TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HematoLog 2013: 3■1 Dr. Deniz Gören Şahin, Dr. Olga Meltem Akay Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Hematoloji Bilim Dalı, Eskişehir, Türkiye e-posta: [email protected] Anahtar Sözcükler Histiositik sarkom, dendritik hücre maliniteleri Hİstİosİtİk ve dendrİtİk hücre malİnİtelerİ Özet Histiositik sarkomlar, mononükleer fagositler (makrofaj ve dendritik hücreler) veya histiositlerden kaynaklanan son derece nadir malinitelerdir. Dendritik hücre neoplazileri de nadir görülen tümörler olup lenfatik sistemi olduğu kadar ekstranodal bölgeleri de etkileyen ve son zamanlarda artan sıklıkları ile dikkat çeken tümörlerdir. Önceleri lenfomalar, sarkomlar veya histiositik neoplazmlar şeklinde sınıflandırılırken, günümüzde Dünya Sağlık Örgütü dendritik hücre neoplazilerini beş alt başlıkta toplamaktadır; Langerhans hücreli histiositoz, Langerhans hücreli sarkom, İnterdigitating dendritik hücreli sarkom, Foliküler dendritik hücreli sarkom/tümör ve diğer nadir dendritik hücreli tümörler. Bu tümörlerin tanısı morfolojik, histolojik, elektron mikroskobik ve daha önemlisi immünhistokimyasal çalışmalara dayanmaktadır. Histiositik sarkom için standart bir tedavi yoktur ve hastalar klinik çalışmalara katılmaya teşvik edilmelidir. Dendritik hücre neoplazilerinde ise cerrahi rezeksiyon halen temel tedavi seçeneği olarak belirtilmektedir; radyoterapi ve neoadjuvan, adjuvan ve metastatik durumlarda kemoterapinin rolü henüz netleşmemiştir. HİSTİOSİTİK SARKOM Tanım Histiositik sarkomlar (HS), matür doku histiositlerinin morfolojik ve 527 - - - - ++ CD14 +/- +/- +/- ++ CD68 - - - ++ CD163 - - - ++ Lizozom - ++ + +/- S100 - - ++ - CD1a - - + - Langerin +/- ++ - - Fascin ++ - - - CD21 İnce İğne Aspirasyon Biyopsi Bulguları Epiteloid ve iğsi hücreli lezyonlar saçılmış lenfositler içerir Lezyonlardaki hücreler karakteristik fenotipik özellikler gösterir Ultrastriktürel Özellikler İnterdigitating ve foliküler lezyonlar çıkıntılara sahip Foliküler dendritik hücreli tümörlerde gerçek desmozomlar Birbeck granüllerinin olmaması Mikroskopik Bulgular Değişik görünümler, genellikle oval-iğsi hücreler, bazıları epiteloid Histiositik sarkom daha ziyade epiteloid Saçılmış lenfositler, interdigitating hücreli lezyonlarda T hücreleri, foliküler dendritik hücreli lezyonlarda B hücreleri baskın Makroskopik Bulgular Nodal veya yumuşak doku lezyonları serttir Foliküler dendritik hücre lezyonları istisnai olarak itici kenarlar ile sınırlıdır Histiositik ve Dendritik Hücre Sarkomları-Patolojik Özellikler ++ - - - CD35 ++ +/- - belirsiz Clusterin - - - - FXIIIa Ayırıcı Tanı Histiyositik dendritik hücre lezyonları bir birinden ayırt edilmelidir (Tablo 1’e bakınız) Histiositik sarkom, epiteloid hücre tümörleri ve büyük hücreli lenfomalar, Hodgkin lenfoma, monositik lösemiler, metastatik karsinom, epiteloid sarkom ve melanomdan ayırt edilmelidir Langerhans hücreli sarkom, interdigitating dendritik hücreli sarkom ve foliküler dendritik hücreli sarkom, diğer iğsi hücreli lezyonlardan, miyoid, gastrointestinal stromal tümörler, miyofibroblastik ve anjiomatoid fibröz histiositomadan ayırt edilmelidir İmmünohistokimyasal Özellikler Tablo 1’e bakınız HS, histiositik sarkom; LHS, Langerhans hücreli sarkom; IHS, interdigitating hücreli sarkom ; FHT, foliküler hücreli tümör - FHT IHS - + LHS HS LCA Tablo 1. İmmünhistokimyasal özellikler 528 HematoLog 2013:3•2 Hİstİosİtİk ve dendrİtİk hücre malİnİtelerİ Sıklık Sınırlı sayıda raporlanmış gerçek vaka serileri ile son derece nadir bir hastalıktır (1). Erişkinlerin hastalığıdır ve görülme yaşı 44-55’dir. Kadın ve erkekler eşit oranda etkilenirler (2). Morfolojİk ve İmmünfenotİpİk Özellİkler Mikroskopik görünümde, yoğun eozinofilik sitoplazmalı geniş (20 μm’den büyük) epiteloid hücrelerin varlığı egemendir. Her ne kadar sitoplazmik vakuolizasyon görülebilse de, sitoplazmanın yoğunluğu tanı için bir ipucudur. Çekirdek ovaldir, farklı boyutlarda olabilir ve içerisinde geniş amfofilik çekirdekçiği mevcuttur. İki çekirdekli görünüm sık izlenir ve dev hücrelerle birlikte anaplastik pleomorfizm bazı vakalarda fokal olarak izlenebilir. Lenf nodları, karaciğer veya dalakta çoğalan hücreler dağılımlarına göre difüz veya sinüzoidal olabilir. Lenfositler, daha az sıklıkla da eozinofiller ortama karışabilirler. Elektron mikroskobik olarak; herhangi bir hücre çıkıntısı veya sıkı bağlantı mevcut değildir ancak belirgin bir golgi ve sekonder lizozomlar mevcuttur. Birbeck granülleri izlenmez (2). İmmünfenotipik patern değişkendir; hücreler genellikle LCA ve CD45RO ile boyanırlar. Bazıları değişik lizozomal ekspresyonun da eşlik ettiği CD14+CD68+CD163+’liğinin görüldüğü daha makrofaj-benzeri bir patern gösterir. Tipik vakalar CD1a/langerin negatiftir. Diğerleri S100, fascin, hatta az bir kısmında langerin birlikteliği ile daha dendritiktir. B ve T hücre spesifik belirteçleri yoktur ve CD30 ifade etmezler (2). Klİnİk Özellİkler HS’un klinik prezentasyonu tutulan organa göre değişkenlik göstermektedir. Çoğu olgu sıklıkla intestinal sistem, cilt ve yumuşak dokuyu tutan unifokal veya multifokal ekstranodal hastalığa bağlı semptomlar ile başvurur (1). Organ tutulumunun karakteristik bir paterni yoktur ve kemik, lenf nodları, cilt, karaciğer, dalak, akciğer ve santral sinir sistemi tutulabilir. Lenf nodlarının soliter tutulumu olguların %20’inden azında izlenir (3). Organ tutulumu asemptomatik olabilir ve radyografik görüntüleme anında ortaya çıkabilir. Daha sıklıkla hastalar palpe edilebilir kitle lezyonu, etraf organların kompresyonuna bağlı semptomlar ( intestinal tıkanıklık gibi) veya sistemik semptomlar (ateş veya kilo kaybı gibi) ile başvurabilirler. Cilt tutulumu döküntüden tümöral büyümeye değişecek şekilde kendini gösterebilir (1). Laboratuvar anormallikleri etkilenen organ sistemine göre değişir. Yaklaşık olguları 1/3’inde sitopeni görülür ve az bir kısmının kemik iliği biyopsisinde hemofagositoz izlenir (3,4). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ immünfenotipik özelliklerini gösteren hücrelerin malin bir proliferasyonudur (1). Bir kısmı akut lenfoblastik lösemiler, lenfomalar veya mediastinal germ hücreli tümörleri takiben ortaya çıkarlar (2). 529 530 HematoLog 2013:3•2 Tedavİ ve Prognoz HS için standart bir tedavi yoktur ve hastalar klinik çalışmalara katılmaya teşvik edilmelidir. Klinik bir çalışma dışında tedavi seçenekleri cerrahi, radyoterapi veya sistemik kemoterapidir ve seçim hastalığın yaygınlık derecesine göre yapılmalıdır. Multisistemik hastalık ve 3,5 cm’den büyük soliter tümör kötü prognoza işaret eder (5). Unifokal hastalık tedavisi: İdeal tedavi rejimi bilinmemektedir. Literatür verisi küçük vaka serileri ve tek-vaka raporları ile sınırlıdır. Unifokal HS’lu hastalar için cerrahi rezeksiyon ve adjuvan radyasyon tedavisi önerilmektedir. Adjuvan kemoterapinin açık bir rolü yoktur (5,6). Multisistemik hastalık tedavisi: Hastalığın nadir olması nedeniyle geniş prospektif çalışmalar mevcut değildir. Tedavi ile ilişkili veriler küçük vaka serileri ve tek-vaka raporları ile sınırlıdır. Multisistem tutulumlu HS’lu hastalar için kombinasyon kemoterapisi önerilmektedir. İdeal kemoterapi rejimi bilinmemekle birlikte, çoğu klinisyen difüz büyük B hücreli lenfoma gibi agresif lenfoma tedavisinde kullanılan rejimleri uygulamaktadır. En sık tercih edilen iki rejim; ifosfamid, karboplatin ve etoposid (ICE) ve siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon (CHOP)’dır. Multiajan kemoterapiyi tolere edemeyen hastalar tek ajan vinblastin, etoposid ve/veya prednizon ile tedavi edilebilirler (6). LANGERHANS HÜCRESİNDEN KAYNAKLANAN TÜMÖRLER Langerhans Hücrelİ Hİstİosİtoz Tanım Langerhans hücreli histiositoz (LHH), CD1a, langerin ve S100 proteini eksprese eden ve ultrastriktürel incelemede Birbeck granülleri varlığı gösterilen Langerhans tipi hücrelerin klonal neoplastik proliferasyonudur (1). Sıklık Çoğu vaka çocukluk çağında tanı almakla birlikte, yıllık insidans yaklaşık olarak 5 milyonda birdir. Erkekler için bir yatkınlık söz konusudur (E/K oranı 3.7/1) (3). Hastalık Kuzey Avrupa ırkında ve beyazlarda daha sık izlenirken, zencilerde nadir görülmektedir. Tek yumurta ikizlerinde yüksek oranlarda görülmesi ailesel yatkınlığı desteklemektedir (7). Akciğerin primer Langerhans hücreli histiositozisi hemen daima sigara içicilerinin hastalığıdır, genellikle de klonal olmayıp reaktif bir süreç şeklinde kendini gösterir (8,9). Hİstİosİtİk ve dendrİtİk hücre malİnİtelerİ LHH hücrelerinin identitifikasyonu anahtar özelliktir. Bunlar; oval şekli, yaklaşık 10-15 μm boyutu, ince kromatin ağına sahip oluklu, katlantılı, çentikli veya lobule çekirdeğinin, farkedilemeyen bir çekirdekçiği ile ince nükleer membranın mevcudiyetidir. Nükleer atipi minimaldir, fakat mitotik aktivite değişkendir ve atipik formlar olmaksızın çok yüksek derecelerde olabilir. Sitoplazma orta derecede yoğun ve hafif eozinofiliktir. Epidermal Langerhans hücreleri veya dermal perivasküler hücrelerden farklı olarak, LHH’ler oval şekillidir ve dendritik hücre çıkıntılarından yoksundur. Karakteristik çevresel elemanlar, değişken sayıdaki eozinofilleri, histiyositleri (hem multinükleer LHH formları, hem de özellikle kemikte osteoklast tipi hücreler), nötrofilleri ve küçük lenfositleri içerir. Plazma hücreleri genellikle seyrek olarak izlenir. Bazen, Charcot-Leiden kristallerinden zengin, santral nekroz içeren eozinofilik abseler bulunabilir. Erken lezyonlarda, eozinofil ve nötrofillerle birlikte LHH hücreleri baskındır. Geç lezyonlarda ise, LHH hücreleri azalmış sayıdadır, bununla birlikte artmış köpüksü makrofajlar ve fibrozis mevcuttur (1). Tutulmuş lenf nodlarında parakorteksin sekonder infiltrasyonu ile birlikte sinus paterni mevcuttur. Dalak nodüler kırmızı pulpa tutulumu gösterir. Karaciğer tutulumu, sıklıkla, progresif sklerozan kolanjit ile birlikte olan intrahepatik bilier tutulum ile birliktedir. Kemik iliği tutulumunun gösterilebilmesi için kemik iliği biyopsisi, aspirasyona tercih edilir (1,10). LHH immünfenotipik olarak CD1a, langerin ve S100 protein eksprese eder (11,12). Ek olarak, hücreler vimentin, CD68 ve HLA-DR için de pozitiftir. CD45 ekspresyonu ve lizozim içeriği düşüktür. B ve T hücre seri belirteçleri (CD4 hariç), CD30 ve foliküler dendritik hücre belirteçleri yoktur. Ki67 kuvvetle değişkenlik gösterir (3). Klİnİk Özellİkler Unifokal LHH’li olgular genellikle büyük çocuklar veya erişkinlerdir ve sıklıkla korteksi aşındıran litik kemik lezyonları ile başvururlar. Diğer bölgelerdeki soliter lezyonlar kitle lezyonları veya büyümüş lenf nodları ile prezente olurlar. Multifokal tek sistem LHH, genellikle küçük çocuklarda görülür ve sıklıkla çevre yumuşak dokuyu da ilgilendiren multipl veya ardışık destrüktif kemik lezyonları ile başvururlar. Kafa kemikleri ve mandibulanın tutulumu sıktır. Kranial tutulumu diabetes insipidus izler. Multisistem LHH’li olgular infantlardır; ateş, sitopeni, cilt ve kemik lezyonları ve hepatosplenomegali ile prezente olurlar (13,14). LHH ve T lenfoblastik lösemi arasında bir ilişki mevcuttur, lösemi ilişkili T hücre reseptör gen yeniden düzenlenmesi (rearanjman) LHH hücrelerinde bulunur, bu nedenle bu durumun bir transdiferansiyasyon fenomeni olduğu düşünülmektedir (15). Tedavİ ve Prognoz Tedavi planı belirlenmeden önce risk stratifikasyonu; tek sistem LHH ve multisistem LHH olarak yapılmalıdır. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Morfolojİk ve İmmünfenotİpİk Özellİkler 531 532 HematoLog 2013:3•2 Tek Sistem LHH Unifokal veya multifokal bir organ/sistem (kemik, cilt, lenf nodu, yumuşak doku gibi) tutulmasıdır. Multisistem LHH İki veya daha fazla organ/sistemin, riskli organ tutulumu (hematopoietik sistem, karaciğer ve/veya dalak) ile birlikte yada tek başına tutulmasıdır. Tek Sistem Lhh Tedavisi Tutulum bölgesi ve lezyon sayısına göre en az yan etkisi olan ajan seçilmelidir. Tedavi seçenekleri tek ajan prednizon, vinblastin ve prednizon kombinasyonu, kemik lezyonlarının küretajı ve cilt lezyonları için topikal tedaviyi içermektedir (16,17). Multisistem LHH Tedavisi Hastalar klinik çalışmalara katılmaya teşvik edilmelidir. Klinik çalışma için aday olmayan yada katılmak istemeyen hastalar prednizolon (40 mg/m2/ gün, oral, 4 hafta, 2 haftada azaltılmalıdır) ve vinblastin (6 mg/m2/hafta, IV bolus, 6 hafta) indüksiyon kemoterapisi ile tedavi edilmelidir. İndüksiyon tedavisinden sonra 6. haftadaki hastalık yanıtı ve tanı sırasında riskli organ tutulum varlığı göz önüne alınarak tedaviye devam edilir: - İndüksiyon kemoterapisi sonrası aktif hastalık yok ise; vinblastin (6mg/m2, IV, 1. gün, 3 haftada bir) ve prednizolon ( 40mg/m2/gün, oral, 1-5.gün, 3 haftada bir) kombinasyonu ile 12 ay boyunca tedaviye devam edilmelidir (9). Tanı sırasında riskli organ tutulumu varsa tedaviye merkaptopürin (50mg/ m2/gün, oral) eklenmesi önerilmektedir. Histiosit derneği LCH-IV çalışması, tedavinin 6 veya 12 ay sürdürülmesinin avantaj yaratıp yaratmayacağını araştırmaktadır. - İndüksiyon kemoterapisi sonrası sürekli regresyon var ise, devam tedavisine geçilir. Tanı sırasında riskli organ tutulumu varlığında sadece prednizon (3gün/hafta) ile tekrar 6 hafta indüksiyon tedavisi uygulanır. - İndüksiyon kemoterapisi sonrası stabil hastalık var ise, tanı sırasında riskli organ tutulumu yoksa sadece prednizon (3 gün/hafta) ile tekrar 6 hafta indüksiyon tedavisi uygulanır. Riskli organ tutulumu varlığında ikinci basamak tedavi; tek ajan kladribin (2-CdA), yüksek doz kladribin ve yüksek doz sitarabin kombinasyonu, klofarabin, vinkristin, sitarabin ve prednizolon kombinasyonu uygulanır (18-23 ). - İndüksiyon kemoterapisi sonrası progresif hastalık var ise, tüm hastalarda ikinci basamak tedaviye geçilir. Hastaların çoğu başlangıç tedavisine yanıt verir. Riskli organ tutulumu olmayan hastaların seyri iyidir. Riskli organ tutulumu olan multisistem LHH’lu hastaların tedavisi zordur ve yoğun tedavi gerektirebilir (16,17). Langerhans Hücrelİ Sarkom Tanım Langerhans hücreli sarkom (LHS), immatür Langerhans hücre fenotipine sahip dendritik histiyositlerin yüksek dereceli malin proliferasyonudur (2). Hİstİosİtİk ve dendrİtİk hücre malİnİtelerİ Langerhans hücreli sarkom nadirdir ve hemen hemen tüm bildirilmiş vakalar erişkindir (3,24,25). Kadınlarda erkeklere oranla 2 kat daha sık görülmekte olup, medyan yaş 39 (yaş aralığı 10-72) dur (3). Morfolojİk ve İmmünfenotİpİk Özellİkler Lenf nodları tutulduğunda, patern sinüs yayılımı şeklindedir fakat belirsiz de olabilir. Temel hücreler geniş ve oval-iğsi şekilli, malin-anaplastik sitolojik özelliklerde, değişik nükleer boyut ve şekile sahip olup atipik mitoz içerirler. Çekirdek, LHH hücrelerindeki tipik kompleks katlantılara benzer şekilde oluklu veya katlantılıdır. Atipik formları içeren mitozlar sık izlenir. Sitoplazma geniş ve eozinofiliktir. Seyrek eozinofiller aralara serpiştirilmiştir. İmmünhistokimyasal çalışmalar, ekspresyonu çok daha değişken olmasına rağmen, LHH hücreleri ile aynı fenotipi (S100+CD1a+langerin+ gibi) gösterir. Birbeck granüllerinin varlığı ultrastrüktürel olarak gösterilebilir. Az miktarda CD68 paranükleer dağılım ile görülebilir. Lizozom mevcut değildir ve foliküler dendritik hücre (DH) işaretleyicileri, CD21 ve CD35 yoktur. CD56 ekspresyonu daha refrakter klinik alt gruplarda tanımlanmıştır. Nadiren CD30 ekspresyonu görülebilir (1). Klİnİk Özellİkler Tümör; yumuşak doku kitleleri, nodal tümörler veya dalak, karaciğer, akciğer ve kemik iliğini içeren bir multiorgan tutulumu şeklinde gelişebilir. Çoğu olguda multifokal yüksek dereceli, daha az olguda ise nodal hastalık mevcuttur (2). Tedavİ ve Prognoz LHS %50’den fazla mortaliteye sahip agresif bir hastalıktır. Literatürdeki az sayıda LHS vaka serilerinde uygulanan farklı tedaviler ışığında optimal bir tedavi stratejisi belirlemek imkansızdır. En etkin tedavi protokolü radyoterapi ve kemoterapi kombinasyonudur (26). CHOP veya modifiye CHOP rejimleri sıklıkla kullanılmakla beraber MAID veya modifiye ESHAP rejimleri ile başarılı sonuçlar elde edilen olgular mevcuttur (27-30). Cerrahi ve lokal radyoterapi ile tedavi sonuçları daha az yüz güldürücüdür (26). INTERDIGITATING DENDRİTİK HÜCRELİ SARKOM Tanım Interdigitating dentritik hücreli (IDH) sarkom olgun interdigitating dendritik hücre fenotipine sahip hücrelerin malin proliferasyonudur (2). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Sıklık 533 534 HematoLog 2013:3•2 Sıklık IDH sarkom son derece nadir bir neoplazi olup literatür verisi tek olgu raporları veya çok küçük serilerden ibarettir (1). Yakın zamanda yayınlanan bir SEER analizi 20 olguyu içeren en geniş seridir (31). Her iki cinste eşit izlenir, ortalama görülme yaşı 58 ( yaş aralığı 2-88) dir. Morfolojİk ve İmmünfenotİpİk Özellİkler Lenf nodlarındaki lezyon rezidüel foliküller ile birlikte parakortikal dağılımdadır. Diğer dendritik hücre sarkomlarında olduğu gibi, IDH sarkom sitolojik olarak malindir ancak anaplastik değildir ve genel görünümü itibariyle orta boylu (20 μm’den büyük) halka ve salkım formundaki hücrelerin iğsi hücreli sarkomu olarak izlenir. Yuvarlak veya oval hücreler alanları da bulunabilir ve hatta çoğunluk hücre grubunu oluşturabilir. Çekirdek ovaluzamış şekillidir, belirgin küçük bir çekirdekçik ve ince kümelenmiş bir kromatine sahiptir. Nadiren çekirdek katlanmış olabilir ve Langerhans’ın hücre çekirdeğini taklit edebilir. İğsi hücrelerin arası sıklıkla küçük T hücreler ile doludur. Ultrastrüktürel olarak; iğsi lezyonlar, uzun parmaksı sitoplazmik çıkıntılara sahiptirler, ancak Langerhans hücre özellikleri, Birbeck granülleri ve foliküler dendritik hücreler (gerçek desmozomlar) gösterilemez. İmmünhistolojik profil, karakterizasyonlarında eksiklikler olmakla birlikte olgun dendritik hücreleri içerir. Her ne kadar CD45RB eksprese etseler de, CD45 negatif (veya zayıf pozitif)’tir. İğsi hücreler vimentin, kuvvetli S100, kuvvetli HLA class II ve kuvvetli fascin eksprese ederler. CD30 ve olgun dendritik hücre belirteçleri negatiftir. Bazı vakalarda az miktarda CD68 pozitifliği raporlanmıştır, ancak diğer makrofaj belirteçleri (CD163), Langerhans hücre (CD1a, langerin), foliküler dendritik hücre belirteçleri (CD21, CD35) mevcut değildir. Clusterin sadece düşük düzeylerde gösterilebilir. Proliferatif aktivite (MIB-1 Ab ile ölçülen) genellikle orta düzeydedir (yaklaşık %10) ve p53 ekspresyonu kötü klinik gidiş ile ilişkilendirilmiştir (2). Klİnİk Özellİkler Tümör sıklıkla lenf nodu tutulumunu içeren bir kitle lezyonu şeklinde gelişir, ancak nazofarinks, barsak, retroperiton, mezenter, cilt ve testis gibi ekstranodal alanlarda da görülebilir. Sıklıkla asemptomatik iken, B semptomları ve yüksek dereceli hastalarda görülen yaygın lenfadenopati bulguları ile de karşımıza çıkabilir (2). Tedavİ ve Prognoz IDH sarkomları agresif tümörlerdir, remisyon ve lokal nükslerle seyrederler ve %50 mortalite oranına sahiptir. Lokalize hastalık daha iyi klinik sonuçlarla beraber olabilir. Lokalize hastalıkta cerrahi rezeksiyon tedavinin temelini oluşturur ancak %40’a varan rekürrens oranı bildirilmiştir. Adjuvan radyasyon tedavisi veya kemoterapinin etkinliği net bilinmemektedir (32). Kemoterapi rejimleri arasında ABVD ile dissemine IDH sarkom tedavisinde başarılı sonuçlar elde edilen olgular raporlanmıştır (33,34). Hİstİosİtİk ve dendrİtİk hücre malİnİtelerİ Tanım Foliküler dendritik hücreli tümörler ve sarkomlar, nodal veya ekstranodal alanlarda geniş, yavaş büyüyen kitle gelişimi ile kendini gösteren iğsi hücreli lezyonlardır (2). Sıklık FDH tümörler nadir izlenmektedir. Erişkinler cinsiyet ayrımı olmaksızın etkilenirler, istisnai olarak inflamatuar pseudotümör varyantı kadın cinsiyette hakimdir. Hiyalin-vasküler Castleman foliküler hiperplazisi ve nadiren de EBV ile arasında bir ilişki mevcuttur (1,2). Morfolojİk ve İmmünfenotİpİk Özellİkler Lenf nodlarındaki büyüme paterni serpijinöz tarzda olup, nodüller arasında rezidüel alanlar bırakarak ilerleyebilir. Hücreler iğsi şekillidir ve lezyonlar sıklıkla hiperselüler görünümde, sıkı, halkalar şeklinde ve meningiombenzeri paterndedir. Hücre şekilleri uzamış iğsi hücrelerden daha ovaloid hücrelere kadar değişiklik gösterir, orta miktarda parlak eozinofilik sitoplazma ve belirsiz hücre sınırları mevcuttur. Çekirdek hatları ovaldir, her ne kadar oval çekirdek kuralsa da, çeşitli derecelerde pleomorfizm olabilir. Çekirdek membranı keskindir ve çekirdekte ince-kaba granüler kromatin ve küçük belirgin bir çekirdekçik mevcuttur. Yüksek dereceli lezyonlarda çekirdek boyutlarında belirgin değişiklikler ile birlikte 10 büyük büyütme alanında 30’dan fazla sık ve atipik mitoz bulundurur. Bu lezyonlar ayrıca nekroz da içerirler. Lenfositler sıklıkla serpiştirilmiş B lenfositler şeklindedir, bazen geniş tabakalar ve bazen de kan damarları çevresinde toplanmış şekilde bulunabilirler. Foliküler dendritik hücreli sarkomların inflamatuvar pseudotümör benzeri varyantı daha sıklıkla karaciğer ve dalağı tutar. Bu varyantta, zemindeki lenfositlerin arasına dağılmış iğsi hücreler ve nekroz ve hemoraji odakları ile birlikte plazma hücreleri mevcuttur. Ultrastrüktürel olarak; iğsi hücreler parmaksı çıkıntılara benzer sitoplazmik uzantılar içerir ve tipik desmozomlar bulundurur. Lizozomları da içeren organeller aralıklıdır ve Birbeck granülleri barındırmaz. Tümör immünhistokimyasal olarak; foliküler dendritik hücre işaretleyicileri CD21 ve CD35’i içeren tek ve kararlı bir fenotipik profile sahiptir. Aynı zamanda CD23, CD68, fascin ve clusterin de eksprese ederler ancak CD1a, S100, aktin, desmin ve sitokeratin eksprese etmezler. Çoğu vakada değişik miktarlarda EMA varlığı raporlanmıştır. Foliküler dendritik tümörlerin inflamatuar varyantı nükleer EBV RNA içerir ve Southern Blot çalışmaları virüsün monoklonal epizomal formlarının varlığını göstermiştir (2). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ FOLİKÜLER DENDRİTİK HÜCRELİ TÜMÖRLER VE SARKOMLAR 535 536 HematoLog 2013:3•2 Klİnİk Özellİkler Çoğu tümör servikal lenf nodlarından köken alır, mediastinal ve retroperitoneal tutulum da ayrıca bildirilmiştir. Ekstranodal alanlar, cilt ve yumuşak doku, tonsil, gastrointestinal sistem, karaciğer ve dalağı içerir. Akciğer en olası metastatik alandır; daha az sıklıkta lenf nodları ve karaciğer de tutulur. Sistemik semptomlar, inflamatuvar pseudotümör varyantta daha sık izlenir (2). Tedavİ ve Prognoz Tümörün biyolojik davranışı genellikle sessiz ve düşük derecelidir, lokal lezyonlar eksizyonla tedavi edilebilir ancak geç lokal rekürrens %50 oranında görülmektedir. Sonuçta hastaların %25’inde uzak metastazlar meydana gelir, hastalık nedeniyle ölüm bu hastaların %20’sinden azında görülür. Geniş lezyonlar, organ tutulumlu hastalık ve sitolojik olarak anaplazi ve nekroz varlığında klinik seyir daha hızlı olabilir. Adjuvan radyoterapi veya kemoterapi, kötü patolojik özellikli ve tamamen rezeke edilemeyen veya yaygın tümörlü vakalarda uygulanabilir (35). DİĞER NADİR DENDRİTİK HÜCRE TÜMÖRLERİ Fibroblastik Retiküler Hücreli Tümör Bu lezyonların kökeni tanımlanamamıştır ancak buraya dahil edilmesinin nedeni histopatolojik olarak nodal DH lezyonlarına benzerlik göstermesidir. Lezyon adölesan ve erişkinlerde tanımlanmıştır ve DH lezyonlarından fenotipik olarak ayırt edici anahtar özelliği, Langerhans, interdigitating ve foliküler fenotipe sahip olmayışları fakat kuvvetli sitokeratin ile birlikte çeşitli düzeylerde aktin, desmin ve CD68 eksprese etmeleridir (2). Belirsiz Dendritik Hücre Tümörü İğsi-ovaloid hücrelerin malin proliferasyonu ile karakterize olan bu çok nadir alt grup, tipik olarak ciltte tek veya multipl olabilen papül, nodül veya plaklarla kendini gösterir. Lezyonlar sıklıkla dermiste olup, bazen subkutan yağ dokuya kadar uzanabilir. İnfiltrasyon, difüz ve Langerhans hücrelerine benzer, düzensiz oluklu nükleusu olan hücrelerledir. Sitoplazma genellikle eozinofiliktir, ultrastriktürel olarak Birbeck granülleri bulunmaz. Prolifere olan hücreler S100 ve CD1a eksprese ederler. Spesifik B ve T hücre markerları, CD30, CD163, CD21, CD23 ve CD35 negatiftir. CD45, CD68, lizozim ve CD4 değişik derecelerde pozitif olabilir (1). Kaynaklar 1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC; 2008. 2. Hsi ED, Goldblum JR. Hematopathology. Philadelphia PA: Saunders, Elsevier; 2012. 3. Pileri SA, Grogan TM, Harris NL, Banks P, Campo E, Chan JK, Favera R, Delsol G, De Wolf PC, Falini B, Gascoyne RD, Gaulard P, Gatter KC, Isaacson PG, Jaffe ES, Kluin P, Knowles DM, Mason DY, Mori S, Muller-Hermelink HK, Piris MA, Ralfkiaer E, Stein H, Su IJ, Warnke RA, Weiss LM. Tumours of histiocytes and accessory dendritic cells: an immunohistochemical approach to classification from the International Lymphoma Study Group based on 61 cases. Histopathology 2002;41:1-29. Hİstİosİtİk ve dendrİtİk hücre malİnİtelerİ 5. Hornick JL, Jaffe ES, Fletcher CD. Extranodal histiocytic sarcoma: clinicopathologic analysis of 14 cases of a rare epitheliod malignancy. Am J Surg Pathol 2004;28:11331144. 6. Jacobsen E. Histiocytic sarcoma. UpToDate. Waltham, MA 2013. 7. Arico M, Nichols K, Whitlock JA, Arceci R, Haupt R, Mittler U, Kuhne T, Lombardi A, Ishii E, Egeler RM, Danesino C. Familial clustering of Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 1999;107:883-888. 8. Dacic S, Trusky C, Bakker A, Finkelstein SD, Yousem SA. Genotypic analysis of pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Hum Pathol 2003;34:1345-1349. 9. Yousem SA, Colby TV, Chen YY, Chen WG, Weiss LM. Pulmonary Langerhans’cell histiocytosis: molecular analysis of clonality. Am J Surg Pathol 2001;25:630-636. 10.Minkow M, Potschger U, Grois N, Gadner H, Dworzak MN. Bone marrow assessment in Langerhans cell histiocytosis: an important prognostic indicator. Med Pediatr Oncol 2002;39:581-585. 11.Chikwawa K, Jaffe R. Langerin (CD207) staining in normal pediatric tissues, reactive lymph nodes and childhood histiocytic disorders. Pediatr Dev Pathol 2004;7:607614. 12.Krenacs L, Tiszalvicz L, Krenacs T, Boumsel L. Immunohistochemical detection of CD1A antigen in formalin-fixed and paraffin embedded tissue sections with monoclonal antibody 010. J Pathol 1993;171:99-104. 13.Arico M, Girschikofsky M, Genereau T, Klersy C, McClain K, Grois N, Emile JF, Lukina E, De Juli E, Danesino C. Langerhans cell histiocytosis in adults. Report from the International Registry of the Histiocyte Society. Eur J Cancer 2003;39:2341-2348. 14.Minkov M, Prosch H, Steiner M, Grois N, Potschger U, Kaatsch P, Janka-Schaub G, Gadner H. Langerhans cell histiocytosis in neonates. Pediatr Blood Cancer 2005;45:802-807. 15.Feldman AL, Berthold F, Arceci RJ, Abramowsky C, Shehata BM, Mann KP, Lauer SJ, Pritchard J, Raffeld M, Jaffe ES. Clonal relationship between precursor T-lymphoblastic leukaemia/lymphoma and Langerhans-cell histiocytosis. Lancet Oncol 2005;6:435-437. 16.McClain KL. Treatment of langerhans cell histiocytosis. UpToDate. Waltham, MA 2013. 17.Kairouz S, Hashash J, Kabbara W, Mchayleh W, Tabbara IA. Dendritic cell neoplasms: An overview. Am J Hematol 2007;82:924-928. 18.Weitzman S, Braier J, Donadieu J, Egeler RM, Grois N, Ladisch S, Pötschger U, Webb D, Whitlock J, Arceci RJ. 2’Chlorodeoxyadenosine (2-Cda) as salvage therapy for Langerhans cell histocytosis (LCH). results of the LCH-S-98 protocol of the Histiocyte Society. Pediatr Blood Cancer 2009;53:1271-1276. 19.Stine KC, Saylors RL, Saccente S, McClain KL, Becton DL. Efficacy of continous infusion of 2-CDA (cladribine) in pediatric patients with Langerhans cell histocytosis. Pediatr Blood Cancer 2004;43:81-84. 20.Bernard F, Thomas C, Bertrand Y, Munzer M, Landman Parker J, Ouache M, Colin VM, Perel Y, Chastagner P, Vermylen C, Donadieu J. Multi-center pilot study of 2-chlorodeoxyadenosine and cytosine arabinoside combined chemotherapy in refractory Langerhans cell histocytosis with haematological dysfunction. Eur J Cancer 2005;41:2682-2689. 21.Apollonsky N, Lipton JM. Treatment of refractory Langerhans cell histocytosis (LCH) with a combination of 2-chlorodeoxyadenosine and cytosine arabinoside. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31:53-56. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 4. Oka K, Nakamine H, Maeda K, Yamakawa W, Imai H, Tada K, Ito M, Watanabe Y, Suzuki H, Iwara M, Tanaka I. Primary histiocytic sarcoma of the spleen associated with hemophagocytosis. Int J Hematol 2008;87:405-409. 537 538 HematoLog 2013:3•2 22.Imamura T, Sato T, Shiota Y Kanegane H, Kudo K, Nakagawa S, Nakadate H, Tauchi H, Kamizono J, Morimoto A. Outcome of pediatric patients with Langerhans cell histocytosis treated with 2-chlorodeoxyadenosine: a nationwide survey in Japan. Int J Hematol 2010;91:646-651. 23.Rodriguez-Galindo C, Jeng M, Khuu P, McCarville MB, Jeha S. Clofarabine in refractory Langerhans cell histocytosis. Pediatr Blood Cancer 2008; 51:703-706. 24.Ben Ezra J, Bailey A, Azumi N, Delsol G, Stroup R, Sheibani K, Rappaport H. Malignant histiocytosis X. A distinct clinicopathologic entity. Cancer 1991;68:1050-1060. 25.Bohn OL, Ruiz-Arguelles G, Navarro L, Saldivar J, Sanchez-Sosa S. Cutaneous Langerhans cell sarcoma: a case report and review of the literature. Int J Hematol 2007;85:116-120. 26.Wang C, Chen Y, Gao C, Yin J, Li H. Multifocal Langerhans cell sarcoma involving epidermis. Diagn Pathol 2012;7:99. 27.Uchida K, Kobayashi S, Inukai T, Noriki S, Imamura Y, Nakajima H, Yayama T, Orwotho N, Baba H. Langerhans cell sarcoma emanating from the upper arm skin: successful treatment by MAID regimen. J Orthop Sci 2008;13:89-93. 28.Jülg BD, Weidner S, Mayr D. Pulmonary manifestation of a Langerhans cell sarcoma: case report and review of the literatüre. Virchows Arch 2006;44:369-374. 29.Itoh H, Miyaguni H, Kataoka H, Akiyama Y, Tateyama S, Marutsuka K, Asada Y, Ogata K, Koono M. Primary cutaneous Langerhans cell histiocytosis showing malignant phenotype in an elderly woman: report of a fatal case: J Cutan Pathol 2001;28:371-378. 30.Yoshimi A, Kumano K, Motokura T, Takazawa Y, Oota S, Chiba S, Takahashi T, Fukayama M, Kurakawa M. ESHAP therapy effective in a patient with Langerhans cell sarcoma. Int J Hematol 2008;87:532-537. 31.Perkins SM, Scinohara ET. Interdigitating and follicular dendritic cell sarcomas. Am J Clin Oncol. In press. 32.De Pas T, Spitaleri G, Pruneri G, Curigliano G, Noberasco C, Luini A, Andreoni B, Testori A, de Braud F. Dendritic cell sarcoma: an analytic overview of the literature and presentation of original five cases. Crit Rev Oncol Hematol 2008;65:1-7. 33.Lee SY, Lee SR, Chang WJ, Kim HS, Kim BS, Kim IS. Successful treatment of disseminated interdigitating dendritic cell sarcoma with adriamycin, bleomycin, vinblastine and dacarbazine chemotherapy. Korean J Hematol 2012;47:150-153. 34.Olnes MJ, Nicol T, Duncan M, Bohlman M, Erlich R. Interdigitating dendritic cell sarcoma: a rare malignancy responsive to ABVD chemotherapy. Leuk Lymphoma 2002;43:817-21. 35.Young GE, Kim SW, Kwon KH. Follicular dendritic cell sarcoma of the tonsil. Yonsei Med J 2010:51:602-604. doi: 10.3349/ymj.2010.51.4.602.
© Copyright 2024 Paperzz
