DİRENÇLİ VE NÜKS HODGKİN’ DE NAKİL-DIŞI TEDAVİ DR.NAHİDE KONUK 26 NİSAN 2014 –BELEK,LMD3 • RESİMLER THOMAS HODGKİN HODGKİN HAST. İLE İLGİLİ İLK MAKALE Thomas Hodgkin , Laennec steteskobunu, kendi çalıştığı GUY’S hastanesine tanıtmıştır. DOROTHY REED CARL STERNBERG REED- STERNBERG hücresi DOROTHY REED - CARL STERNBERG TARİHÇE • Thomas Hodgkin (1798 - 1866 , dizanteriden öldü ) , • İngiltere’de , ( Pentonville) bir Qaker ailesinin çocuğu olarak doğdu, • Patolog’dur , 1832 yılında, ismiyle anılan Hodgkin hst.nı tanımlayarak, bilim dünyasına sunmuştur. • Mezarı , İsrail -Yafa şehrindedir. SIKLIK • Hodgkin , az raslanan bir hastalıktır. • ABD’de her yıl , 8000- 9000 kadar , • İngiltere’de , 1800 kadar yeni olgu tanımlanmaktadır. • Tüm kanserlerin <%1 , tüm Lenfomaların %11 ‘ini oluşturur. • Bu durum , HL alanında, geniş hasta grupları oluşmasında önemli bir engeldir. • Hodgkin H , yıllardır , kanser tedavisinde ; Radyoterapi ( RT ) , tek ajan ve çoklu ajan kemoterapilerinde (KT ) , model bir hastalık olmuştur. • O zaman ölümcül olan bu hastalık , bugün yaklaşık % 80 KÜR sağlanan bir hastalıktır. • Buna karşın , tüm HL’ ların, %35-40’ ı, erken ya da geç nüksetmektedir. • Hastaların %15-20’ si , primer dirençlidir. • Nükseden olguların bir kısmı da, sekonder dirençli hale gelir. • Nüks ve dirençli ( N/D )hasta gruplarının prognozları farklıdır. • Halbuki , bütün çalışmalarda, Dirençli ve Nüks olgular aynı gruba konmaktadır. NÜKS VE DİRENÇLİ HASTALIK • ERKEN NÜKS: İlk tedaviyle remisyon sağlandıktan sonra , >3 - < 12 ay içinde, aynı yer veya başka yerde , hastalığın yeniden ortaya çıkması. • GEÇ NÜKS : İlk tedaviyle Remisyon sağlandıktan sonra, 12 ay / >12 ay sonra ortaya çıkan hastalık • DİRENÇLİ HASTALIK : • PRİMER DİRENÇLİ HASTALIK : • İlk KT ile hiç yanıt alınamayan , • İlk KT ile yanıt alınan , ancak , 3 ay içinde tekrarlayan hastalık , • Tedavi sırasında ilerleyen hastalık, • BUNLAR , %10-20 civarındadır. • SEKONDER DİRENÇLİ HASTALIK: • İLK tedaviyle tam remisyon sağlanan ve 3 aydan sonra nüksedenlerde , ikincil KT ‘ye ( kurtarma KT ) yanıt alınamaması , • Yeni tümör kitlesinin dirençli olduğunu gösterir. PROGNOZ • Nüks ve dirençli olgular için , farklı çalışmalarda, hasta /hastalık durumuyla ilgili , çeşitli prognostik faktörler saptanmıştır. • Bunlarda ortak olan en önemli ve değişmez faktör , “Kurtarma Kemoterapisine Yanıt “ tır. NÜKS/DİRENÇLİ HASTALIKTA TEDAVİ 1- Kurtarma KT (KKT) , 2- Arkasından OTOLOG KHN ( koşullu ALLO ) nakli, 3- Radyoterapi ( bazı olgular ) . 4- Yeni ajanlar 5- Destek tedavi : Önemli bir seçenektir. En başta dikkate alınmalı , uygun hazırlıklar ve bağlantılar yapılmalıdır. Kurtarma Kemoterapisi (KKT) • Kurtarma KKT , yıllardır bilinen şemalardır. • KKT’nin AMACI ; Otolog destekli yüksek doz kemoterapiye olanak sağlamaktır. • Çünkü , sadece KKT ile uzun süreli sağkalım olasılığı düşüktür. • Çeşitli KURTARMA REJİMLERİ vardır : • BEAM, mini-BEAM, • Dexa-BEAM • ESHAP (Etoposid,metilpred., Sisplatin, Starabin) • ASHAP (Doxo ,Solumedrol, Starabin, Sisplatin) • DHAP (Doxo, Deksametazon, starabin) • İCE ( İfosfamid ,Karboplatin,Etoposid) • Son zamanlarda, Gemsitabin, KKT’de yeralmaya başlamıştır. • GVD (Gemsitabin, Vinorelbin, lipozomal peg Doxo ) • İGEV ( İfosfamid, Gemsitabin, Vinorelbin) • GDP ( Gemsitabin, Deksametazon ,Sisplatin) 1- Bu şemaların birbirine üstünlüğü , 2- KKT rejimlerinin kür sayısı ile ilgili karşılaştırmalı , bilimsel bir veri yoktur. • Ancak , KKT ‘nin , sıklıkla İKİ kür verilmesi kabul görmektedir. • Yanıt değerlendirmesi , özellikle FDGPET ‘ le yapılmalıdır. • Kurtarma KT ‘ ne yanıt , prognoz için en önemli kanıttır. • Bu nedenle , yanıtın doğru belirlenmesi çok önemlidir. • Aynı nedenle ,tedavi sonu artakalan lezyonların, histopatolojisi de çok önemlidir. • NÜKS ,DİRENÇLİ (N/D) HODGKİN’DE STANDART TEDAVİ , OTOLOG KÖK HÜCRE DESTEKLİ YÜKSEK DOZ KT’ dir ( bazı istisnalarla) . • ALLO KHN İSE, ÇALIŞMA SERİLERİ İÇİNDE UYGULANMALIDIR. Nakil – Dışı Tedavi Adayları • Kurtarma KT’ne yanıtı olmayanlar (kemosensitif değil ) • İleri yaş ( kesin bir üst rakam yok) • Kötü PS ( PS 3-4 ) • Eşzamanlı başka hastalıklar ( kalp ,böbrek, karaciğer ) • Allo vericisi olmayanlar, • OTOLOG /ALLO nakil sonrası nüksedenler • İki kür KKT’ ne yanıtı olmayanlara , farklı bir KKT denenebilir ve yanıt alınabilir, • Ancak, sıklıkla , yanıt düşük konforlu ve kısa süreli olmaktadır. • Lokal nükslerde, RT, dikkate alınmalıdır. • Nadiren , 5 /> 5 yıl sonraki lokal nükslerde, ilk indüksiyon KT + RT ile uzun süreli TR sağlayabilir. • OKHN ‘ sağladığı başarı, kısmen iyi kriterli hastaların seçilmesine bağlıdır . • Nakil dışında kalan grup için , çeşitli yeni ajanlar devreye girmiştir. • Bunların çoğu , FAZ I/ II çalışmalar ve bunların erken sonuçlarıdır, bazıları da preklinik aşamadadır. NAKİL – DIŞI TEDAVİ VARMI ? • Bu çok zor ve çelişkili sorunun YANITI henüz kesin olarak bilinmiyor, • Çok sayıda ilaç hala çalışılmaktadır. • Ancak , bunlardan özellikle iki tanesi , son zamanlarda ön plana çıkmıştır. YENİ AJANLAR • Monoklonal antikorlar *** • Küçük Molekül İnhibitörleri ( KMİ ) : Onkojenik sinyal yollarını hedefleyen ajanlar • Epigenetik tedaviler • İmmün-modülatörler • Alkile ediciler • Anti-EBV serum Monoklonal antikorlar • Bunlar HR-S hücresi üzerindeki antijenlere veya HR-S’ i yaşatan, besleyen , çoğaltan mikroçevredeki moleküllere yöneliktir . • Anti CD 30 antikorlar : BRENTUXİMAB *** VEDOTİN • Anti CD 20 ANTİKORLAR : Rituximab • Anti CD 40 : HCD122 ( Lucatumumab ) • Anti CD 80 antikorlar : Galiximab • Anti PD-1 /PDL-1 antikorlar : CT-O11 , Nivolumab ( BMS936558) KÜÇÜK MOLEKÜL İNHİBİTÖRLERİ • Bunlar , onkojenik sinyal yollarını bozarlar : 1- PI3K / AKT / mTOR inhibitörleri: • İDEALİSİB : PI3K δ inhibitörü (GS-1101 /CAL 101) , • IPI-145 ( çift inhibitör : PI3K δ ve PI3K ’ץya karşı ) 2 - mTOR inhibitörleri (rapaloglar) : EVEROLİMUS , temsirolimus vs • mTOR: mammalian target of rapamicin • AKT : serin-threonin ,protein kinaz • PI3K : Phosphoisotidine -3 kinaz • JAK/STAT inhibitörleri • NF-κ B inhibitörleri : Bortezomib EPİGENETİK TEDAVİ • Epigenetik olaylar , HİSTONLARIN , asetilasyon , metilasyon, fosforilasyon olaylarını yönetir . • HDAC ( histon deasetilaz ) inhibitörleri : • Vorinostat • Panobinostat • Mocetinostat • Etinostat İmmün-modülatörler • Lenalidomide Alkilleyiciler • BENDAMUSTİN BRENTUXİMAB VEDOTİN ( BV) ( ADCETRİS ) • Seattle Genetics ve Millenium Pharmac. (Takeda) tarafından geliştirilmiş. • FDA ‘ ya Şubat 2013’ te sunulmuş ve 6 ay sonra, 2013 ağustosta , Hodgkin ve Anaplastik Large cell NHL için hızlandırılmış onay verilmiştir. • Avrupa’da, 2012 ekimde şartlı kullanım koşuluyla ruhsatlanmıştır. • FDA, 34 yıldır ilk defa, Hodgkin için özgün bir ilaç onaylamıştır. • Anaplastik büyük hücreli L. için de, spesifik ilaç olarak ruhsat vermiştir. • Şimdilik ; OKHN sonrası nüks veya 2 kür KKT ile yanıt alınamamış Hodgkin L. da kullanılmak üzere onaylıdır. • BRENTUXİMAB ; Reed - Sternberg hücre zarında bulunan CD 30 ‘a karşı oluşturulmuş bir Anti-CD 30 antikor olan SGN30 VE Monometil Auristatin E’ ( MMAE , anti-tubuli ajan ) ‘den oluşan , antikor- ilaç immün-konjugatıdır. • SGN30 + MMAE = BRENTUXİMAB • ŞEKİL • Doz eskalasyon çalışması olarak yapılan ; CD30+ , 45 tane dirençli ve nüks hematolojik olgu içeren , bir FAZ 1 çalışmada , %86 tümör gerilemesi saptanmıştır ( Younes ) • Bundan sonraki , Pivotal Faz 2 klinik çalışmada , OKİT sonrası nüks 102 hastada : Tüm Yanıt (TY) %75 , Tam Remisyon (TR ) %34 Hastalık kontrolü %95 bulunmuştur (Younes ) . • Bu hasta grubunda kötü riskli hasta oranı yüksekti : %72 primer dirençli , %42 ‘si KKT’ne dirençli , % 71 OKİT sonrası erken nüks. • Bu sonuçlar, erken FDA onayını sağlamıştır. • Benzer şekilde ,nakil yapılamamış 14 N/D HL’ da, TY %71 , TR %34 olup , %56’sı OKİT için uygun hale gelmiştir (Sasse S,Rothe A). • Dahası , BV ile tekrar tedavi ,yanıtları daha da iyileştirmiştir. • Anti-CD30 ,un tekbaşına kullanımı başarılı değildir. • CD 30 antijeni , hücre dışında, serumda , soluble olarak da bulunur. • Bu nedenle, “Anti-CD30 antikorların etkisi , R-S hücrelerine ulaşmadan, serumda zayıflıyor olabilir” denilmektedir. • MMAE ile birleşerek , ilacı R-S hücresine taşıması , anti-tümör etkiyi sağlamış görünüyor. • En önemli, doz sınırlayıcı yan etki “NÖROTOKSİSİTE”dir. • ABVD + BV kombinasyonu ciddi pulmoner toksisiteye yolaçmıştır. • Şimdi , Bleomycin çıkarılarak ; “AVD+ BV ve standart ABVD’yi kıyaslayan iki kollu bir çalışma yürütülmektedir : [ AVD + BV ] ∞ ABVD • İkincil aşama olarak , nakil için uygun, nüks / dirençli HL’ lerde , ardışık olarak ; BV+İCE çalışması şu sıralarda yapılmaktadır. • Brentuximabın , Otolog öncesi kullanımı da planlanmaktadır. • Anti -CD 30 +anti CD16 bispesifik antikor gibi girişimler fazla başarılı olmamıştır. Rituximab ( anti-CD 20 ) • İki tane Faz 2 R-ABVD çalışmasında ; 5 yıllık olaysız sağkalım ( EFS ) % 83 ve 3 yıllık EFS % 83 bulunmuştur. • Ancak , Brentuximab ‘dan sonra ,bu uygulamanın devamı belirsiz kalmıştır. ALKİLLEYİCİLER • BENDAMUSTİN - ***TRENDA ,Cephalon • Alkile edici bir ajandır, diğer alkilleyicilerle kısmen çapraz direnç gösterir. • Ağır tedavi almış , 36 Nüks ve dirençli Hodgkin L.da yapılan , bir FAZ 2 çalışmada anlamlı sonuçlar alınmıştır (Alison J Moscowitz MD , Sloan-Kettering ). • Bu FAZ 2 çalışmadaki hastalar , yaklaşık 4 sıra tedavi almıştır. • Hastaların %75 ‘i OKİT sonrası , 6 tanesi ALLO sonrası nükstür. • Hastaların 34’ü değerlendirilmiştir. • Tüm yanıt %53’tür , TR 12 , PR 7 hastada sağlanmış , • Bendamustin sonrası, 5 hastada Allo olanağı sağlanmış. • OKHN ‘den sonraki 3 ay içinde nüksedenlerde yanıt alınamamış. • DR.Moscowitz ve ark. nın (Sloan-Kettering) bu sonuçları , BENDAMUSTİN’İ ,dirençli ve nüks hasta grubunda , iyi bir seçenek konumuna getirmiştir.
© Copyright 2024 Paperzz
