Gülen Hatemi - romatolojide son 2 yıl

IL-6 Hedefli Tedaviler
Gülen Hatemi
IL-6 Hedefli Tedaviler
• Tocilizumab
• Sarilumab
• Sirikumab
• Olokizumab
PLAN
• RA
– Randomize kontrollü çalışmalar
• ADACTA, SUMMACT, ACT-RAY, LITHE, RADIATE
– Kısa / uzun dönem etkinlik
– Yapısal hasar
– Yaşam kalitesi
• SpA
• Takayasu / GCA / Behçet
• Amiloidoz
RA’da hem eklemle ilişkili hem de sistemik bulguların
gelişiminde rol oynuyor
• Pannus gelişimi
• Osteoklast aktivasyonu
• Kronik sinovit
Dayer J-M and Choy E. Rheumatology 2010
Schoels, ARD 2014
24. haftada farklı hasta popülasyonlarında tutarlı olarak yüksek
DAS28* remisyon oranları (DAS28 <2.6)
MTX-naif
40
DMARD-IR
Anti-TNF-IR
Tocilizumab 8 mg/kg
monoterapisi (n=286)
Tocilizumab 8 mg/kg
+ DMARD (n=1,406)
Tocilizumab 8 mg/kg
+ MTX (n=170)
MTX monoterapisi (n=284)
Plasebo + DMARD (n=1,010)
Plasebo + MTX (n=158)
Odds oranı: 5.8
(%95 CI 3.3─10.4)
p<0.0001
p=0.0001
Hastalar (%)
34
31
30
30
20
12
10
3
0
AMBITION
BİRLEŞİK ANALİZ:
LITHE + OPTION + TOWARD
2
RADIATE
24. haftada kesin ACR50 ve ACR70 yanıt oranları
MTX-naif
p=0.0023
DMARD-IR
p=0.0002
p<0.0001
40
Hastalar (%)
30
Tocilizumab
8 mg/kg
Kontrol
44
45
35
Anti-TNF-IR
p<0.0001
37
34
p<0.0001
9
p<0.001
29
28
25
19
20
15
15
10
5
0
12
10
2
ACR50
ACR70
AMBITION
ACR50
ACR70
BİRLEŞİK:
LITHE + OPTION + TOWARD
4
1
ACR50
ACR70
RADIATE
Schoels, ARD 2014
ADACTA
Randomize İlaç Tedavisi
MTX kullanamayan
hastalar (n = 326)
8 hafta güvenlilik takibi
TCZ 8 mg/kg IV 4 haftada 1
+ SC Plasebo 2 haftada 1
ADA 40 mg SC 2 haftada 1
+ IV Plasebo 4 haftada 1
1:1 randomizasyon
16+. hafta:
Kurtarma
24 hafta; primer sonlanım
noktası: ΔDAS28
Gabay C, et al. Lancet 2013
• Primer sonlanım
noktası:
– 24. haftada
DAS28’de başlangıca
göre değişiklik
• Sekonder sonlanım
noktaları:
– ACR 20/50/70
– DAS28<3.2 olan
hasta oranı
– DAS28<2.6 olan
hasta oranı
Tocilizumab alan grupta adalimumaba göre:
DAS 28 skorunda anlamlı oranda daha fazla azalma
ACR 20/50/70 değerlerinde anlamlı oranda artış
Adalimumab monoterapisi (n=162)
Tocilizumab monoterapisi (n=163)
24. Haftada ACR yanıt oranları
p=0.0038
7
6
p=0.0002
5
Hastalar (%)
DAS28 ortalama (SS)
8
4
3
2
p=0.0023
1
0
BL
4
8
12
16
20
24
Hafta
Gabay C, et al. Lancet 2013 [ePub ahead of print]
Tocilizumab kolunda adalimumaba göre anlamlı oranda daha
fazla remisyon ve düşük hastalık aktivitesi
tocilizumab (n=163)
p<0.0001
Hastalar (%)
p<0.0001
Gabay C, et al. Lancet 2013 [ePub ahead of print]
Yan etki profili
Adalimumab
(n=162)
Tocilizumab
(n=162)
443
430
En az bir yanetki görülen hastalar
82.7
82.1
Enfeksiyonlar
65.4
69.8
En az 1 enfeksiyon geçiren hastalar
42.0
47.5
21
23
(%)
• Tocilizumab ile
daha fazla
– Nötropeni
Yan Etkiler n
Ciddi Yan Etkiler, n
– Trombopeni
En az 1 ciddi yan etki geçiren
hastalar
9.9
11.7
– Kolesterol
Ciddi enfeksiyonlar
4.3
3.7
En az 1 ciddi enfeksiyon geçiren
hastalar
3.1
3.1
Myocardial infarksiyon/coroner
sendrom
1.2
1.2
Strok
0.6
0.6
Malignansi
0.6
0.6
Hipersensitivite reaksiyonu
0.6
0
düzeyinde
yükselme
– ALT’de
yükselme
Özel incelenen yan etkiler
24 haftalık izlem
Abatacept n=214
Adalimumab n=175
Tocilizumab n=143
Beraberinde MTX:
• Abatacept %51
• Adalimumab %77
• Tocilizumab %36
Clin Rheum 2014 (33):39-47
Tocilizumab monoterapi vs Tocilizumab + MTX
ACT-RAY çalışması
Başlangıç
Hafta 0–24
Kombinasyon
TCZ 8 mg/kg + MTX
N=556
Tarama
MTX-IR
R
Monoterapi
TCZ 8 mg/kg + PBO
Hafta
Infüzyon
Primer sonlanım
noktası
0
4
8
12
16
20
24
DAS28 < 2.6
Dougados M, et al. Ann Rheum Dis 2013; 72:43–50.
ACT-RAY 24 hafta sonuçları
Dougados M, et al. Ann Rheum Dis 2013; 72:43–50.
DAS 28 skorunda 24 hafta boyunca gözlenen değişiklik
TCZ+PBO (n=276)
Ortalama DAS28
TCZ+MTX (n=277)
3.13
2.88
Hafta
TCZ+MTX
TCZ+PBO
n = 277
n = 276
Error bars = standard deviation.
272
272
267
265
269
261
257
257
256
247
255
246
Dougados M, et al. Ann Rheum Dis 2013; 72:43–50.
ACT-RAY 1 yıl sonuçları
Dougados, ARD e-pub ocak 2014
ACT-RAY 1 yıl sonuçları
Dougados, ARD e-pub ocak 2014
İntravenöz vs subkutan tocilizumab
•
•
•
SUMMACTA
– İntravenöz 8 mg/kg
4 haftada bir (n=537)
– Subkutan 162 mg
4 haftada bir(n=558)
24 hafta
Benzer etkinlik ve yan etki profili
Burmester ARD, 2014;73:69-74
Yapısal hasar – radyolojik progresyon
LITHE
Fleischmann R, et alJ Rheumatol 2013;40:113–26.
LITHE
Başlangıca kıyasla ortalama değişiklik
Plasebo + MTX (n=393)
tocilizumab 8 mg/kg + MTX (n=398)
p<0.001
2.5
1.96
2.0
81%
1.5
inhibisyon
p<0.001
1.24
p<0.001
1.0
0.72
0.5
0.0
0.37
n=
294
353
Total Sharp–
Genant skoru
0.22
294
353
Erozyon
skoru
0.15
294
353
Eklem aralığı
daralma skoru
Fleischmann R, et alJ Rheumatol 2013;40:113–26.
104. haftada eklem hasarında progresyon olmayan hastaların
oranı (total SharpGenant skorunda ≤0 değişiklik)
Progresyon gözlenmeyen hastalar (%)
Plasebo + MTX (n=393)*
tocilizumab 8 mg/kg + MTX (n=398)
p<0.0001
100
92
82
83
82
346
291
80
62
60
60
40
20
0
n=
293
311
Başlangıç  104. hafta
335
304
Başlangıç  52. hafta 52. hafta  104. hafta
Fleischmann R, et alJ Rheumatol 2013;40:113–26.
SF-36 Fiziksel komponenti
SF-36 Mental komponenti
Rheumatology 2012
Ağrı
Hastanın
globali
HAQ
Yorgunluk
Strand, Rheumatology 2012
• Orta – ağır RA
• Tocilizumab + DMARD vs placebo + DMARD
• 24 hafta
• 1. haftada:
– DAS28
– RAPID3
– ACR core set
Clin Exp Rheumatol 2013 (33): 358-64
• DAS28 ve CRP’de anlamlı
değişiklik var
• Fiziksel fonksiyonda (HAQ)
anlamlı değişiklik yok
Yazici, Clin Exp Rheumatol 2013 (33): 358-64
• Hastanın global
değerlendirmesi
ve ağrı’da anlamlı
değişiklik
• Doktorun globali,
şiş ve ağrılı eklem
sayısı anlamlı değil
Yazici, Clin Exp Rheumatol 2013 (33): 358-64
• RCT’ların açık uzatma fazlarının
analizi
• N = 3512
• İzlem: 12293 hasta yılı
J Rheumatol 2013(40):768-780
Güvenlilik açısından analiz
• Güvenlilik profili
RCT’lara benziyor
• En sık yan etki
enfeksiyonlar
• Ciddi enfeksiyon
oranı 4.5/100
hasta yılı
Genovese, J Rheumatol 2013(40):768-780
• Enfeksiyonu belirleme ve takip açısından
sedimentasyon hızı ve CRP güvenilir değil
• Procalcitonin güvenilir olabilir
Gaensbauer, The Pediatric Infectious Disease Journal, 2013(32):1039-40
n=204
Ortalama DAS28 skoru
5.14
24. haftada EULAR yanıtı
sağlayan %86;
remisyon %40
Rheumatology 2014(53):76-84
• Başlangıçta pozitif RF daha iyi ACR20 yanıtıyla ilişkili:
OR 1.51 (%95CI 1.21 – 1.9)
Seminars in Arthritis and Rheumatism 2013 (43):9-17
Değerlendirilecek noktalar
(Points to consider)
• Endikasyon (Kanıt düzeyi Ia, Önerinin gücü A)
– En az 1 sDMARD ya da TNF-i’ne yetersiz yanıt ya da intolerans
• Kontrendikasyon (Kanıt düzeyi V, Önerinin gücü D)
– Aktif infeksiyon
• Tedavi öncesi incelemeler (Kanıt düzeyi V, Önerinin gücü D)
– Infeksiyon, malignite, divertikülit sorgusu
– Rutin biyokimya (lipid profili dahil)
– Tbc taraması
– Aşılama ihtiyacının değerlendirilmesi
Smolen JS, Ann Rheum Dis 2013;72:482–492
• Tedavi
– 8 mg/kg I.V infüzyon (1 saat içinde) (Kanıt düzeyi Ia, Önerinin gücü A)
– Bazı yan etkilerde 4 mg/kg dozuna inilebilir
– MTX ya da başka sDMARD ile kombine ya da monoterapi olarak (MTX
kullanımının uygun olmadığı durumlarda) kullanılabilir
– Tedavi yanıtını değerlendirmede standart ölçekler kullanılmalı (Kanıt
düzeyi Ia, Önerinin gücü A)
– 12 haftada ciddi düzelme 24 haftada remisyon hedeflenmeli
• Yan etkiler
–
–
–
–
–
–
İnfüzyon reaksiyonu (%7) – ciddi reaksiyon %0.3- 4mg/kg ile daha fazla
Ciddi infeksiyon plaseboya göre 2 kat fazla
Transaminaz artışı
GIS perforasyonu (özellikle divertikülit hikayesi olan hastalarda)
Nötropeni, trombositopeni
Lipid düzeylerinde artış (lokal kılavuzlara göre tedavi edilmeli)
Smolen JS, Ann Rheum Dis 2013;72:482–492
Spondilartropati
• Klasik olarak SpA’da etkili olmadığı düşünülüyor
• Periferik tutulum üzerine etkili olabilir
• N = 21 (13 aksiyel SpA, 8 periferik SpA)
• BASDAI’de azalma, BASDAI50 yanıtı, ASAS aktivite
skorunda iyileşme gözlenmiyor
• Periferik tutulumlu 4/8 hastada iyi DAS28 yanıtı, 1
EULAR remisyon
• Akut faz yanıtı düşüyor
Lekpa et al. Arthritis Research & Therapy 2012
Dev hücreli arterit / Polimiyaljia romatika
Takayasu arterit
La Revue de Medecine Interne, 2014
PMR n = 9. Eşlik eden GCA n=7
7/9 remisyon; 1/9 kısmi yanıt; 1/9 yanıtsız
Seminars in Arthritis and Rheumatism 2013
•
•
•
•
GCA n=7, TAK n=2, PMR n=1
27 ay izlem (16-60 ay)
Tüm hastalarda klinik ve laboratuar remisyon
1 hasta MI nedeniyle ölüyor, otopside devam eden inflamasyon
Arthritis care and Research 2012
• 4/7 klinik remisyon, tümünde laboratuar remisyon. (14 aylık izlem)
• 4/7 progresyon
J Rheumatol 2013
• Infliximab n=7, tocilizumab n = 3 (42 ay izlem)
• Steroid ve en az 1 immünsüpresif kullanmış hastalar (5/10 siklofosfamid)
Clin Exp Rheum 2013
Behçet sendromu
Nörolojik tutulumu olan 2 hastada iyi yanıt
Göz tutulumu olan 1 hastada atak tekrarlamıyor, görme keskinliğinde iyileşme oluyor
Dirençli mukokütanöz tutulumu olan 2 hasta yanıtsız
Amiloidoz
Hakala, ARD 2013
Amiloidoz - Cerrahpaşa
• FMF + amiloidoz (n = 10; 6 kadın, 4 erkek)
• Ortalama yaş 38.5±8.5
• Ortalama hastalık süresi 26.1 ±5.5; bilinen
amiloidoz: 5.1± 5.6 yıl
• Eşlik eden hastalıklar:
– 2 AS
– 1 Crohn
– 1 SLE
• Tocilizumab altında ortalama izlem süresİ: 7.2 ±
2.2 ay (4-10 ay)
Ugurlu, EULAR 2014
Ortalama serum kreatinin
(mg/dl)
Kreatinin klirensi (ml/dak)
Başlangıç
Son vizit
p
1,34 ± 0,97
1,12 ± 0,69
0.002
97,24 ± 53,76 110, 30 ± 62,42
<0.001
24 saatlik idrarda protein
3019,25
1663,50
0.007
CRP düzeyi (mg/dl) (N<5)
18,88 ±18,90
6,73±8,57
0,012
Sedimentasyon hızı
(mm/saat)
42,10 ± 28,08
19,55 ± 20,92
0,001
Başlangıçta renal fonksiyon bozukluğu olan 3/10 hasta
Ortalama serum kreatinin
(mg/dl)
2.64 ±0,57
2.01± 0,40
0.015
Kreatinin klirensi (ml/dak)
36.2±4,51
45.3±5,55
0,005
Ugurlu, EULAR 2014
•8/10 hastada tocilizumab kullanırken atak
olmadı
•1/10 hastada ELE ataklarında artış ve
proteinüride azalma olmaması nedeniyle
canakinumab’a geçildi
•Ciddi yan etki gözlenmedi
Ugurlu, EULAR 2014
ÖZETLE
• RA’da:
–
–
–
–
Erken başlayan ve uzun dönemde devam eden etkinlik
Monoterapi gereken hastalarda seçenek
Radyolojik progresyon görülmeyen hasta oranı
Yaşam kalitesi
• SpA’da
– Periferik tutulumda etki?
• GCA / Takayasu
– Dirençli olgularda seçenek olabilir
• Behçet
– Göz ve nörolojik tutulum
• Amiloidoz
– Proteinüriyi azaltıyor, Kr klirensini arttırıyor
– Uzun dönemde?

Download Report