478| Gebelikte Romatizmal Hastalıklar ve Tedavisi | Yonca MORRİS - Gülay KINIKLI Sistemik inflamatuar romatizmal hastalıkların kadın cinsiyette ve doğurganlık çağında sık görülmesi nedeniyle gebelikte romatizmal hastalıkların takip ve tedavisi önem kazanmaktadır. Klinik takipte romatizmal hastalığın gebelik seyrine ve fetüs üzerine olan etkisi yanında gebeliğin romatizmal hastalık üzerine etkileri değerlendirilmelidir. Ayrıca kullanılan ilaçların olası riskleri konusunda dikkatli olunmalıdır. Hastanın bu konuda bilgilendirilmesi ve alınacak kararlara katılımının sağlanması gereklidir. Hastaların takibinde doğum uzmanı ile işbirliği yapılmalıdır. Gebelikte romatizmal hastalıkların aktivitesinde bazı değişiklikler olmaktadır. Bu anlamda bu bölümde klinik pratikte sık karşılaşılan sorunlar üstünde durulacaktır. Sistemik Lupus Eritematozus ve Gebelik Sistemik Lupus eritamatozus gebelikte alevlenen bir bağ doku hastalığıdır. Lupuslu gebelerde serumda humoral faktörlerde örneğin bazı sitokinlerde; üçüncü trimesterde IL-6 ve sürekli olarak IL-10 yüksekliği saptanmıştır (1). Geçmişte gebelikte hastaların tedavilerini kesmeleri de ciddi alevlenmeye neden olmaktaydı. Konsepsiyon öncesi ve gebelik sırasında yakın izlem ve tedavi planında düzenleme gerekmektedir. Gebe SLE'li hastalar 28. haftaya kadar 4 haftada, 36. haftaya kadar 2-3 haftada, ve doğuma kadar haftada 1 kez kontrol edilmelidir (2). Sistemik lupus eritematozusda gebeliğin kontrendike olduğu durumlar (3); • Ciddi pulmoner hipertansyon (pulmoner arter basıncı >50 mmHg veya semptom varlığı) • Restriktif akciğer hastalığı • Kalp yetmezliği • Kronik böbrek yetmezliği (özellikle kreatinin >2.8mg/dl) • Ciddi preeklampsi veya HELLP ('Heamolysis, elevated liver enzymes, low platelets') öyküsü • Son 6 ay içinde aktif hastalık / aktif lupus nefriti • Son 6 ay içinde inme öyküsüdür Konsepsiyon sırasında remisyonda olan hafif lupuslu hastalarda gebelik sürecinde ve doğum sonrasında alevlenme olasılığı düşüktür (4,5). Çalışmalar gebelikte ve postpartum ilk 3 aylık dönemde hastalıkta alevlenme olduğunu da göstermiştir. Gebelikte SLE aktivasyonunu değerlendirmek zordur. Artralji ve ödem gebelikte de görülebilecek bulgulardır. Ayrıca gebelikte ESH artar, hemodilusyona bağlı hemoglobin düşer, östrojenlerin etkisi ile karaciğerde sentezi artmış olan C3, C4'ün düzeyi artar. Bu nedenle kompleman düzeylerinin normal olması hastalık alevlenmesini ekarte ettirmez. Gebelik toksemisi ve karaciğer hastalıklarında ise kompleman düzeyi düşebilir. SLE'lu bir gebe hastada obstetrik ve nenonatal birçok sorunla karşılaşılır. Bunlardan başlıcaları; erken doğum, intrauterin büyüme geriliği, erken membran rüptürü, intrauterin fetal ölüm, abortus, preeklampsi ve eklampsi sayılabilir (6). Aktif lupus nefritli hastalarda gebelik durumu annede ciddi komplikasyonlara ve fetüs üzerine olumsuz etkilere neden olacağından, kontrendikedir (4). Erken gebelik döneminde proteinüri ve/veya trombositopeni olması gebelikte risk oluşturmaktadır (7). SLE'li gebelerde yapılan bir araştırmada nefritin gebelikte daha aktif olduğu ve %12 hastada dönüşümü olmayan renal hasar olduğu saptanmıştır (2). Lupus nefritinin konsepsiyondan önce, en az 6 ay remisyonda olması gebelik sürecinde nefrit alevlenmelerini önler. Class III ve IV nefriti olan gebe SLE'lu ise çok dikkatli değerlendirilmelidir (6) Gebelikte lupus nefriti remisyon kriterleri; stabil renal fonksiyon, serum kreatininin normal sınırda olması, idrar mikroskopisinde bir alanda 5 eritrositten az hücre görülmesi, proteinürinin 0.5 gr/günden az olması, serum C3 düzeyinin 12-18 ay süresince normal olması olarak tanımlanır (4). Lupus nefritli gebenin multidisipliner yaklaşımla tedavi ve takip edilmesi gerekmektedir. Renal fonksiyonlarda bozulma, fetüs üzerinde ilaçlardan daha olumsuz etkilere neden olduğu için nefrit tedavisi yapılmalıdır (2). |479 Amerikada 1976-2007 yılları arasında yapılan bir çalışmada aktif lupus nefriti olan gebe annelerde komplikasyon oranı %57 oranında saptanmıştır. Erken doğum ve fetal kayıp ise inaktif lupus nefriti olanlara kıyasla anlamlı yüksek saptanmıştır (8). Pulmoner hipertansiyonu olan lupuslu hastada mortalite %50 artar (4). Portekizde yapılan bir çalışmada 43 SLE'li gebe ve 51 gebelik 1993-2007 yılları arasında izlenmiştir. Bu hastalarda daha çok 2.trimesterde (%42 hastada) ve doğumdan sonraki ilk yılda (%25 hastada) alevlenme olduğu, saptanmıştır. Renal tutulum %68 hastada saptanmış, spontan abortus %6, erken doğum %16, miadında doğum %74 hastada olmuştur. Bir intrauterin ölüm, bir hastada neonatal ölüm gerçekleşmiştir (9). Kanada'dan bildirilen seride lupus alevlenmesi %26.5, erken doğum %25.5, fetal kayıp %19.5 oranında bildirilmiştir (10). Lupus nefriti ve preeklampsi birlikte görülebileçeği gibi ikisinin ayırımı tedavi farkı açısından önemlidir. Preeklampsi tansiyonun 140/90'nın üzerinde olması veya sistolik tansiyonun 30 mmHg, diastolik tansiyonun 15 mmHg artması ile birlikte, proteinüri (> 300 mg/gün) ve ödemin 20 haftadan büyük gebede saptanması ile tanımlanır (2,4). SLE'li hastada preeklampsi daha sık görülür (2). Kompleman C3, C4 düzeyleri normal gebelikte ve preeklampside %10-15 artar, aktif lupus nefritinde ise %25 azalır (2,4). Yeni başlamış proteinüri, hipertansiyon ile birlikte ise preeklampsiyi, hipertansiyon ve antifosfolipid antikorlar (aPLs) varsa antifosfolipid sendromu düşündürür (4). Normal gebelikte idrarda kalsiyum atılımı artar. Preeklampside ise bu artış olmaz. İdrarda kalsiyum atılımının <195 mg/24 saat olması, %86 duyarlılık ve %84 özgüllük ile preeklampsiyi gösterir (2). İdrar sedimentinde hücreler veya silendirlerin varlığı lupus nefriti lehine bulgulardır. Ayrıca HELLP ('Haemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low Platelets') sendromu bulguları varsa preeklampsi olasılığı daha fazladır. Steroidler preeklampsiyi ağırlaştıracağı için lupus nefriti ile ayırımı önemlidir (4). Preeklampsi bulguları, ateş, epilepsi ve vaskülitik deri lezyonları ile gelen ve SLE tanısı konan vaka bildirilmiştir (11). Yine preeklampsi, dilate kardiyomiyopati, böbrek yetmezliği ve HELLP bulguları olan SLE'li olgu bildirilmiştir (12) .Bu atipik örnekler nedeniyle preeklampsili gebelerde SLE aranmalıdır (11,12). Hastalık aktivitesi dışında lupuslu (La) antikorları neonatal lupus ile ilgilidir ve anti SS-A antikoru pozitif annelerin bebeklerinde konjenital kalb bloğu görülme sıklığı %1-2 olarak, bir sonraki gebelikte ise 10 kat artmış olarak saptanmıştır (6,13 ). SS-A antikoru pozitif annelerde 16. haftadan itibaren 2 haftada bir defa ekokardiogram ve obstetrik ultrasonografi ile fetüs izlenmelidir ve prematüre atrial kontraksiyon ve perikardial efüzyon gibi atrioventriküler tam bloğun erken kardiyak bulguları araştırılmalıdır (2,13). Antifosfolipid antikorlar (antikardiolipin, anti-beta 2 glikoprotein I ve lupus antikoagulanı) gebelik kaybı için major risk faktörüdür. Anti fosfolipid antikorlar (aPL) plasentada trombofiliye ve trofoblastlar üzerine direkt etki ile gebelik kaybına ve HELLP sendromuna neden olabilir (2,6,14). Ayrıca aPL pozitif SLE hastalarında preeklampsi, nefrit ve hipertansyon daha sık saptanmıştır (15). Andiferansiye bağ doku hastalığı tanısı olan ve gebelikte SLE gelişen hastanın üçüz doğumunda bebeklerde geçiçi nötropeni ve SS-A antikor pozitifliği bildirilmiştir (16). Gebelikte SLE Tedavisi Non steroid antienflamatuar ilaçlar ve antimalaryaller: Non steroid antienflamatuar ilaçlar (NSAİ) fertiliteyi azaltabilir, fakat risk düşüktür. Selektif COX-2 inhibitörlerinin erken gebelikte kullanımı ile ilgili bilgi yoktur ve gebelikte kullanılmamalıdır, fakat non-selektif COX inhibitörleri ile ilgili Amerika, İsveç, Danimarka'dan bildirilen verilerde konjenital malformasyon riskinde artış bildirilmemiştir (17). Erken gebelikte çok soruna neden olmaz, ancak geç gebelik devresinde tüm NSAİ ilaçlar, duktus arteriozusun erken kapanmasına ve bu nedenle fetal ölüme neden olabilir (6,17). Aspirin, naproksen ve ibuprofen kullanan annelerin bebeklerinde 3. trimesterde pulmoner hipertansyon bildirilmiştir (17). Emzirme döneminde güvenlidir (6). Indometazin kullanan annelerin bebeklerinde oligohidramnios, geçici veya kalıcı anüri, renal yetmezlik bildirilmiştir. Doğuma yakın yüksek doz aspirin (325-650 mg) kullanan annelerin bebeklerinde kanamaya eğilim, santral sinir sistemi kanaması bildirilmiştir. Düşük doz aspirin (DDA 60-80 mg/gün) alan gebelerin bebeklerinde renal fonksiyon bozukluğu, pulmoner hipertansiyon veya pıhtılaşma bozukluğu bildirilmemiştir. Bir çalışmada DDA (100mg/gün altında) alan anne bebeklerinde tromboksan A2 inhibisyonu saptanmış, aspirin kesilince 2 gün sonra fonksiyon geri dönmüştür. Sonuç olarak tüm NSAİİ 480| ilaçlar 20. gebelik haftasından sonra (100 mg/gün aspirin hariç) duktus arteriozusun erken kapanmasına ve renal fonksiyon bozukluğuna neden olur (17). NSAİİ ilaç kullanan kişilerde geçiçi infertilite, sperm sayısı ve kalitesinde azalma, ovulasyon inhibisyonu veya gecikmesi bildirilmiştir (17). NSAİİ ilaçlar anne sütüne geçer. Amerikan Pediatri Akademisi flufenamik asid, ibuprofen, diklofenak, mefenamik asid, naproksen, piroksikam, tolmetin ve indometazin'nin emzirmede kullanılabileceğine karar vermiştir (17). Kortikosteroidler: Kortikosteroidler gebe lupuslu hastanın tedavisinde kullanılır. Prednison, metilprednisolon ve prednisolon anne ile ilgili endikasyonlarda kullanılabilir (13,17). Prednison, plasentada inaktive olduğu için tedavide tercih edilir. Plasentadaki 11-beta hidroksisteroid dehidrogenaz, kortizolü daha inaktif olan kortikosterona dönüştürür ve bu nedenle aktif ilaçın %10'dan azı fetüse geçer (17). Prednison ve florlu olmayan kortikosteroidler nadiren yarık damak ve intraüterin büyüme geriliğine neden olabilir, fakat konjenital malformasyon riskinde genel bir artış saptanmamıştır (6, 17). Prednisolon 20 mg günlük doza kadar plansetada metabolize olduğu için fetüse geçmez (4, 6). Florlu kortikosteroidler (deksametazon ve betametazon) fetuse geçer ve steroid yan etkilerine neden olabilir (6,17). Bunlar arasında neonatal katarakt, yenidoğanda adrenal bezin baskılanması bildirilmiştir (17). Florlu steroidler ancak konjenital kalb bloku veya erken bulguların saptandığı durumlarda kullanılmalıdır. SS-A antikoru pozitif annelerde profilaktik kullanımı yan etkileri nedeniyle kesinlikle önerilmez. Bu durumda da betametason, deksametazondan daha güvenli olarak saptanmıştır (13,17). Endike olduğunda deksametazon en az 4 mg/gün dozunda kullanılabilir (13). SS-A antikoru pozitif ve gebelikte yüksek doz deksametazon kullanan annelerin bebeklerinde nörofizyolojik gelişme sorunu, intrauterin büyüme geriliği, oligohidramnios görülebilir (13,17,18). Ayrıca yenidoğanda adrenal bez baskılanması da olabileceği için, antenatal dönemde yüksek doz florlu kortikosteroid kullanılan durumlarda, yenidoğana steroid vermek gerekebilir (17). Ciddi hastalarda metilprednisolon pulse verilebilir, fakat mümkün olan en düşük doz kullanılmalıdır. Pulse kortikosteroidler, 1000mg metilprednisolon I.V, fetüse geçer ve akut vasospasm, ani hipertansyon, olası plasental iskemiye neden olur, bu nedenle kaçınılmalıdır (6). Günlük 10 mg üzerinde doz pre-eklampsi, gebelikte hipertansyon, gestasyonel diabet, infeksiyon ve erken membran rüptürüne neden olabilir (4,6,17). Hipertansiyonu olan SLE' li gebede fetusun intrauterin büyüme geriliği daha sık görülmektedir. Prednison emzirme sırasında güvenlidir (6). Günde 10-80 mg prednison kullanan emziren annelerin sütünde anne serum düzeyinin %5-25 oranı saptanmıştır ve bu nedenle bebeğe 10μg/kg gibi çok düşük bir oran geçmektedir. Günlük 40 mg üzerinde steroid kullanan annelerde emzirmenin son dozdan 4 saat sonra olması önerilebilir. Sonuç olarak prednisolon emzirme sırasında güvenle kullanılabilir fakat deksametazon ve betametazon için emzirme dönemi ile ilgili yeterli bilgi yoktur (17). Antimalaryal ilaçlar: Hidroksikolorkinin (HCQ) lupuslu gebelerde kullanımı güvenlidir ve hastalık aktivitesini azalttığı saptanmıştır. Hidroksiklorokin remisyon için kullanıldıysa tedaviye devam edilmelidir. HCQ kesilmesinin ise, takip eden 3 yıl içinde lupus alevlenmesini 2 kat artırdığı saptanmıştır. Fakat HCQ kesilmesinin yaşamı ve gebeliği tehdit eden alevlenmeye neden olmadığı, yorgunluk ve artrite neden olduğu saptanmıştır. Bu veriye dayanarak konsepsiyon sırasında HCQ kullanmakta olan hastalarda tedaviye devamı önerilebilir (6). RuizIrastorza ve ark. 1982-2007 yıllarını içeren çalışmasında HCQ'nin gebelikte lupus aktivitesini azalttığını ve bebeğe zarar vermediğini bildirmiştir (19). Gebelikte HCQ kullanmakta olan hastalardaki konjenital anomali sıklığı genel populasyondan fazla bulunmamıştır. Nadiren fetusta körlük ve sağırlık bildirilmiştir (6). Günde 200-400 mg HCQ alan annelerin bebeklerinde |481 Tablo 1: Amerikan Gıda ve ilaç komitesi (FDA) tarafından bildirilen, gebelikte ilaç kullanımıyla ilgili risk kategorileri FDA risk kategorisi İlacın gebelikte güvenilir olup olmadığı A Kontrollü çalışma sonuçlarına göre ilacın ilk 3 ay dahil fetüse riski yok demektir.Bu ilaç gebelikte güvenle kullanılabilir. B Deney hayvanlarında fetal risk yok, ancak insanlarda kontrollu çalışma yapılmamış. Veya deney hayvanlarında saptanan fetal risk, insanlarda yapılan kontrollü çalışmalarda gösterilmemiş. C Deney hayvanlarında fetal risk kesinlikle var, ancak insanlarda kontrollu çalışma yapılmamış. Veya bu ilaçla ilgili deney hayvanlarında ve insanlarda kontrollu çalışma yapılmamış. Bu grup ilaçlar ancak ilacın potansiyel faydası, olası risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. D Snsanda fetal risk olduğu kesin gösterilmiştir. İlacın kullanımı mutlaka gerekiyorsa, örneğin hayati risk var ve daha emniyetli ilaç yoksa, ancak o zaman bu ilaç kullanılabilir. X İlaç hiçbir şekilde gebelikte kullanılmamalı. konjenital malformasyonda artış ve kardiyak ileti bozukluğu bildirilmemiştir (17). Nadiren olgu sunumu olarak patent duktus arteriozus, atrial septal defekt, Down sendromu, ve 6. kromozomun kısa kolunda delesyon bildirilmiştir. Laktasyon sırasında HCQ kullanılabilir (13, 17). Immunsupresif ilaçlar: Küçük moleküllü immunsupresif ilaçlar, Azatioprin (AZA) genelde güvenlidir, nadiren fetal malformasyon bildirilmiştir (6,17). Azatioprinin aktif formu olan 6-MP'e dönüşümü yapan enzim plasentada yoktur bu nedenle AZA plasentadan geçmez (17). Azatioprin ile intrauterin büyüme geriliği bildirilmiştir (2,17). Günlük 2mg/gün dozundan fazla AZA ile tedavi olan annelerin bebeklerinde geçici lenfopeni, ciddi immün yetmezlik, sitomegalovirüs enfeksiyonu ve hematopoezde baskılanma nadir olgu sunumları olarak bildirilmiştir (17). Sonuç olarak AZA 2mg/gün dozunu geçmeyecek şekilde gebelikte kullanılabilir, fakat emzirme döneminde kullanımı önerilmez. Kalsinörin inhibitörleri konjenital anomali riskini artırmaz, bu nedenle Takrolimus ve Siklosporin (CsA) endikasyon olduğunda gebelikte kullanılabilir, fakat mümkün olan en düşük dozda kullanılmalıdır (6,17,18). CsA'nin emzirme sırasında kullanımı önerilmez, Tacrolimus emzirme döneminde kullanılabilir (17). Metotrexat (MTX), siklofosfamid (CYC), mikofenolat mofetil (MMF) ve leflunamid teratojendir. MMF kullanan hastalarda yüz, kulak, ekstremite, özofagus, kalp anomalileri bildirilmiştir (17,18). MMF'nin kategorisi FDA tarafından 'D' olarak (fetal risk kanıtı) belirtilmiştir (Tablo1; FDA tarafından bildirilen gebelikte ilaç kullanımı ile ilgili risk kategorileri gösterilmiştir) (18). Planlanan gebelikten en az 6 hafta önce MMF kesilmelidir (17,18). Emzirme sırasında kullanımı önerilmez. Metotrexat ve CYC gebelikte abortus endikasyonudur. Gebelik öncesi tamamlanmış CYC tedavisi düşük ve konjenital anomali riskini artırmaz. CYC gonadotoksik olduğu için fertiliteyi koruyucu eş zamanlı gonadotrop hormon kullanımı önerilebilir. CYC tedavisi sonlandıktan 3 ay sonra gebelik planlanabilir (17). Emzirme sırasında kullanımı önerilmez (6,17). Azatioprin, siklosporin ve tacrolimus ile ilgili emzirmede güvenli olduklarına dair olgu sunumları vardır (6). Intravenöz imunoglobulin SLE'lu gebede etkin ve güvenlidir (17,20). Klinik bulgular ve laboratuvar verileri üzerine olumlu etkileri ile gebelikte lupus aktivitesini azaltmaktadır. Anti-dsDNA, anti SS-A, anti SS-B titresinde düşme, kompleman düzeylerinde yükselme saptanmıştır. Lupus antikoagulanı (LAC) ise değişmeyen bir parametre olarak saptanmıştır (20). SS-A antikoru pozitif ve daha önceki doğumlarında kalp bloğu olan 8 gebede IVIG 482| ve steroid kullanılmış ve bu hastaların 6'ında SS-A antikor titresi azalmış, 7'inin bebeğinde kalp bloğu saptanmamıştır. Steroid almayı kabul etmeyen hastanın bebeğinde kalp bloğu saptanmıştır. IVIG kullanımının doku hasarını önlemedeki olası mekanizması; annede SS-A ve SS-B antikorlarının eliminasyonunu artırmak, antikorların transplasental geçişinin inhibisyonu, makrofajlarda inhibitör sinyallerin modülasyonu ve bu mekanizmalar ile fibrozisin engellendiği düşünülmektedir. İngilterede, daha önce kalp bloklu doğum yapmış oniki gebede 12, 15, 18 ve 24. haftalarda 0.4 g/kg IVIG kullanımı ile sorunsuz doğum gerçekleşmiştir (13). Bu hasta grubunda hafif hipertansiyon dışında anne ile ilgili komplikasyon görülmemiştir (20). IVIG tedavisi sırasında emzirmeye izin verilebilir (17). Diğer İlaçlar: Bifosfanatların gebelikte kullanımı FDA tarafınca sınıf C olarak bildirilmiştir. Fetus kemiklerinde birikme olasılığı nedeni ile gebelikte kullanılmamalıdır. Gebelikte bifosfanat kullanmış 3 anneden 2'nin yenidoğanında geçici hipokalsemi bildirilmiştir. Yeterli bilgi olmadığından gebelik bifosfanat kesildikten 6 ay sonraya ertelenmelidir. Bifosfanatlar hayvan deneylerinde ileri devrede ostoesarkom yapmaktadır. Steroid ve heparin kullanan annelerde artmış osteoporoz riski nedeniyle kalsiyum ve D vitamini kullanımı önerilmelidir (17). Antikolagulanlardan Warfarin teratojendir. Gebelikte heparin kullanılabilir. Heparin kompleman aktivasyonunu engelleyerek düşük dozda da etkili olabilir (6). Hipertansiyon tedavisinde alfametildopa ve labetalol tercih edilmelidir. Antihipertansif amaçlı diüretik kullanılmamalıdır. Diüretikler gebelikte, intravasküler volumu azalltığı için kullanılmamalıdır. Zorunlu ise frusemid kullanılabilir. Hidralazin de güvenli olmakla birlikte 6 aydan uzun kullanıldığında lupus benzeri tablo yaptığından hastalık aktivitesi açısından sorun yaratabilir. Anjiotensin inhibitörleri fetüste geri dönüşümsüz renal hasar ve fetal kayba neden olduğu için gebelikte kullanılmaz. Diğer tedavileri tolere edemeyen veya yanıt vermeyen hastada nifedipin ve betablokerler kullanılabilir. Nifedipin hayvanlarda teratojen olarak bildirilmiştir, fakat insanlarda güvenle kullanılmıştır. Beta blokerler ile ilgili olarak intrauterin büyüme geriliği bildirilmiştir; özellikle atenololun bu nedenle kullanımı önerilmemektedir (2). Sjögren Sendromu Literatürde olgu sayısı az olmakla birlikte konsepsiyonda remisyonda olan hastada prognoz iyidir. Düşük doz steroid, hidroksiklorokin gebelik sürecinde devam edilebilir. SLE ve vaskulitlerde olduğu gibi konsepsiyon sırasında hastalık aktif olmamalıdır(4). Anti- Fosfolipid Sendrom Antifosfolipid sendrom (AFS), tromboz veya gebelik morbiditesi ve kalıcı antifosfolipid antikor pozitifliği olan bireylerde tanımlanır (21). Antifosfolipid antikorlar (aPL) plasentada tromboza ve infarkta, kompleman aracılı plasental inflamasyona, ve doğrudan trofoblastlar üzerine etki ile gebelik kaybına neden olur. Gebelik kaybına β2GP1 (anti- beta 2-glikoprotein1) antikorlarının neden olduğu saptanmıştır. AFS tanısı için LA, aCL ve ß2GP1 testleri gereklidir, fakat tekrarlayan gebelik kaybı olan ve bu antikorların negatif olduğu hastalarda diğer antifosfolipid antikorlar (fosfatidilserin, fosfatidiletanolamin, fosfatidilkolin, fosfatidilgliserol, fosfatidilinositol) aranabilir (14). Gebe AFS'li hasta tedavisi ile ilgili büyük kontrollu çalışmalar olmamakla birlikte bazı konularda ortak görüş oluşmuştur; 1) Sapporo klasifikasyon kriterlerini (22) karşılayan gebelik morbiditesi olan hastalara düşük doz aspirin (DDA -81) ve profilaktik doz heparin, 2) Vasküler olayı olan Sapporo klasifikasyon kriterlerini karşılayan hastaya DDA ve terapötik doz heparin, 3) Asemptomatik, fakat persistan aPL antikor pozitif hastada (gebelik morbiditesi ve tromboz olmayan) tedavi gerekmez (DDA verilebilir, fakat yeterli bilgi yoktur) (2,21). Profilaktik anfraksiyone heparin 12 saatte bir, 5000 ünite uygulanır. Düşük molekül ağırlıklı heparin, farmakokinezi değiştiği için, 12 saate bir uygulanmalıdır; enoxaparin 30 mg, dalteparin sodium 12 saatte bir kez 2500 IU dozunda kullanılabilir. Doğum sırasında anestezide epidural hematoma neden olabileceği için, doğumdan |483 4 hafta önce düşük molekül ağırlıklı heparin, anfraksiyone heparine geçilmelidir. Doğumdan önce veya planlanan sezeryandan 8 saat önce anfraksiyone heparin kesilmelidir. Doğumdan 12 saat sonra düşük molekül ağırlıklı heparin başlanmalı ve 6 hafta heparin ve DDA tedavisine devam edilmelidir (2). Tromboz öyküsü olan hastalarda, tam doz antikoagulasyon gereklidir. Düşük molekül ağırlıklı heparin veya anfraksiyone heparin subkütan enjeksiyon şeklinde uygulanır. Tedavi dozu enoxaparin için 1mg/kg 12 saatte bir, dalteparin için 100 IU/kg 12 saatte birdir. Üçüncü trimesterde anfraksiyone heparin, gebelikte yarılanma ömrü azaldığı için, 8 saatte bir yapılmalıdır. Yeterli terapötik düzeyi kontrol etmek için enjeksiyondan 3-4 saat sonra ve ikinci dozdan 1 saat önce anti-Xa düzeyi ölçülmelidir. Birinci ölçüm 1.2 anti-Xa ünitesinden fazla olmamalı, ikinci ölçüm ise 0.5 anti-Xa uniteden az olmamalıdır. Anfraksiyone heparin tedavisi sırasında hedef aktive parsiyel tromboplastin (aPTT) düzeyini INR 2.5 olacak düzeyde tutmaktır (2). Gebelik sırasında ve postpartum ilk 6 hafta süreyle protrombotik bir durum vardır, bu nedenle derin ven trombozu, pulmoner emboli ve inme antifofolipid antikorlar ile ilişkisiz olarak görülebilir. Antifosfolipid sendrom gebelikte arteryel ve venöz tromboz riskini artırır. Tekrarlayan düşük ve AFS'li hastada düşük doz aspirin tedavisi gebelik seyrinde olumlu sonuç vermiştir fakat tekrarlayan düşük ve tromboembolism olan hastada bu tedavi tek başına yeterli olmaz. Bu hastalarda subkütan heparine ihtiyaç vardır. Optimal doz fetal kayıp ve tromboz öyküsü ile ilgilidir (4,21). Gebe AFS'li hastada preeklampsi sık görülen bir sorundur ve erken dönemde (<20 hafta) görülebilir. AFS'li hastada HELLP sendromu normal populasyondan daha fazla görülür. HELLP destek tedavisi, steroidler ve doğumun gerçekleşmesi ile tedavi edilebilir fakat remisyon plazma değişimi ile sağlanır. Nadiren doğumdan sonra da devam edebilir. Trombositopeni lupus, AFS ve HELLP'de görülebilir. AFS ile ilişkili trombositopeni gebelikte veya heparin tedavisi nedeniyle kötüleşebilir. Düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisi ile trombositopeni olasılığı azalmıştır. Trombosit sayısında azalma AFS'li hastada tromboz başladığını gösterir bu nedenle faktor Xa düzeyi ölçümü önerilir. Trombosit sayısı düşerken faktör Xa düzeyi fazla antikoagulasyon gösterirse heparin kesilmelidir. Faktör Xa düzeyi hedef düzeyde veya düşük ise, ve kanama bulgusu varsa heparin dozu yalnızca azaltılmalıdır (4). Romatoid Artrit Romatoid artrit (RA) gebelikte genellikle remisyona giren bir bağ doku hastalığıdır. RA hücresel tipte immün yanıtın (Th1 tip) arttığı bir hastalıktır. Gebelikte humoral immün yanıt baskın (Th2 tip) olduğu için artmış IL-4 ve IL-10, RA'de immünsupresyona neden olur ve hastalık semptomları hafifler veya kaybolur. Postpartum devrede RA alevlenir.. Bunun tam nedeni bilinmemekle birlikte bu dönemde artmış prolaktinin veya gebelikte olan immünmodülator moleküllerin kaybolmasının bu alevlenmeye neden olduğu düşünülmektedir. Ayrıca erken RA da bu dönemdeki alevlenme 3-5 kez daha fazla görülür. Gebeliğin eklem hasarı açısından RA üzerinde olumsuz bir etkisi yoktur. RA olumsuz gebelik olaylarına neden olmaz. Abortus ve ciddi RA arasında ise bağlantı saptanmıştır (4). Gebelikte RA Tedavisi Gebelikte RA tedavisinde steroidler kullanılabilir. Sulfasalazin (SSZ) kullanan annelerin bebeklerinde ise konjenital anomali sıklığında artış bildirilmemiştir. Gebelikte SSZ kullanan annelerin bebeklerinde olgu sunumu olarak yenidoğanda ciddi nötropeni ve aplastik anemi, SSZ kullanan erkek hastaların bebeklerinde malformasyon sıklığında artış bildirilmiştir. Ayrıca SSZ gastrointestinal sistemde ve hücresel düzeyde folat alımını inhibe ettiği için folat eksikliği olabilir, bu nedenle gebelik öncesi ve gebelik sırasında folik asid replasmanı önerilmektedir (17). Bazı uzmanlar, bilüribinin albuminden ayrılmasına ve dolayısı ile yenidoğan sarılığına neden olabileceği için, son trimesterde SSZ'nin kesilmesini önermektedir. Yenidoğanda nötropeniyi önlemek için SSZ dozu 2 gr/günü geçmemelidir (17). Anne sütünde SSZ çok düşük düzeyde, sulfapiridin ise anne serum düzeyinin 30-60% oranında bulunur. SSZ kullanan annelerin bebeklerinde diyare ve deri döküntüsü bildirilmiştir. Sağlıklı ve miadında doğmuş bebekler 484| için annenin SSZ kullanması risk taşımamaktadır, fakat prematüre, hiperbilüribinemisi olan ve glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan bebeklerde anne SSZ kullanmamalıdır (17). Leflunamid (LEF) gebelikte kontrendikedir ve tedavi alan kadın ve erkekte güvenli korunma önerilmelidir (17). Fetüste malformasyona neden olduğu bildirilmiştir. Planlanan gebelikten 2 yıl önce kesilmelidir. LEF'in aktif metaboliti plasmada 2 yıl kalabildiği için, kolestramin, aktif kömür ile 'washout' yapılmalıdır (17,18). Emzirme döneminde kullanılmamalıdır (17). Metotreksat gebelikte kontrendikedir ve kullanımı durumunda abortus endikasyonu vardır (6,17,18). Planlanan gebelik tarihinden 3 ay önce kesilmelidir. İlk trimesterde MTX kullanan annelerin bebeklerinde kromozomal anomali, nöral tüp defekti, kranial anomali bildirilmiştir. MTX süte az miktarda geçer, bebek için bu miktarın etkisi bilinmediğinden emzirme sırasında kullanımı önerilmez (17). Biyolojik Ajanlar Biyolojik ajanlar küçük moleküllü ilaçlardan, immünglobulinler plasentadan geçmediğinden dolayı, daha güvenlidir. Intravenöz immünglobulin (IVIG), etanercept (ETA), infliximab (INF) ve anakinra FDA tarafından B sınıfı ile değerlendirilmiştir (6). Etanercept kullanan 32 gebenin bebeklerinde konjenital anomali riskinde artış bildirilmemiştir. Fakat yeterli veri olmadığından gebelikte ve emzirme sırasında ETA kullanılmamalıdır. Infliksimab kullanan 146 gebenin takibinde canlı doğum, abortus, terapötik abortus oranları Amerika'da normal gebelerdeki oranlarla aynı bulunmuştur. Yeterli veri olmadığından gebelik ve emzirme döneminde INF kullanımı önerilmez (17). Adalimumab ile ilgili daha az bilgi vardır, INF gibi davrandığı düşünülmektedir. Abatacept için insanlarda yeterli bilgi yoktur. Rituximab daha az güvenlidir. Gebelikte Rituximab kullanan annelerin bebeklerinde fetal sitopeniler görülmüştür. Anti-TNF kullanımı ile ilgili VATER sendromu (vertebral anomali,anal atrezi, trakeo-ösefagal fistül/ atrezi, renal radyal anomali) bildirilmiştir (6). Spondilartropati Spondilartropatisi olan gebe hastalarda periferik artrit ve üveitte iyileşme, aksiyal tutulumu olan %25 hastada ise alevlenme saptanmıştır. Bu durum gebelikteki inflamatuar veya mekanik değişiklikten kaynaklanabilir. Gebelikte değişen spinal mobilite ve postür ve artmış relaksin ligament relaksasyonuna neden olmaktadır. Postpartum alevlenme olmaktadır (4). Tedavisinde SSZ ve NSAİ ilaçlar daha önce bahsedildiği şekilde kullanılabilir (6,17) Vaskülitler Romatoid artritin ve lupusun aksine bazı vaskülitler daha çok ileri yaşta ve erkeklerde görülmesi nedeniyle gebelik ile birlikte olan sorunlar nadirdir. Gebelikte Th-1 aracılı vaskülit olan Takayasu arteritinde (TA) ve Behçet hastalığında iyileşme, Th-2 aracılı vaskülit olan ANCA-ilişkili vaskülitlerde kötüleşme beklenir (23). Takayasu hastalığı gebelikte en sık görülen vaskülittir. Hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliği ile kendini gösterir (4,17). Takayasu'lı gebe hastada risk hipertansiyon ve preeklampsidir. Ayrıca doğum öncesi kanama, inme (tromboz, kanama) ve sepsis gelişebilir. Proteinüri ve hematüri renal tutulumu; proteinüriyi izleyen hipertansiyon ise preeklampsiyi düşündürür (4). Ciddi aort yetmezliği ve aort anevrizmalı hastalarda terapötik abortus endikasyonu vardır. TA hastalığının alevlenmesi durumunda prednison 1mg/kg gün hastalık kontrol altına alınana kadar verilip, mümkün olan en düşük doza inilmelidir. Dirençli vakada AZA kullanılabilir. Hipertansyon tedavisinde α-metildopa, kalsiyum kanal blokeri ve hidralazin ile agresif tedavi yapılmalıdır (17). Behçet hastası (BH) gebelerde ortalama %63 olguda iyileşme, %28 olguda alevlenme görülür BH olan 77 gebenin izleminde sağlıklı gebelere oranla komplikasyon oranı %26, anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Bunlar arasında spontan abortus, hipertansyon ve gestasyonel diyabet daha sık saptanmıştır (17). Behçet hastalığı olan kadınlarda gebelikte tromboz riski artar. Antikoagülan tedaviye rağmen santral ven trombozu olabilir ve intravenöz heparin başlanması gereklidir (4). Wegener granülomatozu, gebelikte 1. ve 2. trimesterde veya postpartum dönemde alevlenebilir. Konsepsiyon sırasında hastalık aktifse veya gebelikte başlayan WG'da anne ve bebek kaybı görülebilir (23). Hastalık alevlenmesi |485 durumunda steroid, dirençli olguda AZA kullanılabilir (4, 23). CYC toksiktir, ancak yaşamı tehdit eden durumlarda kullanılabilir (23). Poliarteritis nodosa ve mikroskopik polianjitis gebelikte ve postpartum dönemde çok ölümcül seyreder ve terapötik abortus önerilebilir (4,23). Churg-Straus (CSS) vasküliti gebelikte ve postpartum dönemde alevlenir (4,23). CSS alevlenmesi sırasında astma, mononöritis multipleks, deri döküntüsünde artış görülebilir. Bu hastalarda prednison kullanılabilir ve bronkospazmın gebelik ve doğumdan sonra gelişmemesi sağlanmalıdır (23). Tüm vaskülitler için gebelikten önce hastalığın remisyonda olması gerekmektedir. Preeklampsiyi renal vaskülitten ayırmak gerekmektedir. Hematüri ve proteinüri vaskülitin aktif olduğunu göstermektedir, fakat hipertansiyon ve proteinüri daha çok preeklampsiyi düşündürmektedir (4, 23 24). Sistemik Skleroz Gebelikte sistemik skleroz seyri çok etkilenmez. Pulmoner hipertansiyon anne için %50 mortalite getirir. Konsepsiyondan önce, gebelik için kontrendikasyon olan, pulmoner hipertansiyon dışlanmalıdır. Özofagus tutulumu olan hastada Mallory-Weiss yırtığı olabilir. Gebeliğin ikinci yarısında olan kardiak output artışı Raynaud fenomeninde iyileşmeye neden olur. Postpartum dönemde deri bulgularında artma olabilir. Hipertansiyon, sistemik sklerozda renal krize neden olabilir ve preeklamsi ve HELLP sendromunu taklit edebilir. Mortalitesi çok yüksektir. Renal kriz, serum kreatinin düzeyinde günlük yükselme ve proteinüri olmaması ile kendini gösterirken, HELLP sendromu karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme, proteinüri ve ödem bulguları verir. Hastalık yaşı 5 yıldan az olan hastalarda renal kriz daha sık görülmektedir ve ACE inhibitörleri yaşam kurtarıcıdır. ACE inhibitörleri konjenital malformasyon ve yenidoğanda böbrek yetmezliğine neden olabilir. Preeklampsinin aksine doğum renal krizi etkilemez. Gebelikte renal krizi olan hasta tekrar gebe kalmadan önce 3-5 yıl hastalığın stabil olmasını beklemelidir. Bu hastalarda hipertansiyon tedavisi için Nifedipin kullanılabilir. Gebelikte ciddi olgularda ACE inhibitörleri malformasyon riski anlatılmalı ve hasta onayı alınarak kullanılabilir (4). Ailesel Akdeniz Ateşi Ailesel akdeniz ateşi'nin (AAA) klinik seyri üzerine gebeliğin olumlu veya olumsuz etkisi bildirilmemiştir. Ancak renal amiloidoz gelişen olgularda gebelik üzerinde olumsuz etki vardır (25). Tekrarlayan peritonit atakları nedeniyle gelişen pelvik yapışıklıklar, over yetmezliği ve kısırlığa neden olabilir. Kolşisin atak Tablo 2: Gebelik ve emzirme döneminde ilaçların kullanılabilirliği. İlaç adı Gebelikte Kullanım Kategorisi Emzirme Döneminde Kullanım Nonsteroid antienflamatuar ilaçlar C Kullanılabilir. Bebekte kanamaya neden olduğundan aspirin kullanılmamalıdır. Steroidler C Güvenlidir. Deksametazon ve Betametazon için yeterli bilgi yoktur İmmunsupresifler Metotreaxate Sulfasalazin Hidroksiklorokin Leflunamid Azathioprine Mycophenolate Siklosporin Siklofosfamid X B C X D C C D Kullanılmamalı Kullanılabilir ancak dikkatli olunmalıdır. Kullanılabilir Kullanılmamalı Kullanılmamalı Kullanılmamalı Kullanılmamalı Kullanılmamalı Tumor nekrozis faktör inhibitörleri Adalimubab Anakinra Etanercept Infliximab Rituximab B B B B C Kullanılmamalı Kullanılmamalı Kullanılmamalı Kullanılmamalı Kullanılmamalı İntravenöz İmmunglobulin B Kullanılabilir Kolşisin C Kullanılabilir 486| sıklığını azaltarak pelvik yapışıklıkları önleyerek infertiliteyi önler ve gebelik seyrinde olumlu etki gösterir. Bu nedenle konsepsiyon ve gebelikte kolşisin tedavisine devam önerilmektedir (25, 26). Nadiren trizomi 21, vertebral anormalliklere neden olabilir. Diagnostik amniosentez 16. haftada yapılabilir. Tel- Hashomer grubu, Rabinovitch ve ark.ları, Pars ve ark.larının yaptığı çalışmalarda kolşisin kullanılan gebelerde trizomi 21 sıklığında artış bulunmamıştır (25). Ben-Chetrit ve ark.ları AAA'li hastalarda gebelik sırasında kolşisinin güvenle kullanılabileceğini, ancak 5. ayda amniosentez yapılması gerektiğini önermektedir (27). Stankovic ve ark ise kolşisin kullanan gebelerde rutin amniosentez yapılmasını önermemektedir (26). Akar ve ark. ise AAA'li 40 gebenin 73 gebeliğinde, Down sendromlu bir bebek doğumu (anne kolşisin kullanmamış) bildirmişlerdir (28). İsrailde'de 1988-2006 yılları arasında 239 AAA'li gebe izlemi ile yapılan bir çalışmada erken doğum bağımsız bir risk faktörü olarak saptanmıştır (29). Ben-Chetrit ve ark. kolşisinin erkekte oligospermi / azospermi'ye neden olmakla birlikte bu etkinin nadir olduğunu; kadında gebelik ve fertilite üzerinde olumlu etkisi olduğunu belirtmektedir (27). Renal amiloidozu olan AAA'li hastaların gebe kalmaları oldukça risklidir; düşük, ölü doğum ve renal fonksiyonlarda bozulma görülebilir. Gebe kalmamaları önerilmelidir (25). Gebe amiloidozlu hastada ise yoğun izlem planlanmalıdır (26). Amiloidoz ve nefrotik sendromu olan AAA'li gebe kolşisin, yatak istirahati, protein desteği ve aspirin ile sorunsuz doğum yaptığı Tütüncü ve ark. tarafından bildirilmiştir (30). Kolşisin emzirme döneminde kullanılabilir (26). Kaynaklar 1. Doria A, Ghirardello A, Iaccarino L, Zampieri S, Punzi L, Tarricone E, Ruffatti A, Sulli A, Sarzi-Puttini PC, Gambari PF, Cutolo M. Pregnancy, cytokines, and disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2004;51(6):989-95. 2. Frank R. Witter. Management of the High-Risk Lupus Pregnant Patient. Rheum Dis Clin North Am 2007; 33: 253-265 3. Ruiz-Irastorza G, Khamshata MA. Lupus and Pregnancy: Ten questions and some answers. Lupus 2008 ; 17(5) 416-20 4. Gayed M, Gordon C. Pregnancy and Rheumatic disease. Rheumatology (Oxford). 2007 46(11):1634-40. 5. Ruiz-Irastorza G, Khamashta M.A, Gordon C, Lockshin MD, Johnson KR, Sammaritano L, Huges GRV. Measuring systemic lupus erythematosus activity during pregnanacy: Validation of the lupus activity index in pregnancy scale. Arthritis Care Res 2004 51, 1, 78-82 6. A Doria, A. Tincani and M. Lockshin. Challenges of lupus pregnancies. J Rheumatology 2008 47 ( Supplement 3): iii9-12. 7. Megan E.B. Clowse, Laurence Magder, Frank Witter, Michelle Petri. Hydroxychloroquin in lupus pregnancy. Arthritis Rheum 2006 54, 11, 3640-3647P 8. Wagner SJ, Craici I, Reed D, Norby S, Baily K, Wiste HJ, Wood CM, Moder KG, Liang KP,Liang KV, Rose C, Rozkos T, Sitina M, Grande JP, Garovic VD. Maternal and foetal outcomes in pregnant patients with active lupus nephritis. Lupus 2009 ;18(4): 342-7 9. Carvalheiras G, Vita P, Marta S, Trovão R, Farinha F, Braga J, Rocha G, et al. Pregnancy and systemic lupus erythematosus: review of clinical features and outcome of 51 pregnancies at a single institution. Clin Rev Allergy Immunol. 2010; 38(2-3):302-6. 10. Yan Yuen S, Krizova A, Ouimet JM, Pope J. Pregnancy outcome in Systemic Lupus erythematosus is improving: Results from a case control and literature review. Open Rheumatology J. 2008; 2:89-98 11. Borahay MA, Kelly BC, Harrirah HM. Systemic lupus erytehematosus presenting leucocytoclastic vasculitis and seizure during pregnancy. Am J Perinatology. 2009; 26 (6): 431-5. 12. Stepankova J, Bargelova M, Honsova E, Tesar V, Vrbska J, Viklicky O. Preeclampsia, dilated cardiomyopathy and renal failure as the first manifestation of systemic lupus erythematosus: a case report. Clin Rheum. 2009; 28(3). 343-5 13. A. Brucata. Prevention of congenital heart block in children of SSA- positive mothers. Rheumatology (Oxford) 2008; 47, supp 3 iii 35-7 14. Carp HJA, Meroni PL, Y. Shoenfeld. Autoantibodies as predictors of pregnancy complications. J Rheumatology 2008 47 (Supplement 3): iii6-iii8;doi10.1093 15. Mecacci F, Bianchi B, Pieralli A, Mangani B, Moretti A, Cioni R, Giorgi L, Mello G, Matucci- Cerinic M. Pregnancy outcome in systemic lupus erythematosus complicated by anti-phospholipid antibodies. Rheumatology (Oxford) 2009; 48 (3): 246-9 16. Demaestri M, Sciacsia S, Kuzenko A, Bergia R, Barberis L, Lanza MG, Bertero MT. Neonatal lupus in triplet pregnancy of a patient with undifferantiated connective tissue disease evolving to Systemic lupus erytehmatosus. Lupus 2009; 18(4): 368-71 17. Ostensen M, Khamashta M, Lockshin M, Parke A, Brucato A, Carp H, Doria A, Rai R, Meroni P, Cetin I, Derksen R, Branch W, RuizIrastorza G, Petri M, Shoenfeld Y, Tincani A. Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction. Arthritis Res Ther 2006; 8(3): 209 |487 18. Ostensen M, Lockshin M, Doria A, Valesini G, Meroni P, Gordon C, Brucato A Tincani A. Update on safety during pregnancy of biological agents and some immunosuppresive anti-rheumatic drugs. J Rheumatolgy 2008; 47 (Supplement 3) : iii28-31. 19. Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA. Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus erythematosus: a systemic review. Ann Rheum Dis 2009; 4 20. Perricone R, De Carolis C, Kröegler B, Greco E, Giacomelli R, Cipriani P, Fontana L, Perricone C. Intravenous immunoglobulin therapy in pregnant patients affected with systemic lupus erythematosus and recurrent spontaneous abortion. Rheumatology (Oxford ) 2008; 47 (5): 646-651 21. Erkan D, Petal S, Nuzzo M, Gerosa M, Meroni PL, Tincani A, Lockshin MD. Management of the controversial aspects of the antiphospholipid syndrome pregnancies: a guide for clinicians and researchers Rheumatology (Oxford). 2008 ;47 Suppl 3: iii23-7. 22. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumı T, Branch W, Bery RL, Cervera R, Derksen RH, Groot DE, Koike T, Meroni RL, Reber G, Krilis SA. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2006 ; 4(2): 295-306 23. Doria A, Bajocchi G, Tonon M, Salvarani C. Pre- pregnancy counselling of patients with vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2008; 47(supplement 3):iii13-15. 24. Pagnoux C. Pregnancy and vasculitis. Presse Med. 2008; 37(11): 1657-65V 25. Keser G. Gebelik ve Romatolojik Hastalıklar. Klinik Romatoloji. Gümüşdiş G, Doğanavşargil E (ed), sf 673-674, 2003 26. Stankovic K, Hentgen V, Grateau G. Auto- inflammatory syndromes and pregnancy. Presse Medicine 2008: 37(11): 1676-82 27. Ben- Chetrit E, Levy M. Reproductive system in Familial Mediterranean fever. An overview. Ann Rheum Dis 2003; 62(10): 916-9 28. Akar S, Soyturk M, Önen F, Tunca M. The relations between attck and menstrual periods and pregnancies of familial Mediterranean fever patients. Rheum Int 2006; 27(7): 679-9 29. Ofir D, Levy A, Wiznitzer A, Mazor M, Sheiner E. Familial Mediterranean fever during pregnancy: an independent risk factor for preterm delivery. Eur J Obst, Gynecol Reprod Biol. 2008; 141 (2): 115-8 30. Tutuncu L, Atasoyu EM, Evrenkaya R, Mungen E. Familial Mediterranean fever- related nephrotic syndrome and successful full-term pregnancy. Arch Med Res. 2006 ; 37 (1): 178-80