close

Enter

Log in using OpenID

Henoch-Schönlein Purpurası

embedDownload
|359
Henoch-Schönlein Purpurası
| Aşkın ATEŞ
Henoch-Schönlein purpurası (HSP), ilk kez 1801 yılında William Heberden tarafından tanımlanmıştır. Daha sonra
1837 yılında Johann Schönlein tarafından artralji ve purpura birlikteliği ve öğrencisi Henoch tarafından da
gastrointestinal ve böbrek tutulumları tanımlanmıştır. Bugün terk edilmiş olmakla birlikte, anaflaktoid purpura
veya allerjik purpura olarak da bilinir. Henoch-Schönlein purpurası çocukluk çağında en sık görülen ve küçük
damarları tutan bir vaskülittir. Genellikle üst solunum yolu enfeksiyonlarını takiben ortaya çıkan benign karekterli
bir hastalıktır. Hastalık sıklıkla kendini sınırlar ve ciddi organ hasarına neden olmaz (1).
I. Epidemiyoloji
Henoch-Schönlein purpurası, çocuklarda erişkinlere göre daha sık görülür. Çocukluk çağında hastalığın yıllık
insidansı İngiltere’de 20.4/ 1.000.000’dur (2). Ailevi Akdeniz ateşi tanısı alan çocuklarda ise HSP prevalansı
130/1000’ dur (3). Henoch-Schönlein purpurası mevsimsel bir hastalıktır; sıklıkla ilkbahar ve kış aylarında görülür.
Çocuklarda olguların %50’sinde hastalık gelişmeden önce üst solunum yolu enfeksiyonu öyküsü vardır. Hastalık,
kız ve erkek çocuklarda eşit oranda görülür ve ortalama başlangıç yaşı dörttür (2).
II. Etyoloji
Etyolojisi tam bilinmemektedir. Sonbahar ve kış aylarında artış görülür. Çocukların % 30-50’sinde önceden üst
solunum yolu enfeksiyonu öyküsü bulunur. Streptokok, Mikoplazma pnömonia, Yersinia, Legionella,
Epstein-Barr virüsü, hepatit-B, varicella, adenovirüs, Cytomegalovirüs ve Parvovirüs B19 gibi çeşitli mikroorganizmalar
tetikleyici faktörler arasında yer alır. Henoch-Schönlein purpurasında çocuklarda streptokok antijenlerinden biri
olan nefritle ilişkili plazmin reseptörü (NAP1r) glomerüllerde gösterilmiştir. Tifo, paratifo A ve B, kızamık, kolera
ve sarı humma aşıları ile HSP arasında ilişki saptanmıştır. Penisillin, ampisillin, eritromisin, kinin ve kinidin gibi
ilaçlar, yiyecekler, soğuk maruziyeti ve böcek ısırıkları muhtemel tetikleyici allerjenler arasında sayılır (1).
III. Patogenez
Henoch-Schönlein purpurası immün kompleks aracılı küçük damar vaskülitidir. Olguların yarısında IgA seviyelerinde
artış ve alternatif kompleman sisteminde aktivasyon olduğu gösterilmiştir. İmmünglobülin A sentezinde artış ve
kliresinde azalmaya bağlı IgA düzeylerinde artış görülür. Tanımlanmamış antijenlerin, IgA sentezini arttırdığı ve
nekrotizan vaskülite yol açan mekanizmaları aktive ettiği düşünülmektedir. Kompleman 3 ve 4 düzeyleri normaldir.
Cilt ve diğer etkilenen organ biyopsilerinde damar duvarında polimorfonükleer lökosit (PML) hücre infiltrasyonu;
venül, arteriyol ve kapillerde IgA, C3 ve immün kompleks birikimi görülür. İmmün kompleksler komplemanı aktive
ederek C5a gibi kemotaktik faktörlerin senteziyle PMNL’lerin göçüne yol açar. Lökositlerin immün kompleksleri
fagosite etmesini takiben lizozomal enzim serbestleşmesi damar duvar harabiyetine neden olur (1,4). Son yıllarda
yapılan çalışmalarda HSP’li hastalarda IgA anti-endotelyal hücre antikorlarının endotel hücrelerini uyararak IL-8
sentezine veya alternatif kompleman yolu aracılığıyla aktif nötrofillerden reaktif oksijen metabolitleri ve lizozomal
enzim serbestleşmesine bağlı olarak endotel hücre hasarına neden olduğu ileri sürülmüştür (5).
IV. Klinik Bulgular
Purpura, kolik tarzda karın ağrısı ve artrit üçlüsü çocukların çoğunda görülse de, olguların %50’den fazlasında
purpuranın yanısıra diğer semptomlardan (Tablo 1) bir veya birkaçı başlangıçta veya sonradan ortaya çıkar (1).
360|
Tablo 1: Henoch-Schönlein purpurasında görülen klinik bulgular
Başlangıçta (%)
Purpura
İzlemde (%)
50
100
10-20
20-50
Artrit (büyük eklem)
25
60-85
Gastrointestinal
30
85
Renal
?
10-50
Genitoüriner
?
2-35
Pulmoner (TLCO)
?
95
Pulmoner hemoraji
?
Nadir, fatal seyredebilir
Santral sinir sistemi
?
Nadir, fatal seyredebilir
Subkutan ödem
TLCO: Akciğer karbon monoksid difüzyon kapasitesi
Küçük yaştaki çocuklarda klinik bulgular ileri yaştaki çocuklardan farklılık göstermektedir (Tablo 2) (4). İki yaşın
altındaki çocuklar iki yaşından büyük çocuklarla karşılaştırıldığında böbrek tutulumu daha az, subkutan ödem
daha sık görülmüştür. Henoch-Schönlein purpurası farklı klinik seyir gösterebilir. Hastaların önemli bir kısmında
(>%80) unifazik, %10-20’inde polifazik ve %5’inden azında kronik seyir görülür.
Tablo 2: Yaşın klinik bulgulara etkisi
<2 Yaş (%)
>2 Yaş (%)
Renal
23
43
Gastrointestinal
29
75
Artrit
56
73
Kafa derisi ödemi
59
19
Diğer ödem
71
51
Deri Bulguları
Henoch-Schönlein purpurası tanısı için palpabl purpura varlığı ve trombosit sayısının normal olması gerekir.
Palpabl non-trombositopenik purpura başlangıçta hastaların % 50’inde, izlemde ise tamamında görülür. En
sık kalça ve alt ekstremitelerde görülür. Erken bir bulgu olan ödem eller, ayaklar, saçlı deri ve kulaklarda hastaların
% 20-46’ında görülür (1).
Eklem Tutulumu
Artralji ve artrit HSP’de ikinci sıklıkta görülür. Artrit hastaların %60-84’ünde görülür; genellikle diz ve ayak bileklerini
tutar. Artrit ve artralji olguların %25’inde döküntüden önce ortaya çıkar. Artrit geçici ve kendini sınırlayıcı özelliktedir;
ancak ağrılıdır ve nadiren hareket kısıtlılığına neden olur. Eklem aralığında daralma ve erozyona bağlı kalıcı sekel
görülmez (1).
|361
Gastrointestinal Sistem Tutulumu
Gastrointestinal semptom ve bulgular hastaların % 85’inde görülür. Kolik ağrı, bulantı, kusma ve gastrointestinal
kanama şeklinde karşımıza çıkar. Endoskopik incelemede sıklıkla duodenumda hemoraji ve erozyon, daha az
oranda mide, jejunum, kolon ve rektumda erozyonlar saptanır. Mukoza biyopsisinde, kapiller yapılarda IgA
depolanması gösteren non-spesifik inflamasyon görülür. Olguların 1/3’ünde belirgin hemoraji, %50’inde gizli
kanama, sadece %5’inde ciddi kanama ve %2’inde intüssüsepsiyon görülür. Karın ağrısı olguların çoğunda
lokalize mukoza ülserasyonuna, yaygın arteriyel inflamasyon ve fibrinoid nekrozun eşlik ettiği submukozal ve
intramural sıvı ekstravazasyonuna ve ince barsak duvarında kanamaya bağlı ortaya çıkar. Barsak duvarında
kalınlaşma, ödeme bağlı barsak kıvrımlarının net seçilememesi, barsak duvarında lokal hemorajiye bağlı taraklaşma,
submukozada vasküler oklüzyona bağlı barsak duvarında dolma defektleri, mezenter içi kanama ve intüssüsepsiyon
non-spesifik radyolojik bulgulardır. Karın ağrısının aniden şiddetlenmesi durumunda intüssüsepsiyon, barsak
infarktı, perforasyon, pankreatit ve safra kesesi hidropsundan şüphelenilmelidir. Çocuklarda HSP’de barsak
duvarı ödemi veya submukozal hematoma bağlı gelişen intüssüsepsiyon %2 sıklığında görülürken, diğer GIS
komplikasyonları oldukça nadirdir. İdyopatik intüssüsepsiyon genellikle ileokolik yerleşimliyken HSP’de görülen
intüssüsepsiyon % 65’inde ileoileal bölgede görülür. İleoileal intüssüsepsiyonun tanısında ultrasonografi baryumlu
barsak grafisinden daha yararlıdır. Literatürde nadiren cilt bulgularının eşlik etmediği duodeno-jejunal lezyonların
görüldüğü çocuk olgular bildirilmiştir (1).
Böbrek Tutulumu
Böbrek tutulumu %10-50 arasında değişir. Dokuz yaşından büyük çocuklarda glomerülonefrit sıklığı, küçük
çocuklara göre daha sıktır. Kanlı gaita görülen çocuklarda böbrek tutulumu 7.5 kat artmıştır. Hastalık başlangıcında
inatçı döküntü ve şiddetli karın ağrısı görülen olgularda böbrek tutulumu daha sıktır (6). Böbrek tutulumunun
prognozu iyidir. Olguların %1-5’inde kronikleşme ve %1’in altında son dönem böbrek yetmezliği görülür (7).
Böbrek tutulumunda geçici izole mikroskopik hematüriden hızlı ilerleyen glomerülonefrite kadar değişen
spektrumda klinik bulgu görülür. Hematüri nefritli olguların tümünde görülürken; proteinüri, nefrotik sendrom,
hipertansiyon ve böbrek yetmezliği daha az sıklıkta görülür. İlerleyici böbrek yetmezliği gelişen olguların %15’inde
hematüri ve proteinüri birlikte görülür. Nefrotik sendrom gelişen çocukların %50’inde 10 yıl içinde böbrek yetmezliği
gelişir. Böbrek patolojisi klinikle uyumlu olarak minimal değişiklikten şiddetli kresentik glomerülonefrite kadar
değişiklik gösterir. Elektron mikroskopik incelemede mezenşiyal, subendotelyal ve subepitelyal depolanma
saptanır. İmmünflöresan incelemede diffüz IgA, C3, fibrin, IgG, properdin ve IgM glomerüler depolanma saptanır.
Henoch-Schönlein purpurası ve IgA nefropatisi aynı spektrumda birbirleriyle ilişkili hastalıklardır. En önemli fark
başlangıç yaşıdır. Henoch-Schönlein purpurası çocuklarda daha sık görülürken, IgA nefropatisi genç erişkinlerde
sıktır. Önemli farklılıklardan biri de HSP sistemik bir sendrom iken; IgA nefropatisi primer olarak böbreği tutar
(8). İmmünglobülin A Nefropatisi’nde erişkin hastaların %30’unda görülen döküntü ve eklem bulguları HSP ile
benzerlik gösterir. Serum IgA düzeyinde artış ve böbrek biyopsi bulguları her iki hastalıkta benzerdir. Yapılan
bir çalışmada hematüri ve hafif proteinüri ile prezente olan IgA nefropatili hastalar 7 yıl süreyle izlendiklerinde;
hastaların yarısında nefrotik sendrom ve/veya hipertansiyon gelişmiş, %14’ünde böbrek bulguları tamamen
düzelmiş ve geri kalanında da hematüri veya proteinüri devam etmiştir (9).
Genitoüriner Sistem Tutulumu
Henoch-Schönlein purpuralı çocuklarda damar inflamasyonu ve hemorajiye bağlı ortaya çıkan akut skrotal şişlik
olguların % 2-35’inde görülür. Döküntüden önce görülebilir. Çocuklarda skrotal tutulum ilk bulguysa, spermatik
kordun akut torsiyonuna bağlı skrotal ödemden ayırt edilmelidir. Henoch-Schönlein purpurasında doppler ve
radyonüklid akım normal veya artarken, testiküler torsiyonda azalır. Radyolojik incelemeler hastayı gereksiz
cerrahi işlemden kurtarır. Henoch-Schönlein purpurasında testiküler torsiyon nadir de olsa görülebilir ve acil
cerrahi gerekir. Gecikme durumunda vasküler yetmezliğe bağlı infarkt ve yaklaşık on saat içinde Leydig hücrelerinde
ölüm görülür (10).
362|
Santral Sinir Sistemi Tutulumu
Santral sinir sistemi tutulumu çok nadirdir. En sık baş ağrısı görülür. Mental durumda minimal değişiklikle
karekterize gizli bir ensefalopati, değişken duygu durum, apati ve hiperreaktivite görülebilir. Nöbet, subdural
hematom, kortikal hemoraji, intraparankimal kanama, infarkt ve periferik nöropati bildirilmiştir (11).
Pulmoner Tutulum
Henoch-Schönlein purpurasında çocuklarda aşikar pulmoner semptomlar olmaksızın hastaların %95’inde hastalığın
aktif döneminde akciğer difüzyon kapasitesinin azaldığı gösterilmiştir. Uzun dönem izlemde iyileşme döneminde
karbon monoksit difüzyon kapasitesi normale dönmüştür. Retrospektif bir çalışmada çoğu erişkin olan 124
hastanın %2,4’ünde diffüz alveolar hemoraji ve interstisyel pnömoni ile karakterize pulmoner tutulum saptanmıştır.
Henoch-Schönlein purpurasında pulmoner hemoraji oldukça nadir görülür, ancak fatal seyredebilir (12).
V. Tanı ve Laboratuvar Bulguları
Amerikan Romatizmal Hastalıklar Birliği (American College of Rheumatology, ACR) 1990 yılında erişkinlerde
hipersensitivite vasküliti (HV) (Tablo 3) ve HSP (Tablo 4)’i de içeren çeşitli vaskülit formlarını sınıflandıran kriterler
tanımlamıştır (13). Her iki vaskülitte klinikopatolojik bulgular oldukça benzerlik gösterdiğinden, HSP, HV’nin bir
alt tipi kabul edilir. Her iki hastalık da belirgin cilt tutulumu ile giden küçük damarları tutan lökositoklastik vaskülittir.
Ancak organ tutulumlarının sıklığı ve tipinde farklılıklar saptanması bu hastalıkların farklı prognoza sahip ayrı
patolojiler olduğunu da düşündürür. Hematüri ve proteinüri HSP’de daha sık görülse de; böbrek fonksiyon
bozukluğunu yansıtan ve kötü prognoza işaret eden BUN ve kreatinin artışı HV’de anlamlı biçimde daha sıktır.
Plörit, perikardit, konjestif kalp yetmezliği ve yaygın cilt, mukoza ve kas tutulumu gibi ciddi organ tutulumları
HV’inde daha sık görülür. Artrit, HSP’de daha sık, artralji ise HV’de sıktır. Henoch-Schönlein purpurası erişkinlerde
daha yaygın organ tutulumları ile seyreder; erişkinlerde böbrek tutulumuna bağlı prognoz, çocuk ve adölesan
hastalara göre daha kötüdür (14). Cilt biyopsisinde damar duvarında nötrofil infiltrasyonu, nekroz, pembe amorf
fibrin depositlerle karekterize lökositoklastik vaskülit görülür. Biyopsiler erken lezyonlardan ilk 24-36 saat içinde
alınmalıdır. İmmünflöresan incelemede, ciltte küçük damarlar boyunca ve böbrek glomerülünde IgA ve C3
boyanma saptanır. Serum IgA düzeyinde artış görülür. Kanama ve spesifik organ tutulumlarında laboratuvar
testlerde bozukluk olabilir. Ancak tanısal bir laboratuvar test mevcut değildir. Laboratuvar testler, diğer hastalıkların
dışlanması ve organ tutulumlarının yaygınlığının değerlendirilmesinde kullanılır.
Tablo 3: Hipersensitivite vasküliti sınıflandırma kriterleri (ACR 1990)
Kriter
Tanım
Hastalık başlangıç yaşı >16
Semptomların 16 yaşından sonra ortaya çıkması
Hastalık başlangıcında tedavi
Semptomlar başladığında alınan tedavi tetikleyici olabilir
Palpabl purpura
Trombositopeni olmaksızın cildin bir veya daha fazla bölgesinde ciltten
hafif kabarık purpurik döküntü
Makülopapüler döküntü
Cildin bir veya daha fazla bölgesinde değişik boyutlarda kabarık olan
veya olmayan döküntüler
Arteriyol ve venül içeren biyopsi
Perivasküler veya ekstravasküler lokalizasyonda granülositlerin
görüldüğü histopatolojik değişiklikler
Hipersensitivite vasküliti tanısı için beş kriterin en az 3’ünün bulunması gerekir. Üç veya daha fazla kriterin
bulunması durumunda sensitivite % 71, spesifite % 83.9’dur.
|363
Tablo 4: Henoch-Schönlein purpurasını HV’den ayıran kriterler.
Kriter
Tanım
Palpabl purpura
Trombositopeni olmaksızın cildin bir veya daha fazla bölgesinde ciltten hafif
kabarık purpurik döküntü
Barsak anjinası
Yemekten sonra kötüleşen ve genellikle kanlı diyare ile birlikte olan yaygın
karın ağrısı veya barsak iskemisi
Gastrointestinal kanama
Gastrointestinal kanamaya bağlı melena, hematokezya veya gaitada gizli
kan testinin pozitif saptanması
Hematüri
Aşikar hematüri veya mikrohematüri (>1/hpf)
Başlangıç yaşı <20
İlk semptomların 20 veya daha küçük yaşta ortaya çıkışı
İlaç kullanımının olmaması
Hastalık başlangıcında tetikleyici faktör olabilecek tedavi kullanımının olmaması
Üç veya daha fazla kriterin bulunması HSP’li olguların % 87.1’inde; iki veya daha az kriterin bulunması HV’li
olguların % 74.2’sinde doğru tanı koydurur.
VI. Tedavi
Analjezik ve/veya non-steroid antiinflamatuar (NSAİİ) ilaçlar eklem ağrısı ve inflamasyonun kontrolünde; steroidler
ağrılı cilt ödeminin tedavisinde kullanılır. Eklem ağrısı ve yumuşak doku ödemi, asetaminofen ve NSAİİ’lara iyi
yanıt verir. Ancak bazen oral prednizolon 1-2 mg/kg/gün dozunda kullanmak gerekebilir. Steroid tedavisi klinik
bulguların çok daha hızlı düzelmesini sağlar. Böbrek tutulumunda antiinflamatuvar ilaçlar kullanılmamalıdır. Her
ne kadar plasebo kontrollü prospektif çalışmalar mevcut değilse de; karın ağrısının tedavisinde kortikosteroid
(KS) kullanımının etkinliğinin değerlendirildiği az sayıda retrospektif çalışmada ve çok sayıda vaka raporlarında
steroid tedavisinin karın ağrısını ciddi bir komplikasyona yol açmaksızın 24 saat içinde hızlı şekilde iyileştirdiği
gösterilmiştir (1,15). Böbrek tutulumunun tedavisinde tam bir fikir birliği mevcut değildir. Ağır böbrek tutulumunda
önerilen tedavi seçenekleri aşağıda özetlenmiştir (1,16,17).
•
Yüksek doz kortikosteroid tedavisi tek başına veya azatiopürin, siklofosfamid veya siklosporin gibi immünsüpresif
ilaçlarla birlikte kullanılır.
•
Yüksek doz intravenöz immünglobülinler
•
Plazma değişimi veya plazmaferez
•
Kortikosteroid ile birlikte ürokinaz ve warfarin tedavisi
•
Böbrek transplantasyonu
Henoch-Schönlein purpurasında klinik bulgulara göre önerilen tedavi seçenekleri Tablo 5’de özetlenmiştir (18).
Tablo 5: Henoch-Schönlein purpurasında klinik bulgulara göre önerilen tedavi seçenekleri
Klinik Bulgu
Döküntü ve artrit
NSAİİ
Oral KS
İV KS
Pulse KS
KS+İS
Plazmaferez
X
Döküntü ve ağır ödem
X
Kolik tarzı karın ağrısı
X
Bulantı-kusma ile karın ağrısı
Skrotum ve testis tutulumu
Nefrotik proteinüri
X
X
X
Hızlı ilerleyen nefrit
X
X
Pulmoner hemoraji
X
X
KS: Kortikosteroid, İS: İmmünsüpressif ilaç, İV: İntravenöz
364|
Henoch-Schönlein purpurasında böbrek tutulumunda tedavi etkinliğini değerlendirmek hastaların randomize
edilememesi ve spontan iyileşme görülebildiğinden zordur. Kortikosteroid tedavisi, ilerleyici böbrek hastalığı
gelişimini engellemez. Aşikar hematüri ve proteinüri ile birlikte böbrek fonksiyon testlerinde kötüleşme varsa;
böbrek biyopsisi ile prognozun ve tedavinin belirlenmesi gerekebilir. Hematüri ile birlikte nefrotik düzeyde
proteinürisi olan hastalarda böbrek yetmezliği gelişme riski %15’dir. Böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte
böbrek biyopsisinde >% 50’den fazla kresentik glomerülonefrit saptanırsa, 10 yıl sonra böbrek yetmezliği gelişim
sıklığı %50’dir.
Kaynaklar
1.
Szer IS. Henoch-Schönlein purpura. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen J, et al. (eds) Rheumatology, 4th edn. Philadelphia, Mosby,
2008; 1571-1578.
2.
Gardner-Medwin JM, Dolezalova P, Cummins C, et al. Incidence of HSP, Kawasaki disease and rare vasculitides in children of different
ethnic origins. Lancet 2002; 360: 1197-1202.
3.
Lautau E, Kohn D, Schiller D, et al. Schonlein-Henoch syndrome in patients with familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 1982;25:42-47.
4.
Allen DM, Diamond LK, Howell DA. Anaphylactoid purpura in children (Henoch-Schönlein syndrome). Am J Dis Child 1960;99:147-168.
5.
Yang YH, Chuang YH, Wang LC, et al. The immunobiology of Henoch-Schönlein purpura. Autoimmun Reviews 2008; 7: 179-184.
6.
Rigante D, Candelli M, Federico G, et al. Predictive factors of renal involvement or relapsing disease in children with HSP. Rheumatol Int
2005; 25: 45-48.
7.
Scharer K, Kramar R, Querful U, et al. Clinical outcome of HSP nephritis. Pediatr Nephrol 1999; 13: 816-823.
8.
Niaudet P, Murcia I, Beaufils H, et al. Primary IgA nephropathies in children: prognosis and treatment. Adv Nephrol 1993; 2: 121-140.
9.
Szeto CC, Lai FM, To KF, et al. The natural history of immunoglobulin a nephropathy among patients with hematuria and minimal
proteinuria. Am J Med 2001; 110: 434-437.
10. Chamberlain RS, Greenberg LW. Scrotal involvement in Henoch-Schönlein purpura: a case report and review of the literature. Pediatr
Emerg Care 1992; 8: 51-53.
11. Belman AL, Eicher CR, Moshe SL, et al. Neurologic manifestations of Schonlein- Henoch purpura: report of three cases and review of
the literature. Pediatrics 1985; 75: 687-692.
12. Nadrous HF, Yu AC, Specks U, Ryu JH. Pulmonary involvement in HSP. Mayo Clin Proc 2004;79:1151-1157.
13. Calabrese LH, Michel BA, Bloch DA, et al. The ACR 1990 criteria fort he classification of hypersensitivity vasculitis. Arthritis Rheum
1990;33:1108-1113.
14. Michel BA, Hunder GG, Bloch DA, et al. Hypersensitivity vasculitis and Henoch-Schönlein purpura: a comparison between the 2 disorders.
J Rheumatol 1992; 19: 721-728.
15. Rosenblum ND, Winter HS. Steroid effects on the course of abdominal pain in children with HSP. Pediatrics 1987; 79: 1018-1021.
16. Foster BJ, Bernard C, Drummond K, et al. Effective therapy for severe HSP nephritis with prednisone and azathioprine: a clinical and
histopathologic study. J Pediatr 2000; 136: 370-375.
17. Tarshish P, Bernstein J, Edelmann CM Jr. HSP nephritis: course of disease and efficacy of cyclophosphamide. Pediatr Nephrol
2004;19:51-56.
18. Gedalia A. Henoch-Schönlein purpura. Curr Rheumatol Rep 2004; 6: 195-202.
|365
Kriyoglobülinemik Vaskülit
| Aşkın ATEŞ
Kriyoglobülinemi, dolaşan immünglobülinlerin 37°C’nin altında çökmesi ve bu derecenin üzerinde tekrar çözülmesi
ile tanımlanır. Kriyopresipitat içeriğine bağlı olarak üç farklı serolojik alt gruba ayrılır. Tip 1 monoklonal kriyoglobülinemi,
tek tip monoklonal immünglobülin içerir. Tip 2 miks kriyoglobülinemi, poliklonal IgG ve monoklonal IgM romatoid
faktör, tip 3 miks kriyoglobülinemi ise poliklonal IgG ve poliklonal IgM romatoid faktör içerir. Tip 1 kriyoglobülinemi,
sıklıkla hematolojik hastalıklarla birliktelik gösterir ve genellikle asemptomatiktir. Tip 2 ve tip 3 miks kriyoglobülinemi,
enfeksiyöz, immünolojik ve malign hastalıkların varlığına veya yokluğuna bağlı olarak sekonder veya esansiyel
miks kriyoglobülinemi ismiyle sınıflandırılmaktadır. Esansiyel miks kriyoglobulinemi sistemik vaskülitler içinde
sınıflandırılır. Kriyoglobülinemik vaskülitlere hepatit C virüsü ile yakın ilişkisi nedeniyle son on beş yılda ilgi giderek
artmıştır. Esansiyel miks kriyoglobülinemi purpura, güçsüzlük ve artraljiden oluşan klasik semptom üçlüsü ve
multiorgan tutulumu ile karekterizedir. Miks kriyoglobulinemi, küçük ve orta çaplı damarlarda dolaşan immün
kompleks ve kompleman depolanmasına bağlı ortaya çıkan lökositoklastik vaskülittir; cilt ve organ tutulumlarına
neden olur (1,2).
I. Tanı
Kriyoglobülinemik vaskülit sınıflandırma kriterleri Tablo 1’de sunulmuştur (2). Klinik uygulamada en önemli tanı
parametresi romatoid faktör aktivitesi gösteren serum miks kriyoglobülinleri, düşük C4, ayakta durmakla artan
purpura ve lökositoklastik vaskülittir.
Tablo 1: Kriyoglobülinemik vaskülit sınıflandırma kriterleri
Kriter
Serolojik
SSSGV
SSSGV
Major
Miks kriyoglobülinler
Düşük C4
Lökositoklastik vaskülit
Purpura
Romatoid faktör (+)
Minor
HCV (+)
HBV (+)
Klonal B hücre infiltrasyonu
(karaciğer ve/veya kemik iliği)
Kronik hepatit
MPGN
Periferik nöropati ve cilt ülseri
HCV: Hepatit C virüsü, HBV: Hepatit B virüsü, MPGN: Membranoproliferatif glomerülonefrit
•
Kesin miks kriyoglobülinemi sendromu:
Serum miks kriyoglobülinleri (± düşük C4)+ purpura+ lökositoklastik vaskülit
Serum miks kriyoglobülinleri (± düşük C4)+ iki minör klinik semptom+ iki minör serolojik/ patolojik bulgu
•
Esansiyel veya sekonder miks kriyoglobülinemi (Enfeksiyöz, immünolojik veya neoplastik hastalıkların
yokluğu veya varlığı)
II. Kriyoglobülinemik Vaskülit Etyopatogenezi
Kriyoglobülinemik vaskülitte karaciğer tutulumunun sık görülmesi, etyolojide hepatotrofik virüslerin rolü olduğunu
düşündürmüştür. Hepatit C virüsü (HCV) prevalansı (%86) oldukça yüksek iken, hepatit B virüsü prevalansının
oldukça düşük olduğu gösterilmiştir. Epidemiyolojik, patolojik ve laboratuvar veriler HCV enfeksiyonunun kesin
olarak kriyoglobülinemik vaskülite neden olduğunu kanıtlamıştır. Miks kriyoglobülinemi sendromunda en önemli
tetikleyici faktör HCV olduğundan hastaların en az 3/4 ‘ünde esansiyel kelimesinin kullanılması doğru değildir
(2,3). Hepatit C virüsü, hepato ve lenfotrofik bir virüstür. Kronik HCV enfeksiyonu olan bireylerde lenfoid dokunun
enfeksiyonu, otoimmün ve lenfoproliferatif hastalıkları tetikleyebilir.
Hepatit C virüsü ile enfekte bireylerin % 40-50’inde dolaşımda miks kriyoglobülinler saptanmıştır. Ancak olguların
% 5’inden azında kriyoglobülinemik vaskülit gelişir. Hepatit C ilişkili kriyoglobülinemik vaskülit prevalansı coğrafik
366|
heterojenite gösterir. Prevalans güney Avrupa’da yüksek, kuzey Avrupa, kuzey Amerika ve diğer ülkelerde daha
düşüktür (2,4). Buna karşın dünyada HCV enfeksiyonu homojen dağılım gösterdiğinden, diğer otoimmün
lenfoproliferatif hastalıklarda olduğu gibi viral / konağın genotipi, çevresel ve konağa ait genetik faktörler
kriyoglobülinemik vaskülit patogenezinden sorumlu tutulmaktadır. Hepatit C virüsü tek zincir RNA virüsüdür ve
DNA’ya replike olamaz. Bu nedenle viral genomik yapı konağın genomuna integre olamaz. Virüse ait NS5A
ve HCV kor proteinleri gibi bazı HCV antijenleri ile konağa ait otoantijenlerin moleküler benzerlik göstermesi B
lenfosit aktivasyonu ve otoantikor sentezine yol açar (2,5,6). Ayrıca HCV zarf proteini E2, hepatositler ve B
lenfositlerde eksprese edilen CD81 molekülüne bağlanır. Bu kompleks, B hücre aktivasyon eşiğini azaltır (7).
Sonuç olarak, HCV enfeksiyonu immün sistemde kronik uyarıya yol açarak klonal B lenfosit çoğalmasına neden
olur. Tip 2 miks kriyoglobülinemik vaskülitte HCV ile enfekte bireylerin çoğunda periferik kan lenfositlerinde Bcl2 aktivasyonundan sorumlu tutulan t (14, 18) translokasyonu gösterilmiştir. Bu proto-onkogen (Bcl-2), apopitozu
inhibe ederek B hücre sağkalımının uzamasına neden olur. B hücre çoğalmasına bağlı otoantikor sentezinde
artış olur. Hepatit C ile enfekte bireylerde malignitelere yol açan önemli genetik aberasyonların (proto-onkogenler)
sentezinin de arttığı gösterilmiştir (Şekil 1) (2,8,9).
Hepatit C Virüsü ile İlişkisiz Kriyoglobülinemik Vaskülit
Miks kriyoglobülinemi ile diğer sistemik hastalıklar arasında ilişkinin araştırıldığı bir çalışmada, miks kriyoglobülinemili
57 hastanın % 82’sinde HCV enfeksiyonu, % 7’inde esansiyel miks kriyoglobülinemi, geri kalan olgularda da
diğer enfeksiyonlar ve kollajen doku hastalıkları saptanmıştır(10). Miks kriyoglobülinemli 195 hastanın retrospektif
analiz edildiği bir başka çalışmada, hastaların % 16’sında HCV negatifliği, % 58’inde kollajen doku hastalığı,
% 29’unda esansiyel miks kriyoglobülinemi, % 6’sında malignite ve % 6’sında da diğer enfeksiyonlar saptanmıştır.
Hepatit C negatif miks kriyoglobülinemili hastalar değerlendirildiğinde, esansiyel miks kriyoglobülinemi az bir
grubu oluşturur ve sıklıkla inkomplet kriyoglobülinemik vaskülit şeklinde karşımıza çıkar. Kollajen doku hastalıklarında,
kriyoglobülin düzeyleri çok düşük ve kriyoglobülinemik vaskülitin tipik bulguları görülmez. Ancak Sjögren
sendromlu hastalarda kryosit düzeylerinde artış ile birlikte kriyoglobülinemik vaskülit görülebilir. Hepatit C
enfeksiyonunda da artmış kriyosit düzeyleri değişmez bir bulgu olduğundan; bu iki hastalığın birbirinden ayırt
edilmesi oldukça zordur (9). Hepatit C virüsü negatif kriyoglobülinemik vaskülitli hastalarda nedeni bilinmeyen
kalıcı karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk gözlenirse özellikle gizli HCV enfeksiyonundan şüphelenilmelidir.
Karaciğer ve kemik iliği biyopsisi ve uzun dönem virolojik izlem doğru tanı için gereklidir. Kriyoglobülinemik
vaskülitli hastalarda gizli HCV enfeksiyonunun gerçek prevalansının belirlenmesi patogenez ve tedavi açısından
önemlidir.
Genetik ve/veya Çevresel Faktörler
HCV İnfeksiyonu
HCV-E2
CD81
LENFOSİTLER
Viral antijenler
Otoantijenler
Moleküler benzerlik
T (14;18) translokasyon
Bcl2 aktivasyonu
Otoreaktif sitotoksik T hücreleri
Benign B hücre ekspansiyonu
Apopitozun inhibisyonu
Uzamış B hücre yaşam süresi
Otoantikorlar, RF, CIC
Kriyoglobülinler
Diğer genetik aberasyonlar
(c-myc, Bcl6, p53, vb)
İMMÜNOLOJİK BOZUKLUKLAR
Artrit, porfiria k.t., sikka sendromu,
tiroidit, gonadal bozukluk, hepatit,
glomerülonefrit, akciğer fibrozisi
Kriyoglobülinemik
vaskülit
B hücre lenfomalar
Hepatosellüler karsinom
Tiroid kanseri
Şekil 1: Hepatit C virus
infeksiyonu ile kriyoglobülinemik
vaskülit ve diğer otoimmün veya
neoplastik hastalıklardan
sorumlu immün sistem
değişiklikleri arasındaki ilişki.
|367
III. Klinik Bulgular
Kriyoglobülinemik vaskülitte deri bulguları, artralji veya artrit en sık görülen semptomlardır (10,11). Artralji olguların
çoğunda görülür ve genellikle tekrarlayıcı özelliktedir. El, diz, ayak bileği ve dirsekler en sık tutulan eklemlerdir.
Artrit daha nadirdir. Kronik HCV enfeksiyonunda, büyük ve orta çaplı eklemleri tutan iki farklı klinik alt grup
tanımlanmıştır. Mono-oligoartiküler intermittan artrit ve romatoid artrite (RA) benzer simetrik poliartrit görülür.
Klinik bulgular ayırt edici olmadığından RA ile HCV ilişkili poliartritin ayırıcı tanısı zordur. Son yıllarda bu iki hastalığın
ayırıcı tanısında anti-sitrülinize peptid antikorlarına bakılmasının yararlı olduğu ileri sürülmüştür (12). Kriyoglobülinemik
vaskülitte en sık görülen deri bulgusu belli aralıklarla ortaya çıkan alt ekstremitelerde görülen purpuradır. Olguların
% 22’sinde başlangıç semptomu olarak purpura ile birlikte bacak ülserleri görülür. Raynaud fenomeni olguların
% 25’inde görülür, hafif şiddette ve trofik değişiklikler eşlik etmez. Hastaların yarısında ağız ve göz kuruluğu
saptanır, ancak bu hastaların çok azı primer Sjögren sendromu sınıflandırma kriterlerini doldurur. Periferik nöropati,
kriyoglobülinemik vaskülitte en sık görülen komplikasyondur. Genellikle hafif duyusal nöropati şeklinde karşımıza
çıkar. Ani gelişen sensorimotor nöropati görülebilir; sıklıkla mononöritis şeklinde karşımıza çıkar. Santral sinir
sistemi tutulumuna bağlı ortaya çıkan dizartri ve hemipleji oldukça nadirdir; sıklıkla aterosklerozdan ayırtedilmesi
güçtür (2). Kronik hepatit genellikle hafif-orta klinik seyir gösterir. Hastaların 1/4’ ünde siroz, nadiren hepatoselüler
kanser gelişir. Kriyoglobülinemik vaskülitte böbrek tutulumu, izole proteinüriden nefritik sendroma kadar değişkenlik
gösterir. Hastalık genellikle remisyon ve alevlenmelerle seyreder. Yetersiz tedavi edilirse böbrek yetmezliği gelişir.
En önemli bulgulardan biri olan membranoproliferatif glomerülonefrit hastaların 1/ 3’ ünde görülür (2,9). Yaygın
vaskülite bağlı multipl organ tutulumu hastaların çok azında görülür. Hepatit C pozitif hastalarda kriyoglobülinemik
vaskülit eşlik etsin ya da etmesin anektodal şekilde subklinik alveolitle karekterize interstisyel akciğer fibrozisi
bildirilmiştir. Kriyoglobülinemik vaskülitli hastalarda yaş ve cins karşılaştırmalı kontrollere göre tip 2 diyabet, tiroid
ve gonodal disfonksiyon gibi endokrin bez hastalıklarının sıklığı artmıştır.
Nadiren kriyoglobülin düzeylerinde artışa bağlı hiperviskozite sendromu gelişebilir. Genellikle hemolitik kompleman
aktivitesi ve C4 düzeylerinde belirgin azalma görülür. Ancak kompleman ve kriyosit düzeyleri nadiren vaskülitin
şiddetiyle korelasyon gösterir. Kriyoglobülinemik vaskülitte B hücreli non-Hodgkin lenfoma sık, hepatoselüler
ve papiller tiroid kanseri daha az görülen neoplastik hastalıklardır (2,9,13).
IV. Çakışan Hastalıklar
Miks kriyoglobülinemi sendromu, özellikle diğer sistemik vaskülitler, Sjögren sendromu, otoimmün hepatit ve
B hücreli lenfoproliferatif hastalıklar olmak üzere farklı immünolojik ve neoplastik hastalıklarla çakışır. Klinik, serolojik
ve histopatolojik bulgular doğru değerlendirilirse kriyoglobülinemik vaskülitli olguları diğer sistemik vaskülitlerden
ayırt etmek oldukça kolaydır. Sjögren sendromu ve kriyoglobülinemik vaskülitli hastalar benzer semptomlar
gösterir. Büyük serilerde, Sjögren sendromu ve miks kriyoglobülinemi birlikteliği % 20 bildirilmiştir. Kriyoglobülinemi
saptanan Sjögren sendromlu hastalarda, ağır iç organ tutulumları ve malign lenfoma görülme sıklığı arttığından
prognoz kötüdür (14). Hepatit C birlikteliği gösteren Sjögren sendromlu hastalarla yapılan bir çalışmada anlamlı
şekilde düşük oranda anti-Ro (SSA)/ La (SSB) (%23) pozitifliği ile birlikte yüksek prevalansta miks kriyoglobülinemi
(% 50), hipokomplementemi (%51) ve sistemik vaskülit bulguları (%8) görülmüştür. Otörler, bu hastaların en az
% 50’sinin Sjögren sendromu değil, kriyoglobülinemik vaskülit sınıfına sokmanın daha doğru olacağını ileri
sürmüştür. Otoimmün hepatitte miks kriyoglobülinler, HCV enfeksiyonu, tiroidit, sikka sendromu veya artrit gibi
ekstrahepatik bulgular görülebilir. Otoimmün hepatite spesifik otoantikorların (ANA, ASMA, anti-LKM1) yüksek
titrede pozitif saptanması, membranoproliferatif glomerülonefrit veya lökositoklastik vaskülit gibi kriyoglobülinemik
vaskülitte görülen patognomonik bulguların varlığı ayırıcı tanıda önemlidir (2,9,113,15).
V. Tedavi
Hepatit C ilişkili kriyoglobülinemik vaskülitli tüm hastalarda antiviral tedavi ile HCV eradikasyonu yapılmalıdır.
Tedavide interferon (IFN)-α ve ribavirinin kombine edilmesi hastaların önemli bir kısmında HCV eradikasyonu
sağlar. Son yıllarda PEG-IFN’un ribavirinle birlikte veya tek başına kullanılması önerilse de miks kriyoglobülinemide
368|
antiviral tedavinin rolü sınırlıdır. Hastaların önemli bir kısmında remisyon sağlanamamakta ya da tedavi kesildikten
sonra nüks gözlenmektedir. Kriyoglobülinemik vaskülit kompleks multisistemik bir hastalık olduğundan,
semptomların ve ağır organ tutulumlarının kontrol altında tutulması için birden fazla tedavi seçeneğinin uygulanması
gerekir. Non-steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ), non-eroziv artrit ve yaygın artraljinin tedavisinde kullanılır. Ortadüşük doz kortikosteroidler (0.1-0.3 mg/kg/gün), genellikle purpura, artralji, artrit ve güçsüzlük gibi minör
semptomların tedavisinde yeterlidir. Yüksek doz kortikosteroid (0.5-1.5 mg/kg/gün) tedavisi böbrek tutulumu,
periferik nöropati ve serozit tedavisinde kullanılır. Hızlı ilerleyen glomerülonefrit, motor nöropati, yaygın sistemik
vaskülit, hiperviskozite sendromu gelişen hastalarda tedavide yüksek doz steroid, plazmaferez ve sitotoksik
ajanlar tercih edilir (9,13,16). Son yıllarda anti-CD20 (Mabthera) ile selektif B hücre blokajı, hastalık modifiye edici
tedavi ajanı olarak önerilmektedir. Standart immünsüpressif tedaviye alternatif olarak oldukça etkili ve güvenli
olduğu düşünülmektedir.
VI. Prognoz
Miks kriyoglobülinemide 10 yıllık sağkalım oranı, toplumda yaş ve cins eşleştirilmiş bireylerle karşılaştırıldığında
anlamlı şekilde azalmıştır. En kötü prognostik faktörler, hastanın yaşı (>60 yaş).
Kaynaklar
1.
Brouet JC, Clouvel JP, Danon F, et al. Biologic and clinical significance of cryoglobulins. Am J Med 1974; 57:775-788.
2.
Ferri C, Zignego AL, Pileri SA. Cryoglobulins. J Clin Pathol 2002;55:4-13.
3.
Ferri C, La Civita L, Longombardo G, et al. Hepatitis C virus and mixed cryoglobulinemia. Eur J Clin Invest 1993;23:399-405.
4.
Lenzi M, Johnson PJ, McFarlane IG, et al. Antibodies to hepatitis C virus in autoimmune liver disease: evidence for geographical
heterogeneity. Lancet 1991; 338ii: 277-280.
5.
Zignego AL, Ferri C, Giannini C, et al. Hepatitis C virus genotype analysis in patients with type II mixed cryoglobulinemia. Ann Intern Med
1996; 124: 31-34.
6.
Park KJ, Choi SH, Choi DH, et al. Hepatitis C virus NS5A protein modulates c-Jun N-terminal kinase through interaction with TNF
receptor-associated factor 2. J biol Chem 2003; 278: 30711-30718.
7.
Pileri P, Uematsu Y, Campagnoli S, et al. Binding of hepatitis C virus to CD81. Science 1998; 282: 938-941.
8.
Zignego AL, Ferri C, Giannelli F, et al. Prevalence of BCL-2 rearrangement in hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia with or
without complicating B-cell lymphoma. Ann Intern Med 2002;137: 571-580.
9.
Ferri C and Mascia MT. Cryoglobulinemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 54-63.
10. Trejo O, Ramos-Casals M, Garcia-Carrasco M, et al. Cryoglobulinemia: study of etiologic factors and clinical and immunologic features
in 443 patients from a single center. Medicine (Baltimore) 2001; 80: 252-262.
11. Gorevich PD, Kassab HJ, Levo Y, et al. Mixed cryoglobulinemia: clinical aspects and long term follow up of 40 patients. Am J Med
1980; 69: 287-308.
12. Bombardieri M, Alessandri C, Labbadia G, et al. Role of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in discriminating patients with rheumatoid
arthritis from patients with chronic hepatitis C infection-associated polyarticular involvement. Arthritis Res Ther 2004;6:137-141.
13. Rossa AD, Tavoni A, Bombardieri S. Cryoglobulinemia. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen J, et al. (eds) Rheumatology, 4th edn.
Philadelphia, Mosby, 2008; 1589-1595.
14. Ioannidis JPA, Vassiliou VA, Moutsopoulos HM. Long term risk of mortality and lymphoproliferative disease and predictive classification
of primary Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 2002;46:741-747.
15. Ramos-Casals M, Loustaud-Ratti V, De Vita S, et al. Sjögren syndrome associated with hepatitis C virus: a multicenter analysis of 137
cases. Medicine 2005; 84: 81-89.
16. Tavoni A, Mosca M, Ferri C, et al. Guidelines fort he management of essential mixed cryoglobulinemia. Clin Exp Rheumatol
1995;13 (suppl): S191-S195.
Author
Document
Category
Uncategorized
Views
16
File Size
87 KB
Tags
1/--pages
Report inappropriate content