurodegenerative, incluse le atassie e le coree degenerative. Rilevanti a livello internazionale sono i contributi del suo gruppo di ricerca nella definizione clinico-molecolare di malattie metaboliche del muscolo, del nervo periferico, e del sistema nervoso centrale, in particolare del sistema spinocerebellare. E’ stato assegnatario, fra gli altri, dei premi Milano Medicina 1984, AIRH 1989, L Schaefer Award (Professorship) Columbia University 1992. E’ stato Presidente della Società Italiana Studio Errori Congeniti del Metabolismo, della Federazione Italiana per lo Studio delle Malattie Ereditarie, della Società Europea di Neurologia (ENS). E’ membro della Società Italiana di Neurologia, della Società Europea di Neurologia, dell’European Foundation of Human Genetics, dell’American Neurological Association. [email protected] 5. Villani F,.Vitali P., Scaioli V., Rodriguez G., Rosa M., Granata T., Avanzini G,. Spreafico R., Angelini L.: Subcortical nodular heterotopia: a functional MRI and somatosensory evoked potentials study. Neurol. Sci. 25: 225-229, 2004. ■RIFERIMENTI GENERALI Segreteria: tel. 02 2394-2257/2203; Fax 02 2664236 [email protected] DH: tel. 02 23942753 Infermiere Coordinatore: tel. 02 239242458/2380 ■CENTRI DI RIFERIMENTO RICONOSCIUTI Centro Regionale per le Malattie Neuromuscolari e per la Patologia Metabolica e Tumorale nell’infanzia e adolescenza ■STAFF Dirigenti medici, neurologi Caterina Mariotti: [email protected] Davide Pareyson: [email protected] Franco Taroni: [email protected] Dirigenti biologi Cinzia Gellera: [email protected] Marco Rimoldi: [email protected] Tecnici di laboratorio Simona Allievi, Alessia Castucci , Emiliana Masetti, Anna Venerando Borsisti, contrattisti e consulenti Matilde Laurà , Medico Neurologo: [email protected] Roberto Fancellu, Medico Neurologo: [email protected] Silvia Genitrini, Medico Neurologo: [email protected] 112 Ettore Salsano, Medico Specializzando: [email protected] Daniela Di Bella, Medico Genetista Medico: [email protected] Silvia Baratta, Biologo Claudio Caccia, Biologo Barbara Castellotti, Biologo Paola Passariello, Biologo Viviana Severo, Farmacologo Micaela Dilani, Tecnico Assistenti amministrativi Donatella Maderna: [email protected] Collaboratori amministrativi Mariuccia Bellati Garrone: [email protected] Mariangela Antolini: [email protected] 113 ■ELENCO ATTIVITÀ ■DIAGNOSTICA DI LABORATORIO • Neurologia Clinica e Day Hospital: responsabile Davide Pareyson, tel. 02 23942293; [email protected] • Laboratorio di Biochimica e Genetica: Ricerca di Patologia Cellulare e Molecolare, e Diagnostica Molecolare e Biochimica:responsabile Franco Taroni, tel. 02 23942447; [email protected] • Biochimica delle malattie lisosomiali, biochimica patologica del metabolismo ossidativo degli acidi grassi, gas-cromatografia/ spettrometria di massa (GC/MS) e colture cellulari: responsabile Marco Rimoldi, tel. 02 23942257; [email protected] • Diagnostica molecolare delle malattie neurodegenerative, colture cellulari di linee linfoblastoidi: responsabile Cinzia Gellera, tel. 02 23942203/621; [email protected] • Neurogenetica Clinica e Genetica Medica: responsabile Caterina Mariotti, tel. 02 23942269; [email protected] Il Laboratorio di Biochimica e Genetica (Responsabile: Franco Taroni) svolge attività di ricerca e diagnostica nel campo delle malattie neurodegenerative ereditarie e in quello delle malattie metaboliche. Dal punto di vista organizzativo funzionale il Laboratorio è articolato in una sezione di Chimica Clinica ed Enzimologia (Resp.le: Marco Rimoldi) e in una sezione di Genetica e Patologia Molecolare (Resp.le: Cinzia Gellera). L’attività diagnostica del Laboratorio di Biochimica e Genetica nel 2004 si è distribuita su oltre 90 diverse tipologie di esami biochimici e 40 esami molecolari per un totale di oltre 10.000 test, forniti a tutto il territorio nazionale. Per molti esami, l’UO è anche un centro di riferimento internazionale. Oltre alla caratterizzazione genetica e metabolica dei pazienti, il servizio diagnostico fornisce la diagnosi di portatore nelle malattie autosomiche recessive, tra le quali, per rilevanza epidemiologica, vanno ricordate l’atrofia muscolare spinale (SMA) e l’atassia di Friedreich, e la diagnosi presintomatica nelle malattie autosomiche dominanti ad esordio tardivo offrendo percorsi clinici e di laboratorio conformi alle linee guida proposte dai comitati etici nazionali e internazionali. Il Laboratorio fornisce infine un servizio di diagnostica prenatale a livello nazionale in collaborazione con la Clinica Ostetrica Mangiagalli dell’Università di Milano. Per molti esami, il Laboratorio è anche un centro di riferimento internazionale e tra i pochissimi centri di riferimento nazionali. Tra le malattie metaboliche per le quali il Laboratorio è riferimento nazionale vanno annoverate le encefalomiopatie da difetti della ß-ossidazione mitocondriale, le encefalopatie lisosomiali (tra le quali la malattia di Krabbe e la leucodistrofia metacromatica), le encefalopatie perossisomiali (adrenoleucodistrofia) e le numerose acidurie organiche dell’infanzia. ■OFFERTA ASSISTENZIALE Neurologia clinica (Neurologia VIII) La Neurologia VIII (responsabile Davide Pareyson) svolge attività clinica di ricovero e cura, Day Hospital e di Ambulatori speciali per le malattie nervose degenerative e metaboliche del SNC e del SNP del paziente adulto. 6 letti di degenza ordinaria: Attività di ricovero e cura in regime di degenza Attività di ricovero e cura in Day Hospital Ambulatori: • Neuropatie periferiche: responsabile Davide Pareyson; collaboratori: Matilde Laurà ; • Neurogenetica clinica: responsabile Caterina Mariotti; collaboratori: Roberto Fancellu, Silvia Genitrini. Ricovero e cura: Pazienti con malattie ereditarie, dismetaboliche, degenerative, e malattie rare del sistema nervoso centrale e periferico. Nel 2004 sono stati ricoverati oltre 220 pazienti (174 in degenza ordinaria, 50 in DH) in grande maggioranza affetti da patologie complesse e rare (oltre il 60% dei ricoveri). Attività ambulatoriale di Neurologia Clinica e Genetica Medica per patologie neurodegenerative su base ereditaria dell’adulto, in particolare le atassie ereditarie, le malattie mitocondriali, la malattia di Huntington, le malattie del motoneurone, le paraparesi spastiche. E’ parte integrante dell’attività ambulatoriale un servizio di consulenza genetica, rivolto ai pazienti e ai famigliari per stabilire il rischio riproduttivo, lo stato di portatore sano, stabilire i test per la diagnosi prenatale e i test predittivi, in conformità a quanto stabilito da direttive internazionali. 114 ■ATTIVITÀ DI RICERCA Ricerca Clinica L’attività di ricerca riguarda la raccolta e lo studio clinico, strumentale e genetico di casistiche di patologie ereditarie del SNC e del SNP, nonché l’identificazione e la raccolta di famiglie con patologie genetiche non attribuibili a genotipi noti, per il mappaggio di nuovi loci e il clonaggio di genimalattia, in particolare per atassie cerebellari, neuropatie periferiche, corea degenerativa. Trial clinici terapeutici su neuropatie periferiche, atassie cerebellari, corea di Huntington. Ricerca di Laboratorio L’attività generale del Laboratorio di Biochimica e Genetica si è concentrata su ricerche di patologia cellulare (caratterizzazione dei meccanismi patogenetici mediante creazione di modelli cellulari di malattia) e sullo studio delle basi molecolari di importanti malattie genetiche del SN centrale e periferico. Notevole rilevanza ha lo studio molecolare e patogenetico delle malattie ereditarie neurodegenerative, con particolare riguardo alle atassie spinocerebellari, la corea di Huntington, la malattia di Charcot-Marie-Tooth e le neuropatie periferiche ad essa correlate, le paraparesi spastiche, le malattie del motoneurone (l’atrofia muscolare spinale e la sclerosi laterale amiotrofica familiare) e la leucoencefalopatia vascolare CADASIL. Nel corso dell’ultimo anno il Laboratorio ha rinnovato e implementato il suo patrimonio biotecnologico con l’acquisizione di nuove apparecchiature che consentono più sofisticate analisi del DNA e dei metaboliti. Di particolare qualità , sottoposte regolarmente a controlli di livello internazionale, sono l’analisi genetica quantitativa mediante Real-Time PCR, il sequenziamento automatizzato, la spettrometria di massa, la bioinformatica. ■ATTIVITÀ DIDATTICA Stefano Di Donato • Professore a contratto presso la Scuola di Specialità in Neurologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università Statale degli Studi, Milano. Franco Taroni • Professore a contratto presso la Scuola di Specializzazione in Genetica Medica, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Milano. Caterina Mariotti • Tutor clinico per attività di ambulatorio per medici specializzandi in genetica medica. Anno Accademico 2004, Genetica Clinica Speciale II, Specializzazione in Genetica Medica, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Milano. ■COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Registro Europeo di pazienti con Malattia di Huntington (Progetto EURO-HD, HQ Fundation, USA). • Progetto Integrato Comunità Europea “European Integrated Project on spinocerebellar ataxias (EUROSCA): Pathogenesis, genetics, animals models and therapy”. Partecipano 22 centri europei di 7 paesi. • Progetto: Identificazione e analisi di marcatori biologici per la malattia di Huntington e per altre patologie neurodegenerative su base genetica associate ad espansioni di poliglutamine”. (Hereditary Disease Foundation, USA; Fondazione CARIPLO). Centri partecipanti: Hospital Henry Mondor –Creteil, University of Cardif ; University of Ferrara ; University of Teramo, University of Milano . • Progetto Ministeriale per uno Studio Multicentrico Italiano finalizzato allo Sviluppo di un modello di consulenza genetica integrata per malattie ereditarie ad esordio tardivo. Partecipanti: Ospedale Policlinico “San Matteo”, IRCCS, Università di Pavia; Istituto Neurologico Carlo Besta, IRCCS, Milano; Istituto di Genetica Umana, Università di Pavia; Dipartimento di Oftalmologia, Neuroscienze e Genetica, Università di Genova; Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Bergamo;Centro “Fatebenefratelli-AFaR”, San Colombano al Lambro (MI). • Progetto AFM France – Istituto Besta “ Terapia cellulare della malattia di Huntington mediante trapianto di cellule fetali”, in collaborazione con INSERM, prof Peschanski , Creteil • Trial clinico-terapeutico della malattia di Charcot-MarieTooth 1A con acido ascorbico: Università di : Genova, Verona, Parma, Roma , Napoli , Catanzaro , Messina . • Trattamento riabilitativo delle atassie sensitive da neuropatia periferica: Fondazione Maugeri di Veruno (Dr. Nardone). • Studio immunoistochimico delle neuropatie periferiche ereditarie ed infiammatorie: Prof. AJ Steck, Università di Basilea, CH. • Studio clinico delle neuropatie genetiche: Dr.ssa M Reilly, Institute for Nervous Diseases, Queen Square, Londra, UK. • Espressione della proteina della mielina periferica PMP22 nelle fibre sensitive cutanee nelle neuropatie genetiche: Prof. KA Nave, Dr. M. Serena, Università di Gottinga, D. • Follow-up dei pazienti con malattie lisosomiali/perossisomiali (LPD) - Diagnosi e trattamento con trapianto di cellule staminali ematopoietiche e/o terapia enzimatica sostitutiva. Partners: MOMIN-Monza/Milano Network for Lysosomal/Peroxisomal Diseases.Partners: Presidio H. S. Gerardo di Monza - Clinica Pediatrica dell'Università di Milano Bicocca U.O. Centro trapianto di midollo osseo • Ricerca di nuovi loci malattia nelle atassie spinocerebellari dominanti mediante analisi di linkage ("genome wide search") in famiglie selezionate ("lod score" potenziale informativo) risultate negative allo screening preliminare per geni e loci SCA noti. U.O. Genetica Medica, Università di Torino. • Ricerca di mutazioni nel gene SOD1 in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica familiare, come unico marcatore genetico attualmente disponibile per le forme a trasmissione autosomico-dominante. Partner: IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano • Studio molecolare dei nuovi geni malattia nelle forme rare di neuropatia periferica ereditaria (Finanziamenti Fondazione Telethon e Fondazione Mariani). Partners: Università di Verona, Università di Genova, CNR di Cosenza • Studio dello stress ossidativo e analisi dell’espressione genica in modelli cellulari di atassia di Friedreich. Partner: Dr. Gino A. Cortopassi, University of California at Davis, CA, USA. ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE 1. Zeviani M and Di Donato S: Mitochondrial Disorders, Brain 2004; 127:2153-72. 2. Taroni F and Di Donato S: Pathways to motor incoordination: The Inherited Ataxias. Nat Rev Neurosci, 115 2004, 5: 641-655 3. Brusco A, Gellera C, Cagnoli C, Saluto A, Castucci A, Michielotto C, Fetoni V, Mariotti C, Migone N, Di Donato S, Taroni F.: Molecular genetics of hereditary spinocerebellar ataxia: mutation analysis of SCA genes and CAG/CTG repeat expansion detection (RED) in 225 italian families. Arch Neurol 2004; 61: 727-733 4. Chinnery PF, DiMauro S, Shanske S, Schon AE, Zeviani M, Mariotti C, Carrara F, Lombes A, Laforet A, Ogier H, Jaksch M, Lochmüller H, Horvath R, Deschauer M, Thorburn DR, Bindoff LP, Poulton J, Taylor RW, Turnbull DM. The risk of developing a mitochondrial DNA deletion disorder. Lancet 2004; 364: 592-596 5. Iacobazzi V, Invernizzi F, Baratta S, Pons R, Wendy Chung W, Garavaglia B, Dionisi Vici C, Ribes A, Parini R, Lauria G, Palmieri F, Taroni F.: Molecular and functional analysis of mutations causing carnitine/acylcarnitine translocase deficiency. Hum Mut 2004; 24:312-320 ■ATTIVITÀ DI RICERCA STRUTTURA ORGANIZZATIVA DIPARTIMENTALE DI NEURO-ONCOLOGIA SPERIMENTALE E TERAPIA GENICA ■RESPONSABILE: GAETANO FINOCCHIARO Laureato in Medicina e Chirurgia presso l'Universita' di Milano nel 1979 si è specializzato nella stessa Università in Neurologia ed in Biochimica e Chimica Clinica. Ha lavorato per tre anni come post-doctoral fellow nel dipartimento di Genetica Umana dell'Universita' di Yale (New Haven, CT, USA). Ha svolto attività come ricercatore nella divisione di Biochimica e Genetica del Sistema Nervoso del Besta lavorando alla caratterizzazione biochimica e molecolare di enzimi mitocondriali alterati in malattie ereditarie del metabolismo. Nel 1992 ha creato, nell’ambito di tale Divisione, il laboratorio di neuro-oncologia sperimentale. Ha contribuito allo studio dei geni oncosoppressori coinvolti nella patogenesi dei gliomi maligni (p53, p16, PTEN) e ha sviluppato approcci terapeutici innovativi di terapia genica e cellulare per i glioblastomi. E’stato responsabile per l’Italia della sperimentazione di terapia genica di fase III basata sul trapianto di cellule di packaging retrovirale in pazienti con glioblastoma multiforme. Ha sviluppato un nuovo filone di ricerca basato sull’utilizzo di cellule staminali neurali come vettori di fattori terapeutici per i glioblastomi. E’ consulente della Presidenza del Consiglio in ambito di terapia genica e referee delle principali riviste internazionali di oncologia e terapia genica. [email protected] ■RIFERIMENTI GENERALI Segreteria: tel. 02 2394-2453; fax 02 26681688 Laboratori: tel. 02 2394-2285 ■OFFERTA ASSISTENZIALE Il laboratorio collabora strettamente con l’UO di neuro-oncologia clinica ed il Dipartimento di neurochirurgia per offrire al paziente neuro-oncologico, d’intesa con l’UO di Neuropatologia, un percorso diagnostico moderno e trattamenti mirati ed efficaci. Lo sviluppo recente di una attività di genetica clinica in ambito neuro-oncologico include lo studio di alterazioni genetiche in cromosomi di rilievo, lo studio di mutazioni del gene p53 e la definizione dell’assetto epigenetico di un gene importante per la risposta alla chemioterapia, MGMT. 116 • Terapie Innovative per i tumori cerebrali (cellule staminali e cellule dendritiche): referente Serena Pellegatta; tel. 02 2394-2285 • Studio con DNA Microarray su meningiomi benigni, atipici e maligni: referente: Francesca Manghi. • Studio delle correlazioni tra cellule staminali neurali e gliomi: referenti Blanca Suarez-Merino; Melania Cusimano. • Studio delle alterazioni molecolari nei medulloblastomi: referente Ettore Salsano. ■ELENCO ATTIVITÀ PRINCIPALI • Genetica Clinica e Molecolare dei tumori cerebrali: referente Lorella Valletta, Donata Biachessi; tel. 02 2394-2285; Nell’ambito dell’organigramma d’Istituto la Struttura semplice a valenza Dipartimentale di Neuro-Oncologia Sperimentale e Terapia Genica si colloca all’interno della UO di Biochimica e Genetica-Neurologia VIII. La Struttura e’ parte del Dipartimento gestionale di Ricerca Sperimentale e Diagnostica e del Dipartimento funzionale di Neuro-Oncologia e si articola in due aree: • genetica e biologia molecolare dei tumori cerebrali; • terapie innovative per i tumori cerebrali. Genetica molecolare e clinica dei tumori cerebrali. Il laboratorio sta continuando a sviluppare la ricerca sulle caratteristiche simil-staminali di cellule tumorali derivate da glioblastoma multiforme. Lo studio implica una caratterizzazione delle alterazioni genetiche e dei profili d’espressione di cellule di GBM che crescono come neurosfere oppure in adesione. Le tecniche usate comprendono la PCR quantitativa e la citofluorimetria. La sperimentazione in vivo sta fornendo risultati molto interessanti sulla capacita’ delle neurosfere tumorali di creare tumori cerebrali in animali immunodepressi. Il nostro laboratorio sviluppa una linea di ricerca mirata all’individuazione di geni con una potenziale azione antiproliferativa nei confronti del glioma espressi da cellule progenitrici-staminali in corso di differenziazione. Abbiamo sviluppato esperimenti di DNA microarray su neurosfere murine per valutare i profili di espressione durante il differenziamento in senso gliale (espressione in presenza di EGF-bFGF o in assenza di EGF-bFGF e con l’aggiunta di siero fetale bovino). Lo studio con DNA Microarray è stato mirato all’analisi di meningiomi benigni, atipici e maligni usando la tecnologia Affimetrix in collaborazione con il consorzio Genopolis. I meningiomi sono i più frequenti tumori endocranici: sebbene generalmente benigni in circa il 10% dei casi possono recidivare in modo aggressivo e lo studio si propone di individuare geni associati a tale processo. Il laboratorio, nel corso dell’anno ha messo a punto l’assay di PCR quantitativa per TrkC, un genemarker di significato prognostico positivo per i medulloblastomi. Un altro assay messo a punto, permette di identificare rapidamente, tramite PCR, DHPLC e sequencing, le mutazioni del gene oncosoppressore p53 nei gliomi maligni. L’attività di diagnostica genetico-molecolare, basata sullo studio di diverse regioni cromosomiche frequentemente alterate nei gliomi, si è ampliata. Il laboratorio è punto di riferimento nazionale per quanto riguarda lo studio di perdita di etereozigosi e della metilazione del promotore del gene MGMT. Sono anche disponibili lo studio amplificazione del gene EGFR e quello delle mutazioni p53 per i pazienti neuro-oncologici. Questi studi hanno un impatto crescente sulle decisioni cliniche e terapeutiche. Terapie innovative per i glioblastomi. Un nuovo progetto di immunoterapia dei glioblastomi basato sull’uso di cellule dendritiche è iniziato nel 2004. Gli esperimenti condotti finora in modelli sperimentali hanno dato risultati positivi. Si prevede di sviluppare questa sperimentazione in direzione clinica e di approfondire a livello pre-clinico nuovi approcci di delivery delle DC e di presentazione di antigeni tumorali. ■COLLABORAZIONI NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Istituto Nazionale Tumori Milano. Immunoterapia dei gliomi: dott Mario Colombo; genetica tumori cerebrali pediatrici, dott.ssa Massimino. Genetica Molecolare: dott.ssa Sozzi, dott.ssa Lualdi. • Istituto Europeo di Oncologia. Genetica molecolare: dott. Kristian Helin. • Universita’ di Milano: prof.ssa ML Vicentini • Universià di Torino. Prof.ssa MT Giordana, dott Riccardo Soffietti. • Università di Roma, La Sapienza, prof. Felice Giangaspero. • Università di Bergen (Norvegia): dott Rolf Bjerkvig • Università di Emory Georgia, (USA), dott Erwin van Meir • Johns Hopkins Medical School, Baltimora (USA) dott. Jeff Bulte • Harvard Medical School (USA): dott David N Louis. • Cedars Sinai Medical Center (Los Angeles, USA): dr John Yu. • Siena Biotech (Siena): dr Annette Bakker. ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE 1. Salsano E, Finocchiaro G. Expression of MATH1, a marker of cerebellar granule cell progenitors identifies different medulloblastoma sub-types. Neurosci Lett 2004; 370: 180-185 2. Patrizia Tunici1, Lorena Bissola1, Elena Lualdi2, Bianca Pollo3, Laura Cajola1, Giovanni Broggi4, Gabriella Sozzi2 and Gaetano Finocchiaro1: Neurospheres derived from an adult brain tumor can form infiltrating gliomas into mouse brain. Mol Cancer 2004 ; 3:25 –32 3. Luisa Montanini, Lorena Bissola and Gaetano Finocchiaro. KLF6 is not the major target of chromosome 10p losses in glioblastomas. Int J Cancer, 2004 111:640-641 4. Moroni I, Bugiani M, D’Incerti L, Maccagnano C, Rimoldi M, Bissola L, Pollo B, Finocchiaro G, Uziel G. L-2: hydroxyglutaric aciduria and brain malignant tumors: a predisposing condition ? Neurology, 2004, 62:1882-4 117 UNITÀ OPERATIVA LABORATORIO DI ANALISI CHIMICO CLINICHE ■DIRETTORE: DANILO CROCI Danilo Croci si è diplomato in Chimica Nucleare, si è laureato in Scienze Biologiche presso l’Università di Milano e si è specializzato in Patologia Clinica Generale presso l'Università di Pavia. È componete della commissione di farmacologia clinica della Società Italiana di Biochimica Clinica (SIBIOC), insegna presso la scuola di specialità di Biochimica Clinica dell’Università di Milano (come professore a contratto) e negli ultimi 5 anni si è formato sui sistemi di Qualità Aziendali acquisendo il diploma di Auditor Interno. Lavora presso l’Istituto Neurologico “Carlo Besta” nella U.O. Laboratorio di Analisi Chimico Cliniche di cui è Direttore. Ha una buona esperienza sui sistemi di gestione informatica ed ha diretto l’Ufficio Qualità ed Accreditamento. Il suo interesse scientifico si è rivolto prevalentemente alla farmacologia clinica dei farmaci antiepilettici, ma ha studiato a fondo la diagnostica liquorale, gli approcci farmacologici delle cefalee, e la coagulazione. Attualmente, in collaborazione con la seconda e la sesta divisione di neurologia, si occupa di chemochine ed angiogenesi in neuroncologia, nonché della modulazione farmacologica della migrazione linfocitaria transendoteliale. Ha pubblicato numerosi lavori scientifici su riviste internazionali, alcuni capitoli di libri ed è stato relatore a vari congressi o convegni scientifici in Italia ed all’estero. [email protected] ■RIFERIMENTI GENERALI Segreteria e informazioni sugli esami: tel. 02 23942246; fax 02 23942535 [email protected] ■STRUTTURA ORGANIZZATIVA SEMPLICE Servizio trasfusionale - ematologia ed emocoagulazione responsabile Gaetano Bernardi tel. 02 23942754 [email protected] ■OFFERTA ASISSTENZIALE Il Laboratorio Analisi è aperto al pubblico dal lunedì al venerdì dalle ore 8,30 alle ore 15,30. Al centro prelievi si accede dall’ingresso di via Ponzio 32; non è richiesta prenotazione ■CENTRI DI RIFERIMENTO • Centro di riferimento per la diagnostica liquorale (componente del gruppo di studio internazionale CSF2000, gruppo di esperti europei per la messa a punto di protocolli internazionali di diagnostica liquorale) • Componente gruppo di studio SIBIOC sulla farmacologia clinica ■STAFF Dirigenti medici Gaetano Bernardi: [email protected] 118 Borsisti e contrattisiti Francesca Sciacca: [email protected] Marco Balzarotti: [email protected] ■ELENCO ATTIVITÀ • Centro prelievi ambulatoriali (non è richiesta prenotazione) • Diagnostica di Laboratorio (542 diverse tipologie di esami) • Biochimica Clinica: referente Anna Dufour; tel 02 23942436; [email protected] • Farmacologia Clinica (antiepilettici): referente Danilo Croci; tel 02 23942307; [email protected] • Servizio trasfusionale: referente Gaetano Bernardi; tel 02 23942355; [email protected] • Ematologia e Coagulazione • Immunoematologia • Diagnostica Liquorale: referente Gaetano Bernardi; tel 02 23942355; [email protected] • Diagnostica molecolare: referente Emilio Ciusani; tel 02 23942705; [email protected] • Citofluorimetria: referente Emilio Ciusani; tel 02 23942705; [email protected] • Citogenetica e Genetica molecolare: referente Francesca Sciacca, tel 02 23942247; [email protected] • Attività di sperimentazione per nuove apparecchiaturetecnologie • Consulenza per strutture esterne afferenti al laboratorio nel campo della diagnostica liquorale e della farmacologia clinica ■ATTIVITÀ DIAGNOSTICA E DI RICERCA Dirigenti biologi Emilio Ciusani: [email protected] Anna Dufour: [email protected] Elena Corsini: [email protected] Consulente biologo Ugo de Grazia: [email protected] Tecnici di Laboratorio Cesare Ariano, coordinatore; Nadia Danieli, coordinatore, Donatella Ceglia, Sara Brambilla, Massimo di Benedetto, Saverio di Ciocia, Francesca Gilardoni, Giancarlo Gobbi, Anna Porini, Francesco Vitello Infermieri Professionali Maria Barletta, Maria Rossetti Ausiliaria Giordana Girgenti Assistente Amministrativo Maria Pia Cavallo ATTIVITÀ CLINICA L’attività diagnostica di base del Laboratorio Analisi nel 2004 si è distribuita su oltre 500 diverse tipologie di esami per un totale di oltre 620.000 test. Conferiscono carattere di eccellenza alla U.O. i settori di 1) diagnostica liquorale, 2) farmacologia dei farmaci antiepilettici, 3) studio dei polimorfismi dei geni coinvolti nella coagulazione e nella angiogenesi tumorale. 1) La diagnostica liquorale comprende oltre agli esami biochimici di base, lo studio del danno di barriera mediante isoelettrofocalizzazione delle proteine liquorali per la diagnosi di malattie degenerative del SNC o di forme tumorali e la citometria liquorale. La citologia cellulare viene valutata sia in microscopia ottica che in citofluorimetria a flusso. Questi test sono affiancati da indagini di tipo virologico per rivelare la presenza di agenti patogeni nel liquido cefalorachidiano. Sono in corso test per l’individuazione dei livelli di riferimento di alcuni marcatori tumorali nel liquido cefalorachidiano per poter identificare in modo precoce la ripresa del processo neoplastico e per un più accurato controllo e monitoraggio dell’efficacia terapeutica. Il laboratorio inoltre è componente (con il dott. Bernardi) del gruppo di studio internazionale CSF 2000, un gruppo di esperti europei per la messa a punto di protocolli internazionali di diagnostica liquorale, basato sul sistema di comunicazione via telematica Lotus Notes. Il gruppo di studio ha definito le linee guida sui sistemi analitici dell'indagine delle proteine liquorali, (con relative definizioni di sensibilità e specificità ), sul controllo di qualità e sulle modalità di refertazione dei risultati analitici. E' stato allestito ed è attivo il sito Web: www.teamspace.net. 2) Già da molti anni il Laboratorio studia la messa a punto di tecniche analitiche specifiche per i farmaci antiepilettici di nuova generazione, metodiche basate essenzialmente sulla tecnica cromatografica HPLC. Per questo motivo è centro di riferimento nazionale e regionale per il dosaggio di questi farmaci, in collaborazione con il Centro per le Epilessie dell’Istituto. Sempre in collaborazione con il centro, il Laboratorio conduce studi sulle interazioni sia tra farmaci antiepilettici che con farmaci antineoplastici. Questi studi rivestono particolare importanza nell’assistenza e cura dei pazienti portatori di tale patologia. Inoltre si stanno mettendo a punto nuovi metodi di rivelazione per il dosaggio di anestetici e farmaci antitumorali. 3) Negli ultimi anni ha assunto sempre maggior importanza lo studio del ruolo dei polimorfismi e delle mutazioni dei fattori di coagulazione nel campo delle cefalee, della prevenzione dell’infarto e dell’ictus cerebrale. Anche in questo campo il Laboratorio riveste un ruolo di eccellenza essendo in grado di fornire in breve tempo al clinico e al paziente tutta una serie di informazioni che permettono di formulare una terapia appropriata sia per ridurre il rischio trombotico che per curare pazienti già colpiti dalla patologia. E’ inoltre in corso uno studio di associazione tra polimorfismi localizzati in geni codificanti per molecole coinvolte nell’angiogenesi e suscettibilità e prognosi di tumori cerebrali (in particolare glioblastoma e linfomi cerebrali). ATTIVITÀ DI RICERCA L’attività di diagnostica è completata dall’attività di ricerca applicata e traslazionale svolta prevalentemente in collaborazione con il personale della IIa divisione di neurologia coordinato dal dott. Andrea Salmaggi e con il dott. Marco de Curtis della VIa.divisione di neurologia. Vari sono i progetti di studio ed applicazione che sono in corso: Studio in vitro delle interazioni fra farmaci antineoplastici e radiazioni ionizzanti. Dato che le cellule di glioma sono resistenti ai farmaci chemioterapici , abbiamo valutato l’effetto del trattamento combinato in vitro con temozolomide e altri chemioterapici utilizzati per il trattamento loco-regionale, misurando l’inibizione della crescita indotta. Nella maggior parte delle linee di glioma studiate abbiamo osservato un effetto sinergico del trattamento con temozolomide in combinazione con cisplatino e doxorubicina liposomiale (Balzarotti M et al. Oncol Res. 2004;14: 325-30). Si intende pertanto estendere 119 lo studio in vitro utilizzando temozolomide in combinazione con altri farmaci chemioterapici come i tassani (stabilizzatori del fuso mitotico) e l’Irinotecan (inibitore della topoisomerasi I) valutando gli effetti sulla inibizione della crescita di linee di tumori gliali umani. Sarà valutato l’effetto del co-trattamento sulla crescita sia utilizzando linee di glioma umano coltivate in monostrato che utilizzando le stesse linee come sferoidi. Con quest’ultimo modello sarà inoltre possibile valutare l’effetto dei trattamenti sulla capacità invasiva delle cellule valutando l’anello di crescita in condizioni opportune. Lo sferoide potrà essere analizzato mediante immunoistochimica oppure mediante citofluorimetria a flusso. Verranno inoltre valutati gli effetti del trattamento sulla produzione, da parte delle cellule tumorali, di fattori come VEGF, CXCL12 e metalloproteasi che sono importanti per l’angiogenesi e la progressione tumorale. Inoltre, si intende valutare l’effetto in vitro della combinazione di temozolomide con il trattamento radiante sui parametri sopra indicati. Le cellule in monostrato e gli sferoidi verranno trattati singolarmente o co-trattati con temozolomide e vari schemi di radioesposizione. Ruolo dei progenitori endoteliali circolanti nella neoangiogenesi dei tumori gliali. Sebbene sia tradizionalmente assodato che la sostituzione dell’endotelio danneggiato avvenga soltanto in seguito a duplicazione di cellule endoteliali differenziate presenti nelle vicinanze, studi recenti hanno identificato precursori endoteliali circolanti (CEP) in grado di contribuire significativamente all’omeostasi ed al riparo dell’endotelio. E’ stato suggerito che un ridotto numero di CEP rappresenti un fattore di rischio per l’infarto cerebrovascolare e, più in generale, rappresenti un fattore di rischio trombotico indipendente. Le Circulating Endothelial Precursors (CEPs) sono definite come cellule CD34+CD133+ che siano negative o debolmente positive per CD45 e con side scatter (SSC) simile a quello dei linfociti circolanti. Dati preliminari indicano che in persone sane vi siano 2.7±2.2 progenitori endoteliali per µl di sangue periferico. I dati attualmente a nostra disposizione non consentono di definire se vi sia correlazione tra il numero di CEPs e parametri come età e sesso. I CEPs esprimono CXCR-4, il recettore unico della chemochina ad attività proangiogenica CXCL12; in precedenti esperimenti presso il nostro laboratorio, abbiamo dimostrato la presenza di CXCL12 nelle cavità postoperatorie in gliomi di alto grado (Salmaggi, J. Neurooncology 2004) mediante dosaggio ELISA, nonché la espressione di CXCL12 nel contesto di questi tumori mediante immunoistochimica. Tali dati dimostrano la esistenza della potenzialità per un contributo di CEPs alla neovascolarizzazione nei gliomi, ma il peso effettivo di questo contributo è tuttora discusso. Studio molecolare sull’effetto delle eparine a basso peso molecolare sulle cellule di tumore gliale umano. Il trattamento con LMWH (sottocute, giornalmente) è utilizzato in pazienti, tumorali e non, che siano incorsi in almeno un episodio di trombo-embolia venosa (VTE). E’ in corso di valutazione il trattamento preventivo con LMWH in 120 pazienti affetti da tumori associati ad alto rischio di VTE. Visto lo stretto legame esistente tra coagulazione e cancro, scopo di questo studio è di indagare l’effetto molecolare della LMWH in cellule tumorali di glioma analizzando: 1. variazione della proliferazione in seguito al trattamento con LMWH 2. interferenza con la migrazione attraverso la matrice di linee di glioma stabilizzate e di colture primarie di glioma. 3. studio della modificazione dell’espressione di mRNA di VEGF, tPA e PAI-1 ■COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Istituto Oncologico Europeo di.Milano IEO: Studio dell’attività antineoplastica degli inibitori della Istone-Deacetilasi nei tumori gliali maligni del sistema nervoso centrale – Dott. Saverio Minucci. • Farmacologia Clinica dell’Università di Pavia: Studio della farmacocinetica degli antiepilettici di nuova generazione Dott. Emilio Perucca • Facoltà di Scienze dell’Alimentazione dell’Università di Pavia: Nuovi mezzi di somministrazione dei farmaci antitumorali (liposomi) - Dr.ssa Pavanetto • Istituto Nazionale Tumori: Nuovi approcci terapeutici nel trattamento dei gliomi maligni ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE 1. Balzarotti M, Ciusani E, Calatozzolo C, Croci D, Boiardi A, Salmaggi A. Effect of association of temozolomide with other chemotherapic agents on cell growth inhibition in glioma cell lines. Oncol Res. 2004;14(7-8):325-30. 2. Battino D, Croci D, Mamoli D, Messina S, Perucca E. Influence of aging on serum phenytoin concentrations: a pharmacokinetic analysis based on therapeutic drug monitoring data. Epilepsy Res. 2004 Apr-May;59(2-3):155-65. 3. Boncoraglio G, Carriero MR, Chiapparini L, Ciceri E, Ciusani E, Erbetta A, Parati EA. Hyperhomocysteinemia and other thrombophilic risk factors in 26 patients with cerebral venous thrombosis. Eur J Neurol. 2004 Jun;11(6):405-9. 4. Corsini E, Gelati M, Calatozzolo C, Alessandri G, Frigerio S, De Francesco M, Poiesi C, Parati E, Croci D, Boiardi A, Salmaggi A. Immunotherapy with bovine aortic endothelial cells in subcutaneous and intracerebral glioma models in rats: effects on survival time, tumor growth, and tumor neovascularization. Cancer Immunol Immunother. 2004 Nov;53(11):955-62. 5. Sciacca FL, Ciusani E, Silvani A, Corsini E, Frigerio S, Pogliani S, Parati E, Croci D, Boiardi A, Salmaggi A. Genetic and plasma markers of venous thromboembolism in patients with high grade glioma. Clin Cancer Res. 2004 Feb 15;10(4):1312-7. ■ATTIVITÀ DIDATTICA • Docenza alla Scuola di Specialità in Biochimica Clinica dell’Università di Milano (corso: “Tecniche Analitiche Emergenti: HPLC teoria e applicazioni diagnostiche”) (dott. Croci) • Docenza ai corsi CEFAR: “La diagnostica Liquorale: studio dei pattern proteici” (Dott. Gaetano Bernardi – Dott. Emilio Ciusani) • Docenza al corso di formazione “Accoglienza ed orientamento al neoassunto: linee guida per l'inserimento nella realtà dell'Istituto” – “La prevenzione dei principali rischi legati al contesto operativo: biologici, chimici, fisici” (dott. Croci). • Docenza al corso di formazione continua ECM journal club di neuroscienze- “Acido valproico: un nuovo ruolo per un vecchio farmaco” (dott. U. de Grazia). • Attività di tutoring per tesi a studenti in Biologia e per Tecnici di Laboratorio Biomedico (1-2 studenti per anno) • Attività di tirocinio pratico per studenti in Biologia e per Tecnici di Laboratorio Biomedico (1–2 studenti per anno) ■ORGANIZZAZIONE EVENTI • Corsi sui sistemi qualità per auditor interni • Organizzazione e coodinamento del corso di aggiornamento dal titolo: “La barriera ematoencefalica nelle malattie neurologiche: fisiopatologia e prospettive di trattamento“ Castellana (VA) 21-settembre- 2004 (Croci, Salmaggi, Bernardi, Ciusani, Sghirlanzoni) 121 ■ELENCO ATTIVITÀ U.O. NEUROGENETICA MOLECOLARE ■DIRETTORE: MASSIMO ZEVIANI Massimo Zeviani si è laureato in Medicina e Chirurgia cum laude presso l’Università di Padova nel 1980. Nel 1983 si è specializzato in Endocrinologia cum laude presso l’Università di Padova e nel 1990 in Neurologia cum laude presso l’Università di Verona. Nel 1997 ha ottenuto l’attestato di PhD cum laude in Genetica presso l’Université Paris V “René Descartes”, Parigi, Francia. È stato Direttore della U.O. Medicina Molecolare del’Ospedale Pediatrico "Bambino Gesù", di Roma (1996-1997) e dal 1997 al 2002 Direttore della U.O. Biochimica e Genetica, Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta”. Attualmente è Direttore della U.O di Neurogenetica Molecolare Interessi e attività scientifiche: Fisiopatologia muscolare; genetica delle malattie mitocondriali e del metabolismo energetico; genetica delle malattie neurodegenerative ereditarie. Ha pubblicato numerosi articoli originali di livello internazionale, monografie su riviste scientifiche e capitoli di libri. Ha ricevuto 11 onori per le sue ricerche scientifiche. Ha ricevuto importanti finanziamenti per progetti di ricerca di risonanza internazionale. [email protected] • Ricerca sui meccanismi patogenetici dei difetti del metabolismo energetico mitocondriale L’attività diagnostica è integrata ad un’intensa attività di ricerca, finalizzata alla comprensione delle basi genetiche delle malattie mitocondriali e dei meccanismi molecolari e cellulari che collegano i difetti genetici alle diverse sindromi neurologiche. L’ UO di Neurogenetica Molecolare fa parte del Consorzio europeo “MitEuro”, che raggruppa oltre 50 laboratori europei con lo scopo di chiarire i meccanismi patogenetici delle malattie mitocondriali per identificare terapie efficaci. ■RIFERIMENTI GENERALI Direttore: tel 02 2394 2630 Segreteria: tel 02 2394 2618 fax: 02 2394 2619 [email protected] ■OFFERTA ASSISTENZIALE Diagnostica biochimica e molecolare pre e post natale delle malattie mitocondriali Diagnostica biochimica e molecolare pre e post natale dei disturbi del movimento (distonie e parkinsonismi) ■CENTRI DI RIFERIMENTO • Centro della Fondazione Mariani per la Diagnostica Avanzata e la Ricerca sulla Patologia Neurologica Mitocondriale dell’Infanzia: http://www.mitopedia.org • Laboratorio Telethon-Italia ■STAFF Dirigenti Biologi Barbara Garavaglia: [email protected] tel 02 2394 2631 Valeria Tiranti: [email protected] tel 02 2394 2633 Tecnici di laboratorio Franco Carrara Maurizio Bada Borsisti e contrattisti Eleonora Lamantea, Biologo Antonella Spinazzola, Medico Carlo Viscomi, Biologo Andrea Iellem, Biologo 122 • Diagnostica biochimica e molecolare delle malattie mitocondriali L’UO di Neurogenetica Molecolare è in grado di offrire ai pazienti e ai loro famigliari un “pacchetto” di test diagnostici integrati e completi, che vanno dall’analisi biochimica della catena respiratoria, allo screening delle mutazioni più frequenti del DNA mitocondriale, allo studio di tutti i geni nucleari responsabili di malattie mitocondriali, all’analisi completa dell’intero genoma mitocondriale. Queste procedure, che si avvalgono di strumentazioni di avanguardia e personale altamente qualificato, si integrano con la valutazione clinica, il consiglio genetico, le analisi morfologiche sulla biopsia muscolare e gli esami neuroradiologici in collaborazione con l’UO di Neuropsichiatria Infantile, l’UO di Neurologia IV e l’UO di Neuroradiologia. Grazie ad un’esperienza pluridecennale viene attualmente proposto uno dei “percorsi diagnostico-terapeutici” per le patologie mitocondriali tra i più completi e qualificati del mondo. Egill Briem, Biologo Gianfrancesco Ferrari, Biologo Daniele Ghezzi, Farmacologo Federica Invernizzi, Biologo Anna Limongelli, Biologo Rossana Mineri, Biologo Simona Alberio, Biologo Carlotta Dell’Agnello, Biologo Valentina Dell’Olio, Biologo Tesisti Chiara Barzaghi, Studente Facoltà Scienze Biologiche Elena Marelli, Studente Facoltà Scienze Biologiche Valentina Moretti, tudente Facoltà Scienze Biologiche Ilaria Ponte, Studente Facoltà Biotecnologie Farmaceutiche Alessandro Giovanetti, Studente Facoltà Scienze Biologiche Elena Conca, Studente Facoltà Scienze Biologiche Collaboratori amministrativi Patrizia Fiorucci, Dora Goldschmied Ausiliaria Nadina Zichichi • Diagnostica biochimica e molecolare dei disturbi del movimento L’attività sia di diagnosi che di ricerca è mirata alla caratterizzazione biochimica e genetica dei pazienti affetti da distonie primarie, da patologie dei neurotrasmettitori e parkinsonismi ad esordio giovanile. • Banche di materiale biologico per patologie ereditarie metaboliche e disturbi del movimento - Banca DNA - Banca di fibroblasti - Banca di tessuti (muscolo, e altri tessuti specifici per le patologie d’interesse) • Ambulatorio Speciale Prelievi e Consulenza Genetico-molecolare ■ATTIVITÀ DI RICERCA Nel corso del 2004, le attività di ricerca U.O. di Neurogenetica Molecolare si sono articolate su due filoni principali: la patologia neurologica causata da deficit del metabolismo energetico mitocondriale e la diagnostica mutazionale e biochimica dei disordini del movimento su base genetico-ereditaria. Per quanto riguarda gli studi sul deficit del metabolismo energetico mitocondriale abbiamo sviluppato tre aree: Studi patogenetici su malattie metaboliche eredo-infantili Nel corso del 2003 abbiamo identificato il gene responsabile dell’Encefalopatia Etilmalonica (EE), una malattia eredometabolico-degenerativa infantile caratterizzata da aciduria etilmalonica, acidosi lattica, lesioni cerebrali progressive, porpora vasculopatica e acrocianosi ortostatica. Tale gene, nominato ETHE1, codifica una proteina della matrice mitocondriale di circa 30 kDa, simile a idrolasi della superfamiglia delle beta-lattamasi. La reazione enzimatica specifica e la funzione di questa nuova proteina mitocondriale sono tuttavia ancora ignote. Per meglio caratterizzare la relazione genotipo/fenotipo in questa patologia, nel 2004 abbiamo esteso l’analisi del gene ETHE1 a 10 pazienti con sindrome EE tipica e a 11 pazienti che presentavano un’encefalopatia progressiva e aciduria etilmalonica non inquadrabile nel complesso sindromico tipico di EE. Mutazioni di frameshift, stop, siti di splicing e mutazioni missense sono state trovate esclusivamente nei casi EE tipici. L’immunoanalisi mediante western-blot ha evidenziato che alcune mutazioni missenso sono associate con la presenza di normali livelli della proteina, e suggerisce perciò che tali mutazioni coinvolgano il sito catalitico dell’enzima. Esperimenti basati sull’utilizzo di elettroforesi bidimensionali mostrano che la proteina ETHE1 lavora come dimero. Un modello 3D basato sulla comparazione bioinformatica tra la proteina ETHE1 e la proteina Gliossalasi II, appartenente alla stessa famiglia e di cui si conosce la struttura cristallografica, indica che ETHE1 sia una tioesterasi agente su un substrato/ligando ancora sconosciuto. Grazie a tale modello siamo stati in grado di predire il ruolo dei residui aminoacidici colpiti dalle mutazioni e di spiegare i risultati ottenuti con il western-blot. Abbiamo quindi stabilito che mutazioni che colpiscono aminoacidi con un ruolo strutturale determinano l’assenza della proteina ETHE1, mentre mutazioni che colpiscono il sito catalitico sono associate alla presenza della proteina. Infine abbiamo anche valutato se polimorfismi del gene SCAD, codificante la acil-CoA deidrogenasi mitocondriale a catena corta, che erano stati proposti come cofattori nella eziologia della sindrome EE e in altre sindromi con aciduria etilmalonica, fossero responsabili della aciduria etilmalonica presente nei pazienti EE. L’analisi degli SNP ha escluso un ruolo patogeno delle varianti SCAD nella sindrome EE. Alestimento modelli in vivo. E’ stata attivata una collaborazione con la Prof.ssa I. Ferrero (Univ. di Parma) per la sperimentazione su un modello knockout del gene AAC2, omologo del gene ANT1, in S. cerevisiae. Sono stati creati inoltre modelli animali di deficit di Surf1, il gene responsabile della sindrome di Leigh, una grave patologia neurodegenerativa dell'infanzia, associata al difetto specifico di citocromo c-ossidasi. Tali modelli comprendono: - un knockout murino per Surf1, ottenuto mediante la sostituzione di 3 esoni del gene con una cassetta di resistenza alla neomicina; - un secondo modello knockout murino per lo stesso gene, 123 ottenuto mediante un dispositivo genetico Lox-P: quest’ultimo modello, ancora in fase di studio, ha permesso di abolire la elevata letalità embrionale associata al primo modello, e di escludere quindi che la mancanza di Surf1 sia di per sé causa di tale fenomeno - un modello di attenuazione del gene Surf1 in D. melanogaster mediante la tecnica del siRNA, ottenuto in collaborazione con il Prof. Rodolfo Costa (Univ. di Padova) Analisi di linkage e ricerca di geni responsabili di patologie neurodegenerative eredo-infantili. Nel corso del 2004, per quanto riguarda l’analisi di linkage e ricerca di geni responsabili di patologie eredo-infantili abbiamo ottenuto i seguenti risultati: - In una famiglia multiconsanguinea con un quadro clinico caratterizzato da epatopatia progressiva associata a deplezione del mtDNA sono stati selezionati ed analizzati 16 geni candidati della regione critica del cromosoma 2 a suo tempo identificata mediante analisi di linkage. L’analisi mutazionale ha evidenziato la presenza di una alterazione in uno di questi geni solo nei soggetti affetti della famiglia. Stiamo tuttora valutando il ruolo patogeno di questa alterazione attraverso studi funzionali ed estendendo l’analisi di questo gene ad altri pazienti con deplezione epatica del mtDNA. - In una famiglia caratterizzata da emiplegia ad esordio infantile, ritardo psicomotorio e deficit di citocromo-c ossidasi presente nel muscolo abbiamo effettuato l’analisi di 10 geni candidati nella regione critica del cromosoma 2. Tale analisi non ha tuttavia evidenziato la presenza di alcuna mutazione. - E’ stata completata l’analisi di linkage in una famiglia consanguinea affetta dalla sindrome di Brown-Vialetto-Van Laere (OMIM 211530), ottenendo un lod-score pari a 2.8 sul cromosoma 6p22.3. Abbiamo finora analizzato 6 geni candidati nella regione senza trovare alcuna mutazione. - E’ in corso di completamento l’analisi di linkage in una famiglia multigenerazionale e consanguinea affetta da neurodegenerazione centrale con dismielinogenesi, associata ad una sindrome atassica precoce con nistagmo connatale e grave disartria, modesta o assente compromissione cognitiva e insorgenza più tardiva di segni piramidali. - Abbiamo effettuato l’analisi sistematica di geni codificanti fattori coinvolti nella replicazione del mtDNA in numerosi pazienti con delezioni multiple o deplezione del genoma mitocondriale associate ad encefalomiopatie mitocondriali ad eredità mendeliana. Abbiamo identificato numerose mutazioni del gene POLG1, codificante la mtDNA polimerasi, sia in forme infantili che adulte. In un minor numero di casi abbiamo individuato mutazioni in altri geni, come il gene codificante la elicasi mitocondriale. Questo screening di geni candidati ha portato ad una definizione precisa dello spettro di presentazioni cliniche legate ad alterazioni di geni coinvolti nel mantenimento e nella perpetuazione del mtDNA. La valutazione degli effetti biochimici e molecolari delle mutazioni è tuttora in corso. Per quanto riguarda la caratterizzazione genetica e biochimica dei disturbi del movimento, è proseguito lo studio molecolare di nuovi pazienti affetti da distonia primaria per i geni DYT1, 124 DYT5 e SCGE. Sono stati individuati 5 nuovi pazienti con distonia mioclonica e mutazioni nel gene SCGE, 2 pazienti positivi per mutazioni nel gene DYT5 ed un nuovo soggetto con la delezione GAG nel gene DYT1. Nell’ambito dello studio di pazienti con malattia di Parkinson idiopatica (PD) abbiamo voluto verificare il ruolo dei polimorfismi genetici del mtDNA come fattori predisponenti o protettivi allo sviluppo della malattia. Sono stati analizzati 620 pazienti PD con esordio >50 anni e 509 controlli, di cui 232 di pari età . Inizialmente è stato valutato il polimorfismo 10398A/G ritenuto protettivo e il polimorfismo 4216T/C ritenuto un fattore di suscettibilità per lo sviluuppo di PD. La frequenza dei due SNP tra pazienti e controlli non è risultata significativa. Per tutti i soggetti è stata quindi determinata l’appartenenza agli aplogruppi H, U, T, K, J, I, L, M valutando statisticamente la distribuzione dei diversi aplogruppi tra i pazienti e i controlli. L’unico aplogruppo che ha presentato una differenza significativa è stato l’aplogruppo K, più frequente nei controlli rispetto ai pazienti PD, suggerendo che questo aplogruppo possa avere un ruolo protettivo nello sviluppo della PD nella popolazione italiana. A seguito dell’identificazione di mutazioni nel gene Pink1 in pazienti affetti da malattia di Parkinson ad esordio giovanile (EOP), in collaborazione con la dott.ssa Valente (Istituto Mendel di Roma) abbiamo iniziato inoltre un’ampio screening mutazionele di tale gene in una corte di 500 pazienti con malattia di Parkinson per verificare il ruolo di Pink1 in tale patologia. Lo studio è tuttora in corso. ■COLLABORAZIONI ESTERNE NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Laboratorio Modelli Animali (Dr.ssa Tiveron), Ospedale Regina Elena, Roma. • Laboratorio diretto dal Prof.Costa, Dip. Biologia, Facoltà di Scienze Università di Padova • Laboratorio diretto dal Prof. Rizzuto – Dip. Medicina Sperim. e Diagnostica dell’Università di Ferrara • Laboratorio diretto dalla Prof.ssa Ferrero, Dip. Genetica, Università di Parma • Laboratorio diretto dalla Prof.ssa Castagnoli, Dip. Biotecnologie, Università Bicocca, Milano • Laboratorio diretto dal Prof. Gasparini, TIGEM, Napoli • Laboratorio diretto dal Dr. Bert Smeets dell'Università di Maastricht, Olanda • Istituto C.S.S. Mendel (Dr.ssa Valente), Roma • Centro Parkinson (Prof. Pezzoli) – Istituti Clinici Perfezionamento, Milano ■ATTIVITÀ DIDATTICA Massimo Zeviani • Seminario presso Scuola di Specialità in Neurologia Università Milano Bicocca, Monza • Seminario presso Facoltà di Medicina, Università di Bari • EUROMIT 6 – 6th European Meeting on Mitochondrial Pathology , Nijmegen • SISMME, SISN, GENCLI, Catanzaro • “SSIEM – 41° Annual Symposium of the Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism”, - Amsterdam • “EFNS 2004 – 8th Congress of the European Federation of Neurological Societies”, Parigi • “Cross-talk between nucleus and organelles”, Ist. di Genetica e Biofisica - CNR , Napoli • “Annual Meeting of WP 10” - Unione Europea, Institute of Genetics, MB30, T.U. Dresden University • S.I.N.- XXXV Congresso della Società Italiana di Neurologia , Genova • Meeting della Comunità Europea per la Presentazione dei Grants Europei, presso il Karolinska Institutet, Stoccolma • VII Congresso Nazionale della Società Italiana di Genetica Umana - S.I.G.U, Pisa • “54° Annual Meeting of the American Society of Human Genetics – ASHG 2004” a Toronto - Canada • 130th ENMC International Workshop “Kick Off Meeting EUMITOCOMBAT”, presso lo European Neuro-Muscular Centre – ENMC a Naarden - Olanda • Meeting of GENDEAF – WP4 clinical micro-workshop, presso IMT- INSTITUTE OF MEDICAL TECHNOLOGY – University of Tampere • Assegnazione del premio Europeo “René Descartes - Prize”, Praga, Rep. Ceca • Steering Commitee Meeting MitEURO, presso PhilippsUniversity of Marburg - Germania • Convegno “Le Malattie Mitocondriali in età evolutiva: le insufficienze della catena respiratoria”, Ospedale I.R.C.C.S. Burlo Garofolo – Trieste • E’ stato co-relatore della tesi Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Università degli Studi di Milano della Dr. Valentina Moretti Barbara Garavaglia • Lezione alla Scuola di Specialità in Genetica Medica, Università Statale di Milano (Milano, marzo 2004) • Lezione alla Scuola di Specialità in Biochimica Clinica e Biologia Molecolare, Università Statale di Milano (Milano, maggio 2004) • Lezione alla Scuola per Tecnici di Laboratorio Biomedico, Università Statale di Milano (Milano, giugno 2004) • Seminario “Parkinson e genetica: Ruolo dei mitocondri” Incontri di Aggiornamento sulla Malattia di Parkinson e Parkinsonismi –Centro Parkinson CTO (Milano, novembre 2004) • Co-relatrice della tesi del Corso di Laurea in Scienze Biologiche – Università degli Studi di Milano della Dr.ssa Chiara Barzaghi • Co-relatrice della tesi del Corso di Laurea in Scienze Biologiche – Università degli Studi di Milano- Bicocca della Dr.ssa Elena Marelli Valeria Tiranti • relatrice a: GENDEAF Thematic Network Final Conference, Milano 23-24 aprile 2004 • Co-relatrice della tesi del Corso di Laurea in Biotecnologie Farmaceutiche – Università degli Studi di Milano- della Dr.ssa Ilaria Ponte ■ORGANIZZAZIONI EVENTI • Steering Committee Meeting MitEuro presso Istituto Besta Milano (17 -18 aprile 2004) • Training corse MITEURO - Corso “Somatic cell genetic methods in mt disease analysis“ (presso Laboratori Bicocca – INN Milano - 24 -28 maggio 2004) • Workshop MITEURO presso V.I.M.M. Università degli Studi a Padova (1°- 3 ottobre 2004) • Seminario dal titolo "The Molecular Basis of Mitochondrial Morphology and Inheritance in Yeast" Dr. Kai Stefan Dimmer Adolf-Butenandt-Institut für Physiologische Chemie Lehrstuhl: Physiologische Chemie Monaco c/o Sala Multimediale, Laboratori Bicocca, Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta" (24 novembre 2004). ■RICONOSCIMENTI ED ONORIFICENZE Premio della Fondazione San Raffele e Tosinvest Sanità per la scoperta di Ethe1. Il premio è stato consegnato alla dott.ssa Tiranti presso il Centro Congressi del San Raffaele Pisana di Roma il 23 aprile 2004. Il premio Cartesio 2004, istituito dalla Comunità Europea per premiare quei gruppi di collaborazione internazionale che si sono distinti per l’eccellenza del proprio lavoro in ogni settore della ricerca scientifica, è stato vinto dal Consorzio MitEuro, coordinato dal finlandese Howard Trevor Jacobs e costituito da cinque laboratori di ricerca europei tra cui l’UO di Neurogenetica Molecolare. La motivazione a questo premio è stata la capacità del gruppo a contribuire alla conoscenza dei meccanismi molecolari alla base delle malattie mitocondriali e dell’invecchiamento ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE 1. Achilli A, Rengo C, Magri C, Battaglia V, Olivieri A, Scozzari R, Cruciani F, Zeviani M, Briem E, Carelli V, Moral P, Dugoujon JM, Roostalu U, Loogvali EL, Kivisild T, Bandelt HJ, Richards M, Villems R, Santachiara-Benerecetti AS, Semino O, Torroni A. The molecular dissection of mtDNA haplogroup H confirms that the Franco-Cantabrian glacial refuge was a major source for the European gene pool. Am J Hum Genet. 2004 Nov;75(5):910-8. Epub 2004 Sep 20. 2. Lamantea E, Zeviani M. Sequence analysis of familial PEO shows additional mutations associated with the 752C-->T and 3527C-->T changes in the POLG1 gene. Ann Neurol. 2004 Sep;56(3):454-5. 3. Chinnery PF, DiMauro S, Shanske S, Schon EA, Zeviani M, Mariotti C, Carrara F, Lombes A, Laforet P, Ogier H, Jaksch M, Lochmuller H, Horvath R, Deschauer M, Thorburn DR, Bindoff LA, Poulton J, Taylor RW, Matthews JN, Turnbull DM. Risk of developing a mitochondrial DNA deletion disorder. Lancet. 2004 Aug 14;364(9434):592-6. 125 4. Fontanesi F, Palmieri L, Scarcia P, Lodi T, Donnini C, Limongelli A, Tiranti V, Zeviani M, Ferrero I, Viola AM. Mutations in AAC2, equivalent to human adPEO-associated ANT1 mutations, lead to defective oxidative phosphorylation in Saccharomyces cerevisiae and affect mitochondrial DNA stability. Hum Mol Genet. 2004 May 1;13(9):923-34. Epub 2004 Mar 11. 5. Hortnagel K, Nardocci N, Zorzi G, Garavaglia B, Botz E, Meitinger T, Klopstock T Infantile neuroaxonal dystrophy and pantothenate kinase-associated neurodegeneration: locus heterogeneity. Neurology. 2004 Sep 14;63(5):922-4. UNITÀ DI NEURORADIOLOGIA malattia di Creutzfeldt-Jakob), malformazioni di sviluppo dell’encefalo, displasie corticali, epilessia, danni perinatali, orecchio e massiccio facciale, patologia midollare, sistema nervoso periferico. Diagnostica con spettroscopia RM dei tumori cerebrali, leucoencefalopatie, malattie metaboliche del SNC. Diagnostica angiografica delle patologie vascolari dell’encefalo e del midollo. Neuroradiologia intervenzionale con terapia endovascolare con “coils” e “colle” degli aneurismi e delle malformazioni vascolari dell’encefalo e del midollo. Trattamento di stenosi vascolari con stent intra- e extracranici. ■STAFF ■DIRETTORE: MARIO SAVOIARDO Mario Savoiardo, laureato a Milano nel 1965, è specializzato in Neurologia ed in Radiologia diagnostica ed è neuroradiologo presso l’Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta” dal 1972. La sua formazione comprende una “residency” in neurologia a Boston con il Prof. N. Geschwind e soggiorni nei reparti di Neuroradiologia pediatrica dell’Hospital for Sick Children di Toronto con il Dr. D. Harwood-Nash e di Neuroradiologia dell’Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia. Autore di numerosi articoli su riviste indicizzate e un rilevante numero di capitoli di libri internazionali, ha svolto lezioni e conferenze su invito in Congressi e presso Istituti e Università italiani e stranieri, tra cui l’Institute of Neurological Sciences di Glasgow, l’Università di Bergen, la Boston University, la Harvard University, l’NIH e l’American Academy of Neurology. Si occupa di tutti gli aspetti di neuroradiologia diagnostica, particolarmente delle malattie degenerative e metaboliche del sistema nervoso centrale, con numerose pubblicazioni nell’ultimo decennio sui parkensonismi atipici. E’ professore a contratto presso la Scuola di Specialità in Radiologia all’Università degli Studi di Milano, reviewer per varie riviste di Neurologia e Neuroradiologia e membro dell’Editorial Board di Neuroradiology e del Journal of Neurology. E’ membro di varie società scientifiche italiane ed europee e dell’American Accademy of Neurology ed è consigliere dell’Associazione Italiana di Neuroradiologia con responsabilità per borse di studio e premi. [email protected] ■RIFERIMENTI GENERALI Segreteria: tel. 02 2394 2449/2451; fax 02 2394 2543 [email protected] Coordinatore tecnico: [email protected] Esami diagnostici per appuntamento presso il CUP: tel. 02 7063 1911 126 Borsisti Sergio Nappini ■ATTIVITÀ DIDATTICA Marco Savoiardo • Professore a contratto presso la Scuola di Specialità in Radiologia dell’Università degli Studi di Milano Carmelo Maccagnano • Professore a contratto presso la Scuola di Specializzazione dell’Università di Catania Maria Grazia Bruzzone, Ludovico D’Incerti • Attività di Tutoring presso la Scuola di Specialità di Radiologia dell’Università degli Studi di Milano Tutti i Medici della Divisione tengono regolarmente conferenze, relazioni su invito in convegni nazionali ed internazionali, seminari / corsi in Istituto e presso altre strutture, annualmente, lezioni di neuroradiologia presso la Scuola di Specialità di Radiologia dell’Università di Milano. ■ORGANIZZAZIONE EVENTI Tecnici sanitari di radiologia medica Luciana Caposio, coordinatori tenici, Silvana Curti, coordinatori tecnici, Filomena Belardo, Gisella Cabiddu, Roberta Cambié, Domenico Papasso, Marinella Cova, Dagmar Di Fiore, Santo Di Maio, Francesca Epifani, Claudio Passerella, Fabiola Scarpina, Stella Silvestri Corso di Formazione per TSRM – Neuroradiologia diagnostica e intervenzionale e tecniche avanzate. Milano, 21-22 aprile 2004. (Maria Grazia Bruzzone, responsabile dell’evento). Infermieri professionali Angela Cafiero, Vincenzo Gianlorenzo, Maria Rossetti Collaboratori amministrativi MariaPia Cavalli, Addolorata Cottano, Marina Pedretti, Antonio Ricciardi, Vitantonio Sperti ■ATTIVITÀ DI RICERCA svolta sia autonomamente che in collaborazione con le altre componenti dell’Istituto. Diagnostica per immagini con TC e RM di tutte le patologie del Sistema Nervoso Centrale, in particolare di neoplasie primitive del bambino e dell’adulto, malattie metaboliche, degenerative (demenze, Parkinsonismi, Dept. Radiology, Johns Hopkins Medical School: Maria Grazia Bruzzone “ISUIA” International Study Unruptured Intracranial Aneurysms: Elisa Ciceri Specializzandi in radiologia Tiziana De Simone,, Caroline Regna-Gladin • Neurooncologia clinica e sperimentale • Patologia vascolare, diagnostica e intervenzionale • Malattie demielinizzanti • Patologia pediatrica • Malattie degenerative e metaboliche • Epilessia Neuroradiologia Intervenzionale Responsabile Elisa Ciceri tel. 02 2394 2449/2451 Fax 02 2394 2543 [email protected] L’attività diagnostica dell’U.O. nel 2004 consta di 24400 esami neuroradiologici. L’attività diagnostica è completata dall’attività di ricerca Consulenti Fisici Ugo Danesi, Alberto Torresin, Enrico Giudici ■ELENCO ATTIVITÀ ■STRUTTURA ORGANIZZATIVA SEMPLICE ■OFFERTA ASSISTENZIALE Neuroradiologi Alberto Bizzi, Maria Grazia Bruzzone, Luisa Chiapparini, Elisa Ciceri, Ludovico D’Incerti, Alessandra Erbetta, Laura Farina, Marina Grisoli, Elio Carmelo Maccagnano ■COLLABORAZIONI NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Neurooncologia clinica e sperimentale, malattie metaboliche e degenerative, studi con Spettroscopia con RM di leucodistrofie e tumori, malattie da prioni con studi clinici e sperimentali, patologia vascolare (diagnosi e trattamento endovascolare), epilessia, sclerosi multipla. ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE 1. Chiapparini L, Ciceri E, Nappini S, Castellani MR, Mea E, Bussone G, Leone M, Savoiardo M. Headache and intracranial hypotension: neuroradiological findings. Neurol Sci 2004 2. Farina L, Bergqvist C, Zimmermann Ra, Haselgrove J, Hunter JV, Bilaniuk LT. Acute diffusione abnormalities in the hippocampus of children with new onset seizures: the development of mesial temporale sclerosis. Neuroradiology; 2004 Apr;46;(4):251-257. 3. Bruzzone MG, Grisoli M, Regna-Gladin C, De Simone T, Erbetta A. Le vertigini: il contributo delle neuroimmagini. Neurol Sci 2004; 25: S15-S18 4. Bruzzone MG, Grisoli M, De Simone T, Regna-Gladin C. Neuroradiological features of vertigo. Neurol Sci. 2004 Mar;25 Suppl 1:S20-3. 5. Bizzi A. and Gherardi S. Imaging diagnostico e funzionale nei disturbi del comportamento. Rivista Italiana di Neurobiologia 2004 (suppl 1-2):95-97. 127 La neurochirurgia moderna non può prescindere dalle nuove conoscenze mediche immunologiche e biotecnologiche del periodo postgenomico. In questi ultimi 10 anni infatti si è assistito ad un periodo di transizione in cui il neurochirurgo, prima orientato esclusivamente alla chirurgia ablativa e alla pratica clinica conseguente, ha contribuito in maniera attiva ed importante allo sviluppo delle nuove acquisizioni nel campo della biologia e dell’informatica dedicata alle scienze biomediche e alle neuroscienze in particolare. Questo ha condotto ad una modificazione dell’iter diagnostico con lo sviluppo del neuroimaging applicato alla pianificazione e alla esecuzione degli interventi neurochirurgici sempre orientati alla terapia eziologica e quindi alla rimozione delle lesioni, ma sempre nel maggior rispetto della qualità della vita postoperatoria dei pazienti. Questa nuova filosofia riassumibile nell’affermazione anglosassone del “to cure and to care” ha modificato i complessi rapporti tra i neurochirurghi, il personale infermieristico da una parte e i pazienti non più considerati solo come utenti dall’altra. L’attività delle 5 Unità Operative che costituiscono il Dipartimento è stata improntata dagli anni 2000 a questa nuova filosofia della scienza con privilegio della ricerca traslazionale. Inoltre il Dipartimento è responsabile della gestione del “Reparto Solventi” che è situato nella logistica di sua pertinenza e che ospita pazienti che hanno scelto i medici di tutto l’Istituto. La sua gestione economico finanziaria è importante contributo alla economia dell’Istituto. Il personale infermieristico che gestisce tale reparto è quella della Unità Operativa III alla quale si rimanda per i dettagli anagrafici e di informazione. Dipartimento di Neurochirurgia Direttore: Giovanni Broggi ■BLOCCO OPERATORIO Direttore: Giovanni Broggi Responsabile Operativo: Dario Caldiroli Infermiere Coordinatore: Antonietta Dessì Infermieri Professionali Strumentisti e di assistenza anestesiologica: Vincenzo Andriulo, Claudio Basciu, Giovanna Cadeddu, Ines Cavallo, Cinzia Fenu, Renata Maglieri, Gabriella Ninniri, Laura Ortu, Elena Valli, Monica Viotto, Salvatore Cacciato, Gioacchino Cesareo, Franco Lavacca, Davide Lo Presti, Gianni Superti, Sabrina Botti, Renata Trombi, Anna Rossi, Alessia Vallarelli, Carmela Carbone, Roberto Pezzulla, Adriano Bagnato Infermiere Generiche: Anna Lombardi, Isa Monteverdi OTA: Monica Menna, Giuseppina Ranieri Centro Sterile: Infermiera Professionale: Matilde Davoli, Stefania Tarantino. OTA: Silvana De Bartolo, Giovanna Fiorella, Silvia Flora, Giovanna Causarano, Carmela Migliano, M. Giovanna Rizza, Irene Gesmundo Recovery Room: Infermiera Professionale Gabriella Di Franco, Carmen Vitrani Il Blocco Operatorio è costituito da 4 Sale Operatorie attrezzate con altissime tecnologie e dedicate alla neurochirurgia dotate di: tavoli operatori dedicati, microscopi operatori che permettono l’utilizzo di fluoroscopi a infrarossi di diverso tipo, con sedie dedicate, coagulatori mono e bipolari, aspiratore ad ultrasuoni, sistemi di neuronavigazione a tracking ottico e magnetico in 3 di esse, oltre alla normale attrezzatura chirurgica. Nel blocco operatorio è anche presente una TC ad utilizzo intra e postoperatorio. Il centro sterile è dotato di 3 autoclavi e di sistemi di pulizia automatica degli strumenti chirurgici e del loro magazinaggio. La recovery room, dotata di 4 letti attrezzati accoglie tutti i pazienti provenienti delle 4 Sale Operatorie. Le sale operatorie sono in funzione nei giorni feriali dalle 8.00 alle 18.00 oltre naturalmente alla reperibilità per urgenze neurochirurgiche interne. Nel 2004 sono stati eseguiti 2747 interventi in anestesia generale con intubazione, in anestesia generale per via venosa, in awake anaesthesia e in anestesia locoregionale e locale. 129 UNITA’ OPERATIVA DI NEUROCHIRURGIA I ■DIRETTORE: SERGIO GIOMBINI Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università di Bologna, quindi ha conseguito la specializzazione in Neurochirurgia a Padova e quella in Neurologia a Pavia. Ha iniziato la carriera neurochirurgica a Verona e dal dicembre 1970 è assistente neurochirurgo dell’Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta” di Milano, aiuto neurochirurgo dal 1980 e dal 1995 Direttore della Unità Operativa Complessa Neurochirurgia 1°. Si è dedicato alla tecnica microchirurgica applicata alla neurochirurgia, in patologie di elezione quali: lesioni tumorali benigne dell’encefalo e del midollo spinale, in particolare della base cranica anteriore e della fossa cranica posteriore: tumori gliali cerebrali e intramidollari spinali; tumori della regione ipotalamo-ipofisaria e della regione pineale; malattie vascolari malformative e acquisite sia dell’encefalo e del midollo spinale; patologia degenerativa della colonna; neurochirurgia pediatrica. La casistica operatoria personale comprende circa 3000 interventi di elezione in tutti questi ambiti. Nel corso degli anni ha frequentato Centri neurochirurgici di rinomanza internazionale: Monaco di Baviera, Liegi, Zurigo, Tolosa, Bombay, Rochester, Lubiana, Pittsburgh, Gainesville. E’ autore o co-autore di numerose pubblicazioni a stampa, sia in lingua italiana che in inglese. E’ Docente a contratto presso la Scuola di Specializzazione in Neurochirurgia dell’Università di Milano; è uno dei “Principal Investigators” dello Studio Internazionale sugli Aneurismi Non Rotti (ISUIA); è stato Presidente della Società Italiana del Basicranio. Socio della Società Italiana di Neurochirurgia e della Società Italiana del Basicranio. [email protected] ■RIFERIMENTI GENERALI La U.O. Neurochirurgia 1° svolge attività di ricovero e cura di vasta patologia neurochirurgica, sia encefalica che midollare, tutta d’elezione, essendo esclusa istituzionalmente quella traumatica. Poiché un’alta percentuale di pazienti è di provenienza extraregionale, si cerca di ridurre al minimo il disagio di un ricovero lontano dal proprio domicilio, con tempi di degenza abbreviati. I casi più interessanti e complessi vengono discussi, durante o alla fine del loro iter diagnostico, nel corso di riunioni settimanali in Neuroradiologia, che costituiscono 130 Dirigenti Medici, neureochirurghi Stefano Brock: [email protected] Alberto Cusin: [email protected] Sandro Lodrini: [email protected] Marco Saini: [email protected] Carlo Todaro: [email protected] Infermieri professionali Antonella Paroletti (Infermiere Coordinatore), Francesco Acquaviva, Antonio Di Lorenzo, Guido Farolfi, Fisium Khasay, Angelo Simeone, Tania Magliano, Doriana Piciocco, P. Daniela Palumbo, Elisabetta Pinna, Nadia Remelli. OTA Anna Maria Saia, Immacolata Pedico, Giovanni Tartaglia, Angelo Adragna ■ELENCO ATTIVITÀ ■ATTIVITÀ AMBULATORIALE ■OFFERTA ASSISTENZIALE ■STAFF Aus.Sp. Anna Demitri Segreteria Dipartimento di Neurochirurgia: Alessandra Guasti, Sabrina Sighinolfi, Cristina Trapani tel 02 23942411/2 fax 02 70635017 [email protected] Reparto di Degenza: tel 02 2394418 / 9 Day-Hospital: tel 02 23942536 Infermiere Coordinatore: Antonella Paroletti, tel 02 23942515 Ambulatori SSN (Centro Unico Prenotazioni): tel 02 70631911 patologie del sistema nervoso periferico: per quanto possibile alcune di queste patologie sono trattate in regime di DH. Sono in atto collaborazioni interne ed esterne all’Istituto in tema di malattie cerebro-vascolari ischemiche ed emorragiche, di neuro-endocrinologia, di terapie complementari nelle neoplasie maligne e benigne encefaliche, di monitoraggi neurofisiologici intraoperatori, di studio non invasivo dell’emodinamica cerebrale. L’attività di ricerca è indirizzata alla validazione clinica delle nuove tecniche diagnostiche e chirurgiche. un importante momento di collaborazione e confronto interdisciplinare, essendovi coinvolte molteplici componenti cliniche di Istituto: Neurologi, Neuroradiologi, Neurofisiologi, Neuropatologi, Neuroanestesisti e, naturalmente, Neurochirurghi. La U.O. ha la disponibilità giornaliera di 1 Sala Operatoria del Blocco Operatorio e di una seconda Sala una o due volte la settimana: vengono eseguiti interventi di elezione, che spesso richiedono una degenza postoperatoria in Terapia Intensiva per la particolare complessità e impegno di tempo e risorse umane e strumentali. L’attività operatoria comprende interventi per malattie tumorali, vascolari e malformative dell’encefalo e del midollo, malattie degenerative della colonna e, in piccola parte, Nell’ambito delle attività della nostra U.O. si evidenziano le seguenti aree di particolare interesse: • Monitoraggi neurofisiologici, chirurgia della colonna; Referente: Stefano Brock • Chirurgia della colonna; Referente: Alberto Cusin • Chirurgia endocrinologica e neuro-endoscopia; Referente: Sandro Lodrini • Chirurgia del basicranio; Referente: Marco Saini • Studio non invasivo dell’emodinamica cerebrale e chirurgia neuro-vascolare; Referente: Carlo Todaro ■ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA ATTIVITÀ CLINICA L’attività clinica è stata, anche nel 2004, preponderante, a conferma di una tendenza “storica” in questo senso, anche se altre attività , come quelle di ricerca e didattica, sono sempre negli obiettivi di Divisione. Si è notato un miglioramento delle prestazioni verso i pazienti sia nell’attività ambulatoriale (più di 1700 visite nel 2002, 2895 prestazioni ambulatoriali nel 2004) che in quella di ricovero (650 pazienti ricoverati nel 2002, 750 nel 2003 e 746 nel 2004), con la più bassa degenza media mai registrata (4.9 giorni nei casi “entro soglia”) a fronte di un peso medio di 1.776, con ricavi che hanno superato, nel 2002, quelli del 2001 di ben il 16%, sono rimasti stabili nel 2003 e nel 2004 hanno raggiunto i 3.600.000 Euro. Gli interventi di elezione nel 2004 sono stati complessivamente 768, compresi quelli in “Day Surgery”, con un aumento sensibile rispetto agli anni precedenti (circa 10%). Questo dato, unitamente all’abbassamento della degenza media già menzionato, riflette anche un ulteriore miglioramento qualitativo dei risultati, per la riduzione o per lo meno il netto contenimento dei casi con complicazioni che richiedono quindi una degenza protratta. Per quanto concerne la tipologia dell’ attività chirurgica vi è evidente una preponderanza di craniotomie per lesioni tumorali benigne (epidemiologicamente più rare) oppure malformative vascolari, con particolare riguardo a sedi complesse come basicranio e midollo spinale. Si soddisfa la richiesta di prestazioni per patologie degenerative spinali, spesso per recidive di malattia trattata altrove: in questo ambito si stanno applicando nuove tecniche di stabilizzazione dinamica. ATTIVITÀ DI RICERCA I programmi di ricerca corrente e i relativi progressi nel corso dell’anno possono essere sintetizzati come segue: • Studio genetico-clinico sui tumori meningei maligni. • Ependimomi della fossa cranica posteriore: lo studio consiste nel followup clinico-radiologico e rivalutazione istologica e immuno-istochimica (molecole di adesione, indice di replicazione). • Meningiomi petro-clivali. Lo studio è stato di tipo clinico,istologico e radiologico e Radiochirurgico. • Emangiopericitomi cranici: studio clinico, radiologico e immunoistochimico, soprattutto in funzione della prognosi a lungo termine e l’influenza su di essa di trattamenti diretti e complementari. • Aneurismi cerebrali non rotti: lo studio internazionale ISUIA, iniziato alcuni anni fa, è proseguito con ulteriori dati sui pazienti arruolati nello studio prospettico. • Preservazione dell’udito nella chirurgia dei neurinomi dell’8° n.c.. • Cordomi del basicranio: lo studio clinicoanatomopatologico retrospettivo è stato concluso. • Aneurismi cerebrali “large e giant”: lo studio sulla casistica di Istituto, chirurgica ed endovascolare, è stato completato. • Doppler Trans-Cranico nelle occlusioni arteriose da neoplasie basali: questo articolo originale è stato inviato per pubblicazione. ■COLLABORAZIONI NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Mayo Clinic di Rochester, MN, USA, per lo studio prospettico sulla storia naturale e sui risultati del trattamento negli aneurismi non sanguinanti; • altri Centri Neurochirurgici italiani sui risultati a breve e lunga distanza del trattamento chirurgico o endovascolare degli aneurismi senza e.s.a.; 131 • Istituto Europeo di Cardiologia per la diagnosi e il trattamento delle vasculopatie cerebrali ischemiche e nello screening pre-operatorio dei pazienti candidati all’intervento di by-pass aorto-coronarico; Endocrinologia dell’Ospedale Niguarda per il trattamento pre- e post-operatorio della patologia ipotalamo-ipofisaria; • Institut Gustave- Roussy e il Centre de Protonthérapie di Parigi per il trattamento complementare post-operatorio dei cordomi del basicranio; ■ATTIVITÀ DIDATTICA Sergio Giombini • Docente a contratto presso la Scuola di Specialità in Neurochirurgia dell’Università di Milano. ■ORGANIZZAZIONE EVENTI Corso di Aggiornamento “Il Paziente Neurochirurgico. Diagnosi, trattamento, assistenza” (organizzato da Marco Saini). ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE 1. R. Cozzi, R. Attanasio, S. Lodrini and G. Lasio. Cabergoline addition to depot somatostatin analogues in resistant acromegalic patients: efficacy and lack of predictive value of prolactin status. Clinical Endocrinology (2004) 61, 209-215. UNITÀ OPERATIVA DI NEUROCHIRURGIA II ■DIRETTORE: CARLO LAZZARO SOLERO 2. F. DiMeco, K.W. Li, C. Casali, E. Ciceri, S. Giombini, G. Filippini, G. Broggi, C.L. Solero: Meningiomas invading the superior sagittal sinus: surgical experience in 108 cases. Neurosurg 55:1263-1274, 2004 Laureato in Medicina e Chirurgia all' Università degli studi di Padova nel 1969. Ha conseguito la specializzazione in Neurochirurgia presso l'Università degli studi di Padova nel 1973 e in Neurologia presso l'Università degli studi di Pavia nel 1974. Nel 1970 è stato assunto come assistente neurochirurgo all'Istituto Neurologico "C. Besta", dove diviene Aiuto nel 1980 e Primario della II Divisione di Neurochirurgia nel 1995, Ha presentato molteplici comunicazioni a congressi Nazionali e Internazionali. Ha frequentato centri neurochirurgici all'estero (Europa e USA) per apprendere nuove tecniche neurochirurgiche. E' autore o coautore di numerosi lavori scientifici. E' consulente neurochirurgo dell'Istituto Ortopedico G. Pini dal 1977, dell'Istituto Nazionale Tumori dal 1981 e dell'Istituto Oncologico Europeo dal 1966. Dopo un periodo di apprendistato microchirurgico in laboratorio, dal 1971 ha eseguito come primo operatore più di 5000 interventi. Ha eseguito inoltre molti interventi presso l'Istituto Nazionale Tumori, l'Istituto G. Pini e l'Istituto Oncologico Europeo sviluppando tecniche ed approcci innovativi a patologie di "confine" in equipe multispecialistica. Socio della Società Italiana di Neurochirurgia e della Società Italiana del Basicranio. [email protected] 3. Brock S, Scaioli V, Ferroli P, Broggi G.: Neurovascular Decompression in Trigeminal Neuralgia: Role oIntraoperative Neurophysiological Monitoring in the Learning Period. Stereotact Funct Neurosurg. 2004 Nov 30;82(5-6):199-206 4. Bellinzona M, Roser F, Matthies C, Samii M, Saini M: Biopolymer-mediated suramin chemotherapy in the treatment of experimental brain tumours. Acta Oncol. 2004; 43(3):259-63. 5. Roser F, Saini M, Meliss R, Ostertag H, Samii M, Bellinzona M: Apoptosis, vascularity, and proliferation in primary central nervous system lymphomas (PCNSL): a histoathological study. Surg Neurol. 2004 Nov; 62(5): 393-9; discussion 399 ■RIFERIMENTI GENERALI Segreteria Dipartimento di Neurochirurgia: Alessandra Guasti, Sabrina Sighinolfi, tel 02 2394411/2 - fax 02 70635017 [email protected] Infermiere Coordinatore: Salvatore Castorina tel 02 2394434/2 ■OFFERTA ASSISTENZIALE L’Unità Operativa offre un’attività ambulatoriale prenotabile ai seguenti numeri: • Attività Ambulatoriale SSN: CUP: tel 02 70631911 La U.O. di Neurochirurgia II è dotata di reparto di degenza con 16 letti. Ha a disposizione una sala operatoria giornaliera e ulteriori una o due sale operatorie la settimana ■STAFF Dirigenti Medici, neurochirurghi Francesco DiMeco: [email protected] Giovanni Lasio: [email protected] Laura Valentini: [email protected] Sergio Visintini: [email protected] Specializzandi in Neurochirurgia Cecilia Casali (Università di Sassari) Federico Legnani (Università di Milano) [email protected] Infermieri Professionali Rita Allegra, Elena Blasi, Lina Cordani, Enrica Del Barba, Assunta Di Laora, Maria Donatiello, Patrizia Lattuada, 132 Emanuela Pasquariello, Angela Pirozzi, Gianni Ranieri, Giovanni Scordi. Ausiliari: Giuseppina Di Gioia, Rosalia Napolitano, Jolanda Lorenzetti, Monica Trombacca ■ELENCO ATTIVITÀ • trattamento chirurgico di neoplasie in sedi “ad alto rischio” • trattamento della patologia tumorale maligna del basicranio anteriore • trattamento dei gliomi del sistema nervoso centrale • chirurgia endoscopica nel trattamento dei tumori ipofisari, dell’idrocefalo e delle lesioni endoventricolari • trattamento chirurgico della patologia pediatrica neoplastica e malformativa, sia cranica e spinale • trattamento chirurgico delle malattie degenerative della colonna 133 ■ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA ATTIVITÀ CLINICA Nell’ambito della U.O. vengono trattate tutte le patologie craniche e spinali di competenza neurochirurgica. Una particolare competenza è stata acquisita nel trattamento chirurgico di neoplasie in sedi “ad alto rischio” (fossa cranica posteriore, tumori sopra e parasellari, tumori endoventricolari, tumori craniospinali e tumori del tronco cerebrale). In equipe multidisciplinare con i chirurghi della U.O.di Oncologia della Testa e del Collo dell’Istituto Tumori, attraverso una collaborazione ormai decennale, si è accumulata una esperienza chirurgica unica nell’ambito della patologia tumorale maligna del basicranio anteriore, collezionando una casistica operatoria riconosciuta in ambito scientifico come la più vasta in campo mondiale. Altre aree di eccellenza chirurgica sono rappresentate dal trattamento dei gliomi del sistema nervoso centrale, partecipando a numerosi trial clinici nazionali ed internazionali con trasferimento sul piano clinico degli studi sperimentali; dalle tecniche di chirurgia endoscopica nel trattamento dei tumori ipofisari, dell’idrocefalo e delle lesioni endoventricolari; dal trattamento chirurgico della patologia pediatrica neoplastica e malformativa, sia cranica (craniosinostosi) che spinale (disrafismi occulti con monitoraggio neurofisiologico intraoperatorio); dal trattamento chirurgico delle malattie degenerative della colonna con utilizzo di differenti mezzi di stabilizzazione e sintesi e della patologia oncologica spinale con tecniche di sostituzione dei corpi vertebrali e di stabilizzazione. L’attivita’ clinica del 2004 e’ stata la seguente: Interventi chirurgici: 871 Prestazioni ambulatoriali: 1813 Nell’ambito dell’attività clinico-scientifica della U.O. sono state identificate aree di specifico interesse e di competenza: - Neurooncologia sperimentale specialmente rivolta allo sviluppo di sistemi di somministrazione intratumorale di chemioterapici (convection-enhanced; polimeri); Sviluppo di linee di cellule staminali tumorali. (Francesco Di Meco) - Trattamento della patologia della regione sellare e parasellare con particolare riguardo alla tecnica neuroendoscopica. (Giovanni Lasio) - Neurochirurgia Pediatrica Malformativa. (Laura Valentini) - Neurochirurgia Spinale degenerativa e oncologica. (Sergio Visintini) ATTIVITÀ DI RICERCA • In collaborazione con la Divisione di Chirurgia Oncologica della Testa e del Collo dell ’Istituto Nazionale dei Tumori (Dott.Giulio Cantù), è in atto uno studio clinico prospettico basato su chemioterapia preoperatoria delle neoplasia maligne del basicranio anteriore; è in corso inoltre una rivalutazione critica dei risultati a distanza su di un’ampia casistica di pazienti operati per tumore maligno del basicranio; • in collaborazione con la Divisione di Endocrinologia dell’Ospedale di Niguarda e con la Divisione di 134 Otorinolaringoiatria dell’Ospedale S.Paolo di Milano (Prof. Giovanni Felisati) e’ in corso uno studio volto a verificare la validità della tecnica endoscopica nella patologia sellare; • in collaborazione con sia con l’Istituto Ortopedico G.Pini di Milano e con la Divisione di Ortopedia dell’Ospedale di Cremona (Dott. Sandro Luzzati) e’ in corso uno studio di valutazione dei risultati clinici e biomeccanici dei mezzi di sintesi utilizzati nella patologia degenerativa del rachide in pazienti operati di asportazione e sostituzione di corpi vertebrali; • in collaborazione con l’Istituto M.Negri di Milano, la Facolta’ di Farmacologia dell’Universita’ degli Studi di Milano ed altri Centri Neurochirurgici italiani è in corso uno studio prospettico multicentrico coordinato dalla Divisione sui fattori di rischio delle infezioni in Neurochirurgia. • in collaborazione con alcuni Centri di Ginecologia e Neonatologia della Lombardia e con l’Istituto Mario Negri è in corso un progetto di studio sui fattori di rischio, prognosi e trattamento delle malformazioni del sistema nervoso centrale riscontrate in utero e diagnosticate mediante RM fetale. • in collaborazione con il Dipartimento di Neurological Surgery della Università Johns Hopkins di Baltimore (USA) sono in corso progetti di realizzazione e valutazione preclinica di una serie di polimeri veicolanti agenti antitumorali quali chemioterapici (in particolare: mitoxantrone, camptotechina e analoghi, adriamicina, carboplatino, taxolo e derivati) e inibitori dell’angiogenesi (endostatina e derivati). • In collaborazione con il Laboratorio diretto dal Prof. Angelo Vescovi, dell’Universita’ Milano Bicocca e Ospedale S.Raffaele di Milano, e’ in corso uno studio che ha condotto alla identificazione e isolamento da glioblastomi umani di linee cellulari che posseggono prorpieta’ staminali neurali ed al tempo stesso sono in grado di riprodurre esattamente il tumore negli animali non immunocompetenti. Si ritiene che tali cellule siano alla base della origine e della crescita di tali tumori nonche’ della loro pressoche’ inevitabile recidiva. Sono in corso studi in collaborazione con la Universita’ Johns Hopkins di Baltimore volti a verificare l’efficacia di varie strategie terapeutiche basate sull’utilizzo di tali linee cellulari. • Farmacologia dell’Universita’ degli Studi di Milano • Centri di Ginecologia e Neonatologia della Lombardia • Dipartimento di Neurological Surgery della Università Johns Hopkins di Baltimore (USA) • Laboratorio diretto dal Prof. Angelo Vescovi, dell’Universita’ Milano • Ospedale S.Raffaele di Milano ■ATTIVITÀ DIDATTICA Francesco DiMeco • Faculty (Membro del personale docente) presso il Dipartimento di Neurological Surgery della Università Johns Hopkins di Baltimore (USA). 2. R. Galli, E. Binda, U. Orfanelli, B. Cipelletti, A. Gritti, S. De Vitis, R. Fiocco, C. Foroni, F. DiMeco, and A. Vescovi: Isolation and characterization of tumorigenic, stemlike neural precursors from human glioblastoma. Cancer Res 64:7011-7021, 2004 3. F.DiMeco, K.W.Li, C.Mendola, G.Cantu’, C.L.Solero: Craniotomies without burr holes using an oscillating saw: technical note. Acta Neurochir 146:995-2001, 2004 4. R.Cozzi, R.Attanasio, S.Lodrini, G.Lasio: Cabergoline addition to depot somatostatin analogues in resistant acromegalic patients: efficacy and lack of predictive value of prolactin status. Clin Endocrinol 61(2):209-15, 2004. ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE 1. F. DiMeco, K.W. Li, C. Casali, E. Ciceri, S. Giombini, G. Filippini, G. Broggi, C.L. Solero: Meningiomas invading the superior sagittal sinus: surgical experience in 108 cases. Neurosurg 55:1263-1274, 2004 ■COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Divisione di Chirurgia Oncologica della Testa e del Collo dell ’Istituto Nazionale dei Tumori (Dott.Giulio Cantù) • Divisione di Endocrinologia dell’Ospedale di Niguarda • Divisione di Otorinolaringoiatria dell’Ospedale S.Paolo di Milano (Prof. Giovanni Felisati) • Istituto Ortopedico G.Pini di Milano • Divisione di Ortopedia dell’Ospedale di Cremona (Dott. Sandro Luzzati) • Istituto M.Negri di Milano 135 UNITÀ OPERATIVA DI NEUROCHIRURGIA III ■DIRETTORE: GIOVANNI BROGGI Laureato in Medicina e Chirurgia nel 1965 all’Università di Milano. Assistente in Fisiologia Umana all’Università degli Studi di Milano (1966-1967). International Fellowship NIH presso l’Albert EINSTEIN College of Medicine, NY, NY (1968-1969). Specialità in Neurologia nel 1970 Università di Parma. Libera docenza in Fisiologia Umana (1971). Assistente neurologo Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta" (1972). International Fellowship (1973) Universitat Klinik Zurigo, Dipartimento di Neurochirurgia. Assistente Neurochirurgo dal 1973 al 1985 Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta". Specialità in Neurochirurgia (1980) Università di Milano. Responsabile del Serv. di Neurochirurgia Funzionale (1986-1990) Ist. Naz. Neurologico "C. Besta”. Primario Neurochirurgo dal 1990 ad oggi all’Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta". Direttore del Dipartimento di Neurochirurgia dal 1999 ad oggi all’Ist. Naz. Neurologico "C. Besta". Nel corso della sua carriera si è occupato dello sviluppo della neurochirurgia stereotassica e funzionale, della neuroalgologia, della terapia della malattia di Parkinson e delle distonie focali e sistemiche, della chirurgia delle epilessie, delle malformazioni vascolari e della chirurgia dei tumori endocranici e spinali con neuronavigazione assistita da immagini. Professore a contratto presso varie università italiane dal 1986 ad oggi. Membro delle Società : SINCH (Società Italiana di Neurochirurgia), SIN (Società Italiana di Neurologia), ESSFN (European Society Stereotactic and Functional Neurosurgery), SNLF (Societé de Neurochirurgie de Langue Francaise), EANS (European Association of Neurosurgical Societies) AANS (American Association Neurological Surgeon) e CNS (Congress Neurological Surgeon). Attualmente Past President della SINCH. Vice Presidente ESSFN. Autore e coautore di numerose pubblicazioni su riviste internazionali. Editore di alcuni libri. [email protected] ■RIFERIMENTI GENERALI ■OFFERTA ASSISTENZIALE L’attività clinica è stata la seguente: Interventi chirurgici: 1.105 Prestazioni ambulatoriali: 1.747 Attività Ambulatoriale Attività Ambulatoriale SSN: CUP tel 02 70631911 Ivano Dones: [email protected] Paolo Ferroli: [email protected] Carlo Marras: [email protected] Marco Sinisi: [email protected] Vittoria Nazzi ■STAFF Specializzandi in Neurochirurgia Giovanni Tringali - Università di Catania - V anno Marcello Marchetti - Università di Milano - III anno Dirigenti Medici Neurochirurghi: Angelo Franzini: [email protected] Borsisti Martin Lorenzetti (Università di Bratislava, Slovacchia) Luciano Gallosi (Università di Buenos Aires, Argentina) 136 Operatori Tecnici Ausiliari: Tiziana Spada, Francesca Candidi, Silvia De Francesco, Giuseppina Polisano, Emilia Francioso, Angela Pirone. ■ELENCO ATTIVITÀ • Chirurgia stereotassica (oncologica, neuroalgologica e dei movimenti anormali), chirurgia vertebrale per via endoscopica, chirurgia dei tumori cerebrali e spinali; Responsabile: Angelo Franzini. • Trattamento della spasticità e del dolore, nella chirurgia spinale e neuronavigazione; Responsabile: Ivano Dones. • Neuronavigazione, chirurgia del basicranio e dei tumori cerebrali e spinali, chirurgia della regione sellare endoscopica, chirurgia del dolore, chirurgia della colonna vertebrale e chirurgia vascolare; Responsabile: Paolo Ferroli. • Chirurgia stereotassica (oncologica e dei movimenti anormali), chirurgia dell’epilessia, dei tumori cerebrali e neuronavigazione; Responsabile: Carlo Marras. • Chirurgia del sistema nervoso periferico, chirurgia del rachide; Responsabile: Marco Sinisi. • Chirurgia del sistema nervoso periferico e della spasticità ; Responsabile: Vittoria Nazzi. • Chirurgica stereotassica e neuronavigazione per chirurgica e radiochirurgia; Responsabile: Giovanni Tringali. ■ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA Segreteria Dipartimento di Neurochirurgia: Alessandra Guasti, Sabrina Sighinolfi, Raffaella Staropoli tel 02 23942411/2 fax 02 70635017 [email protected] Infermiere Coordinatore: Ignazio Campanella, tel 02 23942295 La Divisione di Neurochirurgia III è dotata di un reparto di degenza con 18 letti. Ha a disposizione una Sala Operatoria giornaliera e ulteriori 1 o 2 sale operatorie la settimana. Infermieri professionali Ignazio Campanella, Manila Antinori, Marisa Bosseghini, Carmen Carbone, M.Luigia Caiafa, M.Grazia Casula, Christian Costa, Giovanna Di Cosmo, Cinzia Fortunato, Deborah Massai, Vincenzo Della Corte, Miguel Dodriguez, Elena Valli. ATTIVITÀ CLINICA L’Unità Operativa complessa di Neurochirurgia III ha incrementato lo studio dei sistemi di fusione di immagini che permettono la localizzazione anatomica di target utilizzati nel trattamento di stimolazione cerebrale profonda nella chirurgia delle malattie con disturbi del movimento, nelle sindromi dolorose croniche non oncologiche e nella modulazione di sindromi con disturbi psichiatrici resistenti ai trattamenti convenzionali e per la radiochirurgia. Con modalità multidisciplinari ha sviluppato l’utilizzo di sistemi di imaging nella diagnosi preoperatoria delle patologie di interesse oncologico (RM spettroscopica) integrandola con i sistemi di neuronavigazione intraoperatoria che utilizzano la fusione di immagini TC e RM morfologiche e funzionali (fRM). E’ stato ulteriormente sviluppato anche il programma di fusione delle immagini per la Radiochirurgia cranica e spinale. L’U.O. III ha sviluppato competenza nel campo del trattamento chirurgico della spasticità diffusa e segmentaria e nella terapia chirurgica delle lesioni traumatiche, tumorali e canalicolari del sistema nervoso periferico, attuando un programma clinico chirurgico dedicato. Ha inoltre continuato il programma di chirurgia delle epilessie con interventi di lesionectomia nella sindrome da sclerosi temporale mesiale e nelle malformazioni corticali, interventi di stimolazione del nervo vago per epilessie multifocali e di emisferotomia funzionale essendo per queste ultime modalità chirurgiche punto di riferimento nazionale. La recente apertura di una struttura dedicata alla videoEEG ha stimolata la preparazione tecnica per introduzione di elettrodi corticali di superficie. Nel campo della chirurgia endoventricolare e del basicranio sono state sviluppate moderne tecniche di endoscopia associata alla neuronavigazione cerebrale; tali tecniche sono state utilizzate nel trattamento delle alterazioni della circolazione liquorale, nelle biopsie frameless e nell’asportazione di lesioni espansive del basicranio anteriore comprendenti la chirurgia della regione ipotalamo ipofisaria. Questo tipo di sviluppo ha permesso, all’interno dell’Unità Operativa, di ampliare le indicazioni al trattamento chirurgico e migliorare i risultati postoperatori nel campo della Neuro-Oncologia delle patologie vascolari e della Neuroalgologia. Particolare attenzione è stata rivolta verso i tumori gliali per il trattamento dei quali sono in corso numerosi trial clinici con partecipazione nazionale e internazionale con utilizzo della Enached Drug Delivery Sistem per via stereotassica. Dopo l’esecuzione del primo intervento mondiale di neuromodulazione per il trattamento della Cluster Headache farmacoresistente si è sviluppata una collaborazione con la Divisione di Neurologia III per la stesura di un protocollo pre, intra e postoperatorio per il trattamento delle cefalee e di dolori del capo. L’U.O. rappresenta inoltre un riferimento nazionale nel campo della chirurgia stereotassica e nella stimolazione cerebrale profonda per il trattamento dei disturbi del movimento e di sindromi dolorose croniche.Uno degli obiettivi principali rimane comunque quello di garantire il continuo aggiornamento professionale del personale infermieristico e di migliorare l’assistenza del paziente sia nella fase diagnostica che terapeutica. Inoltre, dopo aver avuto il placet del Comitato Etico sono iniziati gli interventi di neuromodulazione dei disturbi psichiatrici e comportamentali con la Clinica Psichiatrica dell’Università di Pisa. Il gruppo di lavoro ha inoltre diversificato nel suo interno competenze specifiche che hanno permesso di ottenere eccellenti risultati in neurochirurgia oncologica, vascolare, funzionale, del rachide vertebrale, del sistema nervoso periferico e della neuroendoscopia. ATTIVITÀ DI RICERCA La ricerca clinica e di laboratorio si sviluppa in: neurooncologia, patologie vascolari, neurochirurgia funzionale e sviluppo di tecniche di imaging diagnostico e intraoperatorio. Nel campo della neuro-oncologia sono in corso differenti trial clinici con altre U.O. dell’Istituto (Neurologia II, Neurochirurgia II e Radioterapia) che prevedono la somministrazione intratumorale (enhanced delivery) con pompe computerizzate interne e esterne di chemioterapici (Mitoxantrone, Doxorubicina), di altre molecole attive verso 137 le cellule tumorali (tossina difterica modificata: TransMid) e di radioisotopi all’interno della lesione nei pazienti con lesioni gliali de novo o recidive (con la U.O. di Medicina Nucleare dell’Istituto Europeo di Oncologia). È stato condotto uno studio sperimentale con la Clinica Veterinaria, Centro Di Chirurgia Sant’Ambrogio Università di Milano su maiali per verificare la tossicità vascolare e tissutale di chemioterapici. E’ in corso uno studio sui recettori (CB1-CB2) che potrebbero fornire una migliore conoscenza della biologia dei tumori cerebrali e aprire nuove prospettive terapeutiche. Attraverso una stretta collaborazione tra neurochirurghi, neurorianimatori, neuroradiologi, neuropatologi e fisici medici, è continuato l’utilizzo della tecnica di neuroimaging intraoperatorio con immagini morfologiche e funzionali nel trattamento di patologie cerebrali localizzate in aree eloquenti e correlarle con i risultati di mapping corticale in awake anaesthesia. E’ stato impostato ed attuato uno studio che permette di utilizzare i sistemi di neuroimaging per la chirurgia stereotassica e le biopsie di lesioni tumorali e degenerative frameless con la prospettiva di utilizzarlo per l’impianto di elettrodi cerebrali profondi. Nel campo delle patologie vascolari sono in corso degli studi orientati verso la determinazione dei fattori angiogenici (VEGF e FGF) nella storia naturale degli aneurismi endocranici e nella ricerca dei fattori predittivi al vasospasmo dopo emorragia subaracnoidea. Nel campo della neurochirurgia funzionale è continuato l’uso di una tecnica di stimolazione cerebrale nel trattamento della cluster headache ed è in corso uno studio di microregistrazione della attività neuronale dell’ipotalamo posteriore per ottenere utili informazioni per una determinazione delle basi neurofisiologiche di tale patologia. È inoltre continuata l’esperienza di stimolazione del Gpi per il trattamento delle distonie primarie e sintomatiche. La neurochirurgia funzionale si è sviluppata anche verso nuovi target per neurostimolazione profonda per patologia dolorosa neurogenica, in particolare in casi di nevralgia trigeminale farmacoresistente in malattie degenerative del sistema nervoso centrale. E’ continuata l’esperienza di stimolazione corticale per dolore cronico benigno e per malattie con disordini del movimento. La Neurochirurgia III è parte attiva del programma di training chirurgico della Scuola di Specializzazione in Neurochirurgia dell’Università degli Studi Statale di Milano e svolge attività tutoriale di neurochirurghi in formazione provenienti da altre Università quali le Università di Catania e Sassari con le quali sono stati stipulati contratti di collaborazione. In collaborazione con l’Unità Operativa di Radioterapia, nell’ambito delle valutazioni di tecnologie innovative applicate alla clinica e in collaborazione con l’Azienda Ospedaliera S. Carlo e col Centro Diagnostico Italiano (struttura accreditata SSN), si è dato spazio al progetto clinico gestionale per l’utilizzo di una apparecchiatura di ultima generazione per trattamenti radiochirurgici denominata Cyberknife. Il progetto era stato approvato con finanziamento triennale dalla Regione Lombardia (Sviluppo ed attuazione di un programma di ricerca e sperimentazione gestionale per l’utlizzo ai fini 138 diagnostico-terapeutici in ambito oncologico della tecnologia “Cyber Knife”); sono stati avviati protocolli di studio per il trattamento di patologie maligne e benigne del SN centrale e periferico, con particolare riferimento alla cura del dolore nelle nevralgie trigeminali essenziali o da patologia neoplastica interessante la regione spinale o paraspinale. Si è proseguito nella valutazione dell’efficacia dell’ipofrazionamento nelle metastasi cerebrali in alternativa all’irradiazione panencefalica con buona risposta sia sul controllo locale sia sulla sopravvivenza. Sono stati eseguiti dal maggio al dicembre 2004 133 trattamenti radioterapici. UNITÀ OPERATIVA DI ANESTESIA E RIANIMAZIONE ■DIRETTORE: DARIO CALDIROLI Laureato presso l’Università di Milano nel 1980, Specializzato in Anestesiologia e Rianimazione nel 1983 presso Università di Milano. Frequenta l’Istituto di neurochirurgia del Policlinico di Milano fino al 1982. Fino al 1995 Assistente quindi Aiuto presso la Rianimazione dell’Ospedale di Legnano studiando i problemi della respirazione nel paziente affetto da lesione mielica cervicale acuta e cronica ed allo studio dell’emodinamica invasiva nello shock. Con la Clinica Medica dell’Università di Milano, pubblica i risultati dello studio sulla variabilità cardiovascolare nei tetraplegici. Contribuisce all’introduzione ed alla diffusione in Italia ed Europa della tracheotomia translaringea secondo Fantoni. Frequenta in questo periodo: la divisione des Soins Intensifs Chirurgicaux dell’Hopital Cantonal Universitarie di Ginevra (maggio-giugno 1986), la Terapia Intensiva degli Etablissements Helio-Marin di Berck sur Mer (marzo-aprile-maggio 1989-90), Laboratoires de Phisiologie Respiratoire dell’Hopital Notre Dame – Mc Gill University di Montreal (settembre-ottobre1992). Dal 1995 al 1999 Primario Ospedaliero di Anestesia e Rianimazione presso Azienda E. Morelli di Sondalo e dal 1997 anche Direttore del Dipartimento di Emergenza e Urgenza, del Dipartimento Unità spinale Integrata e Coordinatore Locale dell’attività di prelievo d’organo. Dal 1999 Direttore U.O. Anestesia presso Istituto Neurologico C. Besta di Milano. Frequenta il Department of Neuroanesthesia and Intensive Care, Texas Medical Center di Houston (2000). Ottiene il Diploma di Formazione Manageriale I.Re.F. nel 2001, frequenta il corso di Management Sanitario per Responsabili di Dipartimento nel 2002 (Ce.Ri.S.Ma.S). E’ membro della European Society of Anesthesiology, dell’American Society of Anesthesiology e dell’ Association of Anesthesia Clinical Directors Americana. [email protected] ■COLLABORAZIONI NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Clinica Psichiatrica dell’Università di Pisa • U.O. di Medicina Nucleare dell’Istituto Europeo di Oncologia • Clinica Veterinaria, Centro Di Chirurgia Sant’Ambrogio Università di Milano • Scuola di Specializzazione in Neurochirurgia dell’Università degli Studi Statale di Milano • Azienda Ospedaliera S. Carlo • Centro Diagnostico Italiano ■ATTIVITÀ DIDATTICA Giovanni Broggi • Professore a contratto in Neurochirurgia Università di Milano, 1997 ad oggi. • Professore a contratto in Neurochirurgia presso l’Università di Catania 2004-2005. ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE ■RIFERIMENTI GENERALI 1. Broggi G, Ferroli P, Franzini A, Nazzi V, Farina L, La Mantia L, Milanese C.: Operative findings and outcomes of microvascular decompression for trigeminal neuralgia in 35 patients affected by multiple sclerosis. Neurosurgery. 2004 Oct;55(4):830-8 Segreteria Dipartimento di Neurochirurgia: Alessandra Guasti, Sabrina Sighinolfi, Cristina Trapani tel 02 2394411/2 fax 02 70635017 [email protected] Infermiere Coordinatore: Pinuccia Beretta tel 02 2394420 2. Ferroli P, Franzini A, Marras C, Maccagnano E, D'Incerti L, Broggi G: A simple method to assess accuracy of deep brain stimulation electrode placement: pre-operative stereotactic CT + postoperative MR image fusion. Stereotact Funct Neurosurg. 2004;82(1):14-9. ■UNITÀ OPERATIVA SEMPLICE 3. Brock S, Scaioli V, Ferroli P, Broggi G.: Neurovascular Decompression in Trigeminal Neuralgia: Role oIntraoperative Neurophysiological Monitoring in the Learning Period. Stereotact Funct Neurosurg. 2004 Nov 30;82(5-6):199-206 4. Franzini A, Ferroli P, Leone M, Bussone G, Broggi G: Hypothalamic Deep Brain Stimulation for the Treatment of Chronic Cluster Headaches. A series Report. Neuromodulation 2004, volume 7 number 1 (1-8) 5. F. DiMeco, K.W. Li, C. Casali, E. Ciceri, S. Giombini, G. Filippini, G. Broggi, C.L. Solero: Meningiomas invading the superior sagittal sinus: surgical experience in 108 cases. Neurosurg 55:1263-1274, 2004 Gestione della Terapia Intensiva Responsabile: Paolo Cortellazzi ■CENTRI DI RIFERIMENTO L’U.O. è centro di riferimento italiano per lo studio della stimolazione elettrica funzionale del diaframma a scopo ventilatorio nei pazienti affetti da insufficienza respiratoria cronica. ■STAFF Dirigenti Medici, Anestesisti e rianimatori Carlo Terrazza, Bruno Regi, Franco Consonni, Paolo Cortellazzi, Giovanni D’onofrio, Roberto Marchesi, Monica Bricchi, Carola Broggi, Adriana Scarmigli, Laura Grandi, Enrica Bruzzone, Amalia Scola Infermieri Professionali Pinuccia Beretta,Francesca Carraro, Marisa Catotti, Stefano Crepaldi, Anna De Bernardi, Antonio Di Giovanni, Costanza Gorini, Laura Greco, Loretta Gulluà , Massimiliano Listrani, Tommaso Lonuzzo, Sonia Lorrai, Margherita Nardomarino, Roberto Pezzulla, Cristiana Sergiampietri. OTA Rosangela Sgualdi, Sebastiana Loi Ausiliari Gianna Pianu 139 ■ELENCO ATTIVITÀ • Valutazione e preparazione del paziente pre-chirurgico • Attività anestesiologica in sala operatoria • Attività anestesiologica in Recovery Room • Attività anestesiologica in Radiologia • Rianimazione • Reperibilità per urgenze • Attività di consulenza anestesiologica e rianimatoria in tutti i reparti dell’Istituto • Diagnosi, trattamento e gestione dei pazienti affetti da paralisi bilaterale dei nn frenici • Esecuzione di tracheotomie secondo la tecnica dilatativi • Trattamento e gestione delle gravi sindromi distonicodiscinetiche • Monitoraggio con i Potenziali Evocati multimodali • “Awake anaesthesia” per il mappaggio corticale a paziente sveglio • Studio della stimolazione elettrica funzionale del diaframma a scopo ventilatorio nei pazienti affetti da insufficienza respiratoria cronica ■ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA ATTIVITÀ CLINICA L’attività della Divisione è organizzata sul versante anestesiologico e sulla rianimazione con valutazione e preparazione del paziente prechirurgico, attività anestesiologica in Sala Operatoria, in Recovery Room, in Radiologia ed inoltre viene eseguita una attività di consulenza anestesiologica e rianimatoria per tutti i reparti di degenza dell’Istituto. Inoltre vengono svolti i seguenti studi nell’ambito clinico della Rianimazione Diagnosi, trattamento e gestione dei pazienti affetti da paralisi bilaterale dei nn frenici conseguente a lesione del midollo cervicale. La diagnosi viene effettuata mediante test di stimolazione dei nervi frenici con la registrazione della velocità di conduzione degli stessi e della riposta diaframmatici. Il trattamento consiste nel posizionamento chirurgico degli elettrodi sui nervi frenici. La gestione consiste nel portare a regime la stimolazione dei nervi frenici mediante un processo di condizionamento muscolare in grado di garantire almeno 12 ore continuative di respiro spontaneo, allorché il paziente viene dimesso. Esecuzione di tracheotomie secondo la tecnica dilatativa in pazienti critici che necessitano di ventilazione prolungata e/o sono privi dei riflessi protettivi delle vie aeree. Vengono utilizzate le tre modalità correnti (Fantoni, Ciaglia Blue Rhino, Frova) nella massima sicurezza mediante l’assistenza videoendoscopica. Trattamento e gestione delle gravi sindromi distonico-discinetiche. Il trattamento consiste nel posizionamento in stereotassia di elettrodi stimolatori cerebrali. La gestione intensiva consiste nel portare il paziente ad una autonomia respiratoria valida nel momento in cui l’azione degli stimolatori sull’attività distonicodiscinetica entra a pieno regime. Monitoraggio con i Potenziali Evocati multimodali nei pazienti con lesioni cerebrali diffuse (ischemico-anossiche) a fini prognostici. Monitoraggio intraoperatorio in pazienti suscettibili di lesioni ischemiche del SNC a fini diagnostici. In sala operatoria viene inoltre eseguito: • Monitoraggio della profondità dell’anestesia mediante analisi bispettrale delle frequenze EEG e Monitoraggio intraoperatorio dei potenziali evocati uditivi e somatosensoriali. • Introduzione della “awake anaesthesia” per il mappaggio corticale a paziente sveglio durante la rimozione di tumori in aree eloquenti e motorie. • uso di fibroscopia videoassistita e di tecnica di incannulamenti venoso centrale ecoguidato. • introduzione di protocolli di ammissione e dimissione dei pazienti in Recovery Room postoperatorie Dati Attività 2004 Ricoveri Totale Ricoveri Ricoveri Post- Neurochirurgici Ricoveri Neurologici Ricoveri Post-Neurochirurgici Ricoveri Post- Neurochirurgici > 3 gg Mortalità Post- Neurochirurgici in TI Nr. 576 492 84 492 60 12 UNITÀ OPERATIVA DI RADIOTERAPIA ■DIRETTORE: LAURA FARISELLI Si è laureata a Pavia nel 1984 in medicina e chirurgia, è specializzata in radiodiagnostica e radioterapia; è Direttore di U.O. di Radioterapia presso l’Istituto Nazionale Neurologico “C.Besta” dal 1998. Professore a contratto di radioterapia presso l’Università degli studi di Milano, si occupa dal 1986 elettivamente della sperimentazione di protocoli non convenzionali di radioterapia nei tumori primitivi ad altro grado di malignità dell’encefalo. E’ iscritta all’elenco nazionale dei medici autorizzati in Radioprotezione medica. Executive master in management in sanità Università Bocconi di Milano. Ha effettuato attività lavorativa a tempo pieno come assistente medico, ed in seguito in qualità di responsabile presso la divisione di radioterapia dell’Ospedale Niguarda Cà Granda in Milano. Ha effettuato uno stage in “Radiosurgery applications” presso il dipartimento di Radioterapia dell’Ospedale Tenon- Parigi, quindi uno stage presso la divisione di Radioterapia dell’Università Cattolica Policlinico Gemelli in Roma. Grant dalla Regione Lombardia per uno studio su “Nuovi modelli di frazionamento delle dose nella radioterapia dei gliomi maligni.” Professore a contratto di radioterapia presso l’Università degli studi di Milano. Diploma corso di direzione aziendale presso l’Università Bocconi in Milano. Master in management in sanità delle Aziende sanitarie presso l’Università Bocconi in Milano. È autrice di numerose pubblicazioni in oncologia e radioterapia, in particolare nell’ambito della neurooncologia. [email protected] % 85,4 14,5 ■RIFERIMENTI GENERALI 12,1 2,4 Segreteria: tel 02 23942399 - 2449 - 2417 fax 02 2394 2462 [email protected] Attività di anestesia per la Neuroradiologia L’introduzione di protocolli di sedazione/anestesia pediatrica per esecuzione di MRI consente di effettuare: 650 interventi di MRI, 70 biopsie muscolari, 50 interventi di radiologia interventistica, 20 anestesie per patologie per prioni (CJK variante). ATTIVITÀ DI RICERCA L’attività scientifica ha portato a diverse presentazioni e posters che sono stati presentati a diversi Congressi sulla tecnica anestesiologica originale “awake” per il mappaggio della corteccia cerebrale nell’asportazione di tumori in area motoria ed eloquente. Alcuni colleghi anestesisti di altre strutture ospedaliere italiane interessati ad apprendere tale metodica sono stati ospiti della divisione. ■ATTIVITÀ DIDATTICA Continua la collaborazione con la seconda Scuola di Specializzazione in Anestesia e Rianimazione dell’Università di Milano. ■OFFERTA ASSISTENZIALE Disponibilità di 2 letti presso la Neurologia II Per ricovero contattare: • segreteria tel 02 2394 2440 • tel 02 2394 2444 (Infermiere Coordinatore Angela Maria Gilardoni) Per ricovero in Day Hospital contattare: • Enza Gioffredi (Infermiere Coordinatore DH) tel 02 2394 2753 Ambulatorio visite specialistiche (prenotazioni presso il CUP tel 02 70631911): mercoledì e giovedì (ore 10.30-13.00) Specializzandi Alessandra Gavazzi ■STAFF Borsista Livia Corinna Bianchi Dirigente medico Ida Maddalena Milanesi: [email protected] ■ELENCO ATTIVITÀ Dirigente fisico sanitario Maria Luisa Fumagalli Tecnici sanitari di radiologia medica Nazario Sagaria (coordinatore), Giorgio Corradino, Laura Gimosti, Walter Gallo Consulenti fisici Lorenzo Brait, Francesco Ghielmetti 140 Infermiera professionale Maria Palmisano Radioterapia della patologia neoplastica benigna e maligna del Sistema Nervoso Centrale mediante: • utilizzo di IMRT • radiochirurgia • radioterapia stereotassica ipofrazionata • utilizzo di tecnica conformazionale con Micromultileaf • utilizzo di protocolli non convenzionali di distribuzione della dose 141 ■DOTAZIONE STRUMENTALE • Acceleratore lineare Philips SL 75/5 • TC simulatore Philips • Collimatore multilamellare dinamico per radioterapia conformazionale, radioterapia stereotassica e radiochirurgia (3D line) • Sistema per piani di trattamento (treatment planning system TPS) 3D (Plato Nucletron) • TPS per radioterapia conformazionale e radioterapia con modulazione di intensità (IMRT) Ergo (3D line) • Modulo per fusione di immagini (3D line) • TPS per trattamenti radiochirurgici (Nucletron) • Sistema di immobilizzazione per radiochirurgia (Radionics) • Sistema Cyberknife (in associazione gestionale con CDI) ■ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA L’attività della unità operativa è diretta specificatamente alla cura delle patologie neoplastiche primitive secondarie del sistema nervoso pur non tralasciando, in considerazione della particolare situazione delle liste d’attesa per l’esecuzione di trattamenti radianti in regione Lombardia, la cura di altre patologie d’organo. Si è dato largo spazio allo sviluppo di terapie associate (chirurgia, radioterapia, chemioterapia) al fine di garantire al paziente un percorso diagnostico-terapeutico coordinato e coerente. Sempre per questo motivo è stata garantita una continuità assistenziale e lo sviluppo di protocolli non convenzionali di trattamento nell’ambito di specifici progetti di ricerca. Si è proseguito inoltre allo studio di fase III proposto dall’European Organization for Research and Treatment of Cancer “No radiotherapy versus whole brain radiotherapy for 1 to 3 metastasis from solid tumor after surgical resection or radiosurgery. A randomized phase III trial”., studio di cui si condivide l’obbiettivo di valutare la reale utilità di una irradiazione panencefalica rispetto a trattamenti innovative quale la radiochirurgia. Nell’ambito delle valutazione di tecnologie innovative applicate alla clinica in collaborazione con l’Azienda ospedaliera S. Carlo e col Centro Diagnostico Italiano (struttura accreditata SSN) si è dato spazio al progetto clinico gestionale per l’utilizzo di una apparecchiatura di ultima generazione per trattamenti radiochirurgici denominata Cyberknife. Il progetto era stato approvato con finanziamento triennale dalla regione Lombardia(“Sviluppo ed attuazione di un programma di ricerca e sperimentazione gestionale per l’utilizzo ai fini diagnostico-terapeutici in ambito oncologico della tecnologia “Cyber Knife”): si sono avviati protocolli di studio per il trattamento di patologie maligne e benigne del SN centrale e periferico, con particolare riferimento alla cura del dolore nelle nevralgie trigeminali essenziali o da patologia neoplastica interessante la regione spinale o paraspinale. Si è proseguito nella valutazione dell’efficacia dell’ipofrazionamento nelle metastasi cerebrali in alternativa all’irradiazione 142 panencefalica con buona risposta sia sul controllo locale sia sulla sopravvivenza. Nell’ambito del Sistema Qualità l’U.O. di Radioterapia ha mantenuto la Certificazione, secondo la norma UNI EN ISO 9001:2000 ■COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • “Stanford University of San Francisco” USA. ■ATTIVITÀ DIDATTICA Laura Fariselli • Professore a contratto presso la Scuola di Specialità di Radioterapia - I Università di Milano, • Docente del Master Universitario FSE II livello del Politecnico di Milano, Dipartimento di Bioingegneria “Ingegneria in Chirurgia” Luisa Fumagalli • Attività di Tutoring presso la Scuola di Specialità di Fisica Sanitaria dell’Università degli Studi di Milano, • Attività di Tutoring presso la Facoltà di Ingegneria Clinica del Politecnico di Milano Laura Fariselli e Ida Milanesi • Lezioni per la Scuola di Specialità in Radioterapia dell’Università degli Studi di Milano, nell’ambito della programmazione didattica dell’anno accademico 2003/2004 “Radioterapia delle lesioni primitive e secondarie del sistema nervoso centrale” • Evento formativo “Il paziente Neurochirurgico: diagnosi trattamento ed assistenza”. Milano 15-30 Aprile 2004. Istituto Nazionale Neurologico “C.Besta”. “La radioterapia stereotassica”. ■PUBBLICAZIONI SELEZIONATE 1. L. Fariselli, I. Milanesi et al. - Trattamento stereotassico frazionato (SRT) nelle metastasi cerebrali con diametro maggiore di cm 3.5 pretrattate con radio-chemioterapia. Atti IX congresso nazionale e corso residenziale dell’AINO Varese 28-30 ottobre 04 2. L. Fariselli, I. Milanesi et al. - Combined chemotherapy and radiotherapy in the treatment of intracranial germ cell tumors in adult patients: INNCB experience. Atti IX congresso nazionale e corso residenziale dell’AINO Varese 28-30 ottobre 04 3. L. Fariselli, I. Milanesi et al. - Meningiomas Tumori 4,1 2004, 4. L. Fariselli, I. Milanesi et al -.I meningiomi Atti XIV congresso AIRO Torino ottobre 04, 5. L. Fariselli, I. Milanesi et al.- Combined radiochemotherapy in brainstem gliomas at progression Tumori 4, 1 2004, 143 Formazione, Aggiornamento e Didattica L’Istituto, per tradizione, pur non essendo Scuola di Formazione, ha sempre svolto una importante e intensa attività formativa di aggiornamento nell’ambito specifico delle neuroscienze promuovendo la crescita culturale, professionale ed umana del ricercatore ai vari livelli e, con l’istituzione della programmazione ECM, ha confermato la sua posizione chiave nella diffusione delle conoscenze scientifiche non solo all’interno, ma anche verso operatori e ricercatori esterni. L’attività formativa si esplica a diversi livelli e gradi. 1. Perfezionando l’esperienza degli anni precedenti, anche nell’anno 2004 l’Istituto, attraverso l’Ufficio Formazione, ha cercato sia di soddisfare le esigenze formative degli operatori dell’Istituto, sia di offrire l’opportunità a persone esterne all’Ente di aggiornarsi ed approfondire la conoscenza delle patologie neurologiche e neurochirurgiche curate in Istituto. L’attività formativa è stata rivolta a tutte le categorie sanitarie operanti in Istituto (medici, biologi, infermieri, infermieri pediatrici, tecnici sanitari di laboratorio biomedico, tecnici sanitari di radiologia, tecnici di neurofisiopatologia, fisioterapisti, assistenti sanitari, ecc.) nonché a tutto il personale dipendente anche amministrativo. Tutti i corsi sono stati accreditati ai fini ECM con l’assegnazione complessiva di n. 11.360 crediti per un numero totale di partecipanti interni di 380 ed esterni di 495 2. L’attività di formazione ed aggiornamento continuo si sviluppa poi su temi di interesse attuale secondo una specifica pianificazione e programmazione che nel 2004 si è articolatai in: • Seminari scientifici con la partecipazione di relatori di elevato spessore scientifico nazionali ed internazionali • Grand Round con la presentazione di casi clinici particolari • Journal Club per migliorare la capacità dei ricercatori di interpretazione dei dati attraverso lo studio della metodologia applicata • Seminari di aggiornamento di Neuropsichiatria infantile 3. Si è consolidato e implementato il rapporto di collaborazione con diverse Università e Scuole di Specialità con la conferma della posizione di professori a contratto assunta dai nostri ricercatori presso scuole di specialità , dottorati di ricerca, corsi di laurea, tale attività ha avuto un notevole incremento rispetto agli scorsi anni. Oltre alla attività di insegnamento la collaborazione con le Università si esplica su due livelli distinti: a. un primo livello ormai consolidato vede l’Istituto coinvolto nella didattica formativa in quanto ospita laureandi, specializzandi e dottorandi nei propri laboratori e reparti di degenza per stages, periodi di tirocinio, elaborazione tesi. L’attività di insegnamento promossa dai vari ricercatori di Istituto ha determinato un progressivo incremento di giovani frequentatori che svolgono periodi di perfezionamento all’interno delle Unità Operative e dei Laboratori di Ricerca a seconda delle diverse specialità , di tirocinanti che svolgono stages presso i nostri laboratori e reparti di degenza, nonché di tesisti che sviluppano la loro specialità presso il nostro Istituto b. un secondo livello, in fase di sviluppo, vede l’Istituto coinvolto direttamente con le Università nella programmazione dell’attività formativa specialistica orientata alla ricerca traslazionale attraverso la definizione di specifici percorsi di studio e specializzazione. Nel 2004 sono state poste le basi strutturali che verranno sviluppate concretamente nel corso dei prossimo anno. Dal 2004 inoltre la Direzione Scientifica, in accordo con la Direzione Generale, ha ottenuto un programma di collaborazione per il Dottorato di Ricerca in Medicina Traslazionale con l’Università di Milano/Bicocca. L’Istituto Neurologico contribuisce con il finanziamento di due dottorati di ricerca. L’iter didattico dei due dottorandi segue il percorso naturale di studio previsto dalla specializzazione, mentre quello sperimentale viene svolto interamente all’interno dell’Istituto. CORSI ECM Titolo Evento/Progetto Formativo Data Inizio Data Fine Professioni Accreditate Crediti assegnati Journal Club di Neuroscienze 13-01-2004 13-04-2004 Medici, Biologi 14 Grand Round 27-01-2004 8-06-2004 Medici 9 Il paziente neurochirurgico: diagnosi, trattamento e assistenza 15-04-2004 30-04-2004 Infermieri 28 Aggiornamento sui disturbi del movimento - Corso Base 21-04-2004 20-05-2004 Medici 14 Aggiornamento sui disturbi del movimento - Casi Video 20-04-2004 22-06-2004 Medici 6 Aggiornamento sui disturbi del movimento - Corso Specialistico 27-05-2004 24-06-2004 Medici Infermieri 14 13 145 Titolo Evento/Progetto Formativo II Corso di Formazione per TSRM Neuroradiologia diagnostica e tecniche avanzate Data Inizio 21-04-2004 Data Fine 22-04-2004 Professioni Accreditate Crediti assegnati Tecnici sanitari di Radiologia Medica 7 Titolo Evento/Progetto Formativo Data Inizio Data Fine Professioni Accreditate Crediti assegnati L'infermiere ed il tecnico sanitario: professionisti nell'ospedale in evoluzione 10-11-2004 18-11-2004 Infermieri Infermieri Pediatr. Tecn di Laboratorio 14 16 17 Journal Club di Neuroscienze 27-04-2004 29-06-2004 Medici, Biologi 14 Seminari di Neuropsichiatria Infant. 3-05-2004 14-06-2004 Medici 5 Privacy e tutela dei dati 12-11-2004 12-11-2004 Tutte le prof. 2 Progetto Donna 28-06-2004 28-06-2004 Medici 4 Dove va la Neuro-oncologia: speranze e prospettive 13-11-2004 13-11-2004 Medici 5 Il paziente cerebrovascolare con disturbi della deglutizione: assistenza e riabilitazione, posture e mobilizzazioni 23-11-2004 23-11-2004 Medici Infermieri Fisioterapisti 8 6 8 L'emergenza clinica in ambito neurologico negli adulti e nei bambini: corso teorico pratico 25-11-2004 25-11-2004 Infermieri Infermieri Pediatr. Medici Fisioterapisti 8 11 11 7 L'utilizzo dell'ICF nelle equipe multidisciplinari in neurologia: cura e care del paziente neurologico. Lo stroke come modello operativo Corso Base 25-11-2004 25-11-2004 Medici Infermieri Fisioterapisti 7 6 6 L'utilizzo dell'ICF nelle equipe multidisciplinari in neurologia: cura e care del paziente neurologico. Lo stroke come modello operativo Corso Avanzato 29-11-2004 1-12-2004 Medici Infermieri Fisioterapisti 22 22 22 Il paziente cerebrovascolare con disturbi della deglutizione: assistenza e riabilitazione, posture e mobilizzazioni 10-12-2004 10-12-2004 Medici Infermieri Fisioterapisti 8 6 8 Corso di formazione per Responsabili di Strutture Semplici 13-12-2004 22-12-2004 Tutte le prof. 18 Totale 788 L'emergenza clinica in ambito neurologico negli adulti e nei bambini: corso teorico pratico 1-07-2004 2-07-2004 Infermieri Infermieri Pediatr. Medici Fisioterapisti 8 11 11 7 Journal Club di Neuroscienze 14-09-2004 21-12-2004 Medici, Biologi 15 La barriera ematoencefalica nelle malattie neurologiche: fisiopatologia e prospettive di trattamento 21-09-2004 21-09-2004 Medici 5 L'emergenza clinica in ambito neurologico negli adulti e nei bambini: corso teorico pratico 23-09-2004 24-09-2004 Infermieri Infermieri Pediatr. Medici Fisioterapisti 8 11 11 7 Grand Round 5-10-2004 14-12-2004 Medici 7 Il paziente neurochirurgico: diagnosi, trattamento e assistenza (SPERIMENTAZIONE) 6-10-2004 10-10-2004 Infermieri 31 Milano Parkinson 9-10-2004 9-10-2004 Medici 5 Aggiornamenti in NPI 11-10-2004 22-11-2004 Medici Infermieri Pediatr. 9 Corso di lingua inglese - Liv. Base 14-10-2004 16-12-2004 Tutte le prof. 34 Corso di lingua inglese - Liv. Intermedio 14-10-2004 16-12-2004 Tutte le prof. 23 Corso di lingua inglese - Liv. Avanzato 14-10-2004 16-12-2004 Tutte le prof. 33 L'infermiere ed il tecnico sanitario: professionisti nell'ospedale in evoluzione 20-10-2004 28-10-2004 Infermieri Infermieri Pediatr. Tecn di Laboratorio 14 16 17 L'emergenza clinica in ambito neurologico negli adulti e nei bambini: corso teorico pratico 21-10-2004 22-10-2004 Infermieri Infermieri Pediatr. Medici Fisioterapisti 8 11 11 7 Corso di formazione per Valutatori 22-10-2004 3-12-2004 Tutte le prof. 16 Corso di Informatica per personale sanitario 26-10-2004 3-12-2004 Tutte le prof. 28 Sistema di gestione della qualità secondo la norma ISO 9001:2000 3-11-2004 24-11-2004 Tutte le prof. 11 Auditor Interno 4-11-2004 2-12-2004 Tutte le prof. 14 Privacy e tutela dei dati 8-11-2004 8-11-2004 Tutte le prof. 2 146 147 SEMINARI SCIENTIFICI ■Martedì 20 Gennaio 2004 Prof. Paolo Tortori Donati – Ospedale Pediatrico Gaslini – Genova “Patologia del rachide e del midollo nell’infanzia: ruolo dell’imaging” ■Martedì 10 Febbraio 2004 Prof. Aldo Quattrone – Direttore Istituto di Scienze Neurologiche del CNR - Mangone (CS) “Nuove acquisizioni sull’ipertensione intracranica idiomatica” ■Giovedì 12 Febbraio 2004 Dr. Paolo Ferroli – Istituto Neurologico “C. Besta” “La neurochirurgia vascolare al barrow neurological institute: prospettive nel trattamento della ischemia cerebrale” ■Martedì 17 Febbraio 2004 Prof. Giovanni Meola – Direttore Cattedra di Clinica Neurologica – Istituto Policlinico San Donato “Distrofia miotonica di tipo 2: aspetti clinici e biomolecolari” ■Martedì 9 Marzo 2004 Prof. Arcadio Erlicher - Dip.to Salute Mentale – Ospedale di Niguarda Dr.Giovanni Rossi – Dip.to Salute Mentale - Mantova “Il modello dell’accreditamento professionale in salute mentale” ■Giovedì 11 Marzo 2004 Dr. Italo Mocchetti – Georgetown University Medical Center – Washington “Hiv-1: neurotossicità e fattori trofici neuroprotettivi” ■Martedì 16 Marzo 2004 Dr. Giovanni D’Andrea – Direttore Centro Cefalee e Malattie Cerebrovascolari – Casa di Cura Villa Margherita – Vicenza “Amine elusive e le cefalee primarie” ■Martedì 30 Marzo 2004 Dr. Alberto Giannini – Dipartimento di Anestesia e Rianimazione- ICP Milano “Limite terapeutico e scelte di fine vita: il processo decisionale in terapia intensiva” ■Giovedì 1 Aprile 2004 Prof. Wenli Gu – Institut of Humangenetics – University of Bonn "LGI1, a gene involved in epilepsy and gliomas" ■Martedì 6 Aprile 2004 Dr. Matarese Giuseppe – Gruppo di ImmunoEndocrinologia – Dip.to di Biologia e Patologia Cellulare e Molecolare – Università di Napoli Federico II "Il peso dell’ormone leptina nell’autoimmunità " ■Martedì 20 Aprile 2004 Dr. David C. Rubinsztein – Dept. Medical Genetics – Cambridge Institute of Medical Research "The Pathobiology of Huntington Disease" ■Martedì 4 Maggio 2004 Prof. Paolo Madeddu – National Institute of Biostructures 148 and Biosystems – Osilo (SS) "Second generation approaches of therapeutic angiogenesis for the cure and prevention of microangiopathy and ischemic vascular disease " ■Martedì 11 Maggio 2004 Dr.ssa Giovanna Mallucci– MRC Prion Unit and Department of Neurodegeneration – Institute of Neurology – London "The role of cellular prion protein in prion disease: a new therapeutic target " ■Mercoledì 17 Marzo 2004 Lettura Magistrale - Brain Awareness Week, 15-21 marzo 2004 Prof. Giuliano Avanzino - Presidente ILAE, Lega Internazionale Contro l’Epilessia - Direttore Dipartimento Neuroscienze Cliniche Istituto Neurologico “C. Besta” “Sinergie tra fisiologia e biologia molecolare nello studio dell’epilessi” ■Giovedì 13 Maggio 2004 Dr.ssa Enza Maria Valente – Istituto Mendel - Roma "Pink1 è il gene responsabile della forma park6 nella malattia di parkinson ad esordio giovanile " ■Martedì 25 Maggio 2004 Prof. John Newsom Davis – Professor of Neurology – Editor in Chief of BRAIN "Autoimmune disorders of cerebellum" ■Martedì 1 Giugno 2004 Prof.ssa Christine Brahe – Istituto di genetica Medica – Università Cattolica del Sacro Cuore – Roma “ Atrofie muscolari spinali e possibili approcci terapeutici” ■Martedì 6 Luglio 2004 Dr. Ivano Dones – Istituto Nazionale Neurologico C. Besta – Milano “Linee guida per lo studio del trattamento della spasticità ” ■Mercoledì' 14 luglio 2004 Carlo Viscomi, PhD - Dip. Scienze Biomolecolari e Biotecnologie - sez. Fisiologia Molecolare e Neurobiologia Università degli Studi di Milano “Canali "divertenti": produzione di un topo ko per studiarne il Ruolo fisiologico” ■Martedì 21 settembre 2004 Dr. Massimo Caulo – Dip.to Scienze Cliniche e Bioimmagini – Università di Chieti “Perfusione rm con mezzo di contrasto: modalità di esecuzione ed applicazioni cliniche in neurologia” ■Martedì 28 settembre 2004 Prof. Maurizio Corbetta - Associate Professor of Neurology,Radiology and Anatomy & Neurobiology Head of the Stroke and Brain Injury Rehabilitation Section. Mallinckrodt Institute of Radiology - Washington University in St. Louis “Studi fMRI sul recupero funzionale cognitivo e motorio dopo insulti neurologici del cervello e del midollo spinal” ■Giovedì 7 ottobre 2004 Prof. Robert G. Will - National CJD Surveillance Unit Western General Hospital - Edinburgh, Scotland UK “Variant Creutzfeldt-Jakob disease epidemic: a worst-case scenario coming true?” GRAND ROUND ■Martedì 27 Gennaio 2004 Dr. Carlo Antozzi – Dr.ssa Carolina Frassoni – Istituto Neurologico “C. Besta” - Milano "Ipereccitabilità neuronale e autoimmunità : singole entità o un continuum di patologie? " ■Lunedì 25 Ottobre 2004 Prof. Jun Yoshida - Department of Neurosurgery – Nagoya University Graduate School of Medicine – Japan “Evalution of anti glioma effect by co-administration of interferon-beta gene and dentritic cells” ■Martedì 24 Febbraio 2004 Dr. Gennaro Bussone – Dr. Domenico D’Amico – U.O. Cefalee - Istituto Neurologico “C. Besta” "Un caso particolare di cefalea strettamente unilaterale " ■Martedì 2 Novembre 2004 Prof. Carlo Ori – Istituto di Anestesiologia – Università di Padova "Effects of ketamine and its enantiomers on regional cerebral metabolism" ■Martedì 23 Marzo 2004 Dr. Massimo Zeviani - U.O. Neurogenetica – Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta” Dr.ssa Vincenza Fetoni - U.O. Neurologia - A.O. Melegnano "Un caso di amiotrofia " ■Martedì 9 novembre 2004 Dr. Giuseppe Moretto – Azienda Ospedaliera Universitaria di Verona "Encefalopatia di hashimoto: sindrome clinica elusiva o mito?" ■Martedì 27 Aprile 2004 Dr. Nardo Nardocci - U.O. Neuropsichiatria Infantile – Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta” "Sindrome distonico-ipercinetica progressiva ad esordio precoce" ■Lunedì 15 Novembre 2004 Yukio Fukuyama - Child Neurology Institute - Tokyo “Sharp dichotomy in seizures in infancy” ■Martedì 18 Maggio 2004 Dr.ssa Lucia Angelini – Direttore U.O. NPI - Istituto Nazionale Neurologico C. Besta - Milano ■Giovedì 18 Novembre 2004 Dr.ssa Cinthia Farina - Max-Planck-Institute of Neurobiology – Dept. of Neuroimmunology - Germany “Sclerosi Multipla: Interazione tra Sistema Nervoso e Sistema Immunitario e modulazione in seguito ad immunoterapia con Copaxone” ■Martedì 5 Ottobre 2004 Dr.ssa Graziella Uziel – Dr.ssa Marianna Bugiani - U.O. NPI – Istituto Neurologico C. Besta - Milano "Un caso di leucoencefalopatia ad esordio precoce " ■Lunedì 22 Novembre 2004 Prof. Bradley L. Schlaggar - Department of Neurology, Radiology & - Neurobiology and Pediatrics - Washington University School of Medicine - St. Louis Children’s Hospital “Functional MRI as a tool to study the development of lexical processing” ■Martedì 30 Novembre 2004 Prof. Luca Massacesi – Dip.to Scienze Neurologiche e Psichiatriche – Università di Firenze "Efficacia di azatioprina in monoterapia o in associazione con interferone beta nella sclerosi multipla: confronto verso interferone beta sulla formazione di nuove lesioni cerebrali valutate con mri" ■Venerdì 10 Dicembre 2004 Dr.ssa Blanca Suarez-Merino: Institute of Neurology - Queen Square - Londra “Identification of a 22q tumour suppressor candidate region in paediatric ependymoma by microarray analysis and real time PCR” ■Martedì 21 Dicembre 2004 Dr. Vincenzo Patruno –- U.O. Pneumologia Ospedale Rivolta D’Adda "I disturbi respiratori nel sonno nella patologia neurologica" ■Martedì 19 Ottobre 2004 Dr.ssa Lucia Morandi – U.O. Studio Malattie Neuromuscolari – Istituto Neurologico C. Besta – Milano " Variabile espressione clinica di miopatia in una famiglia" ■Martedì 16 Novembre 2004 Dr. Flavio Villani – Divisione Neurofisiopatologia – Istituto Neurologico C. Besta – Milano " Un caso di epilessia focale motoria con crisi riflesse " ■Martedì 23 Novembre 2004 Dr.ssa Isabella Moroni – U.O. Neuropsichiatria Infantile – Istituto Neurologico C. Besta – Milano " Un caso di leucoencefalopatia e demenza ad esordio in età adolescenziale " ■Martedì 14 Dicembre 2004 Dr.ssa Lucia Morandi – U.O. Malattie Neuromuscolari – Istituto Neurologico “C. Besta” – Milano "Un caso di miopatia a corpi inclusi" JOURNAL CLUB ■Martedì 13 gennaio 2004 Silvana Franceschetti - Farmaci antiepilettici e canali potassio ■Martedì 20 gennaio 2004 Marina Casazza – Stimolazione vagale ed attività epilettiforme ippocampale 149 ■Martedì 27 gennaio 2004 Jacopo Magistretti – Effetto dell’ischemia sul canale del sodio ■Martedì 1 giugno 2004 Cristina Regondi - Le proteine della famiglia Rho ■Martedì 14 dicembre 2004 Tiziana Granata - Sindromi da deficit di serina ■Martedì 3 febbraio 2004 Marco de Curtis - Infiammazione cerebrale: ruolo dell’endotelio ■Martedì 8 giugno 2004 Laura Uva - Circuiti nella memoria ■Martedì 21 dicembre 2004 Giulio Sancini - Danno cerebrale eccitotossico neonatale e precoce attivazione della microglia: un potenziale target per la neuroprotezione ■Martedì 10 febbraio 2004 Elisa Colombo - Meccanismo d’azione dei farmaci antiepilettici sui canali sodio ■Martedì 17 febbraio 2004 Arianna Ferrario - Distribuzione cerebrale dei neuroni e terminali colinergici ■Martedì 24 febbraio 2004 Rita Gabelli - Le gap junctions nel sistema nervoso centrale ■Martedì 2 marzo 2004 Vadym Gnatkovsky - Long-term potentiation nel sistema limbico ■Martedì 9 marzo 2004 Flavio Villani - Meccanismi dell’arousal ed epilessia durante il sonno ■Martedì 16 marzo 2004 Monica Borgna - Lo swelling assonale predice la degenerazione delle fibre epidermiche nelle neuropatie dolorose ■Martedì 23 marzo 2004 Chiara Pastori - Potenziali DC corticali ■Martedì 30 marzo 2004 Gerardo Biella - Correlato comportamentale dell’attività gamma libica ■Martedì 6 aprile 2004 Elisa Visani - Event-Related Desynchronization/Synchronization ■Martedì 15 giugno 2004 Andrea Salmeggi - Statine e infiammazione cerebrale ■Martedì 22 giugno 2004 Rosetta Pedotti - Anticorpi anti-mielina nella encefalomielite autoimmune ■Martedì 29 giugno 2004 Laura Librizzi - Contraddizioni sul ruolo dei polimorfonucleati nell’ischemia cerebrale ■Martedì 14 settembre 2004 Gaetano Finocchiaro - Controllo della proliferazione di cellule staminali neurali ■Martedì 21 settembre 2004 Bianca Pollo - Tumori cerebrali e cellule staminali: istogenesi e tumorigenesi SEMINARI DI NEUROPSICHIATRIA INFANTILE ■Lunedì 3 maggio 2004 Elena Freri - Tiziana Granata - UO NPI, Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano Epilessie del I° anno di vita. Presentazione dei dati ricavabili dall’esame della casistica della Divisione. ■Lunedì 10 maggio 2004 Laure Obino - Giovanna Zorzi - UO NPI, Istituto Neurologico “Carlo Besta”, Milano Cefalea in età pediatrica: revisione della casistica della Divisione alla luce delle nuove linee guida ■Lunedì 17 maggio 2004 Giorgio Seragni - Nardo Nardocci - UO NPI, Istituto Neurologico “Carlo Besta”, Milano La sindrome di Gilles de la Tourette: dall’epidemiologia familiare all’eziopatogenesi genetica ■Lunedì 24 maggio 2004 Daniela Mamoli - Sara Messina - Dina Battino - UO NPI, Istituto Neurologico “Carlo Besta”, Milano Nuovi farmaci antiepilettici.Indicazioni e limiti in età pediatrica. ■Lunedì 7 giugno 2004 Federica Zibordi - Elena Freri – Lucia Angelini - UO NPI, Istituto Neurologico “Carlo Besta”, Milano Stroke in età pediatrica. Proposta di percorso diagnostico alle luce dei dati più recenti della letteratura ■Lunedì 14 giugno 2004 Giovanna Zorzi - Nardo Nardocci - UO NPI, Istituto Neurologico “Carlo Besta”, Milano Stimolazione cerebrale profonda nelle distonie: valutazione dei risultati sulla casistica della Divisione ■Martedì 28 settembre 2004 Chiara Pastori - Imaging delle cellule staminali nell’infarto cerebrale ■Martedì 5 ottobre 2004 Pia Bernasconi - Toll-like receptors: come l’immunità innata controlla la migrazione dei leucociti durante le risposte infiammatorie ■Martedì 12 ottobre 2004 Marco de Curtis - Amigdala, ippocampo, emozioni, memoria......del topo e dell’uomo CONVENZIONI CON SCUOLE DI SPECIALITÀ PER ATTIVITÀ DI INSEGNAMENTO ENTE SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE U.O. ISTITUTO COINVOLTE Università degli studi di Milano–Bicocca Neurologia U.O. Neurologia I U.O. Neurologia III U.O. Neurologia IV ■Martedì 19 ottobre 2004 Silvana Franceschetti - Canali sodio ed epilessia ■Martedì 13 aprile 2004 Carolina Frassoni - Come si muovono i giovani neuroni nella corteccia cerebrale in via di sviluppo? ■Martedì 26 ottobre 2004 Alessandra Meroni - Caratteristiche dei neuroni nelle displasie corticali Università degli studi di Milano–Bicocca Pediatria U.O. Neuropsichiatria Infantile Università degli Studi di Milano Neurologia ■Martedì 27 aprile 2004 Francesco Carella - Stimolazione profonda nel Parkinson ■Martedì 2 novembre 2004 Carlo Antozzi - Autoimmunità anti-canale del potassio: dal sistema nervoso periferico al sistema nervoso centrale U.O. Neurologia I, II, III, IV. U.O. Neuroradiologia. U.O. Neurofisiopatologia Università degli Studi di Milano Psicologia Clinica U.O. Neurologia I Università degli Studi di Milano Fisica Sanitaria U.O. di Radioterapia. Università degli Studi di Milano Radioterapia U.O. di Radioterapia Università degli Studi di Milano Pediatria U.O.di Neuropsichiatria Infantile U.O. di Neurochirurgia I U.O. di Neurochirurgia III U.O.Neuroanestesia e Rianimazione ■Martedì 4 maggio 2004 Massimo Mantegazza - Corrente Sodio e Stimolazione Elettrica nel Morbo di Parkinson ■Martedì 11 maggio 2004 Giulio Sancini - Registrazione dell’attività bioelettrica neocorticale con Voltage Sensitive Dye ■Martedì 9 novembre 2004 Ugo de Grazia - Acido Valproico: un nuovo ruolo per un vecchio farmaco? Università degli Studi di Milano Neurochirurgia ■Martedì 16 novembre 2004 Alessandra Bez - Cellule staminali neurali ed endotelio Università degli Studi di Milano Anestesia e Rianimazione ■Martedì 18 maggio 2004 Barbara Ortino - Meccanismi di integrazione sequenziale dei neuroni eccitatori ed inibitori nei differenti strati neocorticali ■Martedì 23 novembre 2004 Francesca Inverardi - Espressione e ruolo della proteina SNAP-25 nell’ippocampo di ratto Università degli Studi di Pavia Neuropsichiatria Infantile U.O.di Neuropsichiatria Infantile Università degli Studi di Pavia Farmacologia U.O.di Neuropsichiatria Infantile ■Martedì 25 maggio 2004 Marco de Curtis - Modello di epilessia del lobo temporale ■Martedì 30 novembre 2004 Simona Binelli - Uso dell’EEG in clinica epilettologica Università degli Studi di Pavia Neurofisiopatologia U.O. di Neurofisiopatologia Università degli Studi di Torino Neurologia U.O. di Neurologia I 150 151 PUBBLICAZIONI SU RIVISTE RECENSITE 1. Achilli A, Rengo C, Magri C, Battaglia V, Olivieri A, Scozzari R, Cruciani F, Zeviani M, Briem E, Carelli V, Moral P, Dugoujon JM, Roostalu U, Loogvali EL, Kivisild T, Bandelt HJ, Richards M, Villems R, SantachiaraBenerecetti AS, Semino O, Torroni A.The molecular dissection of mtDNA haplogroup H confirms that the FrancoCantabrian glacial refuge was a major source for the European gene pool. Am J Hum Genet, 2004; Nov 75(5): 910 - 918 2. Alessandri G, Emanueli C, Madeddu P. Genetically engineered stem cell theraphy for tissue regeneration. Ann N.Y.Acd Sci 2004; 1015: 271 - 284 3. Alessandri G, Pagano S, Bez A, Benedetti A, Pozzi S, Iannolo G, Baroni, Invernici G, Caruso A, Muneretto C, Bisleri G, Parati E. Isolation and culture of human musclederived stem cells able to differentiate into myogenic and neurogenic cell lineages. Lancet 2004; 364: 1872 - 1883 4. Aridon P, D'Andrea G, Rigamonti A, Leone M, Casari G, Bussone G. 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Il terzo settore con il suo intervento in questi ultimi anni ha cercato di creare, usando come battistrada il volontariato, le condizioni per un avveramento del sogno costituzionale. Per quanto riguarda l’Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta le molteplici ed importanti associazioni di volontariato presenti e che ho conosciuto, hanno bisogno di organizzazione, di regole, di risorse, di programmi, di progetti per raggiungere i molteplici obiettivi. Si tratta di mantenere nel nostro interno, attraverso la preparazione dei nostri addetti e dei volontari dedicati, quella tensione primaria verso la cura delle malattie neurologiche, che ci ha fatto nascere. Le associazioni di volontariato non devono essere considerate dei terminali dell’apparato statale, ma coprotagoniste del mutamento dei rapporti fra pubblico e privato, della riforma di stato sociale. Il volontariato deve rifluire nei cosiddetti servizi leggeri, cioè soprattutto nella sua funzione di advocacy, di tutela dei diritti, di ascolto, di sensibilizzazione, di accoglienza, di mobilitazione, di educazione, di premura e di esplorazione di nuovi spazi e di nuovi metodi di intervento assistenziali. Impegni che possono essere svolti anche con un limitato impegno di tempo purché continuativo. Un lavoro delicatissimo, di collante della società civile, di animazione della comunità , di difesa dell’applicazione dei principi umani e solidaristici. Un ritorno al volontariato delle origini, che non è nato per realizzare soltanto dei servizi, ma per tutelare globalmente la comunità dal pericolo di appiattirsi sulle leggi, sull’opinione pubblica e sui propri egoismi e nel nostro caso sugli “standard”, dimenticando la centralità dell’uomo, le sue esigenze, le difficoltà cui tante decine di migliaia di cittadini vivono ancora oggi come esclusi, marginali, dinanzi all’evolversi della comunità . I nostri malati si attendono che questi servizi leggeri rendano ancora più vivibile l’esperienza e la sofferenza che devono affrontare e sopportare. Naturalmente questo servizio viene esaltato dalle caratteristiche di gratuità , di condivisione, di disinteresse, di reciprocità che sono propri del volontariato moderno. Nel volontariato le donne di qualsiasi età fanno la parte del leone, specialmente nelle attività di aiuto alla persona. 162 L’attitudine a queste funzioni viene da “ruoli sociali” consolidati e, in generale, dalla lunga esperienza di casalinghe e non dedite alla cura dei figli, degli anziani e, spesso, degli stessi mariti. Le volontarie che ho incontrato e che operano in Istituto, talvolta guidano gruppi di altrettanti numerosi volontari, hanno manifestato oltre ad una straordinaria umanità anche un quantità di talenti e di conoscenze circa le malattie, gli interventi da proporre, da spingere la sottoscritta a sensibilizzare sempre più il sistema amministrativo nella direzione di una speciale attenzione alla loro presenza, oltre a immaginare un modello organizzativo che possa consentire di tradurre i sentimenti in fatti, le parole in azioni da compiere, ecc. affinché la “reciprocità ” prevalga sulla “superiorità ”. Un affettuoso e sincero ringraziamento a tutte le volontarie così come ai volontari, che spero non me ne vogliano per aver celebrato in questa breve riflessione con maggior enfasi la partecipazione femminile, che operano e che proseguiranno ad operare all’interno dell’Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta. La responsabile dei Rapporti con il volontariato Stefania Bartoccetti Vice Commissario ■ASSOCIAZIONI DI PAZIENTI Le Associazioni di pazienti presenti in Istituto perseguono le seguenti finalità : • Diffondere la conoscenza delle specifiche malattie neurologiche e dei progressi scientifici al riguardo, fornendo sempre migliori informazioni sulla natura delle patologie a familiari, medici e a tutti gli operatori sociali e sanitari • Assistere e consigliare malati e familiari al fine di migliorare la loro qualità di vita • Coinvolgere le strutture pubbliche per una migliore assistenza a questi malati e alle loro famiglie • Sviluppare e sostenere la ricerca scientifica nel campo specifico delle malattie neurologiche, per la prevenzione e la cura • Mantenere i rapporti con le Organizzazioni nazionali ed internazionali aventi le medesime finalità Associazione Italiana per la Corea di Huntington AICH Milano tel 02 23942498 - www.aichmilano.org Associazione Italiana per la lotta alla Miastenia AIM Milano tel 02 2360280 / 02 23942255 – www.miastenia.it Miastenia significa “debolezza muscolare”: uno dei principali sintomi che caratterizzano la malattia. Solitamente si presenta in maniera improvvisa con i sintomi di una strana ed incomprensibile stanchezza muscolare. Con il riposo la forza muscolare ritorna normale. Questa esauribilità muscolare non è costante, ma varia nel corso della giornata o delle settimane. ■ASSOCIAZIONI PER IL SOSTEGNO E L’ASSISTENZA IN OSPEDALE Associazione Bambini in Ospedale – ABIO (Attiva presso le Unità Operative di Neuropsichiatria Infantile) www.abio.org L’attività del personale volontario dell’ABIO si svolge nei reparti e negli ambulatori con la finalità di rendere più piacevole la vita del bambino in ospedale grazie all’organizzazione di attività ricreative e l’appoggio ai familiari per renderne meno gravosa l’assistenza. Associazione Volontari Ospedalieri - AVO Segreteria Avo-Milano – via G. Dezza, 26 tel 02 48024215/6 - fax 02 480224217 L’AVO assicura una presenza amichevole accanto ai malati offrendo loro, durante la degenza, calore umano, dialogo, aiuto per lottare contro la sofferenza, l’isolamento e la noia. Si presta a fornire aiuto psicologico ai degenti, a svolgere attività di collegamento tra degente e famiglia, a collaborare con il personale ospedaliero e a quant’altro si rilevasse utile per un sostegno psico-sociale. Associazione Amici Divisione Infantile – CBDIN tel 02 23942210 (Segreteria infantile) Il CBDIN ha costantemente accompagnato le divisioni pediatriche nel corso degli anni attraverso importanti donazioni finalizzate sia all’attività clinica e di ricerca sia al sostegno economico dei pazienti e delle loro famiglie. Ha contribuito a migliorare la qualità della degenza per i bambini ricoverati ed i loro genitori provvedendo all’arredamento dei locali di soggiorno e al materiale didattico e di gioco. Da anni supporta una biblioteca dedicata alla letteratura specialistica neuropediatrica. ■ASSOCIAZIONI PER LA PROMOZIONE DELLA RICERCA IN CAMPO NEUROLOGICO Associazione Italiana per i Tumori Cerebrali – AITC www.tumoricerebrali.it Associazione nata con lo scopo di funzionare quale centro di riferimento per quanti si occupano, o sono interessati, ai problemi del progresso medico scientifico per la cura e il trattamento delle neoplasie cerebrali. Mira a riunire oncologi esperti e ricercatori con specializzazione medica, chirurgica, radiologica, immunologica ed esperti di biomedicina e biotecnologie, medici generici, per integrare e ottimizzare la cura dei tumori. Promuove dibattiti, convegni, attività culturali e stimola l’informazione collegata a queste patologie, presso l'opinione pubblica ed Enti pubblici e privati. Associazione Paolo Zorzi per le Neuroscienze Ha come finalità la promozione dell’integrazione tra le Neuroscienze di base e la Neurologia clinica. Ha sostenuto dalla sua costituzione ad oggi diversi progetti di particolare importanza per la neurologia pediatrica (diagnosi e terapia dei disordini del movimento ad esordio infantile, epilessia). L’ultimo di questi, tuttora in corso, è dedicato alla realizzazione del Programma Epilessia – EpiCare, che si pone come obiettivo primario lo studio ed il trattamento delle epilessie secondarie a malformazioni dello sviluppo corticale e delle forme farmacoresistenti. Fondazione Pierfranco e Luisa Mariani www.fondazione-mariani.org Sorta su iniziativa di Luisa Mariani, ha come obiettivo primario la formazione degli specialisti in Neuropsichiatria Infantile. Organizza corsi annuali di aggiornamento su temi di interesse neuropediatrico e neuropsichiatrico, favorisce l’attività di ricerca attraverso sovvenzioni e borse di studio, promuove scambi culturali e soggiorni di perfezionamento all’estero. La Corea di Huntington è una malattia genetica, degenerativa del sistema nervoso centrale. Si manifesta con movimenti involontari ed incontrollabili e provoca un invecchiamento precoce delle cellule nervose e gravi danni alle funzioni motorie e psichiche, fino all’invalidità totale. 163 ■CENTRALINO TELEFONICO tel 02 23941 ■PORTINERIA ■ACCETTAZIONE DEI RICOVERI IN LIBERA PROFESSIONE lunedì/venerdì 9.00-12.00 / 14.00-15.30 tel 02 23942497 tel 02 23942326 ■UFFICIO ARCHIVIO CARTELLE CLINICHE ■CUP – CENTRO UNICO DI PRENOTAZIONE PER VISITE/ESAMI SSN lunedì/venerdì 8.30-12.30 / 13.00-15.00 tel 02 70631911 ■PRENOTAZIONI PER VISITE/ESAMI IN LIBERA PROFESSIONE lunedì/venerdì 8.30-12.30 / 13.00-15.00 tel 02 70632303 ■PER ANNULLARE PRENOTAZIONI tel 02 70638362 (servizio attivo 24 ore su 24) ■ACCETTAZIONE DEI RICOVERI SSN Numeri Utili lunedì/venerdì 8.30-13.30 tel 02 23942316 lunedì/giovedì 14.00-16.00 tel 02 23942332 ■URP – UFFICIO RELAZIONI PER IL PUBBLICO lunedì/venerdì 9.30/12.30 tel 02 23942292 [email protected] ■DIREZIONE SCIENTIFICA tel 02 23942335 fax 02 2363973 [email protected] ■DIREZIONE SANITARIA tel 02 23942287 fax 02 2665405 [email protected] ■DIREZIONE AMMINISTRATIVA tel 02 23942310 fax 02 23942531 [email protected] 165 INN Carlo Besta Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta” Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico di Diritto Pubblico Report 2004-2005 ongoing Report 2004 - Attività Clinico-Scientifica e di Ricerca Sperimentale Attività Clinico-Scientifica e di Ricerca Sperimentale
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