kronik lenfositik lösemi olgularında tedavi

KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ OLGULARINDA TEDAVİ:
GENÇ VE YAŞLI OLGULARDA FARKLI MI?
Teoman Soysal
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İstanbul
K
ronik Lenfositik Lösemi (KLL) tedavisinde
uzun yıllar kullanılan alkilleyicilerle palyasyon hedefine ulaşılmasına karşılık, pürin
analogları, pürin analogları ve alkilleyici kombinasyonlarının kullanımı ile tam yanıt oranları
giderek artmış ve ardından kemo-immünoterapi
uygulamaları ile günümüzde olguların yarısından
fazlasında tam yanıt ve %90’ın üzerinde toplam
yanıt şansı doğmuştur. Ancak bir grup olguda
yaş veya eşlik eden hastalıklar nedeniyle standart
tedaviler uygulanamamakta ya da del(17p) (veya
p53 mutasyonu/disfonksiyonu) gibi durumlarda
bu tedavilere yeterli yanıt veya yanıt süresi oluşmadığından alternatif tedavilere gereksinim duyulmaktadır. Bu yazıda yüksek riskli olmayan KLL
olgularının tedavisi ile yaşlı veya eşlik eden hastalık veya kötü performansı olan hastalarda tedavi
yaklaşımına değinilmektedir.
Tedavi Endikasyonları
Erken evredeki olguların önemli bir kısmı tedavi gereksinimi olmadan uzun bir yaşam sürebilir.
Meta analizleri erken evrede uygulanan tedavilerin
yaşam süresi üzerinde olumlu bir etki yaptığını
kanıtlayabilmiş değildir (1,2). Ancak veriler eski ve
alkilleyici ağırlıklı tedavilere dayalıdır, güncel tedavi seçenekleri ile erken evre olgularda yapılacak
tedavinin yaşam süresi üzerindeki etkilerini
yansıtmazlar. Binet A evresindeki 824 olgunun
dahil edildiği çok merkezli randomize bir çalışmada
erken evre olgular arasından lenfosit sayısı katlanma süresi <12 ay, kötü riskli sitogenetik özellikler,
IgVH mutasyonsuz veya yüksek serum timidin
kinaz düzeyi gibi en az 2 risk faktörü olan olgulardan erken dönemde FC+ rituksimab uygulanan
100 olgunun olaysız sağkalım süreleri medyan 46
6-8 Mart 2014, ANTALYA
aylık izleme süresi ardından aynı risk özellikleri
olan ve izleme koluna alınan 101 olgudan daha
uzun bulundu(3). Erken evre olguların zaten 10 yılı
bulan toplam sağkalım olasılığı dikkate alındığında
bu yaklaşımdan elde edilen verilerin henüz pratik
uygulamayı değiştirmeyeceğini, en azından başka
çalışma sonuçlarına ihtiyaç olduğu da düşünülebilir. Halen erken (Rai 0, Binet A) evre, yavaş seyirli
olgularda, risk faktörleri ne olursa olsun, henüz
tedavi verilmemektedir. Buna karşılık ileri evredeki
(ör: Rai III-IV) veya ilerleyici, semptomatik olgular
genellikle tedavi edilirler (Tablo 1) (4).
Tablo 1. KLL tedavi endikasyonları (NCI-IWCLL, 2008)(4)
1. Aşağıdaki hastalık semptomlarından en az birisinin varlığı
• > %10 kilo kaybı ( 6 ayda)
• Günlük ,olağan aktiviteyi engelleyecek düzeyde halsizlik (ECOG II veya daha kötü)
• İki hafta veya daha fazla süren , infeksiyonla ilişkisi gösterilemeyen ateş
• İnfeksiyonla ilişkisiz ,1 aydan fazla süreli gece terlemesi
2. Anemi / trombositopeni oluşması veya derinleşmesi şeklinde ilerleyici kemik iliği
yetersizliği bulgusu
3. Kortikosteroid tedaviye yanıtsız otoimmün hemolitik anemi ve/veya trombositopeni
4. Kosta kenarını >6cm geçen, masif veya semptomatik veya ilerleyici splenomegali
5. En uzun çapı >10 cm olan masif veya semptomatik, veya ilerleyici lenfadenomegali
6. İki ay içinde %50 artan ilerleyici lenfositoz veya tahmini LDT < 6 ay
7. Yukarıdaki kriterler mevcut değilse belirgin hipogamaglobulinemi veya monoklonal
protein oluşumu tedavi için yeterli gerekçe değildir.
Not: Lenfosit sayısı tek başına tedavi gerekçesi olarak alınmamalı genel klinik tablo içinde
değerlendirilmelidir.
İlk basamak tedavi seçenekleri
1-Kortikosteroidler: İmmün sitopenilerin
ilk basamak tedavisinde kullanılırlar. Standart
olgularda alkilleyiler ile birlikte uzun süreli kullanımlarının yararı gösterilememiştir. İnfeksiyon
9
olasılığını arttırabilirler. Ancak yüksek doz kortikosteroidlerin (+/- MoAb) özellikle dirençli veya
nükseden ve/veya del(17p) olgularda etkili olduğuna işaret eden, çoğunluğu az sayıda olgu içeren,
çalışmalar mevcuttur (5,6).
Alman çalışma grubunun 65 yaş üstü olguları
kapsayan randomize bir çalışmasında fludarabin
ile yanıt oranları klorambusilden daha iyi (toplam
yanıt %72’ye karşılık %51) olmasına karşılık bu
oranlar progresyonsuz ve toplam sağkalım verilerine anlamlı düzelme olarak yansımamıştı (9).
2- Kemoterapi: KLL’de alkilleyiciler ve özellikle klorambusil bu güne dek en fazla kullanılan
ajanlardır. Klorambusil ile hastalık kısmen kontrol altına alınabilirse de tam yanıt veya yaşam
süresi üzerinde olumlu etki oluşturmaz. Purin
analoglarının (ör:fludarabin, cladribin) tedaviye
girmesinin ardından klorambusil fludarabin ile,
daha sonra fludarabin fludarabin+siklofosfamid
(FC) kombinasyonu ile, ardından FC rituksimab +
FC kombinasyonu (FCR) ile randomize çalışmalarda karşılaştırılmıştır (Tablo 2).
Tek başına kullanılan fludarabin ile fludarabin+siklofosfamid (FC) kombinasyonunun randomize olarak karşılaştırıldığı çalışmaların tümünde
FC kolu ile daha yüksek yanıt ve daha uzun
progresyonsuz sağkalım elde edilmiştir (Tablo 2)
(10-12).
Alkilleyici ve pürin analoğu benzeri etkileri
olduğu bildirilen bendamustin de randomize bir
çalışmada klorambusil ile karşılaştırılmış ve tam
yanıt (%29’a karşılık <%1), toplam yanıt (%68’e
karşılık %39) ve progresyonsuz sağkalım (21,6 aya
karşılık 8,3 ay) açısından klorambusilden daha
etkili bulunmuştur (Tablo 2) (13).
Klorambusilin ve fludarabin ile karşılaştırıldığı
ilk randomize çalışmada fludarabin ile daha yüksek
oranda tam ve toplam yanıt ve uzun progresyonsuz
sağkalım elde edilirken, çalışmanın ilk yayınlandığı
2000 yılında iki kol arasında toplam sağkalım
açısından bir fark gösterilememiş, ancak uzun süreli takip sonucunda fludarabin ile toplam sağkalımın
daha iyi olduğu ortaya konabilmiştir (7,8).
3-Kemo-immünoterapi: Başlangıçta tek başına kullanıldığında anti-CD20 monoklonal antikor
(rituksimab) KLL olgularında lenfoma’da gözlenen
yanıtı oluşturmamıştır. Buna karşılık fludarabin
Tablo 2. KLL olgularında ilk tedavi amacıyla yapılan randomize çalışmalar
Kaynak
çalışma
Tedavi
kolları
Olgu
sayısı
Tam
Yanıt(%)
Toplam
yanıt(%)
Medyan progresyonsuz
sağkalım (ay)
Toplam
sağkalım
Rai ve ark. (7,8)
Fludarabin
Klorambusil
179
193
20
4
63
37
25
14
66 ay
56 ay
Eichorst et al.(9)
Fludarabin
Klorambusil
93
100
7
0
72
51
19
18
46 ay
64 ay
Eichorst ve ark.(10)
Fludarabin
Fludarabin+Siklofosfamid
182
180
7
24
83
94
20
48
Flinn ve ark.(11)
Fludarabin
Fludarabin+Siklofosfamid
137
141
5
23
60
74
19
32
Catovsky ve ark(12)
Fludarabin
Fludarabin+Siklofosfamid
194
196
15
38
80
94
23
43
Knauff ve ark.(13)
Bendamustin
Klorambusil
162
157
29
<1
68
39
21,6
8,3
Hallek ve ark.(15)
Fludarabin+Siklofosfamid
Fludarabin+Siklofosfamid+R
408
409
21,8
44,1
88,4
95,1
32,8
51,8
iki yıllık takip
FCR>FC*
*Binet A,B
evrelerinde
Eichorst ve ark(18)
Fludarabin+Siklofosfamid+R
Bendamustin+R
284
273
47,4
38,1
97,8
97,8
% 85
%78 (iki yılda)
% 94,2
%95,8
Hillmen ve ark.(19)
Klorambusil
Alemtuzumab
148
149
2
24
55
83
11,7
14,6
Obinutuzumab+Klorambusil(OK)
Rituximab+Klorambusil(RK)
Klorambusil(K)
333
330
118
20.7
7.0
-
78.4
65.1
31.4
26.7 OK>RK, K
16.3 RK>K
11.1
OK>K
Ofatumumab+Klorabusil
Klorambusil
221
226
12
1
82
69 p<0.001
22.4
13
P<0.001
29 aylık takipte her
iki kolda da medyan
oluşmadı
Goede ve ark(22)
Hillmen ve ark (17)
10
8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
veya FC ile birlikte kullanıldığı tek kollu çalışmalarda oldukça yüksek yanıtlar gözlenmiştir. Bu
çalışmalardan en çarpıcı olanı FC+ rituksimab
(FCR) kombinasyonudur. MD Anderson Kliniği’nde
(ABD) yapılan bir çalışmada FCR uygulanan olgularda %72 oranında tam ve %95 oranında toplam
yanıt ve 6 yıllık takip ardından progresyonsuz
sağkalım %51, toplam sağkalım %77 bulunmuştur (14). Bunu izleyen randomize bir çalışmada
(Alman çalışma grubu, CLL8 çalışması), FC ile
FCR karşılaştırılmıştır (15). Bu çalışmada MD
Anderson’dan bildirilen oranlarda olmasa da FCR
kolunda FC’ye göre daha yüksek yanıtlar (tam
yanıt: %44,1’e karşılık %21,8, toplam yanıt: %95’e
karşılık %88) ve progresyonsuz sağkalım (yaklaşık
52 aya karşılık 33 ay) bildirildi (Tablo 2). Aynı
çalışmada özellikle Binet A ve B evresindeki olgularda FCR kolunda FC koluna göre daha iyi toplam
sağkalım gözlendi. Buna karşılık del(17p) bulunan
olgularda sağkalım verilerinin FC’den iyi olmadığı
görüldü. Bu verilerle FCR, ilk seçenek KLL tedavisindeki bugünkü yerini aldı.
FCR ve benzeri kombinasyonların ileri yaş
veya daha önemlisi eşlik eden hastalıklar veya
kötü performansı olan olgularda uygulanması zor
olabileceğinden bu olgu grubu için farklı tedavi
seçenekleri arayışı sürmektedir (aşağıya bkz). Ayrıca yukarıda da belirtildiği gibi yanıt süresi kısa
olan del(17p)’li olgular için de farklı bir tedavi yaklaşımı gereklidir.
CD20 antijeninin farklı bir epitopuna yönlenmiş bir diğer anti-CD20 monoklonal antikor olan
ofatumumab(O) ile yapılan etkinlik çalışmalarında
fludarabine dirençli ve kütlesel (>5cm) hastalığı
olan veya fludarabin ve alemtuzumaba (anti-CD52
MoAb) yanıtsız olgularda etkili bulunması nedeniyle O-FC kombinasyonunun ilk basamak tedavide
değerlendirildiği bir Faz II çalışmada (500 ve 1000
mg doz uygulanan olguların tümü) %41 tam,
%75 toplam yanıt elde edilmiştir (16). Yaşlı veya
fludarabini tolere edemeyecek olgularda Ofatumumab+klorambusil kombinasyonu klorambusil
ile karşılaştırılmış ve daha yüksek yanıt ve progresyonsuz sağkalım elde edilmiştir (Tablo 2) (17)
(aşağıya bkz).
Bir diğer kemo-immünoterapi seçeneği bendamustin ve rituksimab (BR) kombinasyonudur.
Randomize olmayan çalışmalarda BR kombinasyonundan elde edilen olumlu yanıtlar BR’ın
FCR ile karşılaştırıldığı çalışmalara yön vermiştir.
Alman çalışma grubunun randomize çalışmasında
(CLL10) BR ile FCR karşılaştırılmıştır (medyan
6-8 Mart 2014, ANTALYA
yaş:62). Tam yanıt (47,4 e karşılık %38,1, p:0.031)
ve progresyonsuz sağkalım (2 yıllık takipte %85’e
karşılık %78,p: 0.041) FCR kolunda daha iyi,
ancak toplam sağkalımın iki kol arasında farksız
olduğunun bildirildiği bu çalışmada progresyonsuz
sağkalım 65 yaş altı olgularda FCR kolunda çok
daha anlamlı düzelme gösterirken bu durumun
65 yaş üstü olgularda ortadan kalktığı ve FCR kolunun nötropeni ve infeksiyonlar açısından daha
toksik olduğu ifade edilmektedir (Tablo 2)(18).
CD52 antijenine karşı monoklonal antikor olan
alemtuzumab başlangıçta nüks veya dirençli KLL
olgularında uygulanmakta iken Hillmen ve ark.
tarafından yapılan bir randomize çalışmada klorambusilden daha etkili bulunarak ilk seçenek
tedavide FDA tarafından ruhsatlandırıldı (Tablo 2)
(19). Bu çalışmada ayrıca del(17p) saptanmış olgularda alemtuzumab ile %64 oranında toplam yanıt
bildirildi. Ancak alemtuzumab’ın CMV enfeksiyon
riskini arttırdığı ve lenfadenomegali boyutları 5 cm’i
geçen hastalarda etkisinin düşük olduğu, kombinasyon protokollerinde toksisitesinin artabildiği
bilinmektedir. Fransa ve Belçika’da yapılan ve
Alemtuzumab+FC (FCA) ile FCR’ın karşılaştırıldığı
bir Faz III çalışma FCA kolundaki yüksek mortalite
nedeniyle erken sonlandırılmıştır (20).
Sonuç olarak remisyon hedefli tedaviyi kaldırabilecek durumda olan hastalarda ilk seçenek
tedavinin kemo-immünoterapi olduğu randomize çalışmalarla gösterilmiştir. Bu anlamda
FCR kendisini kanıtlamış durumdadır. BR ile
FCR’ın karşılaştırıldığı çalışmada ise toksik etkiler ile yanıt oranları arasındaki farklar birbirini
dengeler durumdadır. Diğer monoklonal antikorlar
veya bendamustin içeren diğer kemo-immünoterapi alternatifleri de umut vericidir ve FCR ile
karşılaştırmalı uzun dönem sonuçları farklı alternatifler sunabilir.
Yaşlı veya eşlik eden hastalığı olan olgularda
tedavi seçenekleri
KLL ileri yaş hastalığıdır. Randomize vd çalışmaların çoğunda olguların medyan yaşı KLL olgularının geneli için bilinenin altındadır. Bir diğer
anlatımla günlük yaşamda karşılaştığımız olguları
yeterince temsil etmezler. Örneklemek gerekirse
Alman çalışma grubunun çalışmasında (CLL8) olguların ancak %10’u 70 yaşın üzerindedir, ancak
muhtemelen olgu seçimindeki kriterler (GFR>70,
Cumulative Illness Rating Scale≤6) nedeniyle 70
yaş üstünde veya altındaki olgularda istenmeyen
etkiler açısından fark saptanmamıştır (15). Oysa
11
Batı toplumlarında KLL’nin görüldüğü medyan yaş
72’dir. Yaş tek başına tedaviyi sınırlayıcı olmasa da,
ileri yaşla birlikte KLL dışı morbidite de artmaktadır
(21). Bu nedenle pratik yaşamda olguların bir kısmı
standart FCR veya daha aktif tedavi rejimlerini
kaldıramayabilirler. Diğer taraftan ileri yaş olguların
yaşam beklentisinin gereğinden fazla küçümsenmesi yetersiz tedavi edilmelerine de yol açabilir.
Bu nedenle bu tür olgular için en uygun tedavi
seçenekleri konusunda arayışlar sürmektedir.
Tablo 3. KLL’de tedavi potansiyeli olan hedeflenmiş yeni moleküller
İlaç
İbrutinib
ABT-263( Navitoclax ) ,obatoclax,oblimersen
PBOX
Hedef molekül
BTK
Bcl-2 ailesi
Tubulin
CAL101(idelalisib)
P13K
forodesine
PNP
Enzastaurin
PKCB
Bu hasta grubundaki tedavi seçenekleri arasında klorambusil eski yerini korumaktadır.
fostamatinib
Syk
dasatinib
SRC
Klorambusil ve rituksimabın birlikte kullanıldığı
tek kollu bir faz II çalışmada %82 oranında toplam
yanıt bildirilmiştir (23).
AZD 2174
VEGFR
AEG 35156
XIAP
TRU-016 (SMIP)
CD37
AMD 3100 (Plerixifor)
CXCR4
Ofatumumab+klorambusil (OK) kombinasyonuun tek başına klorambusil ile karşılaştırıldığı randomize bir çalışmada Hillmen ve ark. ileri yaş veya
eşlik eden hastalıkları nedeniyle Fludarabin bazlı
tedavileri tolere edemeyecek durumda olan, daha
önce tedavi görmemiş olgularda OK kolunda daha
yüksek yanıt (tam yanıt: %12’ye karşılık %1, toplam
yanıt %82’ye karşılık % 69,p<0.001) ve progresyonsuz sağkalım (29 aylık takipte 24,4 aya karşılık 13
ay, p< 0.001) saptadıklarını bildirdi. Henüz tam
metin olarak yayınlanmamış olan bu çalışmada 29
aylık takip sonunda toplam sağkalım açısından iki
kol arasında fark saptanmadı (Tablo 2) (17).
Obinutuzumab (humanize, tip 2 anti-CD20
monoklonal antikor) + korambusil kombinasyonu,
rituksimab + klorambusil kombinasyonu ve tek
başına klorambusil içeren üç farklı tedavi kolu
komorbiditeleri (CIRS skoru 6 veya üzeri) veya kreatinin klirensi 30-69 mL/dk olan daha önce tedavi
almamış, medyan yaşı 72 üzerinde,781 olguyu kapsayan bir Faz III randomize çalışmada karşılaştırıldı.
Kemoimmünoterapi kollarının her ikisi ile, tek başına
klorambusile göre, daha yüksek yanıt ve progresyonsuz sağkalım elde edildiği bildirildi (Tablo 2) (22).
Bu çalışmada obinutuzumab+klorambusil kolunda
klorambusil koluna göre daha uzun sağkalım, rituksimab+klorambusil koluna göre ise daha iyi progresyonsuz sağkalım ve tam yanıt oranı bildirildi. Buna
karşılık obinutuzumab+klorambusil kolunda daha
fazla sıklıkta nötropeni ve infüzyon reaksiyonları
gözlendiği bildirildi (22).
Randomize çalışma verisi olmamakla birlikte,
düşük doz fludarabin içeren rejimler, alemtuzumab, ve yüksek doz kortikosteroidler veya koloni
uyarıcı faktör destekli FCR diğer seçenekler arasında sayılabilir.
12
PARP inhibitor
ATM (del11q)
XmAb5574
CD19
Alvespimycin (17-DMAG, KOS-1022)
HSP90
Azaltılmış FC dozları içeren değiştirilmiş FCR
uygulamaları standart tedaviyi kaldıramayacak
hastalar için alternatif olabilirler. Bu yaklaşımla
planlanmış (düşük doz FC, arttırılmış rituksimab)
dozlar içeren bir tedavi rejimi olan FCR-lite yaşlılarda önerilmekle birlikte bu çalışmadaki olguların
medyan yaşı 58 olup yaşlı olguları yeterince kapsamayan verilere sahiptir (24). Bir başka benzer
çalışmada düşük doz Fludarabine (12 mg/m2, 1-3.
günler), siklofosfamid (150 mg/m2, 1-3.günler) ve
standart doz rituksimab (1. Siklus: 375 mg/m2,
1.gün, 2 - 6. Sikluslar: 500 mg/m2, 1.gün) kombinasyonu ile yarısı nüks/dirençli olguları içeren,
medyan yaşları 70 olan, 70 olguluk bir seride tam
yanıt %35, toplam yanıt %70, ciddi enfeksiyon
sıklığı %13, mortalite ise %4 bulunmuştur (25).
Bendamustin ve rituksimab kombinasyonu da
bu olgu grubu için sıklıkla alternatif olarak sunulmaktadır. Bu kombinasyonun yer aldığı 117 olguluk bir faz II çalışmada toplam yanıt %88, tam
yanıt %23,1 bulunmuştur (26). Ancak olguların
sadece %25’inin 70 yaşın üzerinde olduğu bilinmektedir. BR’ın FCR ile karşılaştırıldığı randomize
çalışma ise fiziksel olarak iyi durumdaki olguları
kapsamaktadır(Tablo 2)(18).
Alemtuzumab’ın klorambusil ile karşılaştırıldığı
çalışmanın 65 yaş üzerindeki olgularında toplam
yanıtlar alemtuzumab kolunda daha iyi olmasına karşılık (%76’ya karşılık %56), progresyonsuz
8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
Tablo 4. KLL olgularında yapılan ibrutinib ve lenalidomid çalışmaları
Çalışma
Tedavi
Hasta özellikleri
Olgu Sayısı
Toplam Yanıt %
Byrd ve ark
Faz Ib/II (28)
İbrutinib,
Nüks/dirençli (KLL/SLL),
yüksek riskli
61
24
67
50
O’Brien ve ark(29)
İbrutinib
KLL/SLL, Tedavi görmemiş,
>65 yaş
31
71
İbrutinib +Rituksimab
Nüks/dirençli, yüksek riskli,
medyan yaş 65
40
85
Lenalidomid + Deksametazon
Tedavi görmemiş
18
59
Clemens ve ark (32)
Lenalidomid
Nüks/ dirençli
95
79
Flinn ve ark(33)
Lenalidomid
+ Fludarabin
+Rituksimab
Tedavi görmemiş veya
az sayıda tedavi almış
64
63
Strati P ve ark(34)
Lenalidomid
Tedavi görmemiş,
>65 yaş (medyan 71)
60
58 (uzun süreli yanıt)
Burger ve ark Faz II (30)
Chen ve ark(31)
sağkalım farksız bulunmuştur (19). Yüksek doz
kortikosteroidler (+/- rituksimab vd MoAb) içeren tedavilerin gözden geçirildiği bir derlemede bu
rejimlerin etkili bulunmalarının yanı sıra infeksiyon riskine işaret edilmektedir (27).
Sonuç olarak standart doz kemo-immünoterapi
uygulamalarını kaldıramayacak durumdaki hastalarda remisyon hedefli tedaviler yerine klorambusil
bazlı tedaviler (ör:Klorambusil+ Anti-CD20 MoAb),
fludarabin kombinasyonlarının düşük dozları veya
dikkatli takip etmek ve gerekirse doz değişimleri yapmak koşulu ile bendamustin içeren tedavi uygulamaları (ör: Bendamustin+ Anti-CD20
MoAb) seçilebilir. Yoğun kütlesel hastalığı olmayan olgularda alemtuzumab bir diğer alternatif
olabilir, ancak 65 yaş üstü olgularda progresyonsuz sağkalım sonuçları klorambusilden daha iyi
değildir. Yüksek doz kortiksteroidler için veriler
küçük olgu serilerine dayalıdır, etkili olabilirler
fakat infeksiyon riski gözardı edilmemelidir.
Son yıllarda KLL hücre biyolojisi konusunda
yeni bilgiler ışığında ortaya çıkan, çoğu hedefe
yönelik, tedavi ajanları yüksek riskli olgular kadar
diğer KLL olguları için de yeni umutlar ortaya
6-8 Mart 2014, ANTALYA
koymuştur (Tablo 3). Bir Bruton-kinaz inhibitörü
olan ibrutinib del(17p)+ ve yanıtsız/nüksetmiş
hasta grubunda etkili olduğu gösterilen bir ajan
olarak dikkat çekicidir (Tablo 4). Lenalidomid’in
yaşlı olgu grubunda değerlendirildiği çalışmalarda
da uzun süreli yüksek yanıt oranları bildirilmektedir (Tablo 4).
Özetle, tedaviyi kaldırabilecek performansı
olan KLL olgularında ilk seçenek tedavi kemo-immünoterapidir ve en iyi kanıtlanmış örnek FCR
gibi gözükmektedir. Diğer kemo-immünoterapi
seçenekleri (ör: Bendamustin ve rituksimab vd
kemoterapi +MoAb kombinasyonları) randomize
çalışmaların sonuçları ölçüsünde aynı amaçla kullanılabileceklerdir. Yaşlı, kötü performanslı veya
eşlik eden hastalıkları olan olgularda daha düşük
yoğunlukta tedaviler seçilmelidir. Bu olgularda
klorambusil eski önemini korumaktadır ve antiCD20 monoklonal antikorlarla kombine edildikleri
çalışmalar gelecekteki tedavi yaklaşımlarımızı
etileyecek boyutta olumlu veriler sunmuştur. Yeni
tedavi alternatifleri umut verici sonuçlar ortaya
koymakla birlikte uzun süreli takip verileri uygulamaya dönük kararlarda daha etkili olacaktır.
13
Kaynaklar
1. CLL Trialists Collaborative Group. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta
analysis of the randomized trails. J Natl Cancer Inst.
1999;91: 861-868.
2. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al, For the
French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic
Leukemia. N Engl J Med . 1998;338: 1506-1514.
3. Schweighofer CD et al Early Versus Deferred Treatment With Combined Fludarabine, Cyclophosphamide and Rituximab (FCR) Improves Event-Free
Survival In Patients With High-Risk Binet Stage A
Chronic Lymphocytic Leukemia – First Results of a
Randomized German-French Cooperative Phase III
Trial. Blood 2013; 122: Abstract No.524.
4. Hallek M, Cheson B D, Catovsky D, Caligaris-Cappio
F, Dighiero G, Do¨hner H,Hillmen P, Keating M J,
Montserrat E, Rai KR and Kipps T J.Guidelines for
the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic
leukemia: a report from the InternationalWorkshop
on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the
National Cancer Institute–Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111:5446-5456.
5. Pıleckyte R,1, Jurgutıs M, Valceckıene V,et al.
Dose-dense high-dose methylprednisolone and
rituximab in the treatment of relapsed or refractory
high-risk chronic lymphocytic Leukemia. Leukemia
& Lymphoma. 2011;52:1055–1065
6. Smolej L,Doubek M,Panovska A,et al. Rituximab in
combination with high-dose dexamethasone for the
treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic
leukemia. Leukemia Research. 2012;36:1278–1282
7. Rai KR, Peterson BL, Applebaum,FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary
therapy for CLL. N Engl J Med 2000; 343:1750-7.
8. Rai KR, Hollweg A. Fludarabine versus chlorambucil: is the debate over? Clin Lymphoma Myeloma
Leuk. 2011;11(Suppl 1):7-9.
9. Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, et al.
First-line therapy with fludarabine compared with
chlorambucil does not result in a major benefit for
elderly patients with advanced chronic lymphocytic
leukemia. Blood.2009;114:3382-3391.
10. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone
in first-line therapy of younger patients with chronic
lymphocytic leukemia. Blood. 2006;107:885-891.
11. Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR, et al. Phase III trial
of fludarabine plus cyclophosphamide compared with
fludarabine for patients with previously untreated
chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial
E2997.J Clin Oncol. 2007;25:793-798.
12. Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for
patients with chronic lymphocytic leukaemia (the
LRF CLL4 trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370: 230-239.
13. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase
III randomized study of bendamustine compared
with chlorambucil in previously untreated patients
with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol.
2009;27:4378-4384.
14
14. Tam CS, O’Brien S, Wierda W,et al. Long-term
results of the fludarabine, cyclophosphamide, and
rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008;112:975-80.
15. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM
Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic
leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial.
Lancet. 2010;376:1164-74.
16. Wierda GW, Kipps TJ, Durig J,et al. Chemoimmunotherapy with O-FC in previously untreated
patients with chronic lymphocytic leukemia Blood.
2011;117: 6450-6458.
17. Hillmen P et al.Ofatumumab + Chlorambucil Versus Chlorambucil Alone In Patients With Untreated
Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results Of The
Phase III Study Complement 1 (OMB110911). Blood
2013; 122: Abstract No. 528
18. Eichorst B et al. Chemoimmunotherapy With Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab
(R) (FCR) Versus Bendamustine and Rituximab (BR)
In Previously Untreated and Physically Fit Patients
(pts) With Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia
(CLL): Results Of a Planned Interim Analysis Of The
CLL10 Trial, An International, Randomized Study
Of The German CLL Study Group (GCLLSG). Blood
2013; 122: Abstract No. 526
19. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as fi rst-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol.
2007;25:5616-5623.
20. Lepretre S, Aurran T, Mahé B, Cazin B, et al. Excess
mortality after treatment with fludarabine and cyclophosphamide in combination with alemtuzumab
in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia in a randomized phase 3 trial.
Blood. 2012 May 31;119:5104-5110
21. Thurmes P, Call T, Slager S,et al.Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed
patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk
Lymphoma. 2008;49:49-56.
22. Goede V etal. Obinutuzumab plus Chlorambucil in
Patients with CLL and Coexisting Conditions. January 8, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1313984
23. Hillmen P, Gribben JG, Follows GA, et al. An open-label phase II study to investigate the safety and
efficacy of rituximab plus chlorambucil in patients
with CD20-positive B-Cell chronic lymphocytic leukaemia (CLL): final response analysis of an open
label phae II Study. [abstract] Blood. 2010;116(21).
Abstract No. 697
24. Foon KA, Boyiadzis M, Land SR,et al. Chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously
untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2009;1;27:498-503.
25. Smolej L, Spacek M., Brychtova Y, et al. Low-Dose
Fludarabine and Cyclophosphamide Combined with
Rituximab In the Treatment of Elderly/Comorbid Patients with chronic Lymphocytic Leukemia/
Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL): Preliminary Results of Project Q-Lite by Czech CLL Study
Group. Blood. 2010;116:.Abstract No. 2466
8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
26. Kirsten Fischer, Paula Cramer, Raymonde Busch,et
al. Bendamustine in Combination With Rituximab
for Previously Untreated Patients With Chronic LymphocyticLeukemia: A Multicenter Phase II Trial of
the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study
Group. J Clin Oncol 2012;30:3209-3216.
31. Chen HP C, Del Rizzo L, Le LW, Nong Wei E, et al: An
Open-Label Phase 2 Study of Lenalidomide in Combination with Oral Dexamethasone in the Previously
Untreated, Symptomatic Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood 2012; 120: Abstract
No.2895.
27. Smolej L. The role of high-dose corticosteroids in the
treatment of chronic lymphocytic leukemia.Expert
Opin Investig Drugs. 2012;21:1009-1017.
32. Wendtner MH GF, Michallet AS, Hillmen P, Duerig
J, et al: Updated Interim Results of the Safety and
Efficacy of Different Lenalidomide Starting Dose
Regimens in Patients with Relapsed or Refractory (rel/ref)Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)
(CC-5013-CLL-009 Study).Blood 2012; 120: Abstract No.3925.
28. Byrd RRF, Coutre S, Flinn IW, et al: The Bruton’s
Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765)
Promotes High Response Rate, Durable Remissions,
and Is Tolerable in Treatment Naïve (TN) and Relapsed
or Refractory (RR) Chronic Lymphocytic Leukemia
(CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) Patients
Including Patients with High-Risk (HR) Disease: New
and Updated Results of 116 Patients in a Phase Ib/II
Study. Blood 2012; 120: Abstract No.189.
29. O’Brien S at al. Ibrutinib as initial therapy for elderly
patients with chronic lymphocytic leukaemia or small
lymphocytic lymphoma:an open-label, multicentre,
phase 1b/2 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 48–58.
33. Flinn IW, Thompson DS, Waselenko JK, Reeves J
Jr, et al: Fludarabine, Rituximab, and Lenalidomide
in Previously Untreated Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): A Phase I/II Trial of the
Sarah Cannon Research Institute. Blood 2012;,120:
Abstract:No.715.
34. Strati P et al. Lenalidomide induces long-lasting
responses in elderly patients with chronic lymphocytic leukemia.Blood. 2013; 122: 734-737.
30. Burger JA, Wierda WG, Hoellenriegel J, Ferrajoli
A, et al: The Btk Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765) in
Combination with Rituximab Is Well Tolerated and
Displays Profound Activity in High-Risk Chronic
Lymphocytic Leukemia (CLL) Patients. Blood 2012;
120: Abstract:No.187.
6-8 Mart 2014, ANTALYA
15

Download Report