|359 Henoch-Schönlein Purpurası | Aşkın ATEŞ Henoch-Schönlein purpurası (HSP), ilk kez 1801 yılında William Heberden tarafından tanımlanmıştır. Daha sonra 1837 yılında Johann Schönlein tarafından artralji ve purpura birlikteliği ve öğrencisi Henoch tarafından da gastrointestinal ve böbrek tutulumları tanımlanmıştır. Bugün terk edilmiş olmakla birlikte, anaflaktoid purpura veya allerjik purpura olarak da bilinir. Henoch-Schönlein purpurası çocukluk çağında en sık görülen ve küçük damarları tutan bir vaskülittir. Genellikle üst solunum yolu enfeksiyonlarını takiben ortaya çıkan benign karekterli bir hastalıktır. Hastalık sıklıkla kendini sınırlar ve ciddi organ hasarına neden olmaz (1). I. Epidemiyoloji Henoch-Schönlein purpurası, çocuklarda erişkinlere göre daha sık görülür. Çocukluk çağında hastalığın yıllık insidansı İngiltere’de 20.4/ 1.000.000’dur (2). Ailevi Akdeniz ateşi tanısı alan çocuklarda ise HSP prevalansı 130/1000’ dur (3). Henoch-Schönlein purpurası mevsimsel bir hastalıktır; sıklıkla ilkbahar ve kış aylarında görülür. Çocuklarda olguların %50’sinde hastalık gelişmeden önce üst solunum yolu enfeksiyonu öyküsü vardır. Hastalık, kız ve erkek çocuklarda eşit oranda görülür ve ortalama başlangıç yaşı dörttür (2). II. Etyoloji Etyolojisi tam bilinmemektedir. Sonbahar ve kış aylarında artış görülür. Çocukların % 30-50’sinde önceden üst solunum yolu enfeksiyonu öyküsü bulunur. Streptokok, Mikoplazma pnömonia, Yersinia, Legionella, Epstein-Barr virüsü, hepatit-B, varicella, adenovirüs, Cytomegalovirüs ve Parvovirüs B19 gibi çeşitli mikroorganizmalar tetikleyici faktörler arasında yer alır. Henoch-Schönlein purpurasında çocuklarda streptokok antijenlerinden biri olan nefritle ilişkili plazmin reseptörü (NAP1r) glomerüllerde gösterilmiştir. Tifo, paratifo A ve B, kızamık, kolera ve sarı humma aşıları ile HSP arasında ilişki saptanmıştır. Penisillin, ampisillin, eritromisin, kinin ve kinidin gibi ilaçlar, yiyecekler, soğuk maruziyeti ve böcek ısırıkları muhtemel tetikleyici allerjenler arasında sayılır (1). III. Patogenez Henoch-Schönlein purpurası immün kompleks aracılı küçük damar vaskülitidir. Olguların yarısında IgA seviyelerinde artış ve alternatif kompleman sisteminde aktivasyon olduğu gösterilmiştir. İmmünglobülin A sentezinde artış ve kliresinde azalmaya bağlı IgA düzeylerinde artış görülür. Tanımlanmamış antijenlerin, IgA sentezini arttırdığı ve nekrotizan vaskülite yol açan mekanizmaları aktive ettiği düşünülmektedir. Kompleman 3 ve 4 düzeyleri normaldir. Cilt ve diğer etkilenen organ biyopsilerinde damar duvarında polimorfonükleer lökosit (PML) hücre infiltrasyonu; venül, arteriyol ve kapillerde IgA, C3 ve immün kompleks birikimi görülür. İmmün kompleksler komplemanı aktive ederek C5a gibi kemotaktik faktörlerin senteziyle PMNL’lerin göçüne yol açar. Lökositlerin immün kompleksleri fagosite etmesini takiben lizozomal enzim serbestleşmesi damar duvar harabiyetine neden olur (1,4). Son yıllarda yapılan çalışmalarda HSP’li hastalarda IgA anti-endotelyal hücre antikorlarının endotel hücrelerini uyararak IL-8 sentezine veya alternatif kompleman yolu aracılığıyla aktif nötrofillerden reaktif oksijen metabolitleri ve lizozomal enzim serbestleşmesine bağlı olarak endotel hücre hasarına neden olduğu ileri sürülmüştür (5). IV. Klinik Bulgular Purpura, kolik tarzda karın ağrısı ve artrit üçlüsü çocukların çoğunda görülse de, olguların %50’den fazlasında purpuranın yanısıra diğer semptomlardan (Tablo 1) bir veya birkaçı başlangıçta veya sonradan ortaya çıkar (1). 360| Tablo 1: Henoch-Schönlein purpurasında görülen klinik bulgular Başlangıçta (%) Purpura İzlemde (%) 50 100 10-20 20-50 Artrit (büyük eklem) 25 60-85 Gastrointestinal 30 85 Renal ? 10-50 Genitoüriner ? 2-35 Pulmoner (TLCO) ? 95 Pulmoner hemoraji ? Nadir, fatal seyredebilir Santral sinir sistemi ? Nadir, fatal seyredebilir Subkutan ödem TLCO: Akciğer karbon monoksid difüzyon kapasitesi Küçük yaştaki çocuklarda klinik bulgular ileri yaştaki çocuklardan farklılık göstermektedir (Tablo 2) (4). İki yaşın altındaki çocuklar iki yaşından büyük çocuklarla karşılaştırıldığında böbrek tutulumu daha az, subkutan ödem daha sık görülmüştür. Henoch-Schönlein purpurası farklı klinik seyir gösterebilir. Hastaların önemli bir kısmında (>%80) unifazik, %10-20’inde polifazik ve %5’inden azında kronik seyir görülür. Tablo 2: Yaşın klinik bulgulara etkisi <2 Yaş (%) >2 Yaş (%) Renal 23 43 Gastrointestinal 29 75 Artrit 56 73 Kafa derisi ödemi 59 19 Diğer ödem 71 51 Deri Bulguları Henoch-Schönlein purpurası tanısı için palpabl purpura varlığı ve trombosit sayısının normal olması gerekir. Palpabl non-trombositopenik purpura başlangıçta hastaların % 50’inde, izlemde ise tamamında görülür. En sık kalça ve alt ekstremitelerde görülür. Erken bir bulgu olan ödem eller, ayaklar, saçlı deri ve kulaklarda hastaların % 20-46’ında görülür (1). Eklem Tutulumu Artralji ve artrit HSP’de ikinci sıklıkta görülür. Artrit hastaların %60-84’ünde görülür; genellikle diz ve ayak bileklerini tutar. Artrit ve artralji olguların %25’inde döküntüden önce ortaya çıkar. Artrit geçici ve kendini sınırlayıcı özelliktedir; ancak ağrılıdır ve nadiren hareket kısıtlılığına neden olur. Eklem aralığında daralma ve erozyona bağlı kalıcı sekel görülmez (1). |361 Gastrointestinal Sistem Tutulumu Gastrointestinal semptom ve bulgular hastaların % 85’inde görülür. Kolik ağrı, bulantı, kusma ve gastrointestinal kanama şeklinde karşımıza çıkar. Endoskopik incelemede sıklıkla duodenumda hemoraji ve erozyon, daha az oranda mide, jejunum, kolon ve rektumda erozyonlar saptanır. Mukoza biyopsisinde, kapiller yapılarda IgA depolanması gösteren non-spesifik inflamasyon görülür. Olguların 1/3’ünde belirgin hemoraji, %50’inde gizli kanama, sadece %5’inde ciddi kanama ve %2’inde intüssüsepsiyon görülür. Karın ağrısı olguların çoğunda lokalize mukoza ülserasyonuna, yaygın arteriyel inflamasyon ve fibrinoid nekrozun eşlik ettiği submukozal ve intramural sıvı ekstravazasyonuna ve ince barsak duvarında kanamaya bağlı ortaya çıkar. Barsak duvarında kalınlaşma, ödeme bağlı barsak kıvrımlarının net seçilememesi, barsak duvarında lokal hemorajiye bağlı taraklaşma, submukozada vasküler oklüzyona bağlı barsak duvarında dolma defektleri, mezenter içi kanama ve intüssüsepsiyon non-spesifik radyolojik bulgulardır. Karın ağrısının aniden şiddetlenmesi durumunda intüssüsepsiyon, barsak infarktı, perforasyon, pankreatit ve safra kesesi hidropsundan şüphelenilmelidir. Çocuklarda HSP’de barsak duvarı ödemi veya submukozal hematoma bağlı gelişen intüssüsepsiyon %2 sıklığında görülürken, diğer GIS komplikasyonları oldukça nadirdir. İdyopatik intüssüsepsiyon genellikle ileokolik yerleşimliyken HSP’de görülen intüssüsepsiyon % 65’inde ileoileal bölgede görülür. İleoileal intüssüsepsiyonun tanısında ultrasonografi baryumlu barsak grafisinden daha yararlıdır. Literatürde nadiren cilt bulgularının eşlik etmediği duodeno-jejunal lezyonların görüldüğü çocuk olgular bildirilmiştir (1). Böbrek Tutulumu Böbrek tutulumu %10-50 arasında değişir. Dokuz yaşından büyük çocuklarda glomerülonefrit sıklığı, küçük çocuklara göre daha sıktır. Kanlı gaita görülen çocuklarda böbrek tutulumu 7.5 kat artmıştır. Hastalık başlangıcında inatçı döküntü ve şiddetli karın ağrısı görülen olgularda böbrek tutulumu daha sıktır (6). Böbrek tutulumunun prognozu iyidir. Olguların %1-5’inde kronikleşme ve %1’in altında son dönem böbrek yetmezliği görülür (7). Böbrek tutulumunda geçici izole mikroskopik hematüriden hızlı ilerleyen glomerülonefrite kadar değişen spektrumda klinik bulgu görülür. Hematüri nefritli olguların tümünde görülürken; proteinüri, nefrotik sendrom, hipertansiyon ve böbrek yetmezliği daha az sıklıkta görülür. İlerleyici böbrek yetmezliği gelişen olguların %15’inde hematüri ve proteinüri birlikte görülür. Nefrotik sendrom gelişen çocukların %50’inde 10 yıl içinde böbrek yetmezliği gelişir. Böbrek patolojisi klinikle uyumlu olarak minimal değişiklikten şiddetli kresentik glomerülonefrite kadar değişiklik gösterir. Elektron mikroskopik incelemede mezenşiyal, subendotelyal ve subepitelyal depolanma saptanır. İmmünflöresan incelemede diffüz IgA, C3, fibrin, IgG, properdin ve IgM glomerüler depolanma saptanır. Henoch-Schönlein purpurası ve IgA nefropatisi aynı spektrumda birbirleriyle ilişkili hastalıklardır. En önemli fark başlangıç yaşıdır. Henoch-Schönlein purpurası çocuklarda daha sık görülürken, IgA nefropatisi genç erişkinlerde sıktır. Önemli farklılıklardan biri de HSP sistemik bir sendrom iken; IgA nefropatisi primer olarak böbreği tutar (8). İmmünglobülin A Nefropatisi’nde erişkin hastaların %30’unda görülen döküntü ve eklem bulguları HSP ile benzerlik gösterir. Serum IgA düzeyinde artış ve böbrek biyopsi bulguları her iki hastalıkta benzerdir. Yapılan bir çalışmada hematüri ve hafif proteinüri ile prezente olan IgA nefropatili hastalar 7 yıl süreyle izlendiklerinde; hastaların yarısında nefrotik sendrom ve/veya hipertansiyon gelişmiş, %14’ünde böbrek bulguları tamamen düzelmiş ve geri kalanında da hematüri veya proteinüri devam etmiştir (9). Genitoüriner Sistem Tutulumu Henoch-Schönlein purpuralı çocuklarda damar inflamasyonu ve hemorajiye bağlı ortaya çıkan akut skrotal şişlik olguların % 2-35’inde görülür. Döküntüden önce görülebilir. Çocuklarda skrotal tutulum ilk bulguysa, spermatik kordun akut torsiyonuna bağlı skrotal ödemden ayırt edilmelidir. Henoch-Schönlein purpurasında doppler ve radyonüklid akım normal veya artarken, testiküler torsiyonda azalır. Radyolojik incelemeler hastayı gereksiz cerrahi işlemden kurtarır. Henoch-Schönlein purpurasında testiküler torsiyon nadir de olsa görülebilir ve acil cerrahi gerekir. Gecikme durumunda vasküler yetmezliğe bağlı infarkt ve yaklaşık on saat içinde Leydig hücrelerinde ölüm görülür (10). 362| Santral Sinir Sistemi Tutulumu Santral sinir sistemi tutulumu çok nadirdir. En sık baş ağrısı görülür. Mental durumda minimal değişiklikle karekterize gizli bir ensefalopati, değişken duygu durum, apati ve hiperreaktivite görülebilir. Nöbet, subdural hematom, kortikal hemoraji, intraparankimal kanama, infarkt ve periferik nöropati bildirilmiştir (11). Pulmoner Tutulum Henoch-Schönlein purpurasında çocuklarda aşikar pulmoner semptomlar olmaksızın hastaların %95’inde hastalığın aktif döneminde akciğer difüzyon kapasitesinin azaldığı gösterilmiştir. Uzun dönem izlemde iyileşme döneminde karbon monoksit difüzyon kapasitesi normale dönmüştür. Retrospektif bir çalışmada çoğu erişkin olan 124 hastanın %2,4’ünde diffüz alveolar hemoraji ve interstisyel pnömoni ile karakterize pulmoner tutulum saptanmıştır. Henoch-Schönlein purpurasında pulmoner hemoraji oldukça nadir görülür, ancak fatal seyredebilir (12). V. Tanı ve Laboratuvar Bulguları Amerikan Romatizmal Hastalıklar Birliği (American College of Rheumatology, ACR) 1990 yılında erişkinlerde hipersensitivite vasküliti (HV) (Tablo 3) ve HSP (Tablo 4)’i de içeren çeşitli vaskülit formlarını sınıflandıran kriterler tanımlamıştır (13). Her iki vaskülitte klinikopatolojik bulgular oldukça benzerlik gösterdiğinden, HSP, HV’nin bir alt tipi kabul edilir. Her iki hastalık da belirgin cilt tutulumu ile giden küçük damarları tutan lökositoklastik vaskülittir. Ancak organ tutulumlarının sıklığı ve tipinde farklılıklar saptanması bu hastalıkların farklı prognoza sahip ayrı patolojiler olduğunu da düşündürür. Hematüri ve proteinüri HSP’de daha sık görülse de; böbrek fonksiyon bozukluğunu yansıtan ve kötü prognoza işaret eden BUN ve kreatinin artışı HV’de anlamlı biçimde daha sıktır. Plörit, perikardit, konjestif kalp yetmezliği ve yaygın cilt, mukoza ve kas tutulumu gibi ciddi organ tutulumları HV’inde daha sık görülür. Artrit, HSP’de daha sık, artralji ise HV’de sıktır. Henoch-Schönlein purpurası erişkinlerde daha yaygın organ tutulumları ile seyreder; erişkinlerde böbrek tutulumuna bağlı prognoz, çocuk ve adölesan hastalara göre daha kötüdür (14). Cilt biyopsisinde damar duvarında nötrofil infiltrasyonu, nekroz, pembe amorf fibrin depositlerle karekterize lökositoklastik vaskülit görülür. Biyopsiler erken lezyonlardan ilk 24-36 saat içinde alınmalıdır. İmmünflöresan incelemede, ciltte küçük damarlar boyunca ve böbrek glomerülünde IgA ve C3 boyanma saptanır. Serum IgA düzeyinde artış görülür. Kanama ve spesifik organ tutulumlarında laboratuvar testlerde bozukluk olabilir. Ancak tanısal bir laboratuvar test mevcut değildir. Laboratuvar testler, diğer hastalıkların dışlanması ve organ tutulumlarının yaygınlığının değerlendirilmesinde kullanılır. Tablo 3: Hipersensitivite vasküliti sınıflandırma kriterleri (ACR 1990) Kriter Tanım Hastalık başlangıç yaşı >16 Semptomların 16 yaşından sonra ortaya çıkması Hastalık başlangıcında tedavi Semptomlar başladığında alınan tedavi tetikleyici olabilir Palpabl purpura Trombositopeni olmaksızın cildin bir veya daha fazla bölgesinde ciltten hafif kabarık purpurik döküntü Makülopapüler döküntü Cildin bir veya daha fazla bölgesinde değişik boyutlarda kabarık olan veya olmayan döküntüler Arteriyol ve venül içeren biyopsi Perivasküler veya ekstravasküler lokalizasyonda granülositlerin görüldüğü histopatolojik değişiklikler Hipersensitivite vasküliti tanısı için beş kriterin en az 3’ünün bulunması gerekir. Üç veya daha fazla kriterin bulunması durumunda sensitivite % 71, spesifite % 83.9’dur. |363 Tablo 4: Henoch-Schönlein purpurasını HV’den ayıran kriterler. Kriter Tanım Palpabl purpura Trombositopeni olmaksızın cildin bir veya daha fazla bölgesinde ciltten hafif kabarık purpurik döküntü Barsak anjinası Yemekten sonra kötüleşen ve genellikle kanlı diyare ile birlikte olan yaygın karın ağrısı veya barsak iskemisi Gastrointestinal kanama Gastrointestinal kanamaya bağlı melena, hematokezya veya gaitada gizli kan testinin pozitif saptanması Hematüri Aşikar hematüri veya mikrohematüri (>1/hpf) Başlangıç yaşı <20 İlk semptomların 20 veya daha küçük yaşta ortaya çıkışı İlaç kullanımının olmaması Hastalık başlangıcında tetikleyici faktör olabilecek tedavi kullanımının olmaması Üç veya daha fazla kriterin bulunması HSP’li olguların % 87.1’inde; iki veya daha az kriterin bulunması HV’li olguların % 74.2’sinde doğru tanı koydurur. VI. Tedavi Analjezik ve/veya non-steroid antiinflamatuar (NSAİİ) ilaçlar eklem ağrısı ve inflamasyonun kontrolünde; steroidler ağrılı cilt ödeminin tedavisinde kullanılır. Eklem ağrısı ve yumuşak doku ödemi, asetaminofen ve NSAİİ’lara iyi yanıt verir. Ancak bazen oral prednizolon 1-2 mg/kg/gün dozunda kullanmak gerekebilir. Steroid tedavisi klinik bulguların çok daha hızlı düzelmesini sağlar. Böbrek tutulumunda antiinflamatuvar ilaçlar kullanılmamalıdır. Her ne kadar plasebo kontrollü prospektif çalışmalar mevcut değilse de; karın ağrısının tedavisinde kortikosteroid (KS) kullanımının etkinliğinin değerlendirildiği az sayıda retrospektif çalışmada ve çok sayıda vaka raporlarında steroid tedavisinin karın ağrısını ciddi bir komplikasyona yol açmaksızın 24 saat içinde hızlı şekilde iyileştirdiği gösterilmiştir (1,15). Böbrek tutulumunun tedavisinde tam bir fikir birliği mevcut değildir. Ağır böbrek tutulumunda önerilen tedavi seçenekleri aşağıda özetlenmiştir (1,16,17). • Yüksek doz kortikosteroid tedavisi tek başına veya azatiopürin, siklofosfamid veya siklosporin gibi immünsüpresif ilaçlarla birlikte kullanılır. • Yüksek doz intravenöz immünglobülinler • Plazma değişimi veya plazmaferez • Kortikosteroid ile birlikte ürokinaz ve warfarin tedavisi • Böbrek transplantasyonu Henoch-Schönlein purpurasında klinik bulgulara göre önerilen tedavi seçenekleri Tablo 5’de özetlenmiştir (18). Tablo 5: Henoch-Schönlein purpurasında klinik bulgulara göre önerilen tedavi seçenekleri Klinik Bulgu Döküntü ve artrit NSAİİ Oral KS İV KS Pulse KS KS+İS Plazmaferez X Döküntü ve ağır ödem X Kolik tarzı karın ağrısı X Bulantı-kusma ile karın ağrısı Skrotum ve testis tutulumu Nefrotik proteinüri X X X Hızlı ilerleyen nefrit X X Pulmoner hemoraji X X KS: Kortikosteroid, İS: İmmünsüpressif ilaç, İV: İntravenöz 364| Henoch-Schönlein purpurasında böbrek tutulumunda tedavi etkinliğini değerlendirmek hastaların randomize edilememesi ve spontan iyileşme görülebildiğinden zordur. Kortikosteroid tedavisi, ilerleyici böbrek hastalığı gelişimini engellemez. Aşikar hematüri ve proteinüri ile birlikte böbrek fonksiyon testlerinde kötüleşme varsa; böbrek biyopsisi ile prognozun ve tedavinin belirlenmesi gerekebilir. Hematüri ile birlikte nefrotik düzeyde proteinürisi olan hastalarda böbrek yetmezliği gelişme riski %15’dir. Böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte böbrek biyopsisinde >% 50’den fazla kresentik glomerülonefrit saptanırsa, 10 yıl sonra böbrek yetmezliği gelişim sıklığı %50’dir. Kaynaklar 1. Szer IS. Henoch-Schönlein purpura. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen J, et al. (eds) Rheumatology, 4th edn. Philadelphia, Mosby, 2008; 1571-1578. 2. Gardner-Medwin JM, Dolezalova P, Cummins C, et al. Incidence of HSP, Kawasaki disease and rare vasculitides in children of different ethnic origins. Lancet 2002; 360: 1197-1202. 3. Lautau E, Kohn D, Schiller D, et al. Schonlein-Henoch syndrome in patients with familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 1982;25:42-47. 4. Allen DM, Diamond LK, Howell DA. Anaphylactoid purpura in children (Henoch-Schönlein syndrome). Am J Dis Child 1960;99:147-168. 5. Yang YH, Chuang YH, Wang LC, et al. The immunobiology of Henoch-Schönlein purpura. Autoimmun Reviews 2008; 7: 179-184. 6. Rigante D, Candelli M, Federico G, et al. Predictive factors of renal involvement or relapsing disease in children with HSP. Rheumatol Int 2005; 25: 45-48. 7. Scharer K, Kramar R, Querful U, et al. Clinical outcome of HSP nephritis. Pediatr Nephrol 1999; 13: 816-823. 8. Niaudet P, Murcia I, Beaufils H, et al. Primary IgA nephropathies in children: prognosis and treatment. Adv Nephrol 1993; 2: 121-140. 9. Szeto CC, Lai FM, To KF, et al. The natural history of immunoglobulin a nephropathy among patients with hematuria and minimal proteinuria. Am J Med 2001; 110: 434-437. 10. Chamberlain RS, Greenberg LW. Scrotal involvement in Henoch-Schönlein purpura: a case report and review of the literature. Pediatr Emerg Care 1992; 8: 51-53. 11. Belman AL, Eicher CR, Moshe SL, et al. Neurologic manifestations of Schonlein- Henoch purpura: report of three cases and review of the literature. Pediatrics 1985; 75: 687-692. 12. Nadrous HF, Yu AC, Specks U, Ryu JH. Pulmonary involvement in HSP. Mayo Clin Proc 2004;79:1151-1157. 13. Calabrese LH, Michel BA, Bloch DA, et al. The ACR 1990 criteria fort he classification of hypersensitivity vasculitis. Arthritis Rheum 1990;33:1108-1113. 14. Michel BA, Hunder GG, Bloch DA, et al. Hypersensitivity vasculitis and Henoch-Schönlein purpura: a comparison between the 2 disorders. J Rheumatol 1992; 19: 721-728. 15. Rosenblum ND, Winter HS. Steroid effects on the course of abdominal pain in children with HSP. Pediatrics 1987; 79: 1018-1021. 16. Foster BJ, Bernard C, Drummond K, et al. Effective therapy for severe HSP nephritis with prednisone and azathioprine: a clinical and histopathologic study. J Pediatr 2000; 136: 370-375. 17. Tarshish P, Bernstein J, Edelmann CM Jr. HSP nephritis: course of disease and efficacy of cyclophosphamide. Pediatr Nephrol 2004;19:51-56. 18. Gedalia A. Henoch-Schönlein purpura. Curr Rheumatol Rep 2004; 6: 195-202. |365 Kriyoglobülinemik Vaskülit | Aşkın ATEŞ Kriyoglobülinemi, dolaşan immünglobülinlerin 37°C’nin altında çökmesi ve bu derecenin üzerinde tekrar çözülmesi ile tanımlanır. Kriyopresipitat içeriğine bağlı olarak üç farklı serolojik alt gruba ayrılır. Tip 1 monoklonal kriyoglobülinemi, tek tip monoklonal immünglobülin içerir. Tip 2 miks kriyoglobülinemi, poliklonal IgG ve monoklonal IgM romatoid faktör, tip 3 miks kriyoglobülinemi ise poliklonal IgG ve poliklonal IgM romatoid faktör içerir. Tip 1 kriyoglobülinemi, sıklıkla hematolojik hastalıklarla birliktelik gösterir ve genellikle asemptomatiktir. Tip 2 ve tip 3 miks kriyoglobülinemi, enfeksiyöz, immünolojik ve malign hastalıkların varlığına veya yokluğuna bağlı olarak sekonder veya esansiyel miks kriyoglobülinemi ismiyle sınıflandırılmaktadır. Esansiyel miks kriyoglobulinemi sistemik vaskülitler içinde sınıflandırılır. Kriyoglobülinemik vaskülitlere hepatit C virüsü ile yakın ilişkisi nedeniyle son on beş yılda ilgi giderek artmıştır. Esansiyel miks kriyoglobülinemi purpura, güçsüzlük ve artraljiden oluşan klasik semptom üçlüsü ve multiorgan tutulumu ile karekterizedir. Miks kriyoglobulinemi, küçük ve orta çaplı damarlarda dolaşan immün kompleks ve kompleman depolanmasına bağlı ortaya çıkan lökositoklastik vaskülittir; cilt ve organ tutulumlarına neden olur (1,2). I. Tanı Kriyoglobülinemik vaskülit sınıflandırma kriterleri Tablo 1’de sunulmuştur (2). Klinik uygulamada en önemli tanı parametresi romatoid faktör aktivitesi gösteren serum miks kriyoglobülinleri, düşük C4, ayakta durmakla artan purpura ve lökositoklastik vaskülittir. Tablo 1: Kriyoglobülinemik vaskülit sınıflandırma kriterleri Kriter Serolojik SSSGV SSSGV Major Miks kriyoglobülinler Düşük C4 Lökositoklastik vaskülit Purpura Romatoid faktör (+) Minor HCV (+) HBV (+) Klonal B hücre infiltrasyonu (karaciğer ve/veya kemik iliği) Kronik hepatit MPGN Periferik nöropati ve cilt ülseri HCV: Hepatit C virüsü, HBV: Hepatit B virüsü, MPGN: Membranoproliferatif glomerülonefrit • Kesin miks kriyoglobülinemi sendromu: Serum miks kriyoglobülinleri (± düşük C4)+ purpura+ lökositoklastik vaskülit Serum miks kriyoglobülinleri (± düşük C4)+ iki minör klinik semptom+ iki minör serolojik/ patolojik bulgu • Esansiyel veya sekonder miks kriyoglobülinemi (Enfeksiyöz, immünolojik veya neoplastik hastalıkların yokluğu veya varlığı) II. Kriyoglobülinemik Vaskülit Etyopatogenezi Kriyoglobülinemik vaskülitte karaciğer tutulumunun sık görülmesi, etyolojide hepatotrofik virüslerin rolü olduğunu düşündürmüştür. Hepatit C virüsü (HCV) prevalansı (%86) oldukça yüksek iken, hepatit B virüsü prevalansının oldukça düşük olduğu gösterilmiştir. Epidemiyolojik, patolojik ve laboratuvar veriler HCV enfeksiyonunun kesin olarak kriyoglobülinemik vaskülite neden olduğunu kanıtlamıştır. Miks kriyoglobülinemi sendromunda en önemli tetikleyici faktör HCV olduğundan hastaların en az 3/4 ‘ünde esansiyel kelimesinin kullanılması doğru değildir (2,3). Hepatit C virüsü, hepato ve lenfotrofik bir virüstür. Kronik HCV enfeksiyonu olan bireylerde lenfoid dokunun enfeksiyonu, otoimmün ve lenfoproliferatif hastalıkları tetikleyebilir. Hepatit C virüsü ile enfekte bireylerin % 40-50’inde dolaşımda miks kriyoglobülinler saptanmıştır. Ancak olguların % 5’inden azında kriyoglobülinemik vaskülit gelişir. Hepatit C ilişkili kriyoglobülinemik vaskülit prevalansı coğrafik 366| heterojenite gösterir. Prevalans güney Avrupa’da yüksek, kuzey Avrupa, kuzey Amerika ve diğer ülkelerde daha düşüktür (2,4). Buna karşın dünyada HCV enfeksiyonu homojen dağılım gösterdiğinden, diğer otoimmün lenfoproliferatif hastalıklarda olduğu gibi viral / konağın genotipi, çevresel ve konağa ait genetik faktörler kriyoglobülinemik vaskülit patogenezinden sorumlu tutulmaktadır. Hepatit C virüsü tek zincir RNA virüsüdür ve DNA’ya replike olamaz. Bu nedenle viral genomik yapı konağın genomuna integre olamaz. Virüse ait NS5A ve HCV kor proteinleri gibi bazı HCV antijenleri ile konağa ait otoantijenlerin moleküler benzerlik göstermesi B lenfosit aktivasyonu ve otoantikor sentezine yol açar (2,5,6). Ayrıca HCV zarf proteini E2, hepatositler ve B lenfositlerde eksprese edilen CD81 molekülüne bağlanır. Bu kompleks, B hücre aktivasyon eşiğini azaltır (7). Sonuç olarak, HCV enfeksiyonu immün sistemde kronik uyarıya yol açarak klonal B lenfosit çoğalmasına neden olur. Tip 2 miks kriyoglobülinemik vaskülitte HCV ile enfekte bireylerin çoğunda periferik kan lenfositlerinde Bcl2 aktivasyonundan sorumlu tutulan t (14, 18) translokasyonu gösterilmiştir. Bu proto-onkogen (Bcl-2), apopitozu inhibe ederek B hücre sağkalımının uzamasına neden olur. B hücre çoğalmasına bağlı otoantikor sentezinde artış olur. Hepatit C ile enfekte bireylerde malignitelere yol açan önemli genetik aberasyonların (proto-onkogenler) sentezinin de arttığı gösterilmiştir (Şekil 1) (2,8,9). Hepatit C Virüsü ile İlişkisiz Kriyoglobülinemik Vaskülit Miks kriyoglobülinemi ile diğer sistemik hastalıklar arasında ilişkinin araştırıldığı bir çalışmada, miks kriyoglobülinemili 57 hastanın % 82’sinde HCV enfeksiyonu, % 7’inde esansiyel miks kriyoglobülinemi, geri kalan olgularda da diğer enfeksiyonlar ve kollajen doku hastalıkları saptanmıştır(10). Miks kriyoglobülinemli 195 hastanın retrospektif analiz edildiği bir başka çalışmada, hastaların % 16’sında HCV negatifliği, % 58’inde kollajen doku hastalığı, % 29’unda esansiyel miks kriyoglobülinemi, % 6’sında malignite ve % 6’sında da diğer enfeksiyonlar saptanmıştır. Hepatit C negatif miks kriyoglobülinemili hastalar değerlendirildiğinde, esansiyel miks kriyoglobülinemi az bir grubu oluşturur ve sıklıkla inkomplet kriyoglobülinemik vaskülit şeklinde karşımıza çıkar. Kollajen doku hastalıklarında, kriyoglobülin düzeyleri çok düşük ve kriyoglobülinemik vaskülitin tipik bulguları görülmez. Ancak Sjögren sendromlu hastalarda kryosit düzeylerinde artış ile birlikte kriyoglobülinemik vaskülit görülebilir. Hepatit C enfeksiyonunda da artmış kriyosit düzeyleri değişmez bir bulgu olduğundan; bu iki hastalığın birbirinden ayırt edilmesi oldukça zordur (9). Hepatit C virüsü negatif kriyoglobülinemik vaskülitli hastalarda nedeni bilinmeyen kalıcı karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk gözlenirse özellikle gizli HCV enfeksiyonundan şüphelenilmelidir. Karaciğer ve kemik iliği biyopsisi ve uzun dönem virolojik izlem doğru tanı için gereklidir. Kriyoglobülinemik vaskülitli hastalarda gizli HCV enfeksiyonunun gerçek prevalansının belirlenmesi patogenez ve tedavi açısından önemlidir. Genetik ve/veya Çevresel Faktörler HCV İnfeksiyonu HCV-E2 CD81 LENFOSİTLER Viral antijenler Otoantijenler Moleküler benzerlik T (14;18) translokasyon Bcl2 aktivasyonu Otoreaktif sitotoksik T hücreleri Benign B hücre ekspansiyonu Apopitozun inhibisyonu Uzamış B hücre yaşam süresi Otoantikorlar, RF, CIC Kriyoglobülinler Diğer genetik aberasyonlar (c-myc, Bcl6, p53, vb) İMMÜNOLOJİK BOZUKLUKLAR Artrit, porfiria k.t., sikka sendromu, tiroidit, gonadal bozukluk, hepatit, glomerülonefrit, akciğer fibrozisi Kriyoglobülinemik vaskülit B hücre lenfomalar Hepatosellüler karsinom Tiroid kanseri Şekil 1: Hepatit C virus infeksiyonu ile kriyoglobülinemik vaskülit ve diğer otoimmün veya neoplastik hastalıklardan sorumlu immün sistem değişiklikleri arasındaki ilişki. |367 III. Klinik Bulgular Kriyoglobülinemik vaskülitte deri bulguları, artralji veya artrit en sık görülen semptomlardır (10,11). Artralji olguların çoğunda görülür ve genellikle tekrarlayıcı özelliktedir. El, diz, ayak bileği ve dirsekler en sık tutulan eklemlerdir. Artrit daha nadirdir. Kronik HCV enfeksiyonunda, büyük ve orta çaplı eklemleri tutan iki farklı klinik alt grup tanımlanmıştır. Mono-oligoartiküler intermittan artrit ve romatoid artrite (RA) benzer simetrik poliartrit görülür. Klinik bulgular ayırt edici olmadığından RA ile HCV ilişkili poliartritin ayırıcı tanısı zordur. Son yıllarda bu iki hastalığın ayırıcı tanısında anti-sitrülinize peptid antikorlarına bakılmasının yararlı olduğu ileri sürülmüştür (12). Kriyoglobülinemik vaskülitte en sık görülen deri bulgusu belli aralıklarla ortaya çıkan alt ekstremitelerde görülen purpuradır. Olguların % 22’sinde başlangıç semptomu olarak purpura ile birlikte bacak ülserleri görülür. Raynaud fenomeni olguların % 25’inde görülür, hafif şiddette ve trofik değişiklikler eşlik etmez. Hastaların yarısında ağız ve göz kuruluğu saptanır, ancak bu hastaların çok azı primer Sjögren sendromu sınıflandırma kriterlerini doldurur. Periferik nöropati, kriyoglobülinemik vaskülitte en sık görülen komplikasyondur. Genellikle hafif duyusal nöropati şeklinde karşımıza çıkar. Ani gelişen sensorimotor nöropati görülebilir; sıklıkla mononöritis şeklinde karşımıza çıkar. Santral sinir sistemi tutulumuna bağlı ortaya çıkan dizartri ve hemipleji oldukça nadirdir; sıklıkla aterosklerozdan ayırtedilmesi güçtür (2). Kronik hepatit genellikle hafif-orta klinik seyir gösterir. Hastaların 1/4’ ünde siroz, nadiren hepatoselüler kanser gelişir. Kriyoglobülinemik vaskülitte böbrek tutulumu, izole proteinüriden nefritik sendroma kadar değişkenlik gösterir. Hastalık genellikle remisyon ve alevlenmelerle seyreder. Yetersiz tedavi edilirse böbrek yetmezliği gelişir. En önemli bulgulardan biri olan membranoproliferatif glomerülonefrit hastaların 1/ 3’ ünde görülür (2,9). Yaygın vaskülite bağlı multipl organ tutulumu hastaların çok azında görülür. Hepatit C pozitif hastalarda kriyoglobülinemik vaskülit eşlik etsin ya da etmesin anektodal şekilde subklinik alveolitle karekterize interstisyel akciğer fibrozisi bildirilmiştir. Kriyoglobülinemik vaskülitli hastalarda yaş ve cins karşılaştırmalı kontrollere göre tip 2 diyabet, tiroid ve gonodal disfonksiyon gibi endokrin bez hastalıklarının sıklığı artmıştır. Nadiren kriyoglobülin düzeylerinde artışa bağlı hiperviskozite sendromu gelişebilir. Genellikle hemolitik kompleman aktivitesi ve C4 düzeylerinde belirgin azalma görülür. Ancak kompleman ve kriyosit düzeyleri nadiren vaskülitin şiddetiyle korelasyon gösterir. Kriyoglobülinemik vaskülitte B hücreli non-Hodgkin lenfoma sık, hepatoselüler ve papiller tiroid kanseri daha az görülen neoplastik hastalıklardır (2,9,13). IV. Çakışan Hastalıklar Miks kriyoglobülinemi sendromu, özellikle diğer sistemik vaskülitler, Sjögren sendromu, otoimmün hepatit ve B hücreli lenfoproliferatif hastalıklar olmak üzere farklı immünolojik ve neoplastik hastalıklarla çakışır. Klinik, serolojik ve histopatolojik bulgular doğru değerlendirilirse kriyoglobülinemik vaskülitli olguları diğer sistemik vaskülitlerden ayırt etmek oldukça kolaydır. Sjögren sendromu ve kriyoglobülinemik vaskülitli hastalar benzer semptomlar gösterir. Büyük serilerde, Sjögren sendromu ve miks kriyoglobülinemi birlikteliği % 20 bildirilmiştir. Kriyoglobülinemi saptanan Sjögren sendromlu hastalarda, ağır iç organ tutulumları ve malign lenfoma görülme sıklığı arttığından prognoz kötüdür (14). Hepatit C birlikteliği gösteren Sjögren sendromlu hastalarla yapılan bir çalışmada anlamlı şekilde düşük oranda anti-Ro (SSA)/ La (SSB) (%23) pozitifliği ile birlikte yüksek prevalansta miks kriyoglobülinemi (% 50), hipokomplementemi (%51) ve sistemik vaskülit bulguları (%8) görülmüştür. Otörler, bu hastaların en az % 50’sinin Sjögren sendromu değil, kriyoglobülinemik vaskülit sınıfına sokmanın daha doğru olacağını ileri sürmüştür. Otoimmün hepatitte miks kriyoglobülinler, HCV enfeksiyonu, tiroidit, sikka sendromu veya artrit gibi ekstrahepatik bulgular görülebilir. Otoimmün hepatite spesifik otoantikorların (ANA, ASMA, anti-LKM1) yüksek titrede pozitif saptanması, membranoproliferatif glomerülonefrit veya lökositoklastik vaskülit gibi kriyoglobülinemik vaskülitte görülen patognomonik bulguların varlığı ayırıcı tanıda önemlidir (2,9,113,15). V. Tedavi Hepatit C ilişkili kriyoglobülinemik vaskülitli tüm hastalarda antiviral tedavi ile HCV eradikasyonu yapılmalıdır. Tedavide interferon (IFN)-α ve ribavirinin kombine edilmesi hastaların önemli bir kısmında HCV eradikasyonu sağlar. Son yıllarda PEG-IFN’un ribavirinle birlikte veya tek başına kullanılması önerilse de miks kriyoglobülinemide 368| antiviral tedavinin rolü sınırlıdır. Hastaların önemli bir kısmında remisyon sağlanamamakta ya da tedavi kesildikten sonra nüks gözlenmektedir. Kriyoglobülinemik vaskülit kompleks multisistemik bir hastalık olduğundan, semptomların ve ağır organ tutulumlarının kontrol altında tutulması için birden fazla tedavi seçeneğinin uygulanması gerekir. Non-steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ), non-eroziv artrit ve yaygın artraljinin tedavisinde kullanılır. Ortadüşük doz kortikosteroidler (0.1-0.3 mg/kg/gün), genellikle purpura, artralji, artrit ve güçsüzlük gibi minör semptomların tedavisinde yeterlidir. Yüksek doz kortikosteroid (0.5-1.5 mg/kg/gün) tedavisi böbrek tutulumu, periferik nöropati ve serozit tedavisinde kullanılır. Hızlı ilerleyen glomerülonefrit, motor nöropati, yaygın sistemik vaskülit, hiperviskozite sendromu gelişen hastalarda tedavide yüksek doz steroid, plazmaferez ve sitotoksik ajanlar tercih edilir (9,13,16). Son yıllarda anti-CD20 (Mabthera) ile selektif B hücre blokajı, hastalık modifiye edici tedavi ajanı olarak önerilmektedir. Standart immünsüpressif tedaviye alternatif olarak oldukça etkili ve güvenli olduğu düşünülmektedir. VI. Prognoz Miks kriyoglobülinemide 10 yıllık sağkalım oranı, toplumda yaş ve cins eşleştirilmiş bireylerle karşılaştırıldığında anlamlı şekilde azalmıştır. En kötü prognostik faktörler, hastanın yaşı (>60 yaş). Kaynaklar 1. Brouet JC, Clouvel JP, Danon F, et al. Biologic and clinical significance of cryoglobulins. Am J Med 1974; 57:775-788. 2. Ferri C, Zignego AL, Pileri SA. Cryoglobulins. J Clin Pathol 2002;55:4-13. 3. Ferri C, La Civita L, Longombardo G, et al. Hepatitis C virus and mixed cryoglobulinemia. Eur J Clin Invest 1993;23:399-405. 4. Lenzi M, Johnson PJ, McFarlane IG, et al. Antibodies to hepatitis C virus in autoimmune liver disease: evidence for geographical heterogeneity. Lancet 1991; 338ii: 277-280. 5. Zignego AL, Ferri C, Giannini C, et al. Hepatitis C virus genotype analysis in patients with type II mixed cryoglobulinemia. Ann Intern Med 1996; 124: 31-34. 6. Park KJ, Choi SH, Choi DH, et al. Hepatitis C virus NS5A protein modulates c-Jun N-terminal kinase through interaction with TNF receptor-associated factor 2. J biol Chem 2003; 278: 30711-30718. 7. Pileri P, Uematsu Y, Campagnoli S, et al. Binding of hepatitis C virus to CD81. Science 1998; 282: 938-941. 8. Zignego AL, Ferri C, Giannelli F, et al. Prevalence of BCL-2 rearrangement in hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia with or without complicating B-cell lymphoma. Ann Intern Med 2002;137: 571-580. 9. Ferri C and Mascia MT. Cryoglobulinemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 54-63. 10. Trejo O, Ramos-Casals M, Garcia-Carrasco M, et al. Cryoglobulinemia: study of etiologic factors and clinical and immunologic features in 443 patients from a single center. Medicine (Baltimore) 2001; 80: 252-262. 11. Gorevich PD, Kassab HJ, Levo Y, et al. Mixed cryoglobulinemia: clinical aspects and long term follow up of 40 patients. Am J Med 1980; 69: 287-308. 12. Bombardieri M, Alessandri C, Labbadia G, et al. Role of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in discriminating patients with rheumatoid arthritis from patients with chronic hepatitis C infection-associated polyarticular involvement. Arthritis Res Ther 2004;6:137-141. 13. Rossa AD, Tavoni A, Bombardieri S. Cryoglobulinemia. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen J, et al. (eds) Rheumatology, 4th edn. Philadelphia, Mosby, 2008; 1589-1595. 14. Ioannidis JPA, Vassiliou VA, Moutsopoulos HM. Long term risk of mortality and lymphoproliferative disease and predictive classification of primary Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 2002;46:741-747. 15. Ramos-Casals M, Loustaud-Ratti V, De Vita S, et al. Sjögren syndrome associated with hepatitis C virus: a multicenter analysis of 137 cases. Medicine 2005; 84: 81-89. 16. Tavoni A, Mosca M, Ferri C, et al. Guidelines fort he management of essential mixed cryoglobulinemia. Clin Exp Rheumatol 1995;13 (suppl): S191-S195.