|231 Erişkin Still Hastalığı | Nuran TÜRKÇAPAR Erişkin Still hastalığı (ESH), yüksek ateş, geçici deri döküntüsü, artrit ve birçok organ tutulumuyla karakterize, nadir görülen sistemik inflamatuar bir hastalıktır. Hastalık ilk kez 1897’de Sir Frederic George Still tarafından, 22 çocuk olguda poliartrit, lenfadenopati ve sistemik bulgular gösteren romatoid artritin sistemik seyirli bir formu olarak tanımlanmıştır. Daha sonra 1971’de Eric Bywaters, benzer klinik bulguları taşıyan 14 yetişkinde hastalığı tanımlamış ve ESH, olarak adlandırmıştır. ESH, juvenil kronik artritlerin sistemik formuyla benzer klinik ve laboratuvar özellikleri gösterir, ancak 16 yaşından büyüklerde gelişen bir hastalıktır. I. Epidemiyoloji Hastalığın görülme sıklığı 1-10/1.000.000 olup, kadınları erkeklerden biraz daha fazla etkiler; bazı çalışmalarda kadın erkek oranı, iki olarak verilmektedir. Hastalık her yaş grubunda görülse de, hastaların dörtte üçü 16-35 yaş grubundadır. Hastalığa ait ailesel yatkınlık bildirilmemiştir. II. Patogenez İmmünopatolojik Veriler: Bugüne kadar ESH’nın oluşum mekanizması anlaşılamamıştır. Hastalardaki büyümüş lenf nodlarının histopatolojisi, makrofaj ve nötrofilden zengin polimorf nükleer (PMN) lökositler ve T lenfositlerinden oluşan yoğun hücre infiltrasyonu gösteren reaktif hiperplazik özellikler taşımaktadır. Öyle ki, bazen T hücreli lenfomalara benzer, parakortikal immünoblastik hiperplazi özelliği gösterir. Ancak lenfomayla karşılaştırıldığında, monoklonal değil, poliklonal özellik taşımaktadır. Lenf nodları, granülomatöz özellik göstermez. Hastaların serumlarında otoantikor bulunmaz. Aktif ESH bulunan hastaların kan ve dokularında, fazla miktarda interlökin (IL)-1β, IL-6, IL-18, tümör nekroz faktör (TNF)-α ve interferon (IF)-γ gibi proinflamatuar sitokinlerin bulunması, T-helper (Th)1 hücre yanıtının patogenezde önemli rolü olduğunu göstermektedir. IL-6 ve/veya IL-18 ateş, cilt döküntüsü ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk gibi sistemik bulgular ve serum CRP yüksekliğiyle korelasyon göstermektedir. Yine artmış IL-18 seviyeleri, ferritin düzeylerinin yüksekliğiyle de ilişkilidir. Yoğun sitokin salınımı, ateş, döküntü ve serozitenin birlikteliği, otoinflamatuar hastalıklara benzer özellikleri olduğundan Still hastalığının bu grup hastalıklar içinde yer almasını savunanlar da vardır. Still hastalığı ve otoinflamatuar hastalıkların en önemli ortak özelliği, IL-1’dir. Hücre dışı bir faktör tarafından uyarılan toll-like reseptörler, inflamazom aktivasyonuna neden olurlar. Bazı durumlarda hücre içi antijenlerle de aktive olan prokaspaz, kaspaz-1’ e dönüşür. Bunu takiben gelişen proteolitik parçalanma sürecinde, pro IL-1 ve pro IL-18, IL-1 ve IL-18’e dönüşür. Otoinflamatuar hastalıklarda olduğu gibi ESH’da, IL-1 ve IL-6’yı hedef alan tedavilerin çok başarılı olması, diğer ortak özellikleridir. Genetik Faktörler: ESH’nın etyopatogenezinde, ailesel yatkınlık tanımlanmamış ve human lökosit antijen (HLA) ile yapılan genetik çalışmalar sonuçsuz kalmıştır. HLA B35 alelleri taşıyan ESH’lı kişilerin, daha hafif hastalık ve kendini sınırlayan formuyla veya HLA-DRB1 alt tipleriyle hastalık arasında ilişki tanımlayan çalışmalar bulunsa da, hastalığın heterojen yapısıyla genetik farklılık arasındaki ilişki, hala açıklık kazanmamıştır. IL-6 gen polimorfizmlerinin ilgili sitokinin disregülasyonuna neden olduğu öne sürülmektedir. Çevresel Faktörler: ESH’nın etyopatogenezinde en çok üzerinde durulan hipotez, viral (Rubella, kızamık, kabakulak, Epstein-barr virüs, hepatit A, B veya C virüs, HIV, CMV, parvovirus B19, adenovirus, echovirus, human herpes virüs 6, influenza ve parainfluenza virüs ve coxsackie virüs gibi) veya bazı bakteriyel (Yersinia, Campylobacter, Chlamidia, mycoplasma ve borrelia gibi) enfeksiyonların rolü olabileceği görüşüdür. Her ne kadar bu hastaların doku ve sıvılarında, bu enfeksiyöz ajanlar üretilemese de antikorlarını daha fazla taşımaları nedeniyle enfeksiyonların, bu hastalığın gelişmesinde tetikleyici bir çevresel faktör oluşturduğu düşünülmektedir. 232| III. Klinik Özellikleri Tablo 1’de ESH’nın ana bulguları ve görülme sıklıkları verilmiştir. ESH’nın ana klinik özelliği, ateş, cilt döküntüsü ve artrittir. Ateş, olguların ortalama % 95’inde bulunur ve üşüme-titremelerle yükselen, gün içinde genellikle bir kez, daha az sıklıkla iki kez 39°C ve üzerine çıkıp, yine aynı gün içinde normal seviyelerine inen ‘quatidien’ (pik yapan ve gün içinde normal değerlerine inen ateş) özellik gösterir. Ateş, en az bir hafta devamlılık gösterse de genellikle 8 hafta ile 8 ay arasında sürer. Cilt döküntüsü, somon veya pembe renkte makuler özellikte olup olguların %97’sinde bulunur (Resim 1 ve 2). Genellikle ekstremitelerin proksimalinde ve gövdede, % 15 olguda boyun ve yüzde görülebilir. Genellikle ateş süresince yoğun şekilde çıkıp, ateşin düşmesiyle birlikte kendiliğinden kaybolur. Bazen derinin termal (sıcak banyo) veya mekanik uyarısı ile (Koebner fenomeni) döküntü gelişebilir. Döküntüler genellikle kaşıntısızdır, nadiren kaşıntılı da olabilir. Bazen cilt döküntülerini vaskülit ve Sweet sendromundan ayırmak için biyopsi gerekebilir. Biyopsi örneklerinde, perivasküler inflamasyonla karakterli az miktarda lenfosit ve nötrofil infiltrasyonu izlenir. İmmünfloresein boyanmada, Ig ve kompleman birikimi görülmez. Artrit veya artralji, başlangıçta hemen her olguda olmasa da hastalık seyri boyunca olguların %90’ında bulunur. Artrit, oligo veya poliartiküler başlangıç gösterebilir. Hastaların çoğunluğunda artrit, poliartiküler seyreder ve bir saati geçen sabah tutukluğu vardır. Genellikle hem küçük hem de büyük eklemler aynı anda tutulur, simetrik ve gezici olmayan karakterdedir. Romatoid artritten farklı olarak, el ve ayak parmakları korunmuştur. Ancak el bileği, sıklıkla tutulan eklemler içindedir. Karpo-metakarpal ve tarso-metatarsal eklemlerin tutulması dikkate değerdir. Hastalığa özgü karpometakarpal ve interkarpal eklemlerde, erozyon olmaksızın daralma ve kemik ankilozu gelişir. Miyalji, eklem ağrılarına eşlik etse de inflamatuar miyozit oldukça nadirdir. Boğaz ağrısı yakınmasına neden olan farenjit, ESH’li olguların % 48-92’sinde bulunur. Boğazda hafif kızarıklık dışında bulgu vermez. Lenfadenopati, hastaların % 44’ünde görülür; sıklıkla servikal ve submandibular lenf bezleri, daha nadiren derin lenf nodları tutulur. Splenomegali % 40 olguda ve peritonite bağlı karın ağrısı ise % 10 vakada bildirilmiştir. Hastaların çoğunda, orta dereceli hepatomegali ve transaminaz yüksekliği bulunur. Karaciğer biyopsilerinde, portal ve sinüzoidal alanlarda mononükleer hücre infiltrasyonu ve az sayıda kupfer hücre hiperplazisi saptanmıştır. Akciğer tutulumu, genellikle bilateral pulmoner infiltrasyon, diffüz interstisyel tutulum veya plevral effüzyon veya geçici pulmoner infiltrasyonlar şeklinde seyreder. Akciğer tutulumları nadiren hayatı tehdit eden ‘Adult Respiratuar Dystres sendromu’na (ARDS) ilerler. Kardiyak tutulum, olguların dörtte birinde tanımlanmış olup sıklıkla perikarditle seyreder, ancak nadiren tamponada gider. Myokardit ve endokardit ise daha nadiren gelişir. Hastaların % 10’undan daha azında, santral sinir sistemi tutulumu bildirilmiştir. Uykuya meyil ve oryantasyon bozukluğu ile seyreden psiko-organik sendrom, sensoriyal ve duysal afazi, serebral kanama, meningoensefalopati, aseptik menenjit, epilepsi, sensörionöral işitme kaybı, sensörio-motor periferik nöropati ve Guillain-Barre sendromu gibi çok çeşitli tutulum özellikleri tanımlanmıştır. ESH’da febril proteinüri görülse de, renal tutulum nadir olup interstisyel nefrit, subakut glomerulonefrit, IgA nefropatisi, mezanşiyal glomerülonefrit, amiloidoz ve nefrotik sendrom gibi farklı renal tutulumlar tanımlanmıştır. ESH’da göz tutulumu oldukça nadir olup, bunlarda daha çok üveit tipindedir. Ankara Romatoloji çalışma grubunun yapmış olduğu çok merkezli bir çalışmada, ESH’li hastalarla sistemik juvenil idyopatik artritli hastalar karşılaştırılmış; klinik olarak ateş, döküntü, miyalji, kilo kaybı ve boğaz ağrısı ESH’da daha fazla sıklıkta görülmüştür. Laboratuar bulgular açısından, karaciğer fonksiyon testleri ve nötrofilinin, erişkinde daha fazla görülmesi dışında benzer özellikte bulunmuştur. Kronik seyir de yine erişkinlerde daha fazla izlenmiştir. |233 Tabo-1. Erişkin Stil Hastalığında Ana Bulguların Görülme Sıklığı (10) Semptom Ateş≥39˚ Çocuklukta atak Artralji Artrit Cilt Döküntüsü Boğaz ağrısı veya farenjit Miyalji Lenfadenopati/Splenomegali Plörit veya perikardit Lökositoz ≥10 000/mm3 Polimorfonükleer nötrofil ≥%80 Anemi ≤10g/dL Karaciğer fonksiyon testlerinde yükseklik Sıklık (%) 82-100 10-15 95-100 72-100 77-100 35-92 38-84 35-71 20-25 89-94 83-88 50-75 43-76 Makrofaj Aktivasyon Sendromu (MAS): Hemofagositik sendrom, hemofagositoz ve hemofagositik lenfohistiyozis olarak da adlandırılır. ESH’nın seyri sırasında gelişebilen, akut ateş, hepatosplenomegali, lenfadenopati, pansitopeni, serumda çok yüksek ferritin düzeyleriyle birlikte, trigliserit ve karaciğer fonksiyon testlerinde yükseklik ve histolojik olarak kemik iliğinde histiyositler tarafından hemofagositozun (fagosite edilmiş kan elemanları) izlendiği nadir fakat fatal bir komplikasyondur. T lenfositleri ve makrofajların, malign olmayan kontrolsüz çoğalması sonucunda, aşırı miktarda IF-γ, IL-1β, TNF-α ve IL-6 gibi sitokinlerin üretimi; çeşitli organlarda hemopoetik hücrelerin fagositozuna yol açar. MAS, çocukluk döneminde primer, yani ailesel olabileceği gibi enfeksiyonlar, maligniteler, otolog kök hücre transplantasyonu sonrasında, ilaçlara bağlı veya ESH gibi sistemik hastalıklara ikincil olarak da gelişebilmektedir. Bazen hastalığın tedavisinde kullanılan, non-steroid anti-inflamatuar veya metotreksat, altın tuzları, sülfasalazin ve hidroksiklorokin gibi ilaçlarda yapılan değişiklikler, MAS’nu tetikleyebilmektedir. Bu nedenle ilaç değişikliği yaparken, önceden hastanın kullanmakta olduğu steroid dozunun hafif artırılmasını önerenler de bulunmaktadır. Tedavi altında bulguları gerileyen ESH’li hastada, ani gelişen ve pik yapmaksızın süreklilik gösteren ateş, artralji, miyalji, cilt döküntüsü (makulopapüler ve purpurik), lenfadenopati ve hepatosplenomegali ile kendini gösterir; bazen olgular, hepatik yetmezlik, purpura, mukozal kanamalar ve adult respiratuar distres sendromuna (ARDS) kadar gidebilir. Laboratuvarda, sitopeni (lökopeni, trombositopeni, anemi), CRP artarken eritrosit sedimentasyon hızında azalma (fibrinojenin azalmasıyla), fibrin yıkım ürünlerinde artış, serum ferritin düzeyleri önceki değerlerine göre daha da artar ve glikozile ferritin düzeyi %20’nin altına iner. Negatif akut faz yanıtı olarak albümin düşerken, karaciğer fonksiyon testleri ve trigliserit seviyeleri artar. Dissemine (yaygın) intra-vasküler koagülopati (DIC), purpurik döküntüler, protrombin zamanında uzama, hipofibrinojenemi ve fibrin yıkım ürünlerinde artış ile bulgu verir. MAS’nın tedavisinde, yüksek doz kortikosteroidler ve intravenöz pulse kortikosteroidler önerilmektedir. Steroidlerin yetersiz kaldığı olgularda siklosporin ve intravenöz immünoglobülin etkindir. Yine steroide dirençli olgularda, antiTNF tedaviler (etanercept ve infliximab), IL-1 reseptör antagonisti (anakinra) ve IL-6 reseptör blokerlerinin (tocilizumab) de etkili olduğunu gösteren yayınlar mevcuttur. IV. Laboratuvar Bulguları Hastalığa özgü tanı koydurucu özel bir laboratuvar testi bulunmamaktadır. Ancak hastaların hemen tümünde, yoğun bir inflamatuar yanıt vardır; eritrosit sedimentasyon hızı genellikle >100mm/saat’in üzerindedir, poliklonal gamapati mevcuttur; serum fibrinojen, C reaktif protein, serum amiloid A ve ferritin düzeyleri artmıştır. Lökosit sayısı olguların % 90’ından fazlasında 10 000/mm3’ün üzerinde olup, polimorf nüveli lökositoz belirgindir. Vakaların 234| %70’inde kronik hastalık anemisi bulunur. Coombs pozitif veya negatif hemolitik anemi, trombositopeni veya pansitopeni de görülebilir. Romatoid faktör ve ANA negatiftir. Sinovyal ve serozal sıvılar, inflamatuar özellik taşır. Hastalığa özgü ferritin düzeylerindeki yükseklikten dolayı, anemi araştırılmasında transferin reseptör saturasyonuna bakılması önemlidir. ESH’nın tanısında ve aktivasyonunun değerlendirilmesinde, çok yüksek ferritin düzeylerinin önemi vardır. Yamaguchi ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, hastaların üçte ikisinde ferritin yüksekliği normal limitlerin (normal 80-200 ng/mL) 4 katı ve daha üzerindedir. Normalde total plazma ferritin seviyelerinin yarısından fazlası, glikozile halde bulunur. İnflamatuar olaylarda glikozile ferritin düzeyi %20-50 arasında iken, ESH olgularında %20 ve altında seyrettiği görülmüştür. Bu verinin ESH için spesifitesi %70,5 ve sensitivitesi %83,2’dir. Ancak yüksek glikozile ferritin düzeyi, sadece ESH’na özgü olmayıp, ciddi sistemik enfeksiyonlar gibi diğer inflamatuar olaylarda da yükselirse de bu derecede artış beklenmez. Ferritin seviyesinin, normalden beş kat ve daha fazla artışıyla birlikte %20 ve altındaki glikozile ferritin düzeyinin, ESH tanısı için spesifitesi %92,9, sensitivitesi %43,2 bulunmuştur. V. Tanı ve Ayırıcı Tanı ESH’nın tanısı büyük çoğunlukla klinik bulgulara dayanılarak konur ancak uzamış ateş, döküntü, artrit veya artralji gibi bulgular sadece ESH’nda değil birçok enfeksiyon hastalıkları, romatizmal veya malign hastalıklar seyrinde de görülebilmektedir. Bu nedenle tanıda, öncelikle bu gibi hastalıkların ekarte edilmesi önemlidir (Tablo 2). Tablo 2: Erişkin Stil Hastalığının Ayırıcı Tanısı (10) Enfeksiyon Hastalıkları Malign Hastalıklar Sistemik Hastalıklar Piyojenik bakteriyel septisemi Enfektif endokardit Biliyer, kolon veya üriner sistemin gizli enfeksiyonları Bruselloz, tüberküloz, yersinioz Viral hepatit Hodgkin hastalığı veya Non-Hodgkin lenfoma Anjiyo-immünoblastik lenfadenopati Solid kanserler: böbrek, kolon, akciğer Myeloproliferatif hastalıklar Paraneoplastik sendrom Poliarteritis nodoza veya diğer vaskülitler Poststreptokokkal artrit veya diğer reaktif artritler Polimiyozit, dermatomiyozit, sistemik lupus eritematoz Seronegatif romatoid artrit Sweet sendromu Herediter oto-inflamatuar sendromlar Whipple hastalığı Sarkoidoz İlaca bağlı hipersensitivite sendromu veya psödolenfoma Schnitzler sendromu Yamaguchi ve arkadaşları, ESH’nın tanısında sensitivitesi %96,2 ve spesifitesi %92,1 olan sınıflama kriterlerini geliştirmiştir. Daha sonra Fautrel ve arkadaşlarının tanımladığı sınıflama kriterlerinin sensitivitesi % 80,6 ve spesifitesi %98,5’dir (Tablo 3). |235 Tablo 3: Erişkin Still Hastalığı Sınıflama Kriterleri (10) Yamaguchi ve arkadaşları Fautrel ve arkadaşları Majör Kriterler - Ateş ≥ 39 C˚; 1 hafta veya daha fazla süren -Artralji: 2 hafta ve daha fazla süren -Tipik cilt döküntüsü: ateşle birlikte makulopapüler, Kaşıntısız, somon-pembe renkli -Lökositoz ≥ 10 000mm3 nötrofil ≥ % 80 Minör Kriterler -Farenjit veya boğaz ağrısı -Lenfadenopati ve/veya Splenomegali -Karaciğer enzim anormallikleri (aminotransferazlar) -Romatoid faktör veya anti-nükleer antikor negatifliği Dışlama Kriterleri -Enfeksiyonun olmayışı; özellikle sepsis ve EBV enfeksiyonu -Malign hastalığın olmayışı; özellikle lenfoma -İnflamatuar hastalıkların yokluğu; özellikle Poliarteritis nodoza Pik yapan ateş ≥39 C˚ Artralji Geçici eritem Farenjit Nötrofil ≥ % 80 Glikozile ferritin oranı ≤ % 20 İkisi majör olmak üzere en az beş kriterin varlığı ve dışlama kriterlerinin bulunmayışı Tipik cilt döküntüsü Lökositoz ≥ 10 000/mm3 Yok Dört majör kriter veya 3 majör 2 minör kriter Klinik Seyir: ESH’da, hastalık bulgularının özelliklerine göre birkaç formda hastalık seyri tanımlanmıştır. Bunlar; • Sistemik, self-limited, monosiklik form; tek atakla sınırlıdır ve birkaç hafta ile aylar arasında remisyona girer. Vakaların % 19-44’ü bu grupta yer alır. • İntermitant veya polisiklik form; sistemik veya artiküler alevlenmelerle seyreder ve remisyon iki haftadan iki yıla kadar sürer. Olguların % 10-41’ini kapsar. • Kronik artiküler form; sistemik bulgulardan çok eklem bulguları ön plandadır. Hastaların % 3 5 - 6 7 ’ s i bu grupta yer alır ve bunların da 1/3’ünde eroziv artrit gelişmektedir. Bazı araştırmacılar ise 4 farklı formda klinik seyir tanımlamışlardır. Bunlar: • Monosiklik sistemik hastalık • Kronik artiküler polisiklik sistemik hastalık • Polisiklik sistemik hastalık • Kronik artiküler monosiklik sistemik hastalık Kronik seyirli diyebilmek için, hastalık tanısı konulduktan 12 ay sonra da hastalık aktivasyonunun devam ettiğinin görülmesi gerekir. Bunların içinde monosiklik veya polisiklik sistemik formların prognozu, fonksiyonel açıdan daha iyi iken kronik artiküler formların prognozu daha kötüdür. Ancak yine de romatoid artrit kadar eklem hasarı gelişmez. Yaşamsal açıdan prognoz, iç organ tutulumuna ve hızlı karaciğer yetmezliğiyle seyreden fulminan hepatit, ARDS, miyokardit, multiorgan yetmezliği ve DIC’le seyreden MAS gibi komplikasyonlara bağlıdır. Özellikle ESH’nın kronik artiküler formunda AA tipi sekonder amiloidoz gelişebilir ve buna bağlı böbrek yetmezliği de morbiditeyi ve mortaliteyi etkileyen önemli bir faktördür. 236| VI. Tedavi Hastalığın birinci basamak tedavisinde, yüksek doz salisilat (100 mg/kg/gün) veya nonsteroid anti-inflamatuar ilaçlar, özellikle indometazin ve kortikosteroid (0,5-1 mg/kg/gün prednizolon veya eş değeri) önerilmektedir. Salisilatların, yüksek dozlarda yan etkilerinden dolayı artık kullanımları oldukça sınırlıdır. Ciddi organ tutulumu olanlarda yüksek doz intravenöz metilprednizolon tedavisi veya pulse steroid tedavisi verilip birkaç gün içinde yanıt alındıktan sonra doz 1mg/kg/gün’e dönülür. Steroid dozu düşerken gelişecek nükslerde veya steroid dozunu azaltmak amacıyla ikinci basamak tedavide öncelikle düşük doz metotreksat (7,5-25 mg/hafta) önerilmektedir. Hidroksiklorokin, sülfasalazin, azathioprin ve siklosporin (3mg/kg/gün dozunda) de ikinci basamak tedavide tek başına veya metotreksatla kombine olarak kullanılabilir. Geçmişte altın tuzlarının da etkin olduğuna dair çalışmalar varsa da artık yan etkileri, teminindeki zorluklar ve yeni tedavi ajanlarının varlığı nedeniyle günümüzde pek kullanılmamaktadır. Son on yıl içinde özellikle biyolojik ajanlar ve IVIG (2 g/kg/2-5 günde/ayda) tedavisinin, ciddi organ tutulumlu ve MAS’lı olgularda etkin tedavi ajanları olduğuna dair yayınlar giderek artmıştır. IVIG, özellikle diyabeti olanlarda renal yetmezliği artırabileceğinden, böbrek fonksiyon testleri yakın takip edilmelidir. Grip benzeri semptomlar-baş ağrısı, miyalji, ateş, titreme, bulantı ve kusma; hastaların yarısında görülen yan etkilerdir. Döküntü, aseptik menenjit, miyokard infarktüsü ve inme de IVIG uygulamaları sırasında gelişebilecek nadir fakat ciddi yan etkilerdir. ESH’da diğer tedavilere dirençli olgularda, biyolojik tedavi ajanları tercih edilir. Bunlar: Anti-TNF-α reseptör blokerleri; etanercept (Enbrel) ve infliximab (Remicade), IL-1β reseptör antagonisti; anakinra (Kineret) ve IL-6 reseptör blokeri; tocilizumab’dir. Çocuk Still hastalarında Talidomid’in etkinliği ile ilgili bildiriler de bulunmaktadır. Resim 1 ve 2: Yetişkin Still hastalığında kolda tipik döküntü (AÜTF-Romatoloji arşivinden) Kaynaklar 1. Arlet JB, Le TH, Marinho A, Amoura Z, Wechsler B, Papo T, Piette JC. Reactive hemophagocytic syndrome in adult-onset Still’s disease: a report of six patients and review of the literature. Ann Rheum Dis, 2006; 65: 1 596-601. 2. Aydıntuğ AO, D’Cruz D, Cervera R, Khamashta MA, Hughes GR. Low dose methotrexate treatment in adult Still’s disease. J Rheumatol, 1992 ;19: 431-5. 3. Bywaters EG. Still’s disease in the adult. Ann Rheum Dis, 1971; 30: 121-133. 4. Chen DY, Lan JL, Lin FJ, et al. Association of intercellular adhesion molecule-1 with clinical manifestations and interleukin-18 in patients with active, untreated adult-onset Still’s disease. Arthritis & Rheum, 2005; 53: 320-7. 5. Cush JJ, Medsger TA, Christy WC, Herber DC, Copperstein LA. Adult-onset Still’s disease. Clinical course and outcome. Arthritis & Rheum, 1987; 30: 186-94. 6. Efthimiou P, Gregory S. Pathogenesis and management of adult-onset Still’s disease. Semin Arthritis Rheum, 2006; 36: 144-52. 7. Efthimiou P, Kontzias A, Ward CM, et al. Adult-onset Still’s disease: can recent advances in our understanding of its pathogenesis lead to targeted therapy? Nature Clinical Practice. Rheumatol, 2007; 3: 328-335. |237 8. Efthimiou P, Paik PK, Bielory L. Diagnosis and management of adult onset Still’s disease. Ann Rheum Dis, 2006; 65: 564-72. 9. Fardet L, Coppo P, Kettaneh A, et al. Low-glycosylated ferritine, a good marker for the diagnosis of hemophagocytic syndrome. Arthritis & Rheum, 2008 ; 58 :1521-7. 10. Fautrel B. Adult-onset Still’s disease. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2008; 22: 773-92. 11. Fautral B, Le Moel G, Saint-Marcoux B et al. Diagnostic value of ferritin and glycosylated ferritin in adult onset Still’s disease. J Rheumatol, 2001; 28: 322-329. 12. Fautrel B, Sibilia J, Mariette X, et al. Tumor necrosis factor alpha blocking agents in refractory adult Still’s disease: an observational study of 20 cases. Ann Rheum Dis, 2005; 64: 262-6. 13. Fitzgerald AA, Leclercq SA, Yan A, et al. Rapid responses to anakinra in patients with refractory adult-onset Still’s disease. Arhritis & Rheum, 2005; 52: 1794-803. 14. Fuji T, Nojima T, Yasuoka H, et al. Cytokine and immunogenetic profiles in Japanese patients with adult Still’s disease. Rheumatol (Oxford), 2001; 40: 1398-1404. 15. Gran JT, Husby G. Section VI. Other Inflammatory Arthritis Syndromes. Chapter 60. Seronegative Polyarthritis Including Adult Still’s Disease. In Arthritis and Alled Conditions. A Textbook of Rheumatology. 5th Edition, Editors: Koopman WJ, Moreland LW. Vol 1. 2005, Lippincott Williams & Wilkins, 530 Walnut Street, Philadelphia, PA 19106 USA, pp:1263-76. 16. Hayem F. Is Still’s disease an autoinflammatory syndrome? Joint Bone Spine, 2009;76:7-9. 17. Husni Me, Maier AL, Mease PJ, et al. Etanercept in the treatment of adult patients with Still’s disease. Arthritis & Rheum, 2002; 46: 1171-6. 18. Kraetsch HG, Antoni C, Kalden JR, et al. Successful treatment of a small cohort of patients with adult onset of Still’s disease with infliximab: first experiences. Ann Rheum Dis, 2001; 60: 55-7. 19. Kontzias A, Efthimiou P. Adult-onset Still’s disease: pathogenesis, clinical manifestations and therapeutic advances. Drugs, 2008;68:319-7. 20. Laxer ML, Schneider R. Systemic-onset juvenile chronic arthritis. In Oxford Text Book of Rheumatology. 3. Edition. Editors: Isenberg DA, Maddison PJ, Woo P, Glass D, Breedveld FC. Oxford University Press Inc. New York, 2004, pp: 798-810. 21. Lequerre T, Quartier P, Rosellini D, et al. Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) treatment in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis or adult onset Still disease: preliminary experience in France. Ann Rheum Dis, 2008; 67: 302-8. 22. Mehrpoor G, Owlia MB, Soleimani H, Ayatollahi J. Adult-onset Still’s disease: a report of 28 cases and review of the literature. Mod Rheumatol, 2008; 18: 480-5. 23. Mima T, Nishimoto N. Clinical value of blocking IL-6 receptor. Curr Opin Rheumatol, 2009; 21: 224-30. 24. Pay S, Türkçapar N, Kalyoncu M, et al. Ankara Rheumatology Study Group. A multicenter study of patients with adult-onset Still’s disease compared with systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol, 2006; 25: 639-44. 25. Pouchot J, Sampalis JS, Beaudet F, et al. Adult Still’s disease: manifestations, disease course and outcome in 62 patients. Medicine, 1991; 70: 118-36. 26. Pouchot J. How can we improve the management of adult-onset Still’s disease? Joint Bone Spine, 2007; 74: 117-9. 27. Vignes S, Le Moel G, Fautral B, et al. Percantage of glycosylated serum ferritin remains low throughout the cause of adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis, 2000; 59: 347-50. 28. Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, et al. Preliminary criteria for classification of adult Still’s disease. J Rheumatol, 1992; 19: 424-30. 29. Yokoto S, Imagawa T, Mori M, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic onset juvenile idiopathic arthritis. A randomized double bind placebo controlled withdrawal phase III trial. Lancet, 2008;371:998-1006.