T.C.
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI
ANABİLİM DALI
Tez Yöneticisi
Prof. Dr. Ayşe Armağan TUĞRUL
MİKROALBUMİNÜRİSİ OLAN DİYABETİK ve
ESANSİYEL HİPERTANSİF HASTALARDA FARKLI
ANTİHİPERTANSİFLERİN MİKROALBUMİNÜRİ
ÜZERİNE ETKİLERİNİN RETROSPEKTİF
İNCELENMESİ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Fatma ŞAHİN
EDİRNE – 2010
TEŞEKKÜR
Uzmanlık
eğitimimde
ve
tez
çalışmam
boyunca gösterdiği her türlü destek ve yardımdan
dolayı
tez
danışmanım
TUĞRUL’a,
istatistik
Prof.
Dr.
konusunda
Armağan
danışmanlık
hizmeti aldığım Doç. Dr. Necdet SÜT’e, eğitimimde
emeği geçen TÜTF’ nin diğer anabilim dallarında
görevli
hocalarıma,
araştırma
görevlisi
arkadaşlarıma ve üniversitenin diğer bölümlerinde
görevli öğretim üyelerine ve öğrencilerine teşekkür
ederim.
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ........................................................................................................... 1
GENEL BİLGİLER....................................................................................................... 3
DİYABETİK NEFROPATİ .......................................................................................... 3
MİKROALBUMİNÜRİ ................................................................................................ 6
HİPERTANSİF NEFROSKLEROZ TANIM VE TEDAVİSİ .................................. 9
RENİN ANJİOTENSİN ALDOSTERON SİSTEMİ ................................................. 11
GEREÇ VE YÖNTEMLER ....................................................................................... 20
BULGULAR ..................................................................................................................... 22
TARTIŞMA ...................................................................................................................... 33
SONUÇLAR ..................................................................................................................... 42
ÖZET .................................................................................................................................. 45
SUMMARY ...................................................................................................................... 47
KAYNAKLAR................................................................................................................. 49
EKLER
SİMGE VE KISALTMALAR
ACE
: Angiotensin converting enzyme (Anjiyotensin dönüştürücü enzim)
ACEI
: Angiotensin converting enzyme inhibitor (Anjiyotensin dönüştürücü enzim
inhibitörü)
ADA
: American Diabetes Association ( Amerikan Diyabet Cemiyeti)
AGE
: Advanced glycation end products ( İleri glikozilasyon son ürünleri)
Agt
: Anjiyotensinojen
Ang I
: Anjiotensin I
Ang II
: Anjiotensin II
ARB
: Anjiotensin II-tip I reseptör blokerleri
AT 1
: Anjiotensin II tip 1 reseptörü
AT 2
: Anjiotensin II tip 2 reseptörü
DM
: Diabetes Mellitus
DSÖ
: Dünya Sağlık Örgütü
DNp
: Diyabetik nefropati
ECM
: Extracellüler matrix (Hücre dışı madde)
GBM
: Glomerüler bazal membran
GFR
: Glomerüler filtration rate (glomerüler filtrasyon hızı)
HT
: Hipertansiyon
KB
: Kan basıncı
MİA
: Mikroalbuminüri
NF-kB
: Nükleer faktör kapa beta
NO
: Nitrik oksit
PAI-1
: Plazminojen aktivatör inhibitörü-1
PG
: Prostaglandin
PKC
: Protein kinaz C
RAAS
: Renin anjiotensin aldosteron sistemi
RAGE
: Receptor of advanced glycation end products (İleri glikozilasyon son ürünleri
reseptörü)
ROS
: Reaktif oksijen ürünleri
SDBY
: Son dönem böbrek yetmezliği
TGF-ß 1
: Transforming growth factor beta 1
VEGF
: Vasculer endothelial growth factor (Damar endoteli büyüme faktörü)
GİRİŞ VE AMAÇ
Mikroalbuminüri, 24 saatlik idrarla 30 ile 300 mg arasında albümin atılması olarak
tanımlanmaktadır. 300 mg’ı geçen miktarlarda ise makroproteinüriden bahsedilmektedir (1,2).
Albüminürinin tek başına, diyabetikler, hipertansifler ve genel popülasyonda kardiyovasküler
ve renal hastalık gelişimi açısından bağımsız önemli bir risk faktörü olduğu ileri
sürülmektedir (3). Risk, albuminüri miktarıyla paralel olarak artmaktadır. Görülme sıklığı
diyabetiklerde %40’lara, hipertansiflerde %20’lere varırken, herhangi bir problemi olmayan
sağlıklı genel popülasyonda %5-7 olarak bulunmuştur. Albuminüri, hasta gruplarda önemli
bir morbidite ve mortalite göstergesi iken, mikroalbuminürik sağlıklıların ise ileride diyabetik
(dört kat) ve hipertansif (iki kat) olabileceklerini işaret etmektedir (4). Mikroalbuminürinin
ortaya çıkmasıyla ilgili birçok hipotez ileri sürülse de temel problemin endotel fonksiyon
bozukluğu ve düşük düzeydeki inflamasyon olduğu kabul edilmektedir (5). Ayrıca insülin
direnci, intraglomerüler basınç artışı, glomerüler filtrasyon bariyerindeki heparan sülfatın
yapılamaması, renin anjiotensin aldosteron sistem (RAAS) aktivasyonu ve glomerüler
filtrasyona geçen albuminin proksimal tübüllerden geri emilememesi ileri sürülen diğer
mekanizmalardır
(6,7).
Endoteldeki
bozulma
aterosklerotik
süreci
hızlandırarak
kardiyovasküler olayların ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Glomerüler endotelin
bozulması albuminürinin artmasına ve glomerülosklerozun ortaya çıkmasına neden olarak
kronik böbrek yetmezliğine gidişi başlatmaktadır (8). Albuminürinin erken evrede saptanıp
tedavi edilmesi, kardiyovasküler ve renal hastalığın ilerlemesini yavaşlatmakta veya
durdurmakta olduğu ileri sürülmektedir. Bu yüzden diyabet, hipertansiyon veya nefropati gibi
riskli hastaların mikroalbuminüri açısından belirli aralarla taranması gerektiği ileri
sürülmektedir (9).
1
Bu çalışmada amacımız; hipertansif ve diyabetik hastalarda ACEI ve ARB grubu
antihipertansif ilaçların ve RAAS inhibisyonunun albuminüriyi geriletmedeki etkilerini
incelemek, bu etkiye katkıda bulunan faktörleri belirlemektir.
2
GENEL BİLGİLER
DİYABETİK NEFROPATİ
Diyabetik nefropati son dönem böbrek yetmezliğinin önemli bir nedenidir. Nefropati
sıklığı diyabet süresi ile orantılı artış göstermektedir. Diyabetik nefropati gelişiminde
hiperglisemi, hipertansiyon, sigara, ileri yaş, insülin direnci, erkek cinsiyet, yüksek proteinli diyet
ve genetik risk faktörleri belirleyicidir ( 10)
Diyabetik nefropatinin (DNp) patolojisi, diffüz ve nodüler mezangial matriks artması ve
glomerüler sklerozdur (diffüz membran kalınlaşması). Glomerülün periferinde görülen KimmelStiel Wilson lezyonları daha geç ve daha seyrek görülürler. DNp’de görülen değişiklikler tam
anlaşılamamasına rağmen bazı faktörlerin etkisi bilinmektedir. Bu faktörler; glisemik kontrol
bozukluğu, bazal membranın non enzimatik glikolizasyıonu ile beraber bazal emmbranda
meydana gelen diğer biyoşimik olaylardır (bazal membranda meydana gelen heparan sülfat ve
sialik asit komponentlerinde azalma). Çeşitli olaylar sonucu bazal membran kalınlaşmakta,
kapiller vazodilatasyon, renal kan akımında ve glomerül filtrasyonunda artma meydana
gelmektedir. İnsülin direnci, anjiotensin dönüştürücü enzim (“Angiotensin converting enzyme”
ACE) gen polimorfizmi ve iyon taşınmasındaki bozukluklar genetik faktörlerdir (11).
Kronik hiperglisemik bir tablo olan Diabetes Mellitus (DM), glukozun aracılık ettiği çok
sayıda metabolik olay ile komplikasyonların gelişmesinde rol oynamaktadır. Glukoz, hücrelere
doğrudan toksik etkide bulunur. Bu toksik etkiler; hücre proliferasyonu, kollajen, hücre dışı
matriks birikimine neden olur. Fibronektin, laminin, “transforming growth factor beta 1” (TGF-ß
1)
sentez artışı ve mezangial hücrelerde azalmış heparan sülfat sentezine bağlı proteinüri
meydana gelir (12). Hiperglisemi ile artan reaktif oksijen ürünlerinin (ROS) bu metabolik yolların
aktivasyonu ve karşılıklı etkileşiminde anahtar rol oynadığı düşünülmektedir (13).
Hiperglisemide oluşan makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonların oluşması ile
ilgili dört hipotez ileri sürülmektedir.
1)Polyol yolunun aktivasyonu
2)İleri glikozilasyon ürünlerinin (“Advanced glycation end products” AGE) oluşumunun
artması
3)Protein kinaz C (PKC) aktivitesinin artması
3
4)Hexosamine yolağının aktivitesinin artması
Polyol yolağı aktivitesinin artması: Polyol yolağındaki ilk enzim aldoz redüktaz
enzimidir. Glukoz, nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH) varlığında aldoz redüktaz
enzimi tarafından sorbitole dönüştürülür. Normal glukoz seviyelerinde aldoz redüktazın glukoza
afinitesi düşüktür. Hiperglisemi durumunda artan intraselüler glukoz sorbitole dönüşümün
artmasına neden olur. NADPH serbest radikallerin uzaklaştırılmasında rol alan glutatyon ve nitrik
oksit (NO) sentezinde rol alır. Hiperglisemide NADPH tüketiminin artması nedeni ile NO yapımı
azalır, serbest radikaller uzaklaştırılamaz ve buna bağlı vasküler hasar, doku hipoksisi meydana
gelir. Sorbitol bir alkol şeker bileşiği olup bulunduğu dokuya su çeker ve membranlardan kolay
geçemez. Hücre içinde sorbitol artışı olunca Na+-K+ ATP’az aktivitesi ve miyoinozitol azalır.
Hücrenin osmoregülasyonu bozulur ve hücre şişer. Sorbitol ayrıca nikotinamid adenin dinükleotid
(NAD) varlığında bu sorbitol dehidrogenaz enzimi ile fruktoza dönüştürülür. Fruktozun non
enzimatik glikozilasyonu sonucu da AGE oluşur. Bunlar da doku hasarına neden olurlar (14).
Non enzimatik glikozilasyon; bir enzim aracılık etmeden glikoz ile ekstraselüler amino asit, lipid
ve lipoproteinler arasında oluşan bir reaksiyondur. Sonuçta AGE oluşur (Maillard reaksiyonu). Bu
reaksiyonun birinci basamağında (Glikoz + Protein) Schiff bazlar oluşur. Schiff bazlar da amadori
cisimciklerine dönüşür. Hemoglobin A1c de bir amadori cismidir (15). Bize son 2-3 aydaki kan
şekeri kontrolü hakkında bilgi verir. Amadori cisimlerinden sonraki aşama AGE oluşumudur.
İntraselüler AGE prekürsörleri üç mekanizma ile hücre hasarı yaparlar.
1) İntraselüler proteinlerin AGE ile modifikasyonu onların fonksiyonunu bozar.
2) Ekstraselüler matrix proteinlerinin AGE tarafından modifiye edilerek diğer matrix
proteinleri ve hücrelerdeki matriks protein reseptörleri (integrin) ile) anormal etkileşime
girmesi.
3) AGE prekürsörleri tarafından modifiye edilen proteinler endotel hücreleri, mesangial
hücreler ve makrofajlardaki reseptörlere bağlanırlar. Sonuç olarak serbest oksijen
radikalleri oluşur. AGE reseptör bağlanması nükleer faktör kapa-beta’yı (NF-kB) aktive
eder. Gen ekspresyonu ve patolojik değişiklikleri başlatır.
Deneysel çalışmalarda, AGE üretimi aminoguanidin ile inhibe edildiğinde, glisemi
kontrolünden bağımsız olarak diyabetin mikrovasküler komplikasyonlarını önlediği, üriner
protein atılımını azalttığı, nefropatinin progresyonunu yavaşlattığı gösterilmiştir (16).
Hiperglisemide aktive olan PKC, düz kas hücrelerinde permeabilite arttırıcı faktör olan “vascular
endothelial growth factor” (VEGF) ekspresyonunu arttırır. Podositlerde VEGF artışının,
glomerüler
geçirgenlik
artışı
ve
albuminüriye,
4
mezangial
hücreleri
aktive
ederek
glomerüloskleroza neden olduğu deneysel çalışmalarda gösterilmiştir (17,18). VEGF buna
ilaveten; mikrovasküler matriks proteinlerinden TGF-B 1, fibrinojen ve Tip IV kollajen sentezini
arttırır. PKC ve B inhibitörleri ile yapılan tedavi diyabetli hayvanların retina ve renal
glomerüllerinde PKC aktivitesini azaltır. Bunun sonucu glomerüler hiperfiltrasyon, albuminüri,
TGF-B 1 sentezi ve ekstraselüler matriks oluşumunda gerileme olduğu gösterilmiştir (19).
ROS’nin artışı, hem diyabetik hasta monosit ve granülositlerinde, hem de yüksek glukoza maruz
bırakılan normal monosit ve granülositlerde gösterilmiştir. Glukozun otooksidasyonu AGE,
prostaglandinler, ve anjiotensin II ROS’nin ana kaynaklarıdır. Diyabette görülen artmış ROS
yapımına rağmen, plazma hücre içi antioksidan enzim (glutatyon, E vitamini, askorbik asit,
katalaz, süperoksid dismutaz) kapasitesi azalmıştır. ROS ve bu antioksidan sistem arasındaki
dengenin bozulması tip 2 diyabetteki vasküler değişikliklerden sorumludur. Diyabetteki bütün
makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonlar bu değişikliler sonucu ortaya çıkmaktadır (20).
ROS’nin yol açtığı lipid peroksidasyonu sonucunda ortaya çıkan bazı prostoglandinler (F2izosprostanlar), şiddetli renal vazokonstriksiyona neden olmaktadır (21). ROS, tip 2 DM’de sık
görülen
hiperlipidemi
ile
birlikte
olduğunda,
LDL
oksidasyonu
ve
aterosklerozu
hızlandırabilmektedir. Bu etkiler E vitamini ile azaltılabilmektedir (22).
Büyüme faktörleri: Büyüme faktörlerinin DNp gelişiminde oynadığı rol genel olarak kabul
görmüştür. DNp mezangial matriks artışı ve glomerüloskleroz ile karakterizedir (23). TGF-ß 1
DNp’de ilk ve en yüksek oranda artan büyüme faktörüdür. Glomerüllerde TGF-ß 1 artışı, insan
ve hayvan DNp çalışmalarında ortaya konmuştur (24). TGF-ß 1, Ang II ve hipergliseminin
uyardığı PKC ile latent formdan aktif forma geçer. Bunun sonucunda TGF-ß 1, hücre dışı madde
(“extracellüler matrix” ECM) bileşenlerinin sentezini arttırırken, yıkımını azaltır. Böylece ECM
birikimine neden olur (25). Diyabetik sıçanlarda TGF-ß 1 nötralizan antikorlarının uygulanması,
ECM artışını engellemiştir (26).
Diyaebetik Nefropatinin Evreleri
Evre 0: Yüksek riskli grup (DM, hipertansiyon [HT], aile öyküsü).
Evre I: (Hiperfiltrasyon) Glomerüler filtrasyon hızı (“Glomerüler filtration rate” GFR)
normal değerinin %20-40’ı oranında artmıştır. Böbrek ve glomerüller büyüktür. İnsülin tedavisi
ile kesin düzelebilir.
Evre II: (Sessiz dönem) Normoalbüminürik dönem de denir. Glomerül bazal
membranında kalınlaşma ve mezangial matrikste artış vardır. GFR hiperfiltrasyon evresine göre
azalmakla birlikte normalin üzerindedir.
5
Evre III: (Gizli nefropati) Glomerül filtrasyonunda azalma ile karakterizedir. İdrarda
albümin miktarı 30-300 mg/gün dür. Tanı konan hastaların çoğu bu dönemdedir.
Evre IV: (Aşikar proteinüri) 300 mg/gün üzeri albuminüri ve 500 mg/gün üzeri
proteinüri vardır. GFR her yıl yaklaşık 10-12 ml/dk azalmaya başlar. Hastaların çoğu
hipertansiftir.
Evre V: (Son dönem böbrek yetmezliği) Belirgin glomerüloskleroz vardır. Tansiyon
yüksektir. Bu dönemde hastaların renal replasman tedavisi ihtiyacı olur (27).
MİKROALBUMİNÜRİ
Diyabeti
ve
mikroalbuminürisi
olan
hastalarda
tüm
nedenlere
bağlı
ve
kardiyovasküler olaylara bağlı mortalite oranının mikroalbuminürisi olmayan diyabet
hastalarına kıyasla dört kat daha yüksek olması nedeniyle, diyabeti olan hastalarda
mikroalbuminüri varlığı çok önemlidir. Dolayısıyla, bu hastalarda mikroalbuminüri gelişimini ve
ilerlemesini önlemek önemli bir terapötik hedeftir.
Diyabetik hastalarda böbrek hastalığının önlenmesine ilişkin büyük bir araştırmada
(Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial - BENEDICT) araştırmacılar, tek başına
ya da dihidropiridin olmayan kalsiyum kanal blokeri verapamil ile kombinasyon halinde
kullanılan ACEI olan trandolapril tedavisinin, üriner albumin atılımı normal olan hipertansif tip
2 diyabet hastalarında mikroalbuminürinin ortaya çıkmasını azalttığını göstermişlerdir (28).
Kandesartan ve Lisinopril Mikroalbuminüri (Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria CALM) araştırmasında, halen mikroalbuminürisi olan hipertansif tip 2 diyabet hastalarında, düşük
dozlarda kullanılan iki farklı RAAS blokerinin (bir ACEI ve bir ARB) albuminürinin azaltılması
açısından bu iki ilacın monoterapi olarak kullanımına kıyasla daha etkili olduğu gösterilmiştir
(29). Bu araştırmaların her ikisinin de, gerek çalışma döneminin tamamında, gerekse bir
bölümünde, mikroalbuminüride daha büyük düşüşler elde edilen grupta hastaların kan
basıncında daha büyük ölçüde düşüş ortaya çıktığı gerçeğinden etkilendiği belirtilmelidir. Bunun
yanı sıra, kullanılan ilaç sınıfından bağımsız olarak, iyi bir kan basıncı düşüşünün
mikroalbuminüriyi azalttığı diğer araştırmalarda da gösterilmiştir (30,31). Dolayısıyla, sodyum
içeriği
düşük
bir
diyet
ve
kan
basıncının
130/80
mmHg
düzeyinde
tutulması,
mikroalbuminürideki artışın azaltılması açısından etkili yöntemlerdir.
İdrardaki albümin miktarı ile kardiyovasküler hastalık (KVH) risk düzeyi arasında
direkt bir ilişki mevcuttur (3). Mikroalbuminüri çoğunlukla, 24 saat boyunca toplanan idrarda
ölçülmesi halinde 30-300 mg/gün, belirli bir süre boyunca toplanan idrarda ölçülmesi
6
halinde 20-200 mcg/dakika, ya da alınan spot idrardaki üriner albumin/ kreatinin oranı
kullanılarak ölçülmesi halinde 30-300 mg/g olarak belirlenen üriner albumin atılımı şeklinde
tanımlanmaktadır (1,2). Mikroalbuminüri aşikar nefropatiye, son dönem böbrek hastalığına ve
ölüm de dahil olmak üzere çeşitli kardiyovasküler komplikasyonlara yol açabilen anormal üriner
albumin atılımı sürecinin bir bölümünü oluşturmaktadır. İdrar örneklerinin toplanması ve
albümin miktarının ölçülmesi ile ilgili üç yöntem bulunmaktadır. Bunlardan biri spot idrar
örneğinin alınarak albumin konsantrasyonu ya da albumin/kreatinin oranının ölçülmesi, diğeri
idrar örneklerinin yirmidört saat boyunca toplanarak eş zamanlı kreatinin klirensi ölçülmesi,
bir diğeri de belirli bir zamanda (örneğin gece boyunca ya da 4 saat boyunca ) toplanan idrar
örneklerinde albumin düzeyinin ölçülmesidir (32). Amerikan Diyabet Cemiyeti (ADA)
önerileri klinisyenlerin hastanın albuminürik olduğunu kabul etmeden önce 3 ila 6 aylık bir
dönem içinde alınan iki ya da üç farklı idrar örneğinde anormallik saptanması gerektiğini
belirtmektedir. Üriner albumin atılımı idrar yolu enfeksiyonu, kısa süreli belirgin
hiperglisemi, kontrol altında olmayan hipertansiyon, kalp yetmezliği, hematüri, akut febril
hastalık ve 24 saat içinde yapılan yüksek tempolu egzersizden etkilenmektedir (33). Dünya
Sağlık örgütü (WHO) tarafından diyabetin günümüzde dünya çapında artış hızı dikkate
alındığında 2030 yılına kadar 370 milyon kişinin tip 2 diyabetten etkileneceği tahmin
edilmektedir (34). Şu anda 11 milyondan fazla Amerikalı’da diyabet ve HT bir arada
bulunmaktadır (35). Bunun yanı sıra diyabeti ve HT’i olan hastaların %12-36’sında, 55 yaş
üzeri
diyabetik
hastaların
%30’unda
mikroalbüminüri
olduğu
gösterilmiştir
(36).
Mikroalbüminüri tip 1 ve tip 2 diyabeti olan orta yaşlı bireylerin yaklaşık %30’ unda, diyabeti
olmayan orta yaşlı bireylerin %10-15’inde ortaya çıkmaktadır (37). Birleşik krallık Prospektif
Diyabet Araştırması’nda (UKPDS) elde edilen verilere göre, yaşam süreçlerinde tip 2 diyabet
hastalarının yaklaşık %50’sinde mikroalbüminüri gelişmektedir (38). Tip 2 diyabeti olan
hastalarda, mikroalbuminüri glomerüldeki vasküler hasarın ilk klinik göstergesidir ve vücutta
yaygın vasküler hastalığı yansıtmaktadır (39). Diyabeti olan veya olmayan tüm bireylerde
özellikle HT’i olan bireylerde mikroalbüminüri miyokard infarktüsü, inme ve KVH’ten
kaynaklanan mortalite için bağımsız risk faktörüdür ve gelecekte konjestif kalp yetmezliği
gelişmesi olasılığını göstermektedir (40). Mikroalbuminüri tüm hastalarda, diyabet veya
nefropati olup olmamasından bağımsız olarak, KVH riskinin erken belirtecidir ( 1,2).
Makroalbuminüri aynı zamanda aşikar nefropati ya da klinik nefropati olarak da
adlandırılmaktadır. Proteinüri düzeylerinin 24 saatte > 500 mg ya da albüminüri düzeylerinin
> 300 mg albumin/g kreatinin veya 24 saatte 300 mg olması şeklinde tanımlanmaktadır (41).
7
1980’1i yılların başlarından itibaren yapılan araştırmalarda, mikroalbuminürinin, tip 1 ve tip
2 diyabeti olan hastalarda 6-8 yıl içinde %60-80 oranında makroalbuminüriye ilerleme riski
olduğu bildirilmiştir (42,43). Bununla birlikte, daha yakın tarihli araştırmaların bulguları,
ilerleme riskinin bu kadar yüksek olmadığını düşündürmektedir (44).
Tip 2 diyabet ve mikroalbuminüri tanısı konmuş hastalarda, tanı sırasındaki
mikroalbuminüri prevalansı %7.3'tür ve bu oran 10 yıl sonra %25'e çıkmaktadır. İtalya'da
yapılan ve tip 2 diyabeti olan 1200 hastayı kapsayan Casale Monferrato araştırması da dahil
olmak üzere, daha küçük ölçekli araştırmalarda, mikroalbuminürisi olan hastalarda, makroalbuminüriye ilerleme riskinin en çok %42'ye varan bir oranda olduğu gösterilmiştir (45).
Tip 2 diyabeti ve mikroalbuminürisi olan hastalarda, albumin atılım düzeyi ve
albuminürinin ilerleme hızının hem KVH hem de kardiyovasküler mortalitenin öngörülmesini
sağlayan bağımsız faktörler olduğu saptanmıştır (46). Tip 1 diyabeti ve makroalbuminürisi
olan hastalarda, 1 yıl boyunca albumin atılımı için belirlenen mutlak düzey ve değişiklik hızının,
aynı biçimde kardiyovasküler olaylar ve mortalitenin öngörülmesini sağlayan bağımsız faktörler
olduğu gösterilmiştir (47).
Genel
popülasyonda,
diyabeti
olmayan
bireylerde
dahi,
albuminüri
düzeyinin
kardiyovasküler mortalitenin öngörülmesini sağlayan güçlü bir faktör olduğu gösterilmiştir. Bir
Hollanda kenti olan Gröningen'de yaşayan 28-75 yaşları arasındaki 85.000 kişiyi kapsayan bir
araştırmada, araştırmacılar mikroalbuminüri sınır aralığında yer alan üriner albumin
düzeylerindeki iki kat artışın, KVH'ye bağlı mortalite riskinde %29 artışa ve tüm nedenlere bağlı
mortalite riskinde %12 artışa yol açtığını saptamıştır (48). Buna ek olarak, albuminürideki
değişiklik hızı ile arasındaki ilişki, şu anda normal olarak kabul edilen üriner albumin
düzeylerinde de belirgindir.
Albuminüri neden diyabetik nefropati ve KVH'nin öngörülmesini sağlayan güçlü bir
faktör olarak değerlendirilmektedir? Bu hastalıkların direkt bir nedeni olması mümkün değildir;
ancak HT, hiperglisemi, dislipidemi, sigara içme, diyet yoluyla yüksek sodyum alımı ve ailede
KVH öyküsünü içeren ve bu hastalıklara neden olabilen diğer risk faktörleriyle ilişkilidir. Pek çok
araştırmada, hipertansiyonun mikroalbuminüri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir; ancak
Üçüncü Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Taraması'ndan (“Third National Health and
Nutrition Examination Survey” NHANES III) elde edilen verilerin analizi, normalden daha
yüksek kan basıncı (sistolik 130-139 mmHg ve diyastolik 85-89 mmHg HT olarak
tanımlanmıştır) düzeyinin dahi, mikroalbuminüri ve kardiyovasküler olay riskinde anlamlı
ölçüde artışla ilişkili olduğunu göstermiştir (49).
8
Groningen araştırmasında, KVH nedeniyle ölenlerde hayatta kalanlara nazaran daha çok
diyabet, HT, hiperlipidemi, sigara kullanımı ve ebeveynlerinde KVH öyküsü olduğu belirlenmiştir.
Bir diğer araştırmada, yetersiz glisemik kontrol ve sigara içmenin, tip 2 diyabeti olan hastalarda
normal üriner albumin atılım hızının mikroalbuminüriye ilerlemesi açısından bağımsız risk
faktörleri olduğu gösterilmiştir (50).
DİYABETİK NEFROPATİ OLUŞUMUNDA RİSK FAKTÖRLERİ
Klinik olarak belirgin nefropatisi olmayan hastalarda yapılan çalışmalar artmış renal
tutulumun bazı risk faktörleri ile ilişkili olduğunu göstermiştir (51).
Genetik Yatkınlık
Genetik yatkınlık hem diyabetik nefropatinin insidansı hem de ciddiyetinde önemli
bir faktördür. Hem tip 1, hem de tip 2 diyabetik hastalarda diyabetik nefropati gelişme
olasılığının özellikle kardeş ve ebeveynlerinde diyabetik nefropati olan bireylerde daha
yüksek olduğu gözlemlerle desteklenmiştir. Bir çalışmada Tip 2 diyabeti olan Pima yerlileri
ve Hint aileleri iki nesil boyunca izlenmiş. Bir çocukta aşikar proteinüri gelişme riski; eğer
hiçbir ebeveynde proteinüri yoksa %14, bir ebeveynde proteinüri varsa %23, her iki
ebeveynde proteinüri varsa %46 olarak tespit edilmiştir (52,53). Riskteki artış; HT varlığı,
glisemik kontrolün derecesi ile açıklanamıyordu. Genetik özellik aynı zamanda ırkın da
diyabetik nefropati üzerine olan ilşikisini açıklıyabilir. ACE gen polimorfizmi potansiyel
risk faktörü kabul edilmiştir. Bir diğer genetik risk faktörü anjiyotensin II (AT II) tip 2
reseptör geni X kromozomu üzerinde yer alır (54). Tip 1 diyabetli erkeklerde ve AT II
geninin AA haplotipinde GT haplotipine kıyasla daha düşük GFR tespit edildi. Benzer bir
ilişki kadın hastalarda gözlenmemiştir (55).
Diyabet başlangıcında hastanın yaşının nefropati ve son dönem böbrek yetmezliği
gelişimi üzerine etkisi belirsizdir. Tip 2 diyabetik hastalarda artmış yaş, artan diyabet süresi,
albuminüri gelişme riski ile ilişkiliydi (56). Bunun tersine toplum bazlı bir çalışmada 1856
Pima Hintlisinde 20 yaşından önce Tip 2 DM gelişen hastalar son dönem böbrek yetmezliği
(SDBY) ne progresyon gösterme açısından daha riskliydi (57). Tip 1 diyabetik hastalarda
SDBY gelişme riski 5 yaşından önce tanı almış hastalarda çok düşüktür. Yaşın SDBY’ye
ilerlemede ilişkisi belirsizdir (58).
Hipertansiyon, diyabetik hastalarda yaygın bir sorundur Tip 1 diyabette HT insidansı
10 yılda %5, 20 yılda %33, 40 yılda %70’e yükselir. Bu hastalarda HT ve diyabetik renal
9
hastalık arasında yakın bir ilişki vardır. Kan basıncı tipik olarak mikroalbuminüri
başlangıcından üç yıl sonra normalin üstüne çıkar. Mikroalbuminürik hastalarda
hipertansiyon insidansı yaklaşık %15-25 iken, aşikar nefropatili hastalarda %75-85’tir. Tip 2
diyabetik hastalarla yapılan bir çalışmada 3500 yeni tanı almış hastanın zaten hipertansif
olduğu bulunmuş. Bu hastaların yarısında kan basıncındaki artış mikroalbuminüri
başlamadan önce ortaya çıkmıştır. Hipertansiyon ve obezite arasında sıkı bir ilişki vardı ve
hipertansif hastalar KVH için yüksek riskliydiler (59).
Diyabetik nefropati gelişimine ilaveten en az üç faktör, diyabette hipertansiyon
gelişimi ile ilişkilidir. Bunlar; hiperinsülinemi, ekstraselüler sıvı hacminde artış ve arteryel
katılık.
Hiperinsülinemi: Tip 2 DM’de insülin rezistansına ya da insülin uygulanmasına bağlı
hiperinsülinemi, kan basıncını arttırabilir. Bir çalışmada 80 tip 2 diyabetik hastada insüline
başlanmış, kan basıncı ortalama 132/81 mmHg’den 148/89 mmHg’ye yükselmiştir (60). Bu
hipertansif yanıt; her ne kadar bütün çalışmalarda değinilmemişse de eşlik eden kilo alımı
ve insülinin prohipertansif etkisi ile olabilir. Hiperinsülinemi hem diyabetik, hem de
diyabetik olmayan hastalarda obezite ve HT arasındaki ilişkiyi açıklıyabilir. Çünkü insülin
sempatik aktiviteyi arttırır ve renal sodyum retansiyonunu arttırır. Prospektif çalışmalar
nefropati gelişimi ile yüksek sistemik kan basıncı arasındaki ilişkiyi göstermiştir. Hacim
artışı; Sodyum retansiyonu ve hacim genişlemesi hem insülin hem de hiperglisemi
tarafından indüklenebilir (61). Fazla filtre edilen glukoz proksimal tübülde bir sodyum
glukoz kotransporter’ı aracılığıyla geri emilir (orta derecede hiperglisemi olduğu sürece).
Bu da sodyum reabsorbsiyonunda paralel bir artışla sonuçlanır (62). Tuz yüklenmesi kan
basıncını arttırır, bu etki tuz kısıtlaması ile geriye dönebilir.
Diyabette artmış vasküler katılık vardır. Bunun artmış protein glikasyonu ve ileri
evrede ateromatöz hastalığın bir sonucu olarak ortaya çıktığı düşünülmektedir. Arteriyel
esneklikteki azalma hem bozulmuş glukoz toleransı, hem de aşikar diyabette görülür. Bu
durum sistolik kan basıncında artış ve mortalite riski ile ilişkilidir (63).
Glomerüler Filtrasyon Hızı
Beş yıldan kısa süreli diyabeti olan Tip 1 diyabetik hastaların yaklaşık yarısında
artmış GFR vardır. GFR normalin %25-50 üzerindedir. Glomerüler filtrasyonu artmış
olanlar diyabetik renal hastalık için artmış risk altındadır. Bu oran özellikle başlangıç
GFR’si 150 ml/dk üzerinde ise aşikar nefropati için geçerlidir. Bunu aksine daha düşük GFR
10
daha yavaş gidişle ilişkilidir ve mikroalbuminüri gelişme riski daha düşüktür (64).
Prospektif bir çalışmada tip 1 diyabetli ve GFR’si 125 ml/dk’nın üstünde olan hastalarda 8
yılda mikroalbuminüri gelişme riski yaklaşık %50 iken, düşük GFR’si olanlarda bu oran
sadece %5’di. Yani diyabetik olmayanlara benzer orandaydı (65). Tip 1 diyabetiklerde
glomerüler hiperfiltrasyon, glomerüler hipertrofi ve artmış renal boyut ile alakalıdır. Bu
hemodinamik ve yapısal değişiklikler intraglomerüler hipertansiyona ve glomerüler
hipertrofiye bağlı olabilir. İntraglomerüler hipertansiyonun diyabetik nefropati gelişimindeki
potansiyel önemi, HT’nin diyabetik nefropati gelişimindeki önemli bir risk faktörü olmasını
açıklıyabilir. Bu değişiklikleri geriye çevirmeyi hedefleyen tedavi plazma glukoz
konsantrasyonunun hastalığın erken safhasında agresif kontrolü, diyetsel protein kısıtlaması
ve antihipertansif tedavidir (66). Tip 1 ve tip 2 diyabetik hastalarla yapılan çalışmalarda
hiperfiltrasyonun derecesinin tip 1 diyabetiklerde daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bu da
tip 2 diyabetiklerin daha yaşlı olmasına ve aterosklerotik hastalıkların daha fazla olması ile
açıklanmıştır. Aterosklerozun glomerüler filtrasyon ve glomerüler genişlikteki artışı
sınırlandırdığı düşünülebilir. İntraglomerüler basıncın DNp patogenezindeki potansiyel
önemi, sistemik hipertansiyonun diyabetik nefropati gelişiminde neden önemli bir risk
faktörü olduğunu açıklıyabilir (67).
Irk
Diyabetik nefropatinin insidansı ve ciddiyeti Tip 2 diyabeti olan siyahlarda
Kafkasyalılara kıyasla 3-6 kat, artmıştır. Bu genetik olarak ayrı toplumlardaki gözlemler,
diyet, kötü hiperglisemik kontrol, hipertansiyon, ve obesite gibi sosyoekonomik faktörlerin
primer rolünü göstermektedir (68). Siyahlarda artmış hipertansiyon insidansı ve daha düşük
sosyoekonomik durum dışarıda bırakılsa bile halen diyabetik nefropatiye bağlı SDBY
riskinde 4-8 kat artış vardır. Bu sadece tip 2 diyabette ortaya çıkar, tip 1 diyabette görülmez
(69). Öte yandan Pima Hintlilerinin glomerülleri Kafkasyalılardan daha geniştir ve bu
spesifik genetik bir yatkınlık yaratmış olabilir (70).
RENİN ANJİOTENSİN ALDOSTERON SİSTEMİ
Son dönem böbrek yetmezliği; son on yılda giderek artmakta ve yeni vakaların % 30’u
DM, %25’i glomerülonefrit, %13’ü hipertansif hastalardan oluşmaktadır. Bu hastaların
çoğunda SDBY’nden yıllarca önce renal işlevlerde progressiv bir düşüş izlenir. Hipertansiyon
varlığı ve proteinürinin derecesi bu progresyonun en önemli belirleyicisidir ve eldeki veriler
11
anjiotensin II’nin (Ang II) hem HT, hem proteinüri kontrolünde anahtar rolünü
göstermektedir.
Renin-Anjiyotensin Sistemi
Renin-anjiyotensin sistemi vücuttaki sıvı ve tuz dengesinde ve vasküler tonus
kontrolündeki rolü nedeni ile HT patogenezinde kilit rol oynamaktadır (71). Afferent
arterioldeki basınç değişiklikleri ve tuz konsantrasyonu renin salınımını provake eden en
önemli unsurlardır. Reninin bilinen tek etkisi bir α globulin olan anjiyotensinojeni hidrolitik
olarak katalize ederek anjiyotensin I (Ang I) oluşturmaktır. Anjiyotensin karaciğerden
dolaşıma salınır. Dolaşımdaki Ang I, ACE ile aktif formu olan Ang II’ ye dönüştürülür.
ACE’nin bir diğer işlevi de vazodilatatör bir peptid olan bradikininin yıkılmasıdır. Ang II’nin
güçlü su ve tuz retansiyonu yapıcı etkisi ve periferik vasküler yatakta vazokonstriktif etkisi
vardır. ACE başlıca akciğerlerde bulunur. ACE akciğerler dışında vasküler endotel
hücrelerinde, glomerülusta ve diğer bir takım dokularda eksprese edilir (72,73). Ang II, kan
basıncından bağımsız olarak hücre proliferasyonu ve hipertrofiye yol açar, vasküler düz kas
hücrelerinde inflamasyona neden olur (74). NF-kB aktivasyonunu ve adezyon molekülü
ekspresyonu artırır (75). Ang II’nin protrombotik etkileri mevcuttur (76,77). Plateletleri aktive
eder ve fibrinolizisi inhibe eder. Hücresel düzeyde insülin reseptörleri ile etkileşime girerek
insülin direncini arttırır (78). Peptid yapılı bir hormon olan Ang II, plazma membranındaki
reseptörlerine bağlanarak etki gösterir. Ang II için, iki tip reseptör tanımlanmıştır. Ang II Tip
I reseptör (AT 1) ve Tip II reseptör (AT 2). AT 1 anjiyotensinin vasokonstriksiyon, Na geri
emilimi, oksidatif stres yapıcı etki, inflamatuar sitokin artışı, Plazminojen aktivatör
inhibitörü-1 (PAI-1) artışı, tromboz, monosit kemoatraktan etki, fibröz doku oluşumu,
endotelyal disfonksiyon ve aldesteron salgılanması gibi etkilerinden sorumludur (79). AT 2
reseptörünün etkisi ise, muhtemelen bradikinin ve NO aracılığıyla AT 1 etkinliğini antagonize
edecek şekilde vazodilatasyona yol açmaktadır.
Günümüzde HT tedavisinde klinik olarak RAAS blokajının yapıldığı iki nokta
vardır. Birincisi ACE inhibisyonu, diğeri de AT 1 reseptör blokajıdır.
ANJİOTENSİN KONVERTİNG ENZİM İNHİBİTÖRLERİ
Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri Ang I’in Ang II’ye enzimatik dönüşünü
bloke ederek etki gösterirler. ACEI’lerinin esas antihipertansif etkisi noradrenalinden 40 kat
daha güçlü bir vazokonstriktör olan Ang II’nin kan ve doku düzeylerinin düşürülmesi
12
şeklindedir. Beyin, kalp, böbrek gibi lokal renin anjiyotensin sistemi de bu ilaçlarla değişen
oranlarda bloke olur (80). ACEI’leri ile Ang II üretimi tamamen durmaz. Bu nedenle reseptör
düzeyinde blokaj daha avantajlı görünmektedir. ACE’nin bir diğer etkisi vazodilatatör etkili
bradikininin yıkılmasıdır. ACEI’ler sayesinde bradikinin düzeyleri artar. Bu da ACEI’lerin
etkisini arttırır (81). Artmış bradikinin ACEI’lerin en sık yan etkisi olan kuru öksürükten de
sorumludur. Anjiyotensin sempatik sinir uçlarından noradrenalin (NA) salınımını stimüle
eder. ACE inhibisyonuyla sempatik sinir uçlarından NA deşarjı da azalır. Böylece
vazodilatasyon sonrası sempatik sinir sisteminde gerçekleşmesi beklenen aktivite de
küntleşmiş olur (82). Kardiyak kontraktilitede ve atım sayısında artışın bu şekilde
engellenmesi daha iyi kan basıncı kontrolü sağlar (83). ACEI’ler endotelin salınmasını da
azaltırlar. ACEI kullanımının endotel disfonksiyonunu düzeltici etkileri olduğu da
bilinmektedir (84). Anjiyotensin blokajı, anjiyotensinin etkisine daha duyarlı olan efferent
arteriyolleri, afferent arteriyollere göre daha fazla dilate ederek intraglomerüler basıncı
düşürürler.Böylece hipertansif ve DNp’de hastalığın gelişimini yavaşlatırlar (85). ACEI’ler
DNp’de proteinüriyi azaltırlar (86). Zenci hipertansifler, muhtemelen düşük renin seviyeleri
nedeni ile, beyaz hipertansiflere göre ACEI’lere daha az yanıt vermektedirler (87).
ANJİOTENSİN II TİP 1 RESEPTÖR BLOKERLERİ
Anjiyotensin reseptör blokerleri Ang II’nin AT1 reseptörüne bağlanmasını
engelleyerek etki gösterir. ACE inhibitörleri ve ARB’ler rasındaki en temel fark ARB’lerin
kinin düzeyini arttırmamasıdır. ARB’lerin renoprotektif etkisi kan basıncı düşürücü
etkisinden bağımsız olarak gerçekleşmektedir. The Reduction of Endpoints in NIDDM with
the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) ve Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial
(IDNT) çalışmalarında diyabetik nefropatili hastalarda ARB’lerin nefropati gelişimini
yavaşlattığı gösterilmiştir (88,89).
HİPERTANSİF NEFROSKLEROZ KLİNİK ÖZELLİKLERİ VE TEDAVİSİ
Nefroskleroz genellikle kronik hipertansiyona bağlı olarak ortaya çıkan bir patolojidir.
Hipertansif nefrosklerozda kan basıncı seviyesinin yanı sıra bireysel faktörlerin de etkili
olduğu bir gerçektir. Örneğin; siyah ırk hastalarda hipertansiyona bağlı böbrek hastalığı riski
diğerlerine oranla 8 kat daha fazladır (90,91). Riskteki bu artış, normal kan basıncı
seviyelerinde bile hala devam edebilir ve kısmen düşük doğum tartısına bağlı olarak da
gelişebilir. Diğer bir faktör de hastanın ırksal özellikler olabilir.
13
Genetik faktörler nefropati gelişiminin yanı sıra HT patogenezinde de önemli
olabilirler (92). Aynı tansiyon düzeylerine sahip, fakat ırksal özellikleri farklı olan kişilerin,
ve bazı böbreklerin hipertansif hasara daha duyarlı olduğunu göstermiştir (93).
Benign nefrosklerozun histolojik özellikleri; vasküler, glomerüler ve tubulointerstisyel
değişiklikler olarak ortaya çıkmaktadır (94).
Vasküler Hastalık
Vasküler hastalık; büyük ve küçük böbrek damarlarının ve glomerüler arteriyollerin
luminal daralmasını ve intimal kalınlaşmasını içermektedir. İki farklı sürecin vasküler
lezyonların gelişimine katkı sağladığı görülmektedir:
•
Vasküler lümen daralmasına yol açan, fibroblastik intimal kalınlaşma ve medial
hipertrofi sonucunda oluşan kronik hipertansiyona verilen hipertrofik tepki (95,96).
Arteriyollere ve kapillere iletilen sistemik basıncın azaltılarak bu tepki uygun hale
getirilebilir (96).
•
Hasar görmüş, daha geçirgen arteriyol duvarında hyalin benzeri materyalin birikmesi
(plazma proteinleri, inaktif C3b, başka kompleman bileşikleri) (96,97).
Hem fokal global hem de fokal segmental sklerozis olarak karşımıza çıkabilir
(95,96,98,99). Global sklerozun, nefron kaybına yol açan iskemik hasarı yansıttığı düşünülür.
Bu, histolojik olarak ya katılaşmış ya da eskimiş olarak kategorize edilebilir. Bu katılaşmış
form, Kafkaslardan çok Afro-Amerikanlarla ilişkilendirilebilir ve Afro-Amerikanlar’da
nefrosklerozun yaygın olarak görülmesine katkı sağlayabilir (98).
Fokal segmental skleroz, nefron kaybına karşı kompansatuvar bir tepki olan
glomerüler büyümeyle ilgilidir. Yine de hipertrofi kombinasyonu ve glomerüller içerisindeki
kapiller damar basınç artışı hemodinamik segmental skleroza yol açabilir (95).
Değişen hemodinamik değerler; kısmen anormal NO metabolizması yüzünden
oluşabilir. Deneysel çalışmalarda yaşa bağlı olarak ciddi glomerüloskleroz görülen hipertansif
farelerde damar içi arjinin (nitrik oksit prekürsörü) glomerüler hasarlarda azalmaya yol
açmıştır (100). Renovasküler hastalık, iskemik nefron kaybını arttırarak ikincil sklerotik
lezyon gelişimini hızlandırabilir (101).
Glomerüler hipertrofinin yanı sıra, insanlar üzerinde gözlemlenen diğer iki durumun da
söz konusu böbrek hastalığında görülen glomerüler hemodinamikler kadar önemli olduğu
saptanmıştır:
14
•
Özellikle tedavi görmeyen ve daha hafif seyirli hipertansif hastalarda, artmış kreatinin
klirensi; artmış plasma kreatinin konsantrasyonu, kan basıncında artış (102) ve
mikroalbuminüri gelişimiyle yakından ilgilidir (103).
•
Siyah ırk hastalarda görülen risk artışının kısmi sebepleri arasında gebelik
dönemindeki kötü beslenme, buna bağlı olarak düşük doğum kilosu, böbrek
gelişiminde bozukluk ve nefron sayısında azalma sayılabilir. Nefron sayısındaki bu
azalma var olan ve daha sonra oluşabilecek glomerüloskleroz, nefronlarda hipetrofiyle
sonuçlanabilir (104,105).
Vasküler ve glomerüler hastalıklar genellikle ciddi interstisyel nefritlerle ilgilidir.
Fakat bu nefritlerin nedenleri hala anlaşılamamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar
renal arter stenozundanın ciddi tubuler atrofiye ve kronik interstisyel nefritlere yol açabilir.
İnterstisyel hastalık kısmen, epitel yüzeyindeki antijenlerdeki iskemik değişiklikleri ile ortaya
çıkan immunolojik bir süreçtir (106).
Klinik Bulgular: Nefroskleroz yaşlanmayla ortaya çıkan fakat kronik hipertansiyonla gelişim
gösteren bir durumdur (90,107). Hipertansif hastalarda beraberinde böbrek hastalığı görülme
sıklığı oldukça düşüktür. Yüksek risk grubuna dahil olan 3 grup vardır:
•
Siyah ırklılar
•
Kan basıncı değerlerinde belirgin yükselme görülen hastalar.
•
Kronik böbrek hastalığı süre gelen hastalar (özellikle diabetik nefropatisi olanlar)
Nefroskleroz hastalarında, uzun süredir devam eden hipertansif bir durumun yanı sıra,
proteinüri, plasma kreatinin konsantrasyonu ve kan üre azotu (BUN) değerlerinde görülen
yükselmeler de söz konusudur. Bu özellikleri taşıyan özellikle siyah ırkta nefrosklerozun
görülme ihtimali çok yüksektir. Örneğin; belirgin proteinürisi olmayan, kronik böbrek
yetmezliği olan 39 siyah hipertansif hastada böbrek biyopsisi gerçekleştirilmiş (108).
Hastaların 38’inde gözlemlenen histolojik değişikliklerin nefrosklerozla uyumlu olduğu
saptanmış. Diğer bir hasta ise fokal glomerüloskleroz için riskli bulunmuş.
Hiperürisemi de son dönemlerde ortaya atılan ve benign nefrosklerozla birlikte
görülebilecek bir durumdur ve vasküler hastalıkla ortaya çıkan renal hipoperfüzyonu
yansıttığı düşünülür (109).
Nefrosklerozda protein atılımı yavaşça yükselir (günde 1g.’dan az). Bu da glomerüler
durumun doğasını yansıtır (95). Bazen de bu değer günde 10g.’a kadar yükselerek daha göze
çarpan bir hal almaktadır (110). Bu gibi durumlarda ise ileri renovasküler hastalık görülme
olasılığı artmaktadır (101).
15
Diyalize yeni başlayan SDBY’li hastalarda en sık böbrek yetmezliği nedenlerinden
biri olarak benign hipertansif nefroskleroz gösterilmesi ilginçtir. Ve sadece esansiyel
hipertansiyonu olan az sayıda hastada benign hipertansif nefroskleroz SDBY’ye ilerler. Üç
önemli çalışmanın bulgularından bu sonuçlar değerlendirilebilir:
*Çoklu risk faktörü deneyi (MRFIT) yedi yıllık süre içerisinde 2.0 mg/dl‘den daha
fazla artarak iki katına çıkan plasma kreatinin konsantrasyonu %0.2 ‘den daha azdı. (94).
*Hipertansiyon tespiti ve takip programı:
Beş yıl içerisinde plasma kreatinin
konsantrasyonu değeri %25’lik artışla 1.3-1.4 seviyelerindeki değer 2.0 mg/dL ‘nin üzerinde
oldu.
*Plazma kreatinin konsantrasyonu değeri 2.0 mg/dL’nin üzerine çıkma ihtimali olan
2125 hastanın raporuna göre bu oran 5 yılda %2’den daha azdı (111). Bunun yanı sıra, bu
hastaların %31’inde başlangıçta proteüniri görülmekteydi. Plasma kreatinin konsantrasyonu
ve diyastolik kan basıncı değerlerindeki değişimlerde de her ikisi arasında herhangi bir
ilişkiye rastlanmadı. Hipertansif hasta sayısının çok olması riskteki en küçük yüzdelik artışın
bile büyük değerlere karşılık gelmesi demektir. İlerleme durumunun yavaş olması risk taşıyan
hastaların incelenmesi için en az 5-7 yıllık süreci gerektirmektedir. Bazı hastalar
hipertansiyonla gelişim gösteren farklı böbrek hastalıklarına sahip olabilmektedir. Fakat bu,
siyah ırk hastalarda ihtimal olamayacak bir durumdur (108). MRFIT çalışması uzun takibe
alınıp gözlemlenen 322 erkek hastanın verileri ilk hipotezle uyuşmaktadır (112). Buna göre,
birincil kan basıncı ile 16 yıllık takipte gözlemlenen böbrek yetmezliği gelişimi arasında
direkt bir ilişki vardır (111). Bu risk en uygun kan basıncı olanlarda (120/80) 1.0’den 1.9’a,
hafif hipertansiyonu olanlarda 3.1’e , orta hipertansiyonu olanlarda 6’ya, ciddi hipertansiyonu
olanlarda 11.2’ye yükseldi. Hafif hipertansiyona sahip hastaların (140-159/90-99) küçük bir
yüzdesinin de risk taşıyabileceğine dair veriler elde edildi.
TANI
Hipertansif nekroskleroz tanısı; böbrek biyopsisi sonucundaki teyitten ziyade
genellikle karakteristik klinik özelliklerden anlaşılır. Söz konusu hastalarda uzun süreli
hipertansif şikayetlerin yanı sıra buna eşlik eden retinopati, sol ventriküler hipertrofi, normal
idrar sedimenti, küçük böbrek, eğer geçmişe dair bir bilgi mümkünse artan proteüniriyle
birlikte gelişim gösteren böbrek yetersizliğinin de olduğu görülür (91, 108, 113).
Tanısal açıdan en önemli olan, hipertansiyonun ya proteinüriye ya da böbrek
yetersizliği gelişimine öncülük etmesidir ve bunun dışında böbrek hastalığına sebep olan bu
16
kadar açık başka bir sebep yoktur (114). Bir karşılaştırma yaparsak, diğer yaygın sebeplerden
herhangi biri görülen hastalar, örneğin membranöz nefropati veya minimal değişiklik
hastalığında, tipik olarak orta veya şiddetli proteüniri ve ödem ile birliktedir.
Tanı öncesine ait bilgiler eksik ise, nefrosklerozun klinik olarak tanısı, biyopsi sonucu
teyit etmediği sürece doğru olmayabilir (113). Bu, kötü huylu hipertansiyon olmaması
durumunda böbrek yetmezliğinin çok daha az yaygın olduğu siyahi olmayan hastalar için
doğru bir yargıdır (114,115). Diğer bir taraftan, nefrologlar siyahi hastalardaki açıklanamayan
böbrek yetmezliğini hipertansiyona atfetmeye meyillidirler (116).
Hipertansif nefroskleroza benzer bulgularla yaygın olarak gündeme gelen fakat aksi
iddia edilebilir başka bir anlaşmazlık daha vardır (çift taraflı böbrek arter daralmasına bağlı
iskemik böbrek hastalığı) (96). Bu tür hastalar çok ciddi ve inatçı hipertansiyon geçmişine,
akut kan basıncı yükselmesine, bir veya her iki böbrek arterinin tamamen kapanmasına bağlı
olarak böbrek fonksiyonunun ani bozulmasına veya anjiotensinle yürütülen böbrek
perfüzyonunun ACE inhibitörü veya ARB terapisiyle kaldırılmasına meyilli olabilirler.
Tedavi
Kan basıncı kontrolü seviyesi ile böbrek yetmezliğine doğru ilerleme ihtimali
birbiriyle doğrudan alakalıdır. Hızlanmış hipertansiyon nöbetleri de hastalığın gelişimine
katkıda bulunabilir (94). Diğer bir taraftan, diyastolik basıncın 5 yıldan çok 95-100 mmHg
sınırlarında olmasının böbrek için zararlı olduğuna dair az sayıda kanıt olmasına rağmen,
basıncı 90 mmHg altına düşüren etkili hipertansiyon tedavisi devam etmekte olan böbrek
hastalığını engelleyebilir (111).
Yine de bu konuda düşünülecek iki önemli nokta vardır:
*Antihipertansif terapi türünün önemi var mıdır? ( Diğer böbrek hastalığı çeşitlerinde olduğu
gibi ACEI’ler nefroskleroz için de koruyucu mudurlar?)
*Hangi seviyedeki kan basıncı kontrolü maksimum düzeyde böbrek koruması sağlar?
Bu sorulara kesin cevaplar verilememektedir, fakat bazı bilgiler mevcuttur.
Proteinürik kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda böbreğin korunması için
ACEI’leri ve ARB’ler seçilen ilaçlardandır. Nefroskleroz hastalarında koruyucu olup
olmadıkları kontrollü iki çalışmada gözlemlenmiştir (117).
Nefroskleroz olduğu ileri sürülen siyah hastalardaki böbrek korunması durumu kısmen
de olsa AASK’da da (African American Study of Kidney Disease and Hypertension) ele
alındı (118,119). Bu çalışma, uzun süreli HT’den, açıklanamayan yavaş gelişim gösteren
17
böbrek yetmezliğinden ve proteüniriden muzdarip 1094 Afrikalı Amerikan hastayı içerdi.
Yukarıda bahsedildiği gibi siyahlardaki bu durumun, tek hastalık olarak nefrosklerozla
bağdaşan histolojik değişikliklerle alakalı olduğu gösterildi (108). Hastalara 3 ilaçtan biri
dağıtıldı: Ramipril (436 hasta), Metoprolol (441 hasta), Amlodipine (217 hasta) ve iki basınç
değerinden biri hedeflendi: 125/75 veya 140/90 mmHg. İlk sonuç, GFR oranındaki değişim
seviyesiydi. İkincil klinik sonuç ise GFR’de %50 azalma, her bir 1.73m² için 25 ml/dk GFR
düşüşü, böbrek yetmezliği başlangıcı veya ölüm görülen olaydı. Serum kreatinin
konsantrasyonu veya iothalamate kullanılarak yapılan GFR ölçümlerine dayalı deney
sonuçları birbirine benzerlik taşımaktaydı (120).
Ara değerlendirmede ramipril alan hastalarla amlodipine alanlar karşılaştırıldı (118).
Proteüniri olan hastalar üzerinde yapılan inceleme gösterdi ki; GFR kaybı ilk üç aydan sonra
ramipril alan hastalarda çok daha azdır. Devam eden süreçte daha az proteüniriye dair ek
bilgiler elde edilemeyeceği anlaşıldı ve amlodipine çalışmasına son verildi.
Yaklaşık 4 yıl süren çalışmanın sonunda, ortalama kan basıncı değerleri düşük ve
normal kan basıncına sahip olanlar grubunda 128/78 mmHg ve 141/85 mmHg olarak
belirlendi (119,121). GFR değişiminin ortalama değeriyle ikincil kompozitin değeri hedef kan
basıncı değerleri bakımından benzerlik gösterdi. Bu da, hedeflenen düşük kan basıncı
değerinin böbrek yetmezliği gelişimini yavaşlatmada herhangi bir fayda sağlamayacağına dair
bilgi verdi.
Farklı hipertansif ilaçlarla yapılan çalışmalar sonucunda aşağıdaki sonuçlar elde
edilmiştir:
*Metoprolol (riskte azalma %22) ve amlodipine (riskte azalma %38) alanlara kıyasla, ramipril
alanlarda ikincil kompozit risk görülme oranı önemli ölçüde düştü. GFR meyili bakımından
hiçbir ilaç grubunda herhangi bir değişikliğe rastlanmadı. Buna ek olarak, ikincil kompozit
risk oranı amlodipine ve metaprolol alan gruplarda birbirine yakındı. Yine de, bunu müteakip
10 yıllık çalışmada, ne ACE inhibisyonunun ne de yüksek kan basıncını düşürmenin bu tür
hastalarda KVH gelişim oranını etkilemediği görüldü. AASK çalışması sırasında SDBY
gelişmeyen denekler 10 yıl süre ile izlendiler. Katılımcıların %80’inden fazlası ACE
inhibitörüne çalışma bittikten sonra da devam etti. 133/78 mmHg kan basıncı değerine
ulaşılmasına rağmen hastaların çoğunda (%67) GFR’deki düşüş yıllık
her 1.73m2 için
1ml/dk’dan fazlaydı (122). Tüm bu bulgular, proteinürik kronik böbrek hastalığı olan
hastalarda, böbreğin korunması için ACEI’lerinin kullanılması gereken ilk ilaç olmasını
18
öngören, bunun aksi takdirde hızlı gelişim göstereceğinden dolayı hipertansif nefroskleroz
olan siyahi hastalara da uygulanmasını gerektiren genel fikirleri değiştiremedi.
Hipertansiyon hastası siyahların diüretik terapiye olumlu cevap vermesine bağlı olarak,
normal böbrek fonksiyonu olan hastalara da düşük doz thiazide terapi başlangıcında önerildi.
AASK çalışmasında hastaların %60’ından fazlasına herhangi bir diüretik verildi. Albuminüri
böbrek hastalığına dair gelişim gösteren herhangi bir kanıt görülmesi durumunda ise var olan
tedaviye ACEI de eklenmelidir (123).
Hedef kan basıncı; nefroskleroz olduğu öne sürülen hastalarda yüksek kan basıncının
düşürülmesinin herhangi bir fayda sağlamadığına dair bilgiler veren ilk küçük deneyin
sonuçları AASK çalışmasında doğrulanmıştır (124). Yukarıda da belirtildiği gibi, GFR’deki
ortalama düşüş ile klinik bileşik sonuç (GFR’de %50 düşüş, son safha böbrek hastalığı veya
ölüm) normal veya düşük kan basıncına sahip olarak belirlenen hastalar arasında aynıydı
(ortalama 128/78 ve 141/85 mmHg) (119). Yine de yüksek proteinüri ile düşük kan basıncını
destekleyen önemsiz bir eğilim söz konusuydu (123). Bu bulgu, günde en az 2-3 gr
proteinürisi olanlarda düşük kan basıncının yararlı olabileceğine dair sonuçlar elde edilen,
böbrek hastalığında diyet değişikliği deneyiyle tutarlıydı (125).
Bazı
hastalarda
sistemik
kan
basıncı
kontrolüne
rağmen
plasma
kreatinin
konsantrasyonu ve proteinüri seviyeleri yükselmeye devam etti. Bu tür hastaların böbrek
hastalığına neden bu kadar yatkın olduğu da bilinmemektedir (96). Genetik faktörlerin bu
bağlamda önemli rol oynayabileceğini veya hastaların hipertansiyonla şiddetlenen farklı bir
böbrek hastalığına sahip olabilme ihtimalinin olduğunu söylemek mümkündür.
19
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Çalışma Helsinki Deklerasyonu kararlarına, hasta hakları yönetmeliğine ve etik
kurallara uygun olarak planlandı. Çalışma öncesinde Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik
Kurulu onayı alındı (Ek 1).
Çalışmada Diyabet ve Hipertansiyon nedeni ile 1987-2009 yılları arasında Trakya
Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dalı’na bağlı Hipertansiyon ve Diyabet
polikliniği’ne başvuran hastalar retrospektif olarak değerlendirildi. 2110 hipertansif ve 2555
diyabetik hastanın dosya kayıtları incelendi. En az ardışık iki poliklinik kontrolünde GFR,
MİA ve proteinüri tetkiki yapılmış hastaların (88 hasta) dosyaları değerlendirilebilir bulundu.
Çalışmaya hipertansif ve diyabetik olup; proteinüri ve mikroalbüminürisi olan, iki farklı tarih
aralığında mikroalbüminüri, GFR ve proteinüri takibi yapılmış olan hastalar alındı. GFR,
MİA, proteinüri tetkikleri iki poliklinik kontrolünde bakılmamış olanlar ve takip süresi 39 ayı
geçenler çalışmaya alınmadı.
Hastaların yaş, cinsiyet, hipertansiyon yaşı, diyabet yaşı, primer hastalık (diyabet
veya HT), poliklinik takip süresi, ek hastalık varlığı (dislipidemi, malignite, koroner arter
hastalığı), kullandıkları antihipertansif ve antidiyabetik tedaviler, eşlik eden risk faktörleri
(sigara, obezite, VKİ), sistolik ve diyastolik kan basınçları, nabız, nabız basıncı, açlık kan
şekeri (AKŞ), hemoglobin A1c (HbA1c), kolesterol, yüksek molekül ağırlıklı lipoproteinler
(“High density lipoprotein” HDL), düşük molekül ağırlıklı lipoprotein (“Low density
lipoprotein” LDL), trigliserid, hemoglobin, üre, kreatinin, ürik asit, serum sodyum (sNa),
serum potasyum (sK), serum kalsiyum (sCa), serum fosfor (sPO4), insülin, insülin direnci, C
20
reaktif protein (CRP), 24 saatlik idrarda mikroalbüminüri, proteinüri ve GFR ve değerleri
incelendi.
Değerlendirilmeye alınan 88 hastanın 50’si kadın, 38’i erkekti. Proteinüri,
mikroalbüminüri ve hipertansiyona yönelik; 19 hasta ARB, 56 hasta ACEI, 13 kişi diğer grup
antihipertansif ilaç kullanmakta idi.
Değerlendirmeye alınan hastaların tümünde mikroalbüminüri, proteinüri ve GFR
üzerine etkili olan risk faktörleri, demografik özellikler, klinik özellikler arasındaki ilişki,
anlamlılık düzeyleri incelendi.
Hastalar daha sonra, bazal değeri olup; sonrasında ARB veya ACEI tedavisi
başlanan ve bazal değeri olmayıp her iki kontrolde de ARB ve ACEI kullananlar olmak üzere
iki gruba ayrıldı.
Bazal değeri olan grupta ARB grubu ilaç kullananlar 6 kişi, ACEI grubu ilaç
kullananların sayısı 27’di. Bazal değeri olup ARB kullanan hastaların 3 tanesi HT, 3 tanesi
DM idi. ACEI kullananların 8’i HT, 19’u DM’di.
Bazal değeri olmayan grupta 13 hasta ARB, 29 hasta ACEI grubu ilaç
kullanmaktaydı.
Bazal değeri olan grupta ACEI ve ARB’lerin mikroalbüminüri, GFR ve
proteinüri üzerine olan etkisi araştırıldı. İlaç etkileri altı aylık takip süresi sınır kabul edilerek;
erken dönem (ilk altı ay ilaç kullananlar) ve geç dönem (altı ay üzeri ilaç kullananlar) olarak
kendi aralarında karşılaştırıldı. Bazal değeri olmayan grupta da ACEI ve ARB grubu ilaçların,
GFR mikroalbüminüri ve proteinüri üzerine olan etkileri, erken ve geç dönem iki gruba
ayrılarak karşılaştırıldı. Bazal değeri olan grup ve bazal değeri olmayan grupta RAAS
inhibisyonunun GFR, MİA ve proteinüri üzerine etkisi incelendi.
İSTATİSTİKSEL YÖNTEM
Sonuçlar ortalama±Std.Sapma yada sayı (yüzde) olarak ifade edildi. Niceliksel
değerlerin normal dağılıma uygunluğu tek örneklem Kolmogorove Smirnov test ile incelendi.
İki kategoriden oluşan değişkenlerin Proteinüri, GFR ve mikroalmüminüri düzeylerinin
karşılaştırılmasında Mann Whitney U testi kullanıldı. İki kategoriden oluşan değişkenlerin
bazal Proteinüri, GFR ve mikroalbuminüri (MİA) düzeyleri ile kontrol düzeyleri arasındaki
değişim farkının karşılaştırılmasında Kovaryans Analizi (ANCOVA) kullanıldı. Kategorik
verilerin karşılaştırılmasında ki-kare testi kullanıldı. Proteinüri, GFR ve MİA düzeyleri ile
niceliksel değişkenler arasındaki ilişkileri incelemek için Spearman korelasyon analizi
kullanıldı.
21
p<0.05 değeri istatistiksel anlamlılık sınırı olarak kabul edildi. İstatistiksel analizler
için Statistica 7.0 (Seri No: AXF 507C775406FAN2) istatistiksel paket programı kullanıldı.
22
BULGULAR
Tablo 1. Hastaların genel özellikleri
Yaş(yıl)
Cinsiyet
Kadın (n/%)
Erkek (n/%)
HT yaşı,( yıl)
DM yaşı, yıl
Primer hastalık
HT (n/%)
DM (n/%)
Sigara
İçmiyor (n/%)
İçiyor(n/%)
Takip süresi, ay
Ek hastalık
(n=88)
51.5±11.3
Min-Max
22-81
50 (%56,8)
38 (%43.2)
6.5±4.9
6.6±5.7
1-18
1-25
34 (38.6)
54 (%61.4)
64 (%72.7)
24 (%27.3)
13.7±10.0
1-39
Dislipidemi (n)
35
Koroner arter hastalığı (n)
8
SVH (n)
2
ARB kullanan (n/%)
19(%21)
ACEI kullanan (n/%)
56(%63.6)
SKB (mmHg)
139±24.7
80-200
DKB (mmHg)
85.5±13.5
50-115
Nabız basıncı(NB) (mmHg)
57.5±14.1
30-100
Nabız(Nb) (n/dk)
81.4±10.9
60-103
Kilo (kg)
74.3±13.9
46-102
VKİ (kg/m²)
28.8±4.5
20-38
DKB: Diyastolik kan basıncı; SKB: Sistolik kan basıncı; SVH: Serebro vasküler hastalık ; VKİ: Vücut kitle
indeksi; DM: Diyabetes Mellitus; HT: Hipertansiyon.
Yaşları 81 ile 22 arasında değişen hastaların yaş ortalamaları 51.5±11.3 yıl olarak
bulundu. Hastaların ellisi kadın (%56.8), otuzsekizi (%43.2) erkekti. Bilinen hipertansiyon
süreleri 1-18 yıl arasında ve ortalama 6.5±4.9 yıldı. Bilinen tip 2 DM süreleri 1-25 yıl
23
arasında ve ortalama 6.6±5.7 yıldı. Hastaların 34’ünde primer hastalık HT, 54’ünde DM’di.
Hastaların 64’ü (%72.7) sigara içmiyor, 24’ü (%27.3) ise sigara içiyordu. Hastaların takip
süreleri 1 ile 39 ay arasında ve ortalama takip süreleri 13.7±10 ay idi. Hastaların 45 tanesinin
ek hastalığı vardı. Bunların 35’inin (statin kullanan) dislipidemisi, 8’inin koroner arter
hastalığı, 2’sinin SVH’ı (serebro vasküler hastalık) vardı. Hastaların 19’u (%21) ARB
kullanmaktaydı. ACEI kullanan hastaların sayısı 56 (%63.6) idi. SKB değerleri 80-200
mmHg arasında ve ortalama 139±24.7 mmHg idi. DKB değerleri 50-115 mmHg arasında ve
ortalama 85.5±13.5 mmHg idi. Hastaların nabız basıncı 30-100 mmHg arasında ve ortalama
57.5±14.1 mmHg idi. Nabız sayısı 60-103/dk olup, ortalama 81.4±10.9/dk idi.VKİ 20-38
kg/m2 arasında değişen hastaların VKİ ortalamaları 28.8±4.5 kg/m2 idi. Hastaların kilosu 46103 kg arasında değişmekte iken, ortalama tartıları 74.3±13.9 kg idi.
Tablo 2. Hastaların laboratuvar özellikleri
AKŞ (mg/dl)
HbA1c (%)
Total kollesterol (mg/dl)
Trigliserid (mg/dl)
HDL-K (mg/dl)
LDL-K (mg/dl)
Üre (mg/dl)
Kreatinin (mg/dl)
Ürik asit (/dl/mg)
Na (mEq/L)
K (mEq/L)
Ca (mg/dl)
PO4 (mg/dl)
Albumin (gr/dl)
İnsülin (IU/ml)
İnsülin direnci
CRP (mg/dl)
Proteinüri (mg/gün)
Hemoglobin (gr/dl)
GFR (ml/dk)
MİA (mg/gün)
N
72
50
69
72
63
59
61
80
34
62
64
46
44
45
14
9
2
53
49
84
70
ort±sd
134.9±57.5
7.6±2.4
213.2±122.9
139.4±76.6
49±24.2
120.1±37.8
32±14.6
0.9±0.27
5±1.4
139±4.2
4.3±0.5
9.4±0.6
3.7±0.7
4.1±0.5
18±23.1
11.4±11.8
4.5±6.2
240.4±224.6
13.4±1.4
89±35.9
83.4±131.5
Minumum
66
4,9
98
34
10
40
12
0.09
1
128
2.9
8
1.5
2.2
1.1
1.58
0.17
35
10.6
32.2
10.5
Maximum
445
16,6
1150
518
183
196
106
2.3
8
155
5.5
11
5
5.2
90
36.3
9.02
1449
16.4
212
894
AKŞ: Açlık kan şekeri; Ca: Kalsiyum; CRP: C- reaktif protein; Na: Sodyum; K: Potasyum; GFR: Glomerüler
filtrasyon hızı; HbA1c: Hemoglobin A1c; HDL-K: Yüksek dansiteli kolesterol; LDL-K: Düşük dansiteli
kolesterol; K: Potasyum; MİA: Mikroalbuminüri;Na: Sodyum; PO4: Fosfor.
24
Tablo3. Proteinüri, glomerüler filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri ile demografik ve
klinik özellikler arasındaki spearman korelasyon katsayıları ve anlamlılık
düzeyleri
Proteinüri
GFR
MİA
Yaş
rs
p
-0.206
0.139
-0,276
0.011
-0.127
0.299
HT yaşına göre
rs
p
-0.038
0.820
-0.179
0.194
0.082
0.607
DM yaşı
rs
p
-0.088
-0.663
-0.099
0.494
0.213
0.151
Nabız basıncı
rs
p
-0.083
0.575
0.184
0.112
-0.105
0.417
Nabız
rs
p
0.087
0.750
0.064
0.760
0.063
0.799
Kilo
rs
p
-0.066
0.684
0.455
0.001
0.358
0.010
VKİ
rs
p
0.139
0.447
0.355
0.012
0.343
0.035
LDL-K
rs
p
0.012
0.948
-0.052
0.702
-0.238
0.096
Üre
rs
p
-0.016
0.925
-0.249
0.061
0.060
0.696
Kreatinin
rs
p
0.119
0.414
-0.313
0.006
-0.044
0.734
Ürik Asit
rs
p
-0.042
0.844
-0.006
0.972
0.314
0.144
Na
rs
p
-0.153
0.372
0.018
0.890
-0.048
0.749
K
rs
p
-0.271
0.105
0.012
0.929
-0.077
0.601
Ca
rs
p
0.367
0.071
-0.064
0.681
-0.234
0.141
AKŞ: Açlık kan şekeri; Ca: Kalsiyum; CRP: C- reaktif protein; ; GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; HbA1c:
Hemoglobin A1c; HDL-K: Yüksek dansiteli kolesterol; LDL-K: Düşük dansiteli kolesterol; K: Potasyum;
MİA: Mikroalbuminüri;Na: Sodyum; PO4: Fosfor.
25
Tablo 3. (Devamı) Proteinüri, glomerüler filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri ile
demografik ve klinik özellikler arasındaki spearman korelasyon katsayıları ve
anlamlılık düzeyleri
Albümin
İnsülin
İnsülin direnci
Hb
AKŞ
HbA1c
Trigliserid
HDL-K
rs
p
rs
p
rs
p
rs
p
rs
p
rs
p
rs
p
rs
p
Proteinüri
0.105
0.588
0.017
0.966
-0.400
0.600
0.279
0.143
0.086
0.589
0.185
0.376
0.064
0.690
-0.186
0.264
GFR
0.388
0.011
0.011
0.970
-0.544
0.130
-0.057
0.706
0.101
0.405
0.043
0.773
0.119
0.335
0.048
0.713
MİA
0.117
0.505
0.209
0.494
0.800
0.010
-0.368
0.027
-0.126
0.363
-0.070
0.648
-0.139
0.307
-0.246
0.076
AKŞ: Açlık kan şekeri; Ca: Kalsiyum; CRP: C- reaktif protein; ; GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; HbA1c:
Hemoglobin A1c; HDL-K: Yüksek dansiteli kolesterol; LDL-K: Düşük dansiteli kolesterol; K: Potasyum;
MİA: Mikroalbuminüri;Na: Sodyum; PO4: Fosfor.
Tablo 4. Hipertansiyonu olan hastalarda sistolik ve diyastolik kan basıncının proteinüri,
glomerüler filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri arasındaki ilişkinin spearman
korelasyon katsayıları ve anlamlılık düzeyleri
n=34
Proteinüri
GFR
MİA
SKB
rs
p
-0.244
0.250
-0,334
0,061
-0,298
0,190
DKB
rs
p
0,109
0,620
0,481
0,006
-0,121
0,190
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; MİA: Mikroalbuminüri;SKB: Sistolik kan basıncı; DKB:Diyastolik kan
basıncı.
26
Tablo 5. Diyabeti olan hastalarda sistolik ve diyastolik kan basıncının proteinüri,
glomerüler filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri arasındaki ilişkinin spearman
korelasyon katsayıları ve anlamlılık düzeyleri
n=54
Proteinüri
GFR
MİA
SKB
rs
p
0,165
0,486
0,327
0,042
-0,094
0,576
DKB
rs
p
0,206
0,486
0,150
0,362
-0,106
0,527
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; MİA: Mikroalbuminüri;SKB:Sistolik kan basıncı; DKB:Diyastolik kan
basıncı.
Spearman Korelasyon Analizi
Glomerüler filtrasyon hızı ile yaş arasında negatif yönde istatistiksel anlamlı
korelasyon bulundu (r=-0.276 ; p=0.011), buna göre yaş arttıkça GFR azalmaktaydı.
Kilo ile GFR ve MİA arasında pozitif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon saptandı
(GFR için r=0.455; p=0.001 MİA için r=0.358; p=0.010 ), buna göre kilo arttıkça GFR ve
MİA artmaktadır.
Vücut kitle indeksi ile GFR ve MİA arasında pozitif yönde istatistiksel anlamlı
korelasyon saptandı (GFR için r=0.3555; p=0.012, MİA için r=0.343; p=0.035), buna göre
VKİ arttıkça GFR ve MİA artmaktadır.
Üre değeri ile GFR arasında negatif yönde istatistiksel anlamlıya yakın korelasyon
saptandı ( r=-0.249; p=0.061), üre düzeyi arttıkça GFR azalmaktadır.
Kreatinin ile GFR arasında negatif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon saptandı (r=0.313; p=0.006), kreatinin değeri arttıkça GFR azalmaktadır.
Albümin düzeyi ile GFR arasında pozitif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon
saptandı (r=0.388; p=0.011), albümin düzeyi arttıkça GFR artmaktadır.
İnsülin direnci ile MİA arsında pozitif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon saptandı.
(r=0.800; p=0.010), insülin direnci arttıkça MİA artmaktadır.
Hemoglobin değeri ile MİA arsında negatif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon
saptandı (r=-0.368; p=0.027), Hb değeri azaldıkça MİA artmaktadır.
Hipertansif hastalarda glomerüler filtrasyon hızı ile DKB arasında pozitif yönde
istatistiksel anlamlı korelasyon bulundu (r=0.481; p=0.006), buna göre DKB arttıkça GFR de
artmaktadır.
27
Diyabetik hastalarda glomerüler filtrasyon hızı ile SKB arasında pozitif yönde
istatistiksel anlamlı korelasyon bulundu (r=0.327; p=0.042), buna göre DKB arttıkça GFR de
artmaktadır.
Hipertansiyon yaşı, DM yaşı, nabız basıncı, nabız sayısı, AKŞ, HbA1c düzeyi,
Trigliserid düzeyi, HDL-K, LDL-K, Ürik asit, Sodyum, Potasyum, Kalsiyum, İnsülin düzeyi
ile Proteinüri, GFR ve MİA arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptanmadı (p>0.05 tüm
korelasyon katsayıları için).
Tablo 6. Cinsiyete göre mikroalbuminüri, proteinüri ve glomerüler filtrasyon hızı
düzeyleri
Erkek n=38
Kadın n=50
p
267.5±289.9
221.3±166.5
0.698
GFR (ml/dk)
90.3±43.9
88.2±29.4
0.856
MİA (mg/gün)
93.8±168.5
73.6±84.2
0.441
Proteinüri (mg/gün)
Mann Whitney U testi
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; MİA: Mikroalbuminüri
Cinsiyete göre MİA, proteinüri ve GFR düzeylerinin karşılaştırılması Tablo 6’da
gösterildi. Cinsiyete göre MİA, proteinüri ve GFR düzeyleri incelendiğinde erkekler ile
kadınlar arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p>0.05 tüm karşılaştırmalar için).
Tablo 7. Sigaraya göre mikroalbuminüri, proteinüri ve glomerüler filtrasyon hızı
düzeyleri
İçmiyor
İçiyor n=24
P
239.7±200.5
229.9±82.6
0.102
GFR (ml/dk)
85.5±32.7
125.6±36.0
0.725
MİA (mg/gün)
87.6±69.5
128.05±193.9
0.222
Proteinüri (mg/gün)
n=64
Mann Whitney U testi
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; MİA: Mikroalbuminüri
Sigaraya göre MİA, proteinüri ve GFR düzeylerinin karşılaştırılması Tablo 7’de
gösterildi. Sigaraya göre MİA, proteinüri ve GFR düzeyleri incelendiğinde içmeyenler ile
içenler arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p>0.05 tüm karşılaştırmalar için).
28
Tablo 8. Statin kullanıp kullanmamaya göre mikroalbuminüri, proteinüri ve glomerüler
filtrasyon hızı düzeyleri
Statin kullanan
Statin kullanmayan
n=35
n=53
195.3±101.0
267.8±271.8
o.474
GFR (ml/dk)
95.4±41.1
92.4±37.6
0.364
MİA (mg/gün)
62.9±69.5
98.2±172.5
0.948
Proteinüri (mg/gün)
p
Mann Whitney U testi
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; MİA: Mikroalbuminüri
Statin kullanıp kullanılmamasına göre MİA, proteinüri ve GFR düzeylerinin
karşılaştırılması Tablo 8’de gösterildi. Statin kullanımına göre proteinüri, MİA ve GFR
düzeyleri incelendiğinde; statin kullananan ve kullanmayanlar arasında arasında istatistiksel
anlamlı fark saptanmadı (p>0.05 tüm karşılaştırmalar için).
TEDAVİ ÖNCESİ SONRASI KARŞILAŞTIRMALARI
Tablo 9. Bazal değeri olup anjiotensin konverting enzim inhibitörü başlananlarda
tedavi öncesi ve sonrası proteinüri, glomerüler filtrasyon hızı ve
mikroalbuminüri düzeyleri
n=27
Tedavi öncesi
Tedavi sonrası
p
Proteinüri (mg/gün)
162.3±84.6
158.1±85.7
0.722
GFR (ml/dk)
100.6±39.9
96.4±42.2
0.597
107.7±126.09
51.4±61.5
0.046
MİA (mg/gün)
Wilcoxon sign rank test
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı ; MİA: Mikroalbuminüri
Bu grupta 27 hasta mevcuttu.19 DM, 8 HT idi. Ortalama takip süresi 11.2±9.7 ay,
minimum takip süresi 1 ay, maksimum 34 ay idi. Bu hastaların 12’si statin kullanmakta, 9’u
sigara içmekteydi. Bazal değeri olup ACEI başlananlarda tedavi öncesi ve sonrası proteinüri,
GFR ve MİA düzeylerinin karşılaştırılması Tablo 9’da gösterildi. Bazal değeri olup ACEI
başlananlarda tedavi öncesi ve sonrası proteinüri ve GFR düzeyleri karşılaştırıldığında tedavi
öncesi ve sonrası değerlerde istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p>0.05 tüm karşılaştırmalar
29
için). Buna karşılık tedavi öncesi MİA düzeyi tedavi sonrası MİA düzeyinden istatistiksel
anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.046).
Tablo 10. Bazal değeri olup anjiotensin II tip 1 reseptör blokeri başlananlarda tedavi
öncesi ve sonrası proteinüri, glomerüler filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri
düzeyleri
n=6
Tedavi öncesi
Tedavi sonrası
P
373.9±304.3
156.6±109.17
0.225
GFR (ml/dk)
89.9±35.9
106.8±27.3
0.400
MİA (mg/gün)
74.8±35.8
13.4±15.5
0.068
Proteinüri (mg/gün)
Wilcoxon sign rank test
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; MİA: Mikroalbuminüri
Bu grupta 6 hasta vardı. Bunların 3’ü HT, 3’ü DM idi. Ortalama takip süresi 9.3±6.9
ay idi. Minimum takip süresi 3 ay, maksimum takip süresi 19 ay idi. Bu hastaların 1’i sigara
içmekte, 2’si statin kullanmakta idi. Bazal değeri olup ARB başlananlarda tedavi öncesi ve
sonrası proteinüri, GFRve MİA düzeylerinin karşılaştırılması Tablo 10’de gösterildi. Bazal
değeri olup ARB başlananlarda tedavi öncesi ve sonrası proteinüri MİA ve GFR düzeyleri
karşılaştırıldığında tedavi öncesi ve sonrası değerlerde istatistiksel anlamlı fark saptanmadı
(p>0.05 tüm karşılaştırmalar için).
Tablo 11. Bazal değeri olup anjiotensin II tip 1 reseptör blokeri ve anjiotensin
konverting enzim inhibitörü başlananlarda renin anjiyotensin aldesteron
inhibisyonunun proteinüri, glomerüler filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri
düzeylerine etkisi
n=33
Tedavi öncesi
Proteinüri (mg/gün) 229.8±206.2
Tedavi sonrası
p
158,1±93.04
0,363
GFR (ml/dk)
97.4±38.04
99.9±40,1
0.758
MİA (mg/gün)
98.9±114.7
44.9±56.8
0.013
Wilcoxon sign rank test
Bazal değeri olup anjiyotensin II tip I reseptör blokeri ve anjiyotensin konverting
enzim inhibitörü başlananlarda renin anjiyotensin aldesteron inhibisyonunun proteinüri,
glomerüler filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri düzeylerine etkisi tablo 11’de gösterildi. Bazal
değeri olup ACEI veya ARB kullanan hastaların proteinüri, GFR düzeyleri karşılaştırıldığında
30
tedavi öncesi ve sonrası değerlerde istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p>0.05 tüm
karşılaştırmalar için ). Buna karşılık tedavi sonrası MİA düzeyi, tedavi öncesi MİA
düzeyinden istatistiksel anlamlı olarak yüksek bulundu p>0.013).
Tablo 12. Bazal değeri olmayıp, her iki poliklinik kontrolünde de anjiotensin konverting
enzim inhibitörü kullanan hastalarda takip süresince proteinüri, glomerüler
filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri düzeylerindeki değişiklikler
n=29
I. kontrol
II. kontrol
p
Proteinüri (mg/gün)
284.2±327.8
202.6±102.7
0.569
GFR (ml/dk)
90.2±40.07
94.3±28.1
0.400
MİA (mg/gün)
77.9±179.6
65.9±64.4
0.833
Wilcoxon sign rank test
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; MİA: Mikroalbuminüri
Bazal değeri olmayıp ACEI başlananlarda tedavi öncesi ve sonrası proteinüri, GFRve
MİA düzeylerinin karşılaştırılması Tablo 12’de gösterildi. Bazal değeri olmayıp ACEI
başlananlarda tedavi öncesi ve sonrası proteinüri , GFR ve MİA düzeyleri karşılaştırıldığında
tedavi öncesi ve sonrası değerlerde istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p>0.05 tüm
karşılaştırmalar için).
Tablo 13. Bazal değeri olmayıp her iki poliklinik kontrolünde de anjiotensin II tip 1
reseptör blokeri kullanan hastalarda takip süresince proteinüri, glomerüler
filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri düzeylerindeki değişiklikler
n=13
Proteinüri(mg/gün)
GFR (ml/dk)
MİA (mg/gün)
I. kontrol
II. kontrol
p
191.1±153.8
268.8±190.3
0.208
88.9±28.9
83.4±24.9
0.480
102.2±111.5
109.3±149.6
1.000
Wilcoxon sign rank test
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; MİA: Mikroalbuminüri
31
Bazal değeri olmayıp ARB başlananlarda tedavi öncesi ve sonrası proteinüri,
GFRve MİA düzeylerinin karşılaştırılması Tablo 13’te gösterildi. Bazal değeri olmayıp ARB
başlananlarda tedavi öncesi ve sonrası proteinüri , GFR ve MİA düzeyleri karşılaştırıldığında
tedavi öncesi ve sonrası değerlerde istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p>0.05 tüm
karşılaştırmalar için).
Tablo 14 . Bazal değeri olmayıp anjiotensin II tip 1 reseptör blokeri ve anjiotensin
konverting enzim inhibitörü başlananlarda renin anjiyotensin aldesteron
inhibisyonunun proteinüri, glomerüler filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri
düzeylerine etkisi
n=42
I. kontrol
II. kontrol
274.04±283.8
212.9±133.9
GFR (ml/dk)
89.9±36.1
93.1±27.6
0.477
MİA (mg/gün)
84.6±150.9
73.0±96.6
0.645
Proteinüri(mg/gün)
p
0.658
Bazal değeri olmayıp anjiyotensin II tip I reseptör blokeri ve anjiyotensin konverting
enzim inhibitörü başlananlarda renin anjiyotensin aldesteron inhibisyonunun proteinüri,
glomerüler filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri düzeylerine etkisi tablo 14’te gösterildi. Bazal
değeri olmayıp ACEI veya ARB kullanan hastaların proteinüri, MİA, GFR düzeyleri
karşılaştırıldığında tedavi öncesi ve sonrası değerlerde istatistiksel anlamlı fark saptanmadı
(p>0.05 tüm karşılaştırmalar için ).
ERKEN DÖNEM VE GEÇ DÖNEM KARŞILAŞTIRMALARI
Tablo 15. Bazal değeri olmayıp anjiotensin konverting enzim inhibitörü ve anjiotensin
II tip 1 reseptör blokeri tedavisi alan, altı aydan daha önce kontrole gelenler
ile altı aydan sonra kontrole gelenler arasında takip süresince proteinüri,
glomerüler filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri düzeylerindeki değişiklikler
Erken dönem (≤6 ay)
Tedavi
p
Tedavi
Geç dönem (>6 ay)
Tedavi
32
Tedavi
p
öncesi
sonrası
163.7±104.0
141.2±62.1
GFR(ml/dk)
80.2±29.3
MİA(mg/gün)
35.3±16.2
Proteinüri
öncesi
sonrası
1.000
265.5±282.2
231.8±136.2
0.808
88.3±23.6
0.286
85.6±35.6
85.2±31.7
0.882
62.3±40.5
0.015
86.2±157.7
(mg/gün)
72.0±100.2 0.437
Wicoxon sign rank test
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; MİA: Mikroalbuminüri
Bazal değeri olmayıp; ACEI ve ARB kullanan hastaların erken (<6 ay öncesi
kontrole gelenler) ve geç dönem (>6 ay sonra kontrole gelenler) GFR, proteinüri ve MİA
düzeylerindeki değişim farklarının karşılaştırılması Tablo 15’te gösterildi. Proteinüri ve
GFR’de anlamlı fark bulunmadı (p>0.05 tüm karşılaştırmalar için). MİA’da erken dönemde
istatistiksel anlamlı düşüş saptandı (p=0.015).
Tablo 16. Bazal değeri olanlarda anjiotensin konverting enzim inhibitörü ve anjiotensin
II tip 1 reseptör blokeri tedavisi alan, altı aydan daha önce kontrole gelenler
ile altı aydan sonra kontrole gelenlerde proteinüri, glomerüler filtrasyon hızı
ve mikroalbuminüri düzeylerindeki değişiklikler
Erken dönem (≤6 ay)
Tedavi
Tedavi
öncesi
sonrası
Proteinüri 262.2±223.07
p
Geç dönem (>6 ay)
Tedavi öncesi
p
Tedavi
sonrası
129.8±79.8
0.176
212.7±126.5
177.9±112.4
1.000
GFR
87.8±40.7
112.4±50.3
0.041
103.09±36.3
92.6±29.7
0.165
MİA
202.8±183.5
63.2±82.7
0.116
66.1±58.9
39.1±47.5
0.042
Wicoxon sign rank test
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; MİA: Mikroalbuminüri
Bazal değeri olanlarda erken ve geç dönem arasında tedavi öncesi ve sonrası proteinüri
GFR ve MİA düzeyleri değişim farklarının karşılaştırılması Tablo 16’da gösterildi.Bazal
değeri olanlarda erken ve geç dönem arasında tedavi öncesi ve sonrası proteinüri ve MİA
düzeyleri değişim farkları karşılaştırıldığında istatistiksel anlamlı fark bulunmadı (p>0.05 tüm
33
karşılaştırmalar için). GFR incelendiğinde erken dönemde GFR yükselirken geç dönemde
düşmekteydi (p=0,015).
.
34
TARTIŞMA
Retrospektif olarak yaptığımız bu çalışmaya; yaşları 22-81 arasında değişen, 34
hipertansif ve 54 diyabetik, proteinüri ve mikroalbuminürisi olan hasta alındı. Bu hastaların
19 tanesi ARB grubu ilaç, 56 tanesi ACEI kullanmakta idi. Hastalarımızı bazal değeri olanlar
ve bazal değeri olmayanlar olarak iki gruba ayırdık. Hastaların 33 tanesinin ilaç başlanmadan
önce bakılmış bazal GFR, MİA ve proteinüri değerleri mevcuttu. Bu grubu bazal değeri
olanlar olarak değerlendirdik. Geri kalan hastaların 42’si tetkik sırasında ACEI veya ARB
grubu ilaç, 13’ü diğer grup antihipertansif ilaç kullanmakta idi. Bu hastalarımız da bazal
değeri olmayan grubu oluşturdu. Bazal değeri olan grupta; ilaç tedavisi öncesi ve tedavi
sonrası GFR, MİA ve proteinüri değerlerini karşılaştırdık. ARB ve ACEI grubu ilaçların etkisi
ayrı ayrı bakıldı. Sonrasında ACEI ve ARB kullananlar tek bir grup olarak alındı. RAAS
inhibisyonunun proteinüri, MİA ve GFR üzerine etkisi araştırıldı. Bütün hastalarda; AKŞ,
HbA1c, LDL-K, HDL-K, trigliserid, albumin, SKB, DKB, insülin direnci, VKİ, kilo, Hb gibi
MİA ve proteinüri için risk faktörü olan parametrelerle GFR, Proteinüri ve MİA ilişkisi
araştırıldı.
Glomerüler filtrasyon hızı ile yaş arasında negatif yönde istatistiksel anlamlı
korelasyon bulundu , buna göre yaş arttıkça GFR azalmaktaydı. Hastalarımızın yaş ortalaması
51.5±11.3 idi.
Kilo ve VKİ ile GFR ve MİA arasında pozitif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon
saptandı, buna göre VKİ arttıkça GFR ve MİA artmaktadır. VKİ ve GFR ilişkisi, obezite ile
birlikte olabilen insülin direnci, insülin direncinin sodyum ve su tutucu etkisi ve sempatik
aktivite artışı ile HT’e katkısı ve artmış glomerül basıncı ile açıklanabilir. Çalışmaya
35
aldığımız hastalarımızın ortalama VKİ 28.8±8 kg/m²di. Bu sonuç; yüksek VKİ’nin artmış
nefropati
riski
ile
ilişkisini
desteklemektedir.
Albuminüri;
sıklıkla
obezite,
HT,
kardiyovasküler morbidite gibi metabolik sendrom ile birliktedir. İnsülin direncinin MİA
yapma mekanizması endotel disfonksiyonuna bağlanmıştır. Endotel hücreleri relaksasyon ve
kontraksiyon faktörleri salgılar. Bu maddeler vasküler düz kas hücrelerinin tonusunu ayarlar
(126). Fizyolojik şartlarda relaksasyon ve kontraksiyon yapıcı endotelyal faktörler denge
halindedir. Bu denge obezite, DM, HT gibi vasküler end organ hasarı yapan durumlarda
değişir (127). Kısmi endotel hasarı bile, NO biyoyararlanımında düşmeye neden olur. Bu da
arteryel kan basıncı artışına ve mikro ve makroalbuminüri miktarında artışa neden olur.
Diyabetik ratlarda defektif heparan sülfat üretimi gösterilmiştir (128). Hiperglisemi ve RAAS
aktivasyonu makromolekül sentezinde azalmaya neden olarak, albumin ultrafiltrasyonunu
arttırır (129). İnsülin direncinin MİA gelişmesine hem diyabetik olmayanlarda hem de
diyabetiklerde neden olduğu bilinmektedir. İnsülin direncinin MİA ile birlikte olduğu
hipotezi; tip 2 DM’li normoalbuminürik ve mikroalbuminürik hastalarda yapılmış bir
çalışmada incelenmiş (130). Sonuç olarak MİA’sı olanlarda daha fazla insülin direnci olduğu
görülmüş . Normal kan basıncı olan hastalarda da insülin direnci ve MİA birliktelik gösterir.
İnsülin direnci kan basıncına bakılmaksızın MİA ile birliktelik göstermektedir. Buna tezat bir
çalışmada; insülin direnci mikro ve makroalbuminüriklerde benzerdi ve insülin direnci
albuminüri ile korele değildi (131).
Biz de çalışmamızda insülin direnci ile mikroalbuminüri düzeyi arasında istatistiksel
anlamlı pozitif bir ilişki saptadık. İnsülin direnci, endojen salgılanan veya eksojen verilen
insülinin normalden daha az biyolojik yanıt oluşturmasıdır. İnsülin direncinde kas ve yağ
dokusunda insülinle uyarılan glukoz transportu ve metabolizmasında azalmanın yanı sıra
hepatik glukoz üretiminin insülinle baskılanmasında bozulma vardır (132). Obez bireylerde
insülin direnci sık görülmektedir (133). Bununla birlikte normal glukoz toleranslı ve obez
olmayan bireylerde ve esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda da insülin direnci
görülmektedir (134,135). Tip 1 DM’lilerdeki kronik hiperglisemi (glukoz toksisitesi) insülin
direncine yol açabilir (136). Bel-kalça oranının artması insülin direncinin en güçlü göstergesi
kabul edilmiştir (137).
Diyabetik hastalarda yüksek VKİ, artmış kronik böbrek hastalığı riski ile ilişkiliydi.
Diyabetik hastalarda diyet ve kilo kaybı proteinüriyi azaltabilir. Böbrek fonsiyonlarını
iyileştirebilir. Ancak yine de; obezite veya kilo kaybının nefropati riskine katkısı bu
çalışmalarda yeterince irdelenmemiştir (138).
36
Çalışmamızda; albümin düzeyi ile GFR arasında pozitif yönde istatistiksel anlamlı
korelasyon saptadık. Albümin düzeyi azaldıkça, GFR düzeyi de azalmaktadır. Hastalarımızda
Hb değeri ile MİA arasında negatif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon saptadık Albumin
ve GFR arasındaki ilişki inflamatuar sürece bağlanmıştır. Aynı şekilde hemoglobinin MİA
düzeyi arttıkça düşmesi; MİA varlığı ile oluşan inflamasyonu düşündürdü. Mikroalbuminüri;
artmış proinflamatuar sitokin düzeyleri ile birliktedir.
İnflamasyonun varlığı albumin
sentezini baskılamaktadır. İnflamasyon varlığında albumin sentezinin hızlı ve etkin şekilde
baskılandığı bilinmektedir. Birçok çalışmada hipoalbuminemik böbrek yetmezlikli hastalarda
pro-inflamatuar sitokin düzeylerinin ve akut faz protein düzeylerinin yüksek olduğu tespit
edilmiştir. Mikroalbuminüri endotel hasarı nedeni ile inflamatuar bir durumdur. Serum CRP,
TNF-α, serum amiloid A ve interlökin-6 (IL-6) düzeyleri inflamasyonun göstergesi olarak
artar. Bu artmış sitokinlerin kemik iliğini baskılaması sonucu diyabetik hastalarda hafif bir
anemi söz konusudur. Ayrıca erken diyabetik nefropatide, peritubuler fibroblastlarda
oluşabilen hasar, eritropoetin eksikliğine ve filtrasyon kaybından önce anemiye neden olabilir
(139).
Çalışmamızda; HT yaşı, DM yaşı, takip süresi, nabız basıncı, nabız sayısı, AKŞ,
HbA1c düzeyi, Trigliserid düzeyi, HDL-K, LDL-K, Ürik asit, Sodyum, Potasyum, Kalsiyum,
İnsülin düzeyi ile Proteinüri, GFR ve MİA arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptanmadı. Bu
sonuçlar; çalışmanın retrospektif olmasına, kontrolün düzenli olmamasına ve hastaların yaş ve
takip süresi açısından homojen dağılmamasına bağlandı.
Bizim çalışmamızda; HT’u olan 34 hastanın GFR, Proteinüri ve MİA değerlerinin
SKB ve DKB ile ilişkisine bakıldı. HT’u olan hastalarda DKB ile GFR arasında anlamlı
pozitif bir korelasyon saptandı (p=0.006). DM’li 54 hastanın SKB ile GFR arasında
istatistiksel anlamlı korelasyon saptadık (p=0.042). Bu durum sistemik tansiyonun,
intraglomerüler yansıması ve artmış glomerül basıncı ile açıklanabilir (Tablo 4,5). Parving ve
ark. tek başına kan
basıncını özellikle 120/75 mmHg’nin altına düşürmenin, kullanılan
ajandan bağımsız, nefropati ilerleme hızını azalttığını çalışmalarında göstermiş (141).
Cinsiyete göre MİA, proteinüri ve GFR düzeyleri incelendiğinde erkekler ile kadınlar
arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı. Ancak istatistiksel anlamlılık olmasa da erkek
cinste kadın cinse göre MİA ve proteinüri daha yüksekti. (Tablo 4.)
Hastalarımızın 64’ü sigara içmiyor, 24’ü sigara içiyordu. Sigaraya göre MİA,
proteinüri ve GFR düzeyleri incelendiğinde içmeyenler ile içenler arasında istatistiksel
anlamlı fark saptanmadı.
37
Hastalarımızın 35’i statin kullanmakta idi. Sekiz tanesinin geçirilmiş koroner arter
hastalığı öyküsü, ikisinin SVH öyküsü vardı. Statin kullanan ve kullanmayanların MİA,
proteinüri ve GFR değerlerinin karşılaştırılmasında; ilaç kullanan ve kullanmayanlar arasında
istatistiksel anlamlı fark bulunmadı.
Literatürde, bizim yaptığımız gibi iki grup ilacın aynı çalışmada karşılaştırılmasını
yapan çalışmalar pek fazla değildir. Çalışmalar daha çok, ACEI ve ARB’lerin plasebo ile
veya kalsiyum kanal blokerleri, beta blokerler veya diüretiklerle karşılaştırması şeklindedir.
Biz çalışmamıza aldığımız 34 HT ve 54 DM’li hastayı; bazal değeri olanlar ve
olmayanlar olmak üzere iki gruba ayırdık. Bazal değeri olan grubumuzdaki 33 hastanın 27
tanesi ACEI ve 6’sı ARB grubu ilaç kullanmakta idi. . Bunların 19’u DM, 8’i hipertansif idi.
Ortalama takip süresi 11.5±9.7 ay idi.
Bazal değeri olup ACEI başlananlarda tedavi öncesi ve sonrası proteinüri, GFR
düzeyleri karşılaştırıldığında tedavi öncesi ve sonrası değerlerde istatistiksel anlamlı fark
saptanmadı. Buna karşılık tedavi sonrası MİA düzeyi,
tedavi öncesi MİA düzeyinden
istatistiksel anlamlı olarak düşük bulundu(Tablo7).
Nefropatili hastalarda, renal koruma ve proteinürinin geriletilmesiyle ilgili ACEI’lerle
diğer antihipertansiflerin karşılaştırıldığı daha küçük çapta çalışmalarda da olumlu sonuçlar
bildirilmektedir (142). Elli iki böbrek yetmezliği ve proteinürisi olan diyabetik nefropatili
hasta ACEI lisinopril, non-dihidropridin kalsiyum kanal blokeri (verapamil, diltizem) ve beta
bloker (atenolol) gruplarına randomize olarak ayrılmışlar. Altı yıllık izlem sonunda kan
basıncında benzer düşmeler olmasına rağmen aşağıdaki sonuçlar elde edilmiş:
•
Kreatinin klirensindeki yıllık kayıp; lisinoprilde -1.06 mL/dk, kalsiyum kanal
blokerlerinde -1.56 mL/dk, beta blokerde ise (-3.48 mL/dk düzeyinde
gerçekleşmiş.
•
Proteinürideki azalma ise; lisinoprilde 2 gr/gün, kalsiyum kanal blokerlerinde
1.5 gr/gün, atenololde ise 0.4 gr/gün olarak gerçekleşmiş.
Bazal değeri olup ARB kullanmakta olan grubumuzda 6 hasta vardı. Bu hastaların 3’ü
HT, 3’ü DM idi. Ortalama takip süreleri 9.3±6.9 ay idi. Bu grubumuzda MİA’da bazal değere
göre düşme olmasına rağmen, istatistiksel anlamlı değildi. Bu sonuç; hasta sayısının azlığına,
takip süresinin daha kısa olmasına bağlandı.(Tablo 10.). Ancak ortalama 11 ay sonunda
MİA’da ACEI alan grupta belirgin ve anlamlı düşme önemlidir.
38
Bazal değeri olup ACEI ve ARB alan grupları, renin anjiotensin aldesteron
inhibisyonu yapılan tek grup olarak değerlendirdiğimizde (Tablo 11); tedavi sonrası MİA’nin
istatistiksel anlamlı olarak azaldığını saptadık (p=0.013).
İrbesartan diyabetik nefropati çalışmasında (IDNT), 1715 hipertansif diyabetik
nefropatili hasta randomize olarak irbesartan (300 mg/gün), amlodipin (10 mg/gün) ve
plasebo gruplarına ayrılmış (143,144). 2.6 yıl sonra bakıldığında, irbesartan, amlodipin ve
plasebo grubuna göre böbrek yetmezliğine gidişte %23, herhangi bir nedene bağlı ölümlerde
ise %20’lik bir azalma sağladığı gözlenmiştir. Elde edilen bu olumlu etkilerin kan basıncında
sağlanan düşmeden bağımsız olduğu gözlenmiştir (145,146)
RENAAL çalışmasında; 1513 diyabetik nefropatili hasta ACEI hariç, aldıkları
konvansiyonel antihipertansif ilaçlar değiştirilmeden losartan (50-100 mg/gün) ve plasebo
gruplarına ayrılmışlar (88). 3.4 yıl sonra değerlendirildiğinde, losartan grubunda plaseboya
göre son dönem böbrek yetmezliğinde %28’lik bir azalma sağlandığı gözlenmiştir. Yine elde
edilen bu olumlu etki kan basıncındaki düşmeden bağımsız olarak gerçekleşmiş. RENAAL
çalışmasının alt grup analizlerinde; proteinürinin, renal hasarın ilerlemesinde en önemli risk
faktörü olduğu (147), sistolik kan basıncında her 10 mmHg’lik bir artışın son dönem böbrek
yetmezliğine gidişi ve ölümleri %6.7 oranında arttırdığı (148), proteinürideki %50’lik bir
azalmanın kardiyovasküler ölümlerde %18’lik bir azalma sağladığı (149) ve başlangıçta
retinopatinin varlığının böbrekler ve ölüm oranları açısından kötü prognoz göstergesi olduğu
saptanmıştır (150).
Fakat her iki çalışmada (IDNT ve RENAAL); irbesartan ve losartan kullanımıyla elde
edilen renal koruma ve proteinüride gerilemelere karşın, kardiyovasküler olayların ortaya
çıkması ve kardiyovasküler ölümlerde anlamlı bir azalma elde edilememiştir (151,152)
Bazal değeri olmayıp ACEI kullanan grupta ilk kontrol ve ikinci kontrol MİA, GFR ve
proteinüri arasında anlamlı fark saptanmadı. (Tablo 12). Keza bazal değeri olmayıp, her iki
kontrolünde de ARB kullanan hastaların, ilk kontrol ve ikinci kontrol MİA, GFR ve proteinüri
değerlerinde anlamlı fark saptanmadı.(Tablo 13.)
Bazal değeri olmayıp 1. ve 2. kontrollerinde ACEI ve ARB kullanan grupları renin
anjiotensin aldesteron inhibisyonu yapılan tek grup olarak değerlendirdiğimizde de (Tablo
14.) istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı.
Bazal değeri olmayıp; ACEI ve ARB kullanan hastaların erken (altı aydan daha kısa
süreli izlenen) 12 kişi ve geç (altı aydan daha uzun süre izlenen) 30 kişinin sonuçlarına göre,
proteinüri, GFR ve MİA değerleri karşılaştırıdı. (Tablo 15.). Tüm hastaların takip süresi 2-39
39
ay arasında değişmekte, ortalama takip süresi 15.1±10.1 ay idi. Erken dönemde (n=12)
hastalarda MİA’da istatistiksel olarak anlamlı artış mevcuttu. Bu sonucu açıklıyamadık. Geç
dönemde (n=30) ise MİA’da istatistiksel olarak anlamlı olmayan azalma mevcuttu. Bazal
değeri olmayan grupta tedavi başlangıç tarihinin belirsizliği tam ilaç etkinliğini bazal değeri
olanlarda olduğu gibi göstermemiş olabilir. Geç dönem olmasına rağmen ilaç etkinliğinin
anlamlı olmaması bu grup hastaların tedaviye uyumsuzluğu ve ek risk faktörlerine bağlı
olabilir.
Ancak
istatistiksel
anlamlılığı
olmamakla
beraber;
ACEI
ve
ARB’lerin
antiproteinürik etkilerinin 6 aydan sonra başlayacağını söylemek mümkündür.
REIN çalışmasında; ACEI ile tedavinin faydalarının zamana bağlı olduğu, uzun
dönem ACEI tedavisinin hastalığın remisyona girmesine öncülük ettiği gösterilmiş (153).
REIN çalışmasında ramiprille elde edilen faydalı etkiler 36 ay içinde görülmüştür. ACEI
tedavisi ile tip 1 diyabetik nefropatili hastalarda, mikroalbuminüri ve proteinüride azalma ile
renal fonksiyonların korunması ile birliktedir. REIN çalışmasında olduğu gibi, uzun süreli
ACEI tedavisi tip 1 diyabetik hastalarda renal fonksiyonların stabilizasyonunu sağlar. Tip 2
diyabetik nefropatili hastalarda uzun dönem bu antiproteinürik etkinin sağlanamadığı,
proteinürisi azalmış olan hastaların bir kısmında tekrar proteinüride artış görüldüğü
çalışmalarda bildirilmiştir (154-156).
Çalışmamızda; bazal değeri olan hastalarda; altı ay süre ilaç kullananlar (erken dönem)
ile altı aydan fazla (geç dönem) ilaç kullananların MİA, proteinüri ve GFR değişimi incelendi.
(Tablo 16). Bu grubun ortalama takip süresi; 11.5±9.7 ay idi. Biz bazal değeri olup ACEI ve
ARB tedavisi başlanmış hastalarımızda geç dönem MİA’da düşmenin daha belirgin ve
istatistiksel anlamlı olduğunu gördük (p=0.042). Bu da gene RAAS blokajının geç dönem
MİA üzerine etkisinin daha belirgin olduğunu düşündürmektedir.
Diyabet ve hipertansiyon gibi son dönem böbrek yetmezliğinin iki en önemli nedeni
olan patolojilerin böbrek tutulumunu gösteren ilk bulgusu mikroalbüminüri ve devamında
makroproteiürinin ortaya çıkmasıdır. Glomerüler kapiller duvarda, porlar ve bariyere negatif
elektrik yükü veren heparan sülfat proteinüriyi engelleyen iki önemli unsurdur. Bu
nefropatilerin erken dönemlerinde porların çapı genişlemekte ve heparan sülfat yapımının
azalmasına bağlı negatif yük ortadan kalkmakta ve sonuçta proteinüri başlamaktadır. Ayrıca
özellikle diyabetiklerde daha fazla görmeye alışık olduğumuz glomerül içi hidrostatik basınç
artışı yani glomerüler hipertansiyon proteinürinin ortaya çıkması ve sürmesinde önemli rol
oynamaktadır (157,158).
40
Hastalardaki proteinüri sadece bir sonuç olmayıp, renal hasarın ilerlemesi ve
kardiyovasküler hastalıkların ortaya çıkabileceğini göstermesi bakımından önemli bir belirteç
olarak ta kullanılmaktadır. Glomerüllerden süzülen protein proksimal tübül hücreleri
tarafından reabsorbe edilmekte ve bu hücrelerden bir takım inflamatuar sitokinler
salınmaktadır. Sonuçta tübülointerstisyel alana fazla miktarda iltihap hücresi çekilerek
fibrozisle sonuçlanan bir süreç ortaya çıkmakta ve nefropati daha da ilerlemektedir (157,158).
Anjiotensin konverting enzim inhibitörleri ve ARB’ler diğer antihipertansiflerden
farklı olarak, hem sistemik kan basıncını hem de intraglomerüler basıncı düşürerek
proteinüriyi azaltmaktalar ve renal hasarın ilerlemesini yavaşlatmaktadırlar. Bu iki grup ilacın
kardiyovasküler ve renal koruyucu etkileri kan basıncını düşürmekten ziyade bir takım grup
etkilerine bağlanmaktadır. ACEI’ler Ang II üretimini azaltıp, glomerüler efferent arteriolde
vazodilatasyon yaparak intraglomerüler basıncı düşürerek proteinüriyi azaltmaktalar ve
glomerülosklerozu
önlemektedirler.
Ayrıca
efferent
arteriol
dilatasyonu
iskemik
tübülointerstisyel hasarı engelleyerek renal koruma sağlamaktadırlar. ACEI’lerin ARB’lerde
olmayan bir özelliği de, ACEI’ler glomerüler kapiller duvardaki porların çapını daraltarak
proteinüriyi daha da azaltmaktadırlar. Ayrıca ACEI’ler vücuttaki en potent vazodilatör madde
olan bradikinin yıkımını engellemektedirler ve böylece efferent arteriol daha fazla dilate
olarak intraglomerüler basınç daha da düşmektedir (159,160).
Anjiotensin II’nin dört tip reseptöründen bahsedilmektedir. Tip 1’in efferent
arteriolde, tip 2’nin ise afferent arteriolde bulunduğu ileri sürülmektedir. ARB’ler
kullanıldığında efferent arterioldeki tip 1 reseptörler bloke olmakta ve sonuçta intraglomerüler
basınç düşerek proteinüri azalmaktadır. Fakat tip 1 reseptör bloke olunca Ang II üretimi,
üzerindeki negatif inhibisyonun kalkması sonucu, daha da artmaktadır. Artan Ang II afferent
arteriollerdeki tip 2 resptörleri uyararak bu arteriolleri dilate etmekte ve beklentimiz olan
intraglomerüler basınç düşmesi fazla oranda gerçekleşmemektedir. Bu yüzden ARB kullanımı
sonucu, RAAS blokajına bağlı renal fonksiyonlarda kötüleşme ve hiperpotasemi gibi yan
etkiler daha az oranda gerçekleşmektedir (159,160).
Son zamanlarda proteinürinin azaltılması ve renal progresyonun önlenmesi için her
iki grup ilacın kombine kullanımı gündeme gelmiştir. COOPERATE çalışmasında nefropatili
hastalar üç gruba ayrılarak birinci gruba ACEI trandolapril 3 mg/gün ile ARB losartan 100
mg/gün kombine verilirken diğer iki ilaç aynı dozlarda tek tek diğer iki gruba başlanmış.
Kombine grupta proteinüride %76’lık bir azalma sağlanırken, losartan grubunda %44,
trandolapril grubunda ise %42’lik bir azalma elde edilmiş. Benzer olarak kombine tedavi alan
41
grupta hastaların %11’i, diğer gruplarda ise %23’ünde son dönem böbrek yetmezliğinin
geliştiği gözlenmiştir (161).
Çalışma grubumuzun yaklaşık %38’ini hipertansif hastalar oluşturmaktaydı.
Çalışmamızda diyabetikleri ve hipertansifleri ayrı değerlendirmek daha ayrıntılı sonuç
verebilirdi. Diyabetiklerde olduğu gibi, hipertansif nefropatili hastalarda da ACEI ve ARB’ler
diğer antihipertansiflere göre böbreğin korunmasında daha etkili bulunmuşlardır. Afrikalı
Amerikalıların böbrek hastalıkları ve hipertansiyon çalışmasında (AASK) 1094 hasta
ramipril, metoprolol ve amlodipin gruplarına ayrılmışlar ve çalışma sonunda renal
fonksiyonların korunması ve ölümler en az ramipril grubunda saptanmış (162,119).
Sonuç olarak, diyabetik ve hipertansif nefropati günümüzde son dönem böbrek
yetmezliğinin en önemli iki nedenini oluşturmaktadır. Renal hasarın yavaşlatılması için
mikroalbuminüri ve proteinürinin azaltılması ve etkin bir kan basıncı düşüşü sağlanması
gerekmektedir. Bu hastaların büyük bir bölümünde olaya, kardiyovasküler hastalıklar da eşlik
etmektedir. Renin anjiyotensin sistemini bloke eden ilaçlar, yani ACEI ve ARB’ler tip 2 DM
ve hipertansiyonu olan hastalarda mikroalbuminüri gelişimini ve nefropatinin ilerlemesini
önlemek üzere kullanılmalıdır. Sonuçlarımıza göre de seçilecek ajanın ACEI, ardından ARB
olması gerektiğini düşünüyoruz.
42
SONUÇLAR
Retrospektif olarak yaptığımız bu çalışmaya; yaşları 81-22 arasında değişen, 34
hipertansif ve 54 diyabetik, proteinüri ve mikroalbuminürisi olan hasta alındı. Bu hastaların
19 tanesi ARB grubu ilaç, 56 tanesi ACEI kullanmaktaydı. Hastalarımızı bazal değeri olanlar
ve bazal değeri olmayanlar olarak iki gruba ayırdık. Hastaların 33 tanesinin ilaç başlanmadan
önce bakılmış bazal GFR, MİA ve proteinüri tetkikleri mevcuttu. Bu grubu bazal değeri
olanlar olarak değerlendirdik. 55 hasta tetkik sırasında ACEI veya ARB grubu ilaç
kullanmaktaydı. Bu hastalarımız da bazal değeri olmayan grubu oluşturdu. Bazal değeri olan
grupta; ilaç tedavisi öncesi ve tedavi sonrası GFR, MİA ve proteinüri değerlerini
karşılaştırdık. Bütün hastalarda; AKŞ, HbA1c, LDL, HDL, trigliserid, albumin, sistolik kan
basıncı,diyastolik kan basıncı, insülin direnci, VKİ, kilo, Hb gibi MİA ve proteinüri için risk
faktörü olan parametrelerle GFR, proteinüri ve GFR ilişkisi araştırıldı.
1. GFR ile yaş arasında negatif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon bulundu , buna
göre yaş arttıkça GFR azalmaktaydı.
2. Diyabetik hastalarda (n=64) GFR ile SKB arasında, hipertansif hastalarda ise
(n=34) DKB ile GFR arasında pozitif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon bulundu, buna
göre GFR arttıkça sistolik kan basıncı ve diyastolik kan basıncıda artmaktaydı. Bu da
nefropati oluşumu ile hipertansiyon arasındaki ilişkiyi göstermektedir.
3.
Kilo ve VKİ ile GFR ve MİA arasında pozitif yönde istatistiksel anlamlı
korelasyon saptandı, buna göre kilo ve VKİ arttıkça GFR ve MİA artmaktadır. Çalışmaya
aldığımız hastalarımızın ortalama VKİ 28.8±4.5 ortalama tartısı 74.3±13.9’du. Bu sonuç;
yüksek VKİ ve tartının artmış nefropati riski ile ilişkisini desteklemektedir.
43
4. Albümin düzeyi ile GFR arasında pozitif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon
saptandı. Albümin düzeyi arttıkça GFR artmaktadır. Hastalarımızda Hb değeri ile MİA
arasında negatif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon saptadık. Böbrek yetmezlikli hastalarda
artmış proinflamatuar sitokin düzeyleri söz konusudur. Metabolik asidoz varlığı, protein
alımının kısıtlanması, inflamasyonun varlığı albumin sentezini baskılamaktadır. Böbrek
yetmezliği kronik inflamatuar bir durumdur. Albumin ve GFR arasındaki ilişki inflamatuar
sürece bağlanmıştır. Aynı şekilde hemoglobinin MİA düzeyi arttıkça düşmesi; MİA varlığı ile
oluşan inflamasyonu düşündürdü.
5.
İnsülin direnci ile MİA arsında pozitif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon
saptandı, bu sonuç artmış insülin direnci ile MİA oluşumu arasındaki ilişkiyi destekledi.
6.
Hipertansiyon yaşı, DM yaşı, nabız basıncı, nabız sayısı, AKŞ, HbA1c düzeyi,
Trigliserid düzeyi, HDL, LDL, ürik asit, sodyum, potasyum, kalsiyum, insülin düzeyi ile
proteinüri, GFR ve MİA arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptanmadı. Bu sonuçlar;
çalışmanın retrospektif olmasına, kontrolün düzenli olmamasına ve hastaların yaş ve takip
süresi açısından homojen dağılmamasına bağlandı.
7. Cinsiyete göre MİA, proteinüri ve GFR düzeylerinin karşılaştırılmasında; cinsiyete
göre MİA, proteinüri ve GFR düzeyleri incelendiğinde erkekler ile kadınlar arasında
istatistiksel anlamlı fark saptanmadı.
8. Hastalarımızın 64’ü sigara içmiyor, 24’ü sigara içiyordu. Sigaraya göre MİA,
proteinüri ve GFR düzeyleri incelendiğinde içmeyenler ile içenler arasında istatistiksel
anlamlı fark saptanmadı .
9. Hastalarımızın 45 tanesi statin kullanmakta idi. Sekizinin geçirilmiş koroner arter
hastalığı öyküsü vardı. Ek hastalığa göre proteinüri, MİA ve GFR düzeyleri incelendiğinde ek
hastalığı olmayanlar ile olanlar arasında MİA, GFR ve proteinüri düzeyi arasında anlamlı fark
bulunmadı.
10. Bazal değeri olup ACEI başlanan 27 hastamız vardı. Bunların 19’u DM, 8’i
hipertansifti. Bazal değeri olup ACEI başlananlarda tedavi öncesi ve sonrası proteinüri, GFR
düzeyleri karşılaştırıldığında tedavi öncesi ve sonrası değerlerde istatistiksel anlamlı fark
saptanmadı. Buna karşılık tedavi sonrası MİA düzeyi tedavi öncesi MİA düzeyinden
istatistiksel anlamlı olarak düşük bulundu.
11. Bazal değeri olup ARB başlananlarda tedavi öncesi ve sonrası proteinüri MİA ve
GFR düzeyleri karşılaştırıldığında, tedavi öncesi ve sonrası değerlerde istatistiksel olarak
44
anlamlı olmamakla birlikte düşme mevcuttu. Ancak bu düşüş ACEI’ndeki kadar belirgin
değildi.
12. Bazal değeri olup ACEI ve ARB başlananlarda RAAS inhibisyonunun proteinüri,
MİA ve GFR üzerine etkisi invelendiğinde; RAAS inhibisyonu sonrası MİA’da istatistiksel
anlamlı azalma olduğu görüldü (p=0.013).
13. Bazal değeri olup ACEI ve ARB kullanan hastalarda, erken (>6 ay) ve geç (>6
ay) dönem ilaç etkisi incelendiğinde; geç dönem RAAS inhibisyonu etkisinin MİA’da
istatistiksel anlamlı düşme sağladığını gördük (p=0.042).
45
ÖZET
Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin, Anjiotensin reseptör antagonistleri ve
non-dihidropiridin kalsiyum kanal antagonistlerinin mikroalbuminüriyi gerilettiği farklı
çalışmalarda ileri sürülmektedir. Biz çalışmamızda Diyabetik nefropati ve hipertansif
nefroskleroza bağlı proteinürisi olan hastalarda, Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri
ve
Anjiotensin
reseptör
antagonistlerinin
proteinürinin
geriletilmesi
ve
böbrek
fonksiyonlarının korunması üzerine olan etkilerini inceledik.
Çalışmamızda diyabet ve hipertansiyon nedeni ile 1987-2009 tarihleri arasında
Endokrinoloji polikliniğimize başvuran hipertansif ve diyabetik hasta dosyaları retrospektif
olarak tarandı. Mikroalbuminürisi ve proteinürisi olan 88 hasta değerlendirmeye alındı.
Hastalar bazal değeri olanlar ve olmayanlar olarak iki gruba ayrıldı. Verilerimizin
değerlendirlmesi sonucunda; diyastolik kan basıncı ve sistolik kan basıncı arttıkça glomerül
filtrasyon hızınn de arttığı görüldü. Vücut kitle indeksi arttıkça mikroalbuminüri de
artmaktaydı. Bazal değeri olan grupta Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri
başlananlarda mikroalbuminüri anlamlı olarak düşük bulundu. Bazal değeri olan grubumuzu;
renin anjiotensin aldesteron inhibisyonu yapılan tek grup olarak aldığımızda (n=33); tedavi
sonrası mikroalbuminürinin anlamlı düzeyde azaldığını gördük. Sonuç olarak bu retrospektif
çalışmada, ACEI ve ARB tedavisiyle proteinürinin gerilediğini ve bu gerilemenin ACEI
grubunda daha belirgin olduğunu gözlemledik.
Renin anjiyotensin sistemini bloke eden ilaçlar, yani ACEI ve ARB’ler tip 2
DM ve hipertansiyonu olan hastalarda mikroalbuminüri gelişimini ve nefropatinin
ilerlemesini önlemek üzere kullanılmalıdır. Sonuçlarımıza göre de seçilecek ilk ajanın
ACEI, ardından ARB olması gerektiğini düşünüyoruz.
46
Anahtar kelimeler: Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, Anjiotensin reseptör
antagonistleri, mikroalbumimüri.
47
RETROSPECTIVE EVALUATION OF THE EFFECTS OF VARIOUS
ANTIHYPERTENSIVES ON MICROALBUMINURIA AT DIBETIC
ESSENTIAL HYPERTENSIVE AND MICROALBUMINURIC
PATIENTS
SUMMARY
It has been suggested in various trials that angıotensin converting enzyme inhibitors,
angiotensin receptor antagonists and nondihydropyridin calcium channel antagonist impede
the progress of microalbuminuria. We evaluated the effects of angıotensin converting enzyme
inhibitors and angiotensin receptor antagonists on renal functions and on impeding the
progress of microalbuminuria in patients whom had diabetic nephropaty and hypertensive
nephrosclerosis.
In our study we examined the case files of patients retrospectively whom had diabetes
or hypertension and had attended our endocrinology policlinics between 1987 and 2009 years.
We icluded 88 patients in our study whom had microalbuminuria and proteinuria values
written in their files. Patients who had their basal datas and the ones whom doesn’t have were
seperated. After analyzing our data we have found that glomerüler fitration rate were
increasing with the increase at systolic blood pressure and diyastolic blood pressure.
Microalbuminuria was increasing with an increase at body mass index. At the patient group
whom basal datas were available, microalbuminuria was found to be significantly lower at the
ones on angiotensin receptor antagonists therapy. As a result in this retrospective study, we
48
have found that proteinuria values are regressing with antihypertensive treatment and this
regression is more prominent at the angıotensin converting enzyme inhibitor group.
We suggest that angıotensin converting enzyme inhibitors should be the first line
therapy in this patient group and in case of having side effects as angioedema,
hyperpotasemia, increase at renal failure and coughing the treatment should be switched to
angiotensin receptor antagonists.
Key words: Angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor
antagonists, microalbuminuria.
49
KAYNAKLAR
1. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Recommendations for Diabetes
and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2007;49:1-179.
2. American Diabetes Association. Position Statement: Nephropathy in Diabetes. Diabetes
Care 2004;27:79-83.
3. Khosla N, Sarafidis PA, Bakris GL. Microalbuminuria. Clin Lab Med 2006;26:635-653.
4. De Zeeuw D, Parving H, Henning R. Microalbuminüria as an early marker for
cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol 2006;17:2100-2105.
5. Giacchetti G, Sechi LA, Rilli S, Carey RM. The renin-angiotensin-aldosterone system,
glucose metabolism and diabetes. TRENDS in Endocrinology and Metabolism 2005;16
No.3:120-6.
6. Andersen S. Relevance of single nephron studies to human glomerular function. Kidney
Int 1994;45:384-9.
7. Price DA, Porter LE, Gordon M, Fisher NDL, De’Oliviera JMF, Laffel LMB, et al. The
paradox of the low renin state in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 1999;10:238291.
8. Stehouwer CD, Gall MA, Twisk JW, Knudsen E, Emeis JJ, Parving HH. Increased
urinary albumin excretion, endothelial dysfunction and chronic low-grade inflammation
in typ 2 Diabetes: Progressive, interrelated and independently associated with risk of
death. Diabetes 2002;51:1157-1165.
9. Tagle R, Acevedo M, Vıdt D. Microalbuminüria; Is it a valid predictor of cardiovascular
risk? Clevelend Clın J of Med 2003;70:3:255-61.
10. 11111.mkkgngjgjıırımm
nnkdkkfofırgothoypojp
nkjgıtjbıgjbjbgbgjhyhjythytojkuojkujk jıjıogkytphluğjş
50
nbfrhg
njugtıhıtoyoupjıu
llkgotrhpğj
11.Tuğrul A. Diyabetik Nefropati. TÜTF Dergisi 2002;19(2):113-121.) .
12.Erek E. Nefroloji. 5. baskı. Diyabetik Nefropati. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi;2005:165-70.
13. Picup, Williams G. Pathogenesis of diabetic nephropathy. In: Picup J, Williams G (Eds).
Textbook of diabetes. 2nd ed. Edinburg:Blackwell science; 1997;.52:1-21.
11. Nishikawa T, Edelstein D, Brownlee M. The missing link: a single unifying mechanism for
diabetic complications. Kidney Int 2000;50:77:26-30.
12. Koloğlu Endokrinoloji Temel ve Klinik. Erdoğan G (Editör) 1.baskı. Ankara:MN Medikal
Nobel Tıp Kiatebevi. 2005;367-83.
13. Suzuki D, Miyata T, Saotome N, Horie K, Inagi R, Yasuda Y et al. Immunohistochemical
evidence for an increased oxidative stres and carbonyl modification of proteins in diabetic
glomerüler lesions. J Am Soc Nephrol 1999;10:822-32.
14. Picard S, Parthasaraty S, Fruebis J, Witztum JL. Aminoguanidine inhibits oxidative
modification of low density lipoprotein and the subsequent increase in uptake by
macrophages scavenger receptors. Proc Natl Acad Sci USA 1991;89:6876-80.
15. Lazorus DF, Shou M, Scheinowitz M, Hodge E, Thirumurti V, Kitsiou AN et al.
Comparative effects of basic fibroblast growth factor on coronary collateral development and
the arterial response to injury. Circulation 1996;94:1074-82.
16. Sueishi K, Yonemitsu Y, Nakagawa K, Kaneda Y, Kumamoto M, Nakashima Y.
Atherosclerozis and angiogenesis. Its pathophysiological significance in humans as well as in
an animal model induced by the gene transfer of vasculer endothelial growth factor. Ann NY
Acad Sci 1997;811:311-24.
17. Ishi H, Jirousek MR, Koya D, Takagi C, Xia P, Clermont A et al. Amelioration of vascular
disfunctions in diabetic rats by an oral PKC ß inhibitor. Science 1996;272:728-31.
18. Kedziora-Kornatowska KZ, Luciak M, Blasczyk J, Pawlak W. Lipid peroxidation and
activities of antioxidant enzymes in erytrocytes of patients with non-insulin dependent
diabetes with or without diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2829-32.
19. Takahashi K, Nammour RM, Fukunaga M, Ebert J, Morrow JD, Roberts LJ et al. Glomerular
actions of a free radical-generated novel prostoglandin F2 α , in the rat: Evidence for
interaction with tromboxane A2 receptors. J Clin Invest 1992;90:136-41.
20. Salahudeen AK, Kanji V, Reckehoff JF, Schmidt AM. Pathogenesis of diabetic nephropathy:
a radical approach. Nephrol Dial Transplant 1997;12:664-8.
21. Gambaro G, Baggio B. Growth factors and the kidney. Crit Rev Lab Clin Med 1998;35:11751.
22. Nakamura T, Fukui M, Ebihara I, Osada S, Nagaoka I, Tomino Y et al. mRNA expression of
growth factors in glomeruli from diabetic rats. Diabetes 1993;42:450-6.
51
23. Del Prete D, Anglani F, Ceol M, D’Angelo A, Forino M, Vianello D et al. Moleculer biology
of diabetic glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 1998;13 suppl 8:20-5.
24. Ziyadeh FN, Hoffman BB, Han DC, Iglesias-De La Cruz MC, Hong SW, Isono M et al.
Long-term prevention of renal insufficiency, excess matrix gene expression, and glomerular
mesangial matrix expansion by treatment with monoclonal antitransforming growth factorbeta antibody in db/db diabetic mice. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:8015-20.
25. National Kidney Foundation K/DOQI Clinical practice guidelines for chronic kidney
disease: evaluation, classification and strafication. Am J Kidney Dis 2002;39:1-266.
26. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev P, Brusegan V et al. Preventing
microalbuminüria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004;351:1941-1951.
27. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, Watts RW et al. Randomised
controlled trial of dual blockade of renin angiotensin system in patients with hipertension,
microalbuminüria, and non-insulin dependent diabetes: the Candesartan and Lisinopril
Microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000;321:1440-1444.
28. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of inhibitors of blood pressure control
on diabetic microvascular complications in patient with hypertension and type 2 diabetes.
Diabetes Care 2000;23:54-64.
29. Casas JP, Chua W, Loukogeorgakis S, Vallance P, Smeeth L, Hingorani AD et al. Effect of
inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal
outcomes:systematic review and metaanalysis. Lancet 2005;366:2026-2033.
30. De Long P, Curhan GC. Screening, monitoring, and treatment of albuminüria. Public
health perspectives. J Am Soc Nephrol 2006;17:2120-2126.
31. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes-2006. Diabetes
Care 2006;29:4-42.
32. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates
for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004;27:1047-53.
33. Basta E, Bakris G. Choices and goals in the treatment of the diabetic hypertansive patient.
Curr Hypertens Rep 2001;3:387-391.
34. Dinnenian SF, Gerstein HC. The association of microalbuminüria and mortality in noninsulin dependent diabetes mellitus: Asystematic overview of the literature. Arch Intern
Med 1997;157:1413-1418.
35. Gerstein HC, Mann JF, Pogue J, Dinneen SF, Halle JP, Hogwerf B et al. Prevalance and
Determinants of MA in high-risk diabetic and non-diabetic patients in the Heart
Outcomes Prevention Evaluation study. Diabetes Care 2000;23:35-9.
36. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Hollman RR. Development and
progression of nephropathy in typ 2 diabetes; the United Kingdom Prospective Diabetes
Study (UKPDS) 64. Kidney Int 2003;63:225-232.
52
37. Keane WF, Eknoyan G. Proteinüria, albuminüria, risk, assessment, detection, elimination
(PARADE) a position paper of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis
1999;33:1004-1010.
38. Jager A, Kostense PJ, Ruhe HG, Heine RJ, Nijpels G, Dekker JM et al.Microalbuminuria
and peripheral arterial disease are independent predictors of cardiovascular and all-cause
mortality, especially among hypertensive subjects: five-year follw-up of the Hoorn Study.
Arterioscleroz Thromb Vasc Biol 1999;19:617-624.
39. Gross JL, de Azevedo MJ, Silverio SP, Canani LH, Friedman R, Leitao CB et al. Diabetic
nephropathy diagnosis, prevention, and treatment. Diabetes Care 2005;28:164-176.
40. Viberti GC, Hill RD, Jarrett RJ, Argyoroulos A, Mahmud U, Keen H. Microalbuminüria
as a predictor af clinical nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet
1982;1:1430-2.
41. Mogensen CE, Christensen CK. Predicting diabetic nephropathy in insulin-dependent
patients. N Engl J Med 1984; 311:89-93.
42. Caramori Ml, Fioretto P, Mauer M. The need for early predictors of diabetic nephropahy
risk: is albumin excretion rate sufficient? Diabetes 2000;49:1399-1408.
43. Bruno G, Merletti F, Biggeri A Bargero G, Prina-Cerai S, Pagano G et al. Progression to
overt nephropathy in type 2 Diabetes. The Casale Monferrato Study. Diabetes Care
2003;26:2150-2155.
44. Spoelstra-de Man AM, Brouver CB, Stehouver CD, Smulders YM. Rapid Progression of
albumin excretion is an independent predictor of cardiyovasculer mortality in ptients
with type 2 diabetes and microalbuminuria. Diabetes Care 2001;24:2097-2101.
45. Yuyun MF, Dinneen SF, Edwards OM, Wood E, Wareham NJ. Absolute level and rate of
change of albuminüria over 1 year indepently predict mortality and cardiyovasculer events
in patients with diabetic nephropathy. Diabet Med 2003;20:277-282.
46. Hillege HL, Fidler V, Diercks GF, van Gilst WH, De Zeeuw D, Van Veldhuisen DJ et al
Urinary albumin excretion predicts cardiovasculer and noncardiyovasculer mortality in
general population. Circulation 2002;106:1777-1782.
47. Knight EL, Kramer HM, Curhan GC. High-normal blood pressure and microalbuminuria. Am
J kidney Dis 2003;41:588-595.
48. Forsblom CM, Groop PH, Tötterman KJ, Sane T, Saloranta C, Groop L. Ekstrand A et al.
Predictors of progression from normoalbuminuria to microalbuminuria in NIDDM. Diabetes
Care 1998;21:1932-1938.
49. Fioretto P, Steffes MW, Brown DM, Mauer SM. An overview of renal pathology in
insulin-dependent diabetes mellitus in relationship to altered glomerüler hemodynamics.
Am J Kidney Dis 1992;20:549-58.
50. Trevisan R, Viberti G. Genetics factors in the development of diabetic nephropathy. J
Lab Clin Med 1995;126:342-9.
53
51. Satko SG, Langefeld CD, Daeihagh P, Bowden DW, Rich SS, Freedman BI.
Nephropathy in siblings of African Americans with overt type 2 diabetic nephropathy.
Am J Kidney Dis 2002;40:489-94.
52. Petterson-Fernholm K, Frojdo S, Fagerudd J, Thomas MJ, Forsblom C, Wessman M et
al. The AT 2 gene may have a gender-specific effect on kidney function and pulse
pressure in type 1 diabetic patients. Kidney Int 2006;69:1880-4.
53. Boright AP, Paterson AD, Mirea L, Bull SB, Mowjoodi A, Scherer SW et al. Genetic
variation at the ACE gene is associated with persistent microalbuminüria and severe
nephropathy in type 1 diabetes: the DCCT/EDIC Genetics Study. Diabetes
2005;54:1238-44.
54. Tapp RJ, Shaw JE, Zimmet PZ, Balkau B, Chadban SJ, Tonkin AM et al. Albuminüria
is evident in the early stages of diabetes onset: results from the Australian Diabetes,
Obesity and Lifestyle Study(ausDiab). Am J Kidney Dis 2004;44:792-8.
55. Pavkov M, Bennett PH, Knowler WC, Krakoff J, Sievers ML, Nelson RG et al. Effect of
youth-onset type 2 diabetes mellitus on incidence of end-stage renal disease and
mortality in young and middle aged Pima Indians. JAMA 2006;296;421-6.
56. Stevenson M, Nyström L, Schön S, Dahlguist G. Age at onset of chilhood-onset type 1
diabetes and the development of end-stage renal disease: a nationwide population-based
study. Diabetes Care 2006;29:538-42.
57. Hypertension in Diabetes Study (HDS). 1. Prevalance of hypertension in newly
presenting type 2 diabetic patients and the association with risk factors for
cardiovasculer and diabetic complications. J hypertens 1993;11:309-17.
58. Randeere HA, Omar HA, Motala AA, Seedat MA. Effects of insulin therapy on blood
pressure in NIDDM patients with secondary failure. Diabetes Care 1992;15:1258-83.
59. Epstein M, Sowers JR. Diabetes hypertension and cardiovasculer disease: Hypertension
2001;37:1053-9.
60. Nosadini R, Sambataro M, Thomaseth K, Pacin, G, Cipollina MR, Brocco E et al. Role
of hyperglicemia and insulin resistance in determining sodium retention in non-insulin
dependent diabetes. Kidney Int 1993;44:139-46.
61. Cruickshank K, Riste L, Anderson SG, Wright JS, Dunn G, Gosling RG. Aortic pulse
wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance. An
integrad index of vascular function. Circulation 2002;106:2085-90.
62. Mogensen CE. Prediction of clinical diabetic nephropathy in IDDM patients.
Alternatives to microalbuminuria. Diabetes 1990;39:761-7.
63. Rudberg S, Persson B, Dahlquist G. Increased glomerular filtration rate as a predictor of
diabetic nephropathy. An 8 year prospective study. Kidney Int 1992;41:822-8.
54
64. Tuttle KR, Bruton JL, Perusek MC, Lancaster JL, Kopp DT, DeFronzo RA. Effect of
strict glycemic control on renal hemodynamic response to amino acids and renal
enlargement in insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1991;324:1626-32.
65. Gambara V, Mecca G, Remuzzi G, Bertani T. Heterogeneous nature of renal lesions in
type II diabetes. J Am Soc Nephrol 1993;8:1438-66.
66. Smith Sr, Svetkey Lp, Dennis VW. Racial differences in the incidence and proression of
renal disease. Kidney Int 1991;40:815-22.
67. Brancati FL, Whittle JC, Whelton PK, Seidler AJ, Klag MJ. The exces incidence of
diabetic end stage renal disease among blacks. A population based study of potential
explanatory factors. JAMA 1992;268:3079-84.
68. Schmidt K, Pesce C, Liu Q, Nelson RG, Bennet PH, Karnitschnig H et al.Large
glomerular size in Pima Indians: Lack of change in diabetic nephropathy. J Am Soc
Nephrol 1992;3:229-35.
69. Scherman J, Bridges JP. The macula densa is worth its salt. J Clin Invest 1999;104:10079.
70. Naftilan AJ, Zuo WM, Inglefinger J, Ryan TJ Jr, Pratt RE, Dzau VJ. Localization and
differential regulation of angiotensinogen mRNA expression in vessel wall. J Clin Invest
1991;87:130-11.
71. Dzau VJ. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. Arch
Intern Med 1993;153:937-42.
72. Su EJ, Lombardi DM, Siegal J, Schwartz SM. Angiotensin II induces vascular smooth
muscle cell replication independent of blood pressure. Hypertension 1998;31:133-7.
73. Luft FC. Angiotensin, inflamation, hypertension, and cardiovascular disease. Curr
Hypertens Rep 2001;3:61-7.
74. Nakamura S, Nakamura I, Ma L, vaughen DE, Fogo AB. Plasminogen activator inhibitor1 expression is regulated by the angiotensin type 1 receptor in vivo. Kidney Int
200;58:251-9.
75. Brawn NJ, Agirbaşlı MA, Williams GH, Litcfield WR, Vaughen DE. Effect of the reninangiotensin system on plasma PAI-1. Hypertension 1998;32::965-71.
76. Tomiyama H, Kushiro T, Abeta H, Ishii T, Takahashi A, Furukawa L et al. Kinins
contribute to the improvement of insulin sensitivity during treatment with angiotensin
converting enzyme inhibitor. Hypertension 1994;23:450-5.
77. Goodfriend TL, Elliot ME, Catt KJ. Angiotensin receptors and their antagonists. N Engl J
Med 1996;334:1649-54.
78. Brown NJ, Vaughen DE. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Circulation
1998;97:1411-20.
55
79. Erdos EG, Dedddish PA, Marcic BM. Protentiation of Bradykinin Actions by ACE
Inhibitors. Trends Endocrinol Metab 1999;10:223-9.
80. Lyons D, Roy S, O’Byrne S, Swift CG. ACE Inhibition:postsynaptic adrenergic
sympatholytic action in men. Circulation 1997;96:911-5.
81. Brunner F, Kukovetz WR. Postischemic antiarrhytmic effects of angiotensin-converting
enzyme inhibitors. Role of suppression of endogenous endothelin secretion. Circulation
1996;94:1752-61.
82. Goto K, Fujii K, Onaka U, Abe I, Fujishima M. Angiotensin-converting enzyme inhibitor
prevents agerelated endothelial dysfunction. Hypertension 2000;36:581-7.
83. Mathiesen ER, Hommel E, Hansen HP, Smidt UM, Parving HH. Randomised conrolled
trial of long term efficacy of captopril on preservation of kidney function in normotensive
patiens with insulin dependent diabetes and microalbuminüria. BMJ 1999;319:24-5.
84. Jafar TH, Schmid CH. Landa M, Giatras I, Toto R, Remuzzi G et al. Angiotensinconverting enzyme inhibitors and progression of non diabetic renal disease. A metaanalysis of patien-level data. Ann Intern Med 2001, 135:73-87.
85. Materson BJ, Reda DJ, Cusman WC, Massie BM, Freis ED, Kochar MS et al. Singledrug therapy for hypertansion in men. A comparison of six antihypertensive agents with
placebo. The Department of Veterans Affairs Coopertaive Study Group on Antihypertensive Agents. N Engl J Med 1993;328:914-21.
86. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH et al. Effects
of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and
nephropathy. N Engl J med 2001;345:861-9.
87. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB et al. Renoprotective
effect of the angiotensin receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due
to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-60.
88. Perneger TV, Klag MJ, Feldman HI, Whwlton PK. Projections of hypertension related
renal disease in middle-aged residents of the United States. JAMA 1993;269:1272-7.
89. Toto RB. Hypertensive
2003;64:2331-41.
nephrosklerozis
in
Africans Americans.
Kidney Int
90. Satko SG, Freedman BI, Moosavi S. Genetic factors in end stage renal disease. Kidney
Int Supple 2005;94.46-9.
91. Churchill PC, Churchill MC, Bidani AK, Griffin KA, Picken M, Pravenec M et al.
Genetic susceptibility to hypertension-induced renal damage in the rat. Evidence based in
kidney- specific genome transfer. J Clin Invest 1997;100:1373-82.
92. Freadmen BI, Iskandar SS, Apel RG. The link between hypertension and nephrosclerozis.
Am J Kidney Dis 1995;25:207-21.
93. Harvey JM, Howie AJ, Lee SJ, Newbold KM, Adu D, Michael J et al. Renal biopsy
findings in hypertensive patients with proteinuria. Lancet 1992;340:1435-6.
56
94. Zuchelli P, Zuccala A. Primary hypertension-how does it cause renal failure? Nephrol
Dial Transplant 1994;9:223-5.
95. Gamble CN. The pathogenesis of hyaline arteriosclerozis. Am J Pathol 1986;122:410-20.
96. Marcantoni C, Ma LJ, Fedrspiel C, Fogo AB. Hypertensive nephrosclerozis in African
Americans versus caucasians. Kidney Int 2002;62:172-80.
97. Kincaid-Smith, P. Hypotesis: Obesity and the insulin resistance syndrom play a major
role in end stage renal failure attributed to hypertension and labelled hypertensive
nephrosclerozis. J Hypertens 2004;22:1051-5.
98. Ono H, Ono Y, Frohlich ED. L Arginin reverses severe nephrosclerozis in aged
spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 1999;17:121-8.
99. Thadhani R, Pascual M, Nickeleit V, Tolkoff Rubin N, Colvin R. Preliminary description
of focal segmental glomerülosclerozis in patients with renovasculer disease. Lancet
1996;347-231.
100.Schmieder RE, Veelken R, Gatzka CD, Ruddel H. Predictors for hypertensive
nephropathy: results of a 6 year follow up study essential hypertension. J hypertens
1995;13:357-65.
101.Palatini P, Mormino P, Dorigatti F, Santonastaso M, Mos L, De Toni R et al. Glomerüler
hyperfiltration predicts the development of microalbuminüria in stage I hypertension: The
HARVEST. Kidney Int 2006;70:578-84.
102.Lopes AA, Port FK. The low birth weight hypotesis as a plausible explanation for
black/white differences in hypertension non-insulin dependent diabetes and end-stage
renal disease. Am J Kidney Dis 1995;25:350-6.
103.Regina S, Lucas R, Miraglia SM, Zaladek Gil F, Machado Coimbra T. İntrauterine food
restriction as a determinant of
nephrosclerozis. Am j kidney Dis 2001;37:467-76.
104.Truong LD, Farhod A, Tasby J, Gillum D. Experimental chronic renal ischemia:
Morphologic and immunologic studies. Kidney Int 1992;41:1676-89.
105.Lindeman RD, Tobin JD, Shock NW. Assosication between blood pressure and rate of
decline in renal function with age. Kidney Int 1984;26:861-8.
106.Fogo A, Breyer JA, Smith MC, Clevelend WH, Agodoa L, Kirk KA, Glassock R.
Accuracy of the diagnosis of hypertensive nephrosclerozis in African americans: A report
from the African American Study of kidney Disease(AASK) Trial. Kidney Int
1997;51:244-52.
57
107.Messerli FH Frohlich ED, Dreslinki GR. Serum uric acid in essential hypertension: An
indicator of renal vasculer involvement. Ann İntern Med 1980;93:817-21.
108.Mujais SK, Emmanouel DS, Kasinath BS, Spargo BH. Marked proteinüria in
hypertensive nephrosclerozis. Am J Nephrol 1985;5:190-5.
109.Madhavan S, Stockwell D, Cohen H, Alderman MH: renal function during
antihipertensive treatment. Lancet 1995;345:749-51.
110.Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, Neaton JD, Brancati FL, Ford CE et al. Blood
pressure and stage renal disease in men. N Engl J Med 1996;334:13-8.
111.Schlessinger SD, Tankerly MR, Curtis JJ. Clinical documentation of end stage renal
disease due to hypertention. Am J Kidney Dis 1994;23:655-60.
112.Beevers DG, Lip GY,. Does non-malignant essential hypertension cause renal damage? J
Hum Hypertens 1996;10:695-9.
113.Zarif L, Covic A, Iyanger S, Sehgal AR, Sedor JR, Schelling JR. Inaccuracy of clinical
phenotyping parameters for hypertensive nephrosclerosis. Nephrol Dial Transplant
2005;15:1801-7.
114.Perneger TV, Whelton PK, Klag MJ, Rossiter K. Diagnosis of hypertensive end-stage
renal disease: Effect of patients race. Am j epidemiol 1995;141:10-5.
115.Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, Landa M, Maschio G, De Jong PE et al. Progression of
chronic kidney disease: The rol of blood pressure control, proteinüria, and angiotensinconverting enzyme inhibition. Ann Intern Med 2003;139:244.-52.
116. Agodoa LY, Appel L, Bakris GL, Beck G, Bourgoignie J, Briggs JP et al. Effect of
ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis: a randomized
controlled trial. JAMA 2001;285:2719-28.
117.Wright JT Jr, Bakris G, Grene T, Agodoa LY, Appel LJ, Charleston J et al. Effect of
blood perssure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive
kidney disease: results from the AASK Trial. JAMA 2002;288:2421-31.
118.Lewis J, Grene T, Appel L, Contreras G, Douglas J, Lash J et al. A comparison of
iothalamate GFR and serum creatinine based outcomes: acceleration in the rate of GFR
decline in the African american Study of Kidney Disease and Hypertension. J Am Soc
Nephrol 2004; 15:3175119.Wright JT Jr, Agodoa L, Contreras G, Greene T, Douglas JG, Lash J et al. Succesful
blood pressure control in the African American Study of Kidney Disease and
Hypertension. Arch Interne Med 2002; 162:1636-43.
58
120.Appel LJ, Wright JT, Grene T, Kusek JW, Lewis JB, Wang X et al. Long term effects of
renin angiotensin system blocking therapy and a low blood pressure goal on progression
of hypertensive chronic kidney disease in African Americans. Arch Intern Med
2008;168:832-9.
121.K/DOQI Clinical Practice Guidlines on Hypertension and antihypertensive agents in
chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004;43:1-290.
122.Toto RD, Mitchell HC, Smith RD, Lee HC, McIntire D, Pettinger WA. Strict blood
pressure control and progression of renal disease in hypertensive nephrosclerosis. Kidney
Int 1995;48:851.
123.Klahr S, Levey AS, Beck GJ, Caggiula AW, Hunsicker L, Kusek JW et al. The effects of
dietary protein restriction and blood pressure control on the progression of chronic renal
disease. Modification of diet in renal disease Study Group. N Engl J Med 1994;330:87784.
124.Parving HH, Hommel E, Jensen BR, Hansen HP. Long term benefical effect of ACE
inhibition on diabetic nephropathy in normotensive type 1 diabetic patients. Kidney Int
2001;60:228-34.
125.Nadar S, Blann AD, Lip GY. Antihypertensive therapy and endothelial function. Curr
Pharm Des 2004;10:3607-14.
126.Tan KC, Chow WS, Ai VH, Lam KS. Effects of angiotensin II receptor antagonist on
endothelial vasomotor function and urinary albumin excretion in type 2 diabetic patients
with microalbuminüria. Diabetes Metab Res 2002;18:71-76.
127.Adler S. Structure-function relationship associated with extracellular matrix alterationa in
diabetic glomerülopathy. J Am Soc Nephrol 1994;5:1165-1172.
128.Brinkkoetter PT, Holtgrefe S, van der Woude FJ, Yard BA. Angiotensin II type 1
receptor mediated changes in heparan sulfate proteoglycans in human SV40 transformed
podocytes. J am Soc Nephrol 2004;15:33-40.
129.Nielsen S, Schmitz O, Orskov H, Mogensen CE. Similar insulin sensitivity in NIDDM
patients with normo-and microalbuminüri. Diabetes care 1995;18:834-842.
130.Ruggenenti P, remuzzi G. Time to abondan microalbuminüria? Kidney Int 2006;70:12141222.
131.Yenigün M. Her yönüyle Diabetes Mellitus. 2. Bakı. İstanbul: Tayf Ofset; 2001:165-71.
59
132.Fujioka S, Matsuzawa Y, Tokumaga K, Tarui S. Contribution of intra-abdominal fat
accumulation to the impairment of glucose and lipid metabolism in human obesity.
Metabolism 1987;36:54-9.
133.Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R, Giorica MA, Oleggini M, Graziadei L et al.
Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med 1987:317:350-7.
134.Hollenbeck C, Reaven GM. Variations in insulin-stumulated glucose up take in healthy
individuals with normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:1169-73.
135.Rosseti L, Giaccari A, DeFronzo RA. Glucose toxicity. Diabetes Care 1990;13:610-30.
136.Williams KV, Erbey JR, Becker D, Arslanian S, Orchard TJ. Can clinical factors estimate
insulin resistance in type 1 diabetes? Diabetes 2000;49:626-32.
137.Gelber RP, Kurth T, Kausz AT, Manson JE, Buring JE, Levey AS et al. Association
between body mass index and CKD in apparently healthy men. Am J Kidney Dis
2005;46:871-9.
138.Janet B, Mcgill, David SH, Bell AL. Journal of Diabetes and ıts complication
2006;cilt:2sayı:4.
139.Nielsen FS, Rossing P, Gall MA, Smidt UM, Chen JW, Sato A et al. Impact of lisinopril
and atenolol on kidney function in hypertensive NIDDM subjects with diabetic
nephropathy. Diabetes 1994; 43:1108-13.
140.Bakris GL, Copley JB, Vicknair N, Sadler R, Leurgans S et al. Calcium channel blockers
versus other antihypertensive thertherapies on progression of NIDDM associated
nephropathy. Kidney Int 1996; 50:1641-50.
141.Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB et al. Renoprotective
effect of the angiotensis-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due
to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:851-60.
142.Atkins RC, Briganti EM, Lewis JB, Hunsicker LG, Braden G, Champion de crespigny
PJ, et al. Proteinuria reduction and progression to renal failure in patients with type 2
diabetes mellitus and overt nephropathy. Am J Kidney Dis 2005; 45:281-7.
143.Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, Pfeffer MA, Porush JG, Rouleau JL et al. Impact of
achieved blood pressure on cardiovascular outcomes in the irbesartan diabetic
nephropathy trial. J Am Soc Nephrol 2005;16:2170-9.
144.Pohl MA, Blumental S, Cordonnier DJ, De Alvaro F, Deferrari G, Eisner G et al.
Independent and additive impact of blood pressure control and angiotensin II receptor
60
blockade on renal outcomes in the irbesartan diabetic nephropathy trial: clinical
implications and limitations. J Am Soc Nephrol 2005; 16:3027-37.
145.Keane WF, Brenner BM, De Zeeuw D, Grunfeld JP. The risk of developing end-stage
renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy: The RENAAL Study.
Kidney Int 2003; 63:1499-507.
146.Bakris GL, Weir MR, Shanifar S, Zhang Z. Effects of blood pressure level on progression
of diabetic nephropathy: results from the RENAAL study. Arch Intern Med 2003;
163:1555-65.
147.De Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, Keane WF, Zhang Z, Shahinfar S et al.
Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients
with nephropathy. Circulation 2004; 110:921-7.
148.Parving HH, Mogensen CE, Thomas MC,Brenner BM, Cooper ME. Poor prognosis in
proteinuric type 2 diabetic patients with retinopathy: insights from the RENAAL study.
QJM 2005; 98:119-26.
149.Remuzzi G, Ruggenenti P, Perna A, Dimitrov BD, De Zeeuw D, Hille DA et al.
Continuum of renoprotection with losartan at all stages of type 2 diabetic nephropathy: a
post hoc analysis of the RENAAL trial results. J Am Soc Nephrol 2004; 15:3117-25.
150.Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, Pfeffer MA. Cardiovascular Outcomes in the Irbesartan
Diabetic Nephropathy Trial of Patients with Type 2 Diabetes and Overt Nephropathy.
Ann Intern Med 2003; 138:542-9.
151.Ruggenenti P, Perne A, Gherardi G, Gaspari F,Benini R, Remuzzi G. Renal function and
requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long term ramipril:REİN
follow up trial. Gruppo Italiano di Study Epidomiologici in Nefrologia (GISEN). Lancet
1998;352;1252-1256.
152.Ahmad J, Siddiqui MA, Ahmad H. Effective postponement of diabetic nephropathy with
enalapril in normotensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria. Diabetes Care
1997;20:1576-1581.
153.Gaede P, Vedel P, Parving HH, Pederson O. Intensified multifactoriel intervention in
patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria. The Steno type 2
randomised study. Lancet 1999;353.617-622.
154.Nielsen FS, Rossing P, Gall MA, Skott P, Smidt UM, Parving HH. Longterm effect of
lisinopril and atenolol on kidney function in hypertensive NIDDM subjects with diabetic
nephropaty. Diabetes 1997;46:1182-1188-13.
61
155.Barnett AH, Bain SC, Bouter P, Karlberg B, Madsbad S, Jervell J et al. Angiotensinreceptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and
nephropathy. N Engl J Med 2004; 351:1952-61.
156.Wilmer WA, Rovin BH, Hebert CJ, Rao SV, Kumor K, Hebert LA. Management of
glomerüler proteinuria: a commentary. J Am Soc Nephrol. 2003 ;14:3217-32.
157.Locatelli F, Vecchio LD, Pozzoni P. Clinical benefits of slowing the progression of renal
failure. Kidney Int Supp 2005; 99: S152–6
158.Weir MR. Are Drugs That Block the Renin-Angiotensin System Effective and Safe in
Patients With Renal Insufficiency? Am J Hypertens 1999;12:S195–203.
159.Taal MW, Brenner BM. Renoprotective benefits of RAS inhibition:from ACEI to
angiotensin II antagonists. Kidney Int. 2000;57:1803-17.
160.Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura T. Combination
treatment of angiotensin II receptor blocker and angiotensin converting enzyme inhibitor
in non diabetic renal disease (COOPERATE): A randomized controlled trial. Lancet
2003;361:117-24.
161.Agoda LY, Appel L, Bakris GL, Beck G, Bourgiognie J, Briggs JP et al. Effect of
ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis: a randomized
controled trial. JAMA 2001;285:2719-28.
62
EKLER
Ek 1

ADLİ TOKSİKOLOJİ - Dicle Üniversitesi

Doç. Dr. Taner BAŞTÜRK – Şişli Hamidiye Etfal EAH

Bağlı Glikozilasyonun Embriyonik Balb/c Fare

Böbrek Fonksiyon Bozukluklarına Genel Bakış ve Tedavi Yaklaşımları

Romatoid Artrit: Başlangıç safha, bilateral PIF eklemlerde fusifom

BOZOK TIP DERGİSİ - ARALIK Cilt: 4, Sayı: 3

Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA)

Makale PDF - Güncel Gastroenteroloji

BÖBREK NAKLİ Yrd.Doc.Dr M.Veysi BAHADIR

Avrupa Böbrek En İyi Klinik Uygulama Kılavuzu. Böbrek Vericisi ve

Renal Dolaşım - Zirve Üniversitesi

Pediyatrik pulmoner hipertansiyon

Doç. Dr. Mesut SANCAR - Nefrolojide Klinik Eczacının Rolü

Alkalin pil yutulması

Gülen Hatemi - romatolojide son 2 yıl

% 40 Maliyet Düşüşü