transplantasyonun yeri

YÜKSEK RİSKLİ KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ
OLGULARINDA TEDAVİ: TRANSPLANTASYONUN YERİ
Fahir Özkalemkaş
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bursa
Giriş ve tanımlamalar
Tedavi endikasyonu olan ve kemoterapi (veya
kemo-immünoterapi) gören kronik lenfositik lösemili (KLL) olguların çoğu başlangıçtaki bu tedaviye
tam veya kısmi yanıt verirler. Bununla birlikte,
tedavinin kesilmesini takiben hastalık neredeyse
kaçınılmaz bir şekilde geri döner. Bu doğal gidişi
potansiyel olarak durdurabilecek tek tedavi seçeneği halen allojeneik hematopoetik kök hücre nakli
(AHKHN) gibi görülmektedir.
Çoğu kez birlikte anılmakla birlikte, tedavi
yanıtları farklı olabileceğinden, “nüks” ve “dirençli”
hastalığı ayrı ayrı tanımlamak uygun olur. KLL’de
nüks hastalık, International Workshop on CLL
(IWCLL) ölçütlerine göre, daha önceden uygulanan
tedavi ile tam veya kısmi yanıt alınan bir hastada 6 ay veya daha uzun bir dönem geçmesinden
sonra hastalığın ilerlemesi olarak tanımlanmaktadır. Dirençli hastalık ise tedavi ile tam veya kısmi
yanıt alınamayan ya da alınsa bile tedavinin ilk 6
ayı içinde hastalığı ilerleme gösteren olguları içermektedir. Dirençli hastalık kategorisinde “tedaviye
yanıtsızlık” durumunda şunlardan biri kastediliyor
olabilir: stabil hastalık, yanıtsız hastalık, ilerleyici
hastalık veya herhangi bir nedene bağlı ölüm.
“Nüks”, “dirençli” hastalık ayrımının pratik
önemi şundan kaynaklanmaktadır: Hastalığı 6
ve özellikle 12 aydan sonra nükseden hastalarda
aynı tedavi ile yanıt alınma olasılığı varken dirençli
olgularda böyle bir denemenin sonuç verme şansı
yok gibidir; bu nedenle bu olgular nüks olgulara
göre belirgin olarak daha kötü prognozludurlar.
Hastalar “dirençli KLL” olarak tanımlanmadan
önce tanının yeniden gözden geçirilerek doğrulanması uygun olur. Özellikle de büyük hücreli
16
lenfomaya dönüşüm (Richter transformasyonu) ve
mantle hücreli lenfomanın lösemik fazı ayırıcı tanıda öncelikle düşünülüp bu noktada gerekiyorsa
histopatolojik, sitogenetik ve moleküler incelemeler
yapılmalıdır.
Nüks/dirençli hastalık tanımlamasında dikkat edilecek diğer bir nokta da şudur: IWCLL bu
tanımlamayı çoğu klorambusil veya fludarabin
gibi tek ajan tedavisi gören çalışma sonuçlarına
göre yapmıştır. Ancak günümüzde ilk sıra tedavisi tekli tedaviden çoklu tedaviye, kemoterapiden
kemo-immünoterapiye evrilmiştir. Bu yeni tedavilerle ile toplam yanıt oranları ve ortanca hastalıksız sağkalım artmıştır. Bu nedenle tanımlama (ve
yeni bir tedaviye karar verme) aşamasında ilk sıra
tedavinin ne olduğu özellikle önemlidir. Örneğin
tek ajan fludarabin tedavisinde ortanca hastalıksız
sağ kalım 18 ay iken fludarabine ritüksimab
eklendiğinde bu süre 42 aya çıkmakta, standart
birinci sıra tedavi önerisi olan FCR (fludarabin,
siklofosfamid, ritüksimab) uygulandığında ise 52
aya uzamaktadır. Bu bağlamda FCR tedavisinden
6 ay sonra ilerleme gösteren bir hasta ile tekli fludarabinden 6 ay sonra ilerleme gösteren bir hasta
aynı risk kategorisinde olmayıp, güncel ideal tedaviden kısa sonraki nüksler daha kötü bir prognozun habercisi sayılmalıdır.
Günümüzde sitogenetik ile prognoz ilişkisi
oldukça iyi bir şekilde ortaya konmuş durumdadır.
En kötü pronoza sahip olgular del17p taşıyan
olgulardır. Del13q ve normal sitogenetiğe sahip
olanlar ise iyi prognozludur. Del11q ve trisomi 12
bu iki grup arasında yer almaktadır. 17p delesyonu taşıyan olguların başlangıçta FCR gibi ideal
sayılacak bir tedavide bile diğer olgulardan kötü
8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
bir sağkalıma sahip olduğunun gösterilmesi tedavi
endikasyonu olan olgularda bu anomaliyi taşıyanların “yüksek riskli” olarak isimlendirilmesine
neden olmuştur. Bu hastalarda tedavi endikasyonu doğduğu andan itibaren, allojeneik kök hücre
nakli dahil, daha farklı yaklaşımlara gereksinim
vardır (1-4).
Nüks hastalık tedavisi
Bugün için KLL’de nüks eden hastalarda belirlenmiş ideal bir tedavi bulunmamaktadır. Bu hastalarda ilk tedavi yeniden denenebilir. İlk tedavi
olarak fludarabin verilmiş bazı hastalarda yeniden
fludarabin ile yanıt alınabilir. Ancak daha önceden
fludarabin bazlı kombine tedavi alanlarda (FCR,
FR), bendamustin veya alemtuzumab kullananlarda ikinci bir denemenin nasıl bir sonuç vereceği
bilinmemektedir. Genel olarak aynı tedavinin verilmesi veya daha önce kullanılmamış bir tedaviye
geçiş makul seçeneklerdir (1,5,6).
Nüks hastalıkta diğer seçenekler, i. dirençli
hastalıkta kullanılan ajanların kullanılması, ii.
AHKHT’dur. Nüks hastalıkta AHKHT kullanımı
ile ilgili bilgiler küçük olgu serileri ile sınırlıdır.
Transplantasyon ile ilgili daha güvenilir bilgi ise
nakil öncesi tedavi ile tam yanıt alınmasının sonuçları olumlu etkilediğidir. Bu nedenle transplantasyon kararı verilse bile merkezler önceden bir tedavi
denemesi önermektedirler.
Dirençli hastalık tedavisi
Her nükste farklı tedavi seçeneklerinin kullanılması ile -doğal seyir itibariyle kür mümkün olmadığından- eninde sonunda tüm KLL olgularının
dirençli hastalığa evrileceği söylenebilir. Bu şekilde
ortaya çıkan dirençli olgularda prognoz kötüdür.
Günümüzde hastaların çoğu ilk basamak tedavi
olarak (özellikle Amerika ve Avrupa’da) fludarabin
bazlı kombinasyonlarla tedavi edildiğinden direçli
hastalık terimi “fludarabine dirençli” olguları yansıtmaktadır.
Dirençli KLL’de ana tedavi modalitesi –sonrasında
kök hücre nakli yapılarak veya yapılmadan- kemoterapiye dayanmaktadır. Henüz dirençli hastalık
için ideal bir tedavi şekli tanımlanmadığından
bu hastaların mümkün olduğunca bir çalışma
kapsamında tedavi edilmeleri önerilmektedir.
Öte yandan başlangıç tedavisi olarak kullanılan
klorambusile dirençli olgularda fludarabin bazlı
bir rejime geçilebilir. Başlangıç tedavisi olarak
tek ajan fludarabine dirençli olgularda fludarabin
6-8 Mart 2014, ANTALYA
bazlı kombinasyonlara geçilebilirse de yanıt oranları düşüktür. Bu durumda diğer bir alternatif,
fludarabin yerine diğer bir nükleozid anoloğunun
(pentostatin) olduğu bir kombinasyon kullanılmasıdır (PCR). PCR’ı FCR ile bire bir kıyaslayan bir
çalışma olmadığından tercih merkezin deneyimine
kalmaktadır. Benzer şekilde başlangıç tedavisi
ritüksimab içermiyorsa ritüksimab ilavesi yanıtı
artırabilir. Fludarabin dirençli hastalarda diğer
bir alternatif rituksimabın metilprednizolon ile
kullanılmasıdır. Steroid artı rituksimab kullanılan hastalarda özellikle B hepatit reaktivasyonu
yönünden uyanık olunmalıdır. Kurtarma tedavisi
olarak steroidin yeri sınırlıdır. KLL’de kortikosteroid kullanımının majör endikasyonu coombs pozitif
otoimmün hemolitik anemidir. Bununla birlikte
kurtarma tedavisinde deksametazon, miyelomdaki
VAD şeması çerçevesinde, bazı olgularda başarılı
olabilir.
Masif ve semptomatik splenomegalisi ve kemoterapiye yanıtsız sitopenileri olan olgularda splenektomi denenmiştir. Bu olgularda hemoglobin
ve nötrofil sayılarında artışa ek olarak sağkalımda
bir artış eğilimi bildirilmiştir. Yine de özellikle performans durumu kötü olgularda yüksek bir perioperatif mortalite olabileceği akılda tutulmalıdır.
Cerrahiye aday olmayan olgularda splenik irradiasyon sitopenilerde geçici bir iyileşme sağlayabilir.
Benzer şekilde, kemoterapiye dirençli semptomatik “bulky” lenfadenomegalisi olan olgularda KLL
hücreleri radyasyona duyarlı olduğundan palyatif
lokal radyoterapi kitleleri hızla küçültebilir; ancak
bu durumun geçici olduğu akılda tutulmalıdır.
KLL’de hiperlökositoza bağlı hiperviskozite nadir
olduğundan, törapetik lökoferez gereksinimi de
nadirdir (5-10).
Dirençli olgularda nispeten eski/geleneksel bu
tedavi yaklaşımları bir kenara bırakılırsa diğer
tedavi alternatifleri alemtuzumab, bendamustin,
ofatumumab ve çalışma kapsamında önerilen
AHKHT ve araştırma aşmasındaki diğer ajanlardan
(bruton tirozin kinaz inhibitörleri, PI3-K inhibitörleri, flavopiridol, lenolidomid) oluşmaktadır.
Alemtuzumab
Alemtuzumab (Campath-1H) bir antiCD52 antikorudur. Fludarabin dirençli olguların kabaca üçte
biri alemtuzuba yanıt verir; bu yanıtların çoğu
kısmi remisyonlar şeklindedir. Amerika Birleşik
Devletleri’nde üretici firma eylül 2012’de ürünü
marketten çektiği için ancak bir dağıtım programı
çerçevesinde KLL olgularında kullanılmaktadır.
17
Alemtuzumab en az 6 tane tek kollu prospektif
çalışmada fludarabine dirençli/nüks olgularda tek
ajan olarak kullanılmış ve 2007 tarihli bir gözden
geçirmede, çalışmalardaki toplam yanıt oranı %38
(tam yanıt oranı %6) olarak bildirilmiştir. En sık
yan etkiler infüzyona bağlı yan etkiler, kemik iliği
baskılanması ve enfeksiyon eğiliminin artışıdır.
Alemtuzumab her türlü fırsatçı enfeksiyon olasılığını arttırmaktadır. Kotrimaksazol profilaksisine
ek olarak yakın CMV PCR izlemi (haftada 2-3)
yapılmalıdır. CMV açısından farklı profilaksi yaklaşımlarının yanı sıra, diğer bir öneri, antijeneminin negatifken pozitifleşmesi veya düşük viral
yükün tedavi sırasında artması durumunda alemtuzumabın kesilerek antiviral tedavi başlanması
şeklindedir. Alemtuzumabın, lenfadenopati boyutu
arttıkça etkinliğinin azaldığı ve “bulky” adenopatilerde etkisinin çok sınırlı olduğu akılda tutulmalıdır.
Alemtuzumab’ın vurgulanması gereken bir
diğer yönü 17p delesyonu olan KLL olgularındaki etkinliğidir. Bu delesyon KLL lenfositlerinde
Tp53 fonksiyonunu bozmaktadır. 17p delesyonlu
KLL olguları yüksek riskli hastalardır ve standart
tedavilere (klorambusil, tekli veya kombinasyon
halinde purin anologları, rituksimab) dirençlidirler.
Alemtuzumab tedavisi uygulanan hastalarda 17p
delesyonu taşısalar bile bu durum toplam yanıt ve
progresyonsuz sağkalımı etkilememektedir. Alemtuzumab tek başına veya metilprednizolon ile
kombine olarak, 17p delesyonlu KLL olgularında
FDA onaylı tek tedavidir. Alemtuzumab fludarabin,
rituksimab veya fludarabin, siklofosfamid, rituksimab ile kombine (CFAR) olarak kullanılabilmektedir (11-14).
Bendamustin
Alkilleyicilere benzer özellikler sergileyen bendamustin, daha önce tedavi edilmemiş hastalarda
klorambusile göre daha iyi yanıtlar oluşturmuştur.
Dirençli/nüks hasta deneyimi biraz daha sınırlıdır. Özellikle ritüksimab ile kombinasyonu iyi
sonuç vermektedir (toplam yanıt oranı %79; tam
yanıt oranı %29). En önde gelen yan etkisi kemik
iliği baskılanmasıdır. Bendamustin KLL tedavisinde Amerika Birleşik Devletleri’nde daha önce
tedavi edilmemiş hastalarda ve nüks olgularda
onaylanmıştır (15-17).
Ofatumumab
Ofatumumab bir tam hümanize monoklonal
anti CD20 antikorudur. Fludarabin ve alemtuzumaba dirençli olgularda yaklaşık %50 oranın-
18
da yanıt sağlamaktadır (yanıtların tamamı tam
remisyon olmaksızın kısmi). Özellikle ilk infüzyonda infüzyon ilişkili toksisite oranı yüksektir
(%44). Ofatumumab yanıtı daha önce Rituksimab
almış olmaktan etkilenmemektedir. Kullanımı
FDA tarafından hem fludarabin hem alemtuzumaba dirençli KLL olgularında onaylanmıştır.
Kullanımı sırasında hepatit B reaktivasyonuna
yol açabileceği hesaba katılarak bu yönden ilaç
kesilmesinden sonra bile yakın izlem gereklidir.
Tedavi sırasındaki aktivasyon ilacın kesilmesini
gerektirir (18-21).
Hematopoetik kök hücre nakli
KLL’de otolog veya allojeneik hematopoetik
kök hücre nakli nakli, seçilmiş hasta gruplarında
klinik çalışma çerçevesinde değerlendirilmelidir.
Otolog nakil, beklendiği üzere küratif olmamasına
rağmen uzun remisyonlar sağlayabilir ve allojeneik nakille karşılaştırılınca daha düşük bir tedaviye bağlı mortaliteye sahiptir; ancak AHKHN’deki graft versus lösemi etkisinden yoksundur.
KLL’nin ileri yaş hastalığı olup genel olarak yavaş
seyirli olduğu düşünülünce allojeneik nakil gibi
yüksek morbidite ve mortaliteye sahip bir işlemin önerilmesi için çok iyi bir kar-zarar hesabı
yapılması gerektiği açıktır. Allojeneik nakillerdeki
konvansiyonel hazırlama rejimlerinden kaynaklanan sorunların üstesinden gelmek için bu hastalarda non-miyeloablatif rejimlerin kullanılması
gündeme gelmiştir. Birçok merkezde miyeloablatif
hazırlık rejimi kullanımı için 55 yaş sınır alınırken, iyi bir performansa sahip olmak ve kalp/
akciğer, karaciğer ve renal fonksiyonları iyi olmak
kaydıyla non-miyeloablatif rejimler 75 yaşa kadar
uygulanabilmektedir. Transplantasyon ile diğer
tedavileri bire bir karşılaştıran çalışma olmadığından transplantasyon etkinliği önceki tedavilerle karşılaştırılmaktadır. Burada dikkat edilmesi
geren nokta karşılaştırmanın yapıldığı çalışmaların genellikle ilk tedaviye rutin ritüksimab ilavesinden önceki döneme ait olmasıdır. Günümüzde
standart KLL tedavisi uygulanan ve nakil yapılmayan olgularda sağkalımın önceye göre iyileştiği
dikkate alınmalıdır. Günümüzde etkili ve nispeten
iyi tolere edilen FCR tedavisi nedeniyle AHKHN ilk
sıra tedavi olarak önerilmez. İlk sıra olarak otolog
nakil de progresyonsuz sağkalımda bir miktar
avantajlı görülse bile toplam sağkalım avantajı
sağlamadığından ilk sıra tedavide düşünülmez.
Tekrarlayan nüksleri olan ve dirençli hastalıkta
hastaları seçmek kaydıyla otolog veya allo nakil
düşünülebilir. Ancak bu durumda da otolog,
8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
miyeloablatif ve nonmiyeloablatif yaklaşımları bire
bir karşılaştıran çalışma yoktur. Naklin düşünülmesi gereken diğer hasta grubları, kemosensitif
histolojik olarak agresif dönüşüm gösteren KLL
olguları ile 11q22 ve 17p13 delesyonu gibi yüksek
genetik risk faktörü taşıyan hastalardır. Allojeneik naklin kür vaat etmesine karşın yüksek bir
işlem mortalitesine sahip olması (miyeloablatif
rejimlerde bu oran yaklaşık %50’ye kadar çıkmaktadır) en önemli sorunu oluşturmaktadır. Bu
nedenle hasta seçerken yaş, performans durumu
ve özellikle yandaş hastalık değerlendirmelerinin (komorbidite skorlamaları) çok iyi yapılması
gerekmektedir (22-27).
Kaynaklar
1. Montserrat E, Moreno C, Esteve J, Urbano–Ispizua
A, Giné E, Bosch F. How I treat refractory CLL.
Blood 2006 Feb 15;107(4):1276–83.
2. Zenz T, Gribben JG, Hallek M, Döhner H, Keating
MJ, Stilgenbauer S. Risk categories and refractory
CLL in the era of chemoimmunotherapy. Blood 2012
May 3;119(18):4101–7.
3. Hallek M, Fischer K, Fingerle–Rowson G, Fink AM,
Busch R, Mayer J, Hensel M, Hopfinger G, Hess G,
von Grünhagen U, Bergmann M, Catalano J, Zinzani
PL, Caligaris–Cappio F, Seymour JF, Berrebi A, Jäger
U, Cazin B, Trneny M, Westermann A, Wendtner CM,
Eichhorst BF, Staib P, Bühler A, Winkler D, Zenz T,
Böttcher S, Ritgen M, Mendila M, Kneba M, Döhner
H, Stilgenbauer S; International Group of Investigators; German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study
Group: Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic
leukaemia: a randomised, open–label, phase 3 trial.
Lancet 2010 Oct 2;376(9747):1164–74.
4. Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, Park K, Jacobson R, Hoke E, Vardiman JW, Rai K, Schiffer CA,
Larson RA. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with
rituximab in symptomatic, untreated patients with
B–cell chronic lymphocytic leukemia: results from
Cancer and Leukemia Group B 9712(CALGB 9712).
Blood 2003 Jan 1;101(1):6–14.
5. Robak T, Dmoszynska A, Solal–Céligny P, Warzocha
K, Loscertales J, Catalano J, Afanasiev BV, Larratt
L, Geisler CH, Montillo M, Zyuzgin I, Ganly PS,
Dartigeas C, Rosta A, Maurer J, Mendila M, Saville
MW, Valente N, Wenger MK, Moiseev SI. Rituximab
plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs
progression–free survival compared with fludarabine
and cyclophosphamide alone in previously treated
chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010
Apr 1;28(10):1756–65.
6-8 Mart 2014, ANTALYA
Deneysel tedaviler
KLL’de bilinen tek küratif tedavinin AHKHN
olması, ancak, hastaların büyük çoğunluğunun bu
tedaviye uygun olmaması nedeniyle nüks/dirençli
KLL’de halen çok sayıda ajan araştırılmaktadır.
Bunlardan bazıları hali hazırda başka hastalıklar
için onaylı ajanlar (lenalidomid, dasatinib), yeni
antikorlar (anti CD37, anti CD19) ve yeni ajanları
(bruton tirozin kinaz inhibitörleri, PI3-kinaz inhibitörleri, flavopiridol) içermektedir. Bu ajanların faz I/
II çalışmaları yayınlanmıştır. Bu ajanlar içinde bir
bruton kinaz inhibitörü olan ibrutinib 17p delesyonu taşıyan ve nüks/dirençli hasta grubunda etkili
bir ajan olarak dikkat çekmektedir (28-32).
6. Badoux XC, Keating MJ, Wang X, O’Brien SM, Ferrajoli A, Faderl S, Burger J, Koller C, Lerner S, Kantarjian H, Wierda WG. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab chemoimmunotherapy is highly
effective treatment for relapsed patients with CLL.
Blood 2011 Mar 17;117(11):3016–24.
7. Kay NE, Geyer SM, Call TG, Shanafelt TD, Zent CS,
Jelinek DF, Tschumper R, Bone ND, Dewald GW,
Lin TS, Heerema NA, Smith L, Grever MR, Byrd
JC. Combination chemoimmunotherapy with pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab shows
significant clinical activity with low accompanying
toxicity in previously untreated B chronic lymphocytic leukemia. Blood 2007 Jan 15;109(2):405–11.
8. Fischer K, Cramer P, Busch R, Stilgenbauer S, Bahlo
J, Schweighofer CD, Böttcher S, Staib P, Kiehl M,
Eckart MJ, Kranz G, Goede V, Elter T, Bühler A,
Winkler D, Kneba M, Döhner H, Eichhorst BF, Hallek M, Wendtner CM. Bendamustine combined with
rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter
phase II trial of the German Chronic Lymphocytic
Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2011 Sep
10;29(26):3559–66.
9. Friedenberg WR, Anderson J, Wolf BC, Cassileth PA,
Oken MM. Modified vincristine, doxorubicin, and
dexamethasone regimen in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukemia. An
Eastern Cooperative Oncology Group study. Cancer
1993 May 15;71(10):2983–9.
10. Seymour JF, Cusack JD, Lerner SA, Pollock RE,
Keating MJ. Case/control study of the role of splenectomy in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol
1997 Jan; 15(1):52–60.
11. Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW, Smith L, Harbison J, Webb J, Moran M, Lucas M, Lin T, Hackbarth
ML, Proffitt JH, Lucas D, Grever MR, Byrd JC. Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions.
Blood 2004 May 1;103(9):3278–81.
19
12. Ravandi F, O’brien S. Alemtuzumab in CLL and
other lymphoid neoplasms. Cancer Invest 2006 Nov;
24(7):718–25.
13. Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D, Bühler A, Schlenk
RF, Groner S, Busch R, Hensel M, Dührsen U, Finke
J, Dreger P, Jäger U, Lengfelder E, Hohloch K, Söling
U, Schlag R, Kneba M, Hallek M, Döhner H; German
Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group: Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine–refractory
chronic lymphocytic leukemia: clinical results and
prognostic marker analyses from the CLL2H study of
the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study
Group. J Clin Oncol 2009 Aug 20;27(24):3994–4001.
14. Badoux XC, Keating MJ, Wang X, O’Brien SM,
Ferrajoli A, Faderl S, Burger J, Koller C, Lerner
S, Kantarjian H, Wierda WG. Cyclophosphamide,
fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with
chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011 Aug
25;118(8):2085–93.
15. Cheson BD, Wendtner CM, Pieper A, Dreyling M,
Friedberg J, Hoelzer D, Moreau P, Gribben J, Knop
S, Montillo M, Rummel M. Optimal use of bendamustine in chronic lymphocytic leukemia, non–Hodgkin lymphomas, and multiplemyeloma: treatment
recommendations from an international consensus
panel. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010 Feb;
10(1):21–7.
16. Iannitto E, Morabito F, Mancuso S, Gentile M,
Montanini A, Augello A, Bongarzoni V, D’Arco A,
Di Renzo N, Fazzi R, Franco G, Marasca R, Mulè A,
Musso M, Musto P, Pennese E, Piccin A, Rota–Scalabrini D, Visani G, Rigacci L. Bendamustine with or
without rituximab in the treatment of relapsed chronic lymphocytic leukaemia: an Italian retrospective
study. Br J Haematol 2011 May; 153(3):351–7.
17. Zaja F, Mian M, Volpetti S, Visco C, Sissa C, Nichele I, Castelli M, Ambrosetti A, Puglisi S, Fanin
R, Cortelazzo S, Pizzolo G, Trentin L, Rodeghiero F,
Paolini R, Vivaldi P, Sancetta R, Isola M, Semenzato
G. Bendamustine in chronic lymphocytic leukemia:
outcome according to different clinical and biological
prognostic factors in the everyday clinical practice.
Am J Hematol 2013 Nov; 88(11):955–60.
18. Coiffier B, Losic N, Rønn BB, Lepretre S, Pedersen
LM, Gadeberg O, Frederiksen H, van Oers MH,
Wooldridge J, Kloczko J, Holowiecki J, Hellmann A,
Walewski J, Robak T, Petersen J. Pharmacokinetics
and pharmacokinetic/pharmacodynamic associations of ofatumumab, a human monoclonal CD20
antibody, in patients with relapsed or refractory
chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1–2 study.
Br J Haematol 2010 Jul; 150(1):58–71.
19. Wierda WG, Padmanabhan S, Chan GW, Gupta IV,
Lisby S, Osterborg A; Hx–CD20–406 Study Investigators: Ofatumumab is active in patients with fludarabine–refractory CLL irrespective of prior rituximab: results from the phase 2 international study.
Blood 2011 Nov 10;118(19):5126–9.
20. Chowdhury O, Varghese A, Pattinson J, Carrington P,
Bloor A, Follows GA, Hillmen P, Schuh A. Ofatumumab
in advanced stage chronic lymphocytic leukaemia:
results of the UK named patient compassionate use
programme. Br J Haematol 2011 Nov; 155(4):519–21.
20
21. Lemery SJ, Zhang J, Rothmann MD, Yang J, Earp
J, Zhao H, McDougal A, Pilaro A, Chiang R, Gootenberg JE, Keegan P, Pazdur R. U. S. Food and Drug
Administration approval: ofatumumab for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia
refractory to fludarabine and alemtuzumab. Clin
Cancer Res 2010 Sep 1;16(17):4331–8.
22. Sutton L, Chevret S, Tournilhac O, Diviné M, Leblond
V, Corront B, Leprêtre S, Eghbali H, Van Den Neste
E, Michallet M, Maloisel F, Bouabdallah K, Decaudin
D, Berthou C, Brice P, Gonzalez H, Chapiro E, Radford–Weiss I, Leporrier N, Maloum K, Nguyen–Khac F,
Davi F, Lejeune J, Merle–Béral H, Leporrier M; Société
Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire(SFGM–TC)and Groupe Français d’étude de la
Leucémie Lymphoïde Chronique(GFLLC): Autologous
stem cell transplantation as a first–line treatment strategy for chronic lymphocytic leukemia: a multicenter,
randomized, controlled trial from the SFGM–TC and
GFLLC. Blood 2011 Jun 9;117(23):6109–19.
23. Dreger P, Döhner H, McClanahan F, Busch R, Ritgen M, Greinix H, Fink AM, Knauf W, Stadler M,
Pfreundschuh M, Dührsen U, Brittinger G, Hensel
M, Schetelig J, Winkler D, Bühler A, Kneba M,
Schmitz N, Hallek M, Stilgenbauer S; German CLL
Study Group: Early autologous stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: long–term
follow–up of the German CLL Study Group CLL3
trial. Blood 2012 May 24;119(21):4851–9.
24. Sorror ML, Storer BE, Maloney DG, Sandmaier
BM, Martin PJ, Storb R. Outcomes after allogeneic
hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative or myeloablative conditioning regimens for
treatment of lymphoma and chronic lymphocytic
leukemia. Blood 2008 Jan 1;111(1):446–52.
25. Dreger P, Döhner H, Ritgen M, Böttcher S, Busch R,
Dietrich S, Bunjes D, Cohen S, Schubert J, Hegenbart
U, Beelen D, Zeis M, Stadler M, Hasenkamp J, Uharek
L, Scheid C, Humpe A, Zenz T, Winkler D, Hallek M,
Kneba M, Schmitz N, Stilgenbauer S; German CLL
Study Group: Allogeneic stem cell transplantation
provides durable disease control in poor–risk chronic
lymphocytic leukemia: long–term clinical and MRD
results of the German CLL Study Group CLL3X trial.
Blood 2010 Oct 7;116(14):2438–47.
26. Brown JR, Kim HT, Armand P, Cutler C, Fisher DC,
Ho V, Koreth J, Ritz J, Wu C, Antin JH, Soiffer RJ,
Gribben JG, Alyea EP. Long–term follow–up of reduced–intensity allogeneic stem cell transplantation for
chronic lymphocytic leukemia: prognostic model to
predict outcome. Leukemia 2013 Feb; 27(2):362–9.
27. Dreger P, Schnaiter A, Zenz T, Böttcher S, Rossi M,
Paschka P, Bühler A, Dietrich S, Busch R, Ritgen M,
Bunjes D, Zeis M, Stadler M, Uharek L, Scheid C,
Hegenbart U, Hallek M, Kneba M, Schmitz N, Döhner
H, Stilgenbauer S. TP53, SF3B1, and NOTCH1 mutations and outcome of allotransplantation for chronic
lymphocytic leukemia: six–year follow–up of the GCLLSG CLL3X trial. Blo od 2013 Apr 18;121(16):3284–8.
28. Amrein PC, Attar EC, Takvorian T, Hochberg EP,
Ballen KK, Leahy KM, Fisher DC, Lacasce AS,
Jacobsen ED, Armand P, Hasserjian RP, Werner L,
Neuberg D, Brown JR. Phase II study of dasatinib
in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res 2011 May 1;17(9):2977–86.
8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
29. Hoellenriegel J, Meadows SA, Sivina M, Wierda WG,
Kantarjian H, Keating MJ, Giese N, O’Brien S, Yu A,
Miller LL, Lannutti BJ, Burger JA. The phosphoinositide 3’–kinase delta inhibitor, CAL–101, inhibits
B–cell receptor signaling and chemokine networks
in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011 Sep
29;118(13):3603–12.
30. Herman SE, Gordon AL, Hertlein E, Ramanunni A,
Zhang X, Jaglowski S, Flynn J, Jones J, Blum KA,
Buggy JJ, Hamdy A, Johnson AJ, Byrd JC. Bruton
tyrosine kinase represents a promising therapeutic
target for treatment of chronic lymphocytic leukemia
and is effectively targeted by PCI–32765. Blood 2011
Jun 9;117(23):6287–96.
6-8 Mart 2014, ANTALYA
31. Stephens DM, Ruppert AS, Blum K, Jones J, Flynn
JM, Johnson AJ, Ji J, Phelps MA, Grever MR, Byrd
JC. Flavopiridol treatment of patients aged 70 or
older with refractory or relapsed chronic lymphocytic leukemia is a feasible and active therapeutic
approach. Haematologica 2012 Mar; 97(3):423–7.
32. Badoux XC, Keating MJ, Wen S, Wierda WG,
O’Brien SM, Faderl S, Sargent R, Burger JA, Ferrajoli A:Phase II study of lenalidomide and rituximab
as salvage therapy for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol.
2013 Feb 10;31(5):584–91.
21

Download Report