Atriyal fibrilasyonda inme riski İnmeden korunmada yeni antikoagülan ajanlar: Dr. Murat Özdemir Gazi Üniversitesi, ANKARA AF Zirvesi, 2014 Yeni oral antikoagülanlar – etki mekanizması Xll Xl TF lX VII VIIIa Direk faktör Xa inhibitörleri Xa Va IIa • Rivaroksaban • Apiksaban • Edoksaban Direk trombin inhibitörleri • Dabigatran I Fibrin ağı Adapted from Ansell J. J Thromb Haemost 2007;5(suppl 1):60-64. Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1238-1247. Dabigatran Dabigatran eteksilat - Spesifik, reversibl, direkt trombin inhibitörü – Hem serbest, hem de fibrine bağlı trombini inhibe eder Hızlı emilim – Plazma pik konsantrasyonuna 1 saatte ulaşır – Dabigatran eteksilat kapsülleri tartarik asit içerir – Emilimi PPİ varlığında fazla etkilenmez Hankey GJ et al. Circulation 2011;123:1436 Dabigatran eteksilat % 80 oranında böbrekten atılır Yarılanma ömrü 12-17 saattir cyp450 ile metabolize edilmez Hankey GJ et al. Circulation 2011;123:1436 RE-LY : tasarım Nonvalvüler Atriyal fibrilasyon + ≥ 1 - İnme, GİA veya sistemik emboli öyküsü - EF<0.40 - Son 6 ayda ≥ NYHA II KY - Yaş ≥ 75 -Yaş 65-74 ve DM, HT veya KAH Olay değerlendirmesi kör R Kör Açık-uçlu Warfarin Doz ayarlı (INR 2.0–3.0) N = 6022 Connolly S, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151. Dabigatran Eteksilat 110 mg BID N = 6015 Dabigatran Eteksilat 150 mg BID N = 6076 RE-LY : Sonuçlar Takip – Medyan takip süresi : 2 yıl – % 99.9 olguda takip verileri mevcut İlaç bırakma oranları (2 senede) – D110 % 20.7 – D150 % 21.2 – W % 16.6 Warfarin kolunda TTR – Ortalama % 64 Primer sonlanım : İnme veya sistemik emboli 0.05 1.0 Warfarin 0.04 0.8 Dabigatran 110 mg 0.03 0.6 0.02 Dabigatran 150 mg 0.01 0.4 0.00 0 0.2 6 12 18 24 30 0.0 0 Warfarin Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg 6022 6015 6076 6 12 18 5862 5862 5939 5718 5710 5779 4593 4593 4682 Connolly, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51 24 2890 2945 3044 30 1322 1385 1429 RE-LY: İnme veya sistemik emboli Non-inferiyorite p-değeri Superiyorite p-değeri Dabigatran 110 vs. Warfarin <0.001 0.34 Dabigatran 150 vs. Warfarin <0.001 <0.001 Sınır = 1.46 0.50 Dabigatran daha iyi 0.75 1.00 1.25 HR (95% CI) 1.50 Warfarin daha iyi RE-LY: Yıllık kanama oranları Dabigatran Dabigatran Warfarin 110mg 150mg Dabigatran 110mg vs. Warfarin Dabigatran 150mg vs. Warfarin n 6015 6078 6022 RR 95% CI p RR 95% CI p Toplam 14.6% 16.4% 18.2% 0.78 0.74-0.83 <0.001 0.91 0.86-0.97 0.002 Majör 2.7 % 3.1 % 3.4 % 0.80 0.69-0.93 0.003 0.93 0.81-1.07 0.31 Hayatı tehdit eden 1.2 % 1.5 % 1.8 % 0.68 0.55-0.83 <0.001 0.81 0.66-0.99 0.04 Gastrointestinal 1.1 % 1.5 % 1.0 % 1.10 0.86-1.41 0.43 1.50 1.19-1.89 <0.001 Connolly et al., NEJM, 2009 RE-LY: İntrakraniyal kanama oranları RR 0.31 (95% CI: 0.20–0.47) p<0.001 (sup) RR 0.40 (95% CI: 0.27–0.60) p<0.001 (sup) 0,74 % RRR 60% Olay sayısı RRR 69% 0,30 % 0,23 % Connolly et al., NEJM, 2009 Dabigatran 110 mg % Dabigatran 150 mg % Warfarin % Dispepsi 11.8 11.3 5.8 Dispne 9.3 9.5 9.7 Baş dönmesi 8.1 8.3 9.4 Periferik ödem 7.9 7.9 7.8 Yorgunluk 6.6 6.6 6.2 Öksürük 5.7 5.7 6.0 Göğüs ağrısı 5.2 6.2 5.9 Artralji 4.5 5.5 5.7 Sırt ağrısı 5.3 5.2 5.6 Nazofarenjit 5.6 5.4 5.6 Diyare 6.3 6.5 5.7 Atriyal fibrilasyon 5.5 5.9 5.8 Üriner sistem enfeksiyonu 4.5 4.8 5.6 Üst solunum sistemi enfeksiyonu 4.8 4.7 5.2 Herhangi bir kolda >5% olan yan etkiler Rivaroksaban Rivaroksaban: ilk oral, direkt Faktör Xa inhibitörü Direkt, spefisik, rekabetçi Faktör Xa inhibitörü Serbest ve fibrine bağlı Faktör Xa aktivitesini ve protrombinaz aktivitesini inhibe eder Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–5908; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–521; Perzborn E et al. Nat Rev Drug Discov 2011;10:61–75 Rivaroksaban 20 mg: emilim, dağılım, metabolizma, eliminasyon Emilim – Oral biyoyararlanım %66 – Yemekle birlikte alındığında emilim artar Dağılım – Plazma proteinlerine %92-95 bağlanır Metabolizma – Yaklaşık üçte ikisi metabolize olur – Dolaşımda majör veya aktif metaboliti yok Eliminasyon – Yaklaşık üçte biri değişmemiş etkin madde olarak idrarla atılır – Metabolize olan üçte ikinin: yarısı renal yoldan, yarısı hepatobiliyer yoldan elimine edilir N Engl J Med 2011;365:883-91. ROCKET–AF – tasarım Nonvalvüler Atriyal fibrilasyon İnme,TIA veya emboli öyküsü veya en az 2 tanesi • KY veya EF ≤ 0.35 • Hipertansiyon • Yaş ≥ 75 • Diabetes mellitus Tedavi 12–32 ay Rivaroksaban 20 mg/gün R N = 14,264 Rivaroksaban 15 mg/gün (giriş CrCl 30-49 mL/min) Warfarin hedef INR 2.5 INR range 2.0-3.0 Takip ROCKET-AF Takip – Medyan 707 gün – 32 hasta izlemde kayıp İlaç bırakma oranları – Warfarin % 22.2 – Rivaroksaban % 23.7 Warfarin kolunda TTR – Ortalama % 55 ROCKET-AF N Engl J Med 2011;365:883-91. ROCKET-AF N Engl J Med 2011;365:883-91. Apiksaban Apiksaban : etki mekanizması Faktör Xa’nın doğrudan ve geri - dönüşümlü inhibitörü1 – Antitrombinin varlığına ihtiyaç yoktur – doğrudan inhibisyon2 Phe 174 Cys 220 Cys 191 Gly 216 Arg 143 S4 Trp 215 Gln 192S1 1. Eriksson BI, et al. Clin Pharmacokinet 2009;48:1-22. 2. Ansell J. J Thromb Haemost 2007;5(suppl1):60-64. Tyr 99 Apiksaban: farmakokinetik O N Apiksaban : NH2 N O O • Ön ilaç değil • Oral bioyararlanım % 50 • Tmax: : 3–4 saat N • Plazma proteinlerine ~ % 87 bağlanma • T1/2: ~12 saat N O • Multipl atılım yolakları : ~ % 27 renal atılım • Aktif metaboliti yoktur • P-glikoprotein substratıdır AVERROES çalışması Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806–817. AVERROES - tasarım N=5,599 Hasta populasyonu Nonvalvüler AF ve en az bir inme risk faktörü Warfarin kullanamamış veya kullanamayacağı düşünülen olgular Primer sonlanım İskemik inme, hemorajik inme veya sistemik emboli . Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;364:806–817 Eikelboom JW et al. Am Heart J 2010;159:348–353.e1. Apiksaban 5 mg BD (2.5 mg – en az ikisi varsa Yaş≥80, VA≤60 kg, krea≥1.5mg/dL) Aspirin 81–324 mg OD AVERROES Ortalama CHADS2 skoru = 2.1 Medyan 1.1 yıl takip sonunda erken sonlandırıldı Hastaların % 94’ünde apiksaban 5 mg BID İlaç bırakma oranları : – Aspirin % 20.5 – Apiksaban % 17.9 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806–817 *Clinicaltrials.gov NCT00496769 AVERROES – İnme ve sistemik emboli HR = 0.45 (95% CI, 0.32–0.62) p<0.001 0.05 Aspirin 0.04 0.03 0.02 Apiksaban 0.01 0.00 0 3 6 9 12 18 Aylar No. at Risk Aspirin 2791 2716 2530 2112 1543 628 Apixaban 2808 2758 2566 2125 1522 615 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806–817 Cumulative hazard AVERROES - Majör kanama 0.020 HR = 1.13 (95% CI, 0.74–1.75) p=0.57 0.015 Apiksaban Aspirin 0.010 0.005 0.00 0 No. at Risk Aspirin Apixaban 3 6 9 12 18 2140 2120 1571 1521 642 622 Aylar) 2791 2808 2738 2759 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806–817 2557 2566 N Engl J Med 2011;365:981-92 ARISTOTLE - tasarım N=18,201 Hasta populasyonu Nonvalvüler AF ve en az biri : Randomize çift-kör, double-dummy Yaş ≥ 75 İnme/TIA/emboli öyküsü Son 3 ayda semptomatik KY veya LVEF ≤ 0.40 Diabetes mellitus HT Primer Etkinlik sonlanımı İnme veya sistemik emboli Temel Sekonder Etkinlik sonlanımı Tüm nedenlere bağlı ölüm Primer emniyet sonlanımı Majör kanama †en az ikisi: yaş ≥ 80 ; VA ≤ 60 kg; serum kreatinin ≥ 1.5 mg/dL Granger CG et al. N Engl J Med 2011;10.1056 Apiksaban 5 mg BD (2.5 mg BD bazı olgularda)† Warfarin (hedef INR 2.0−3.0) ARISTOTLE % 85 persistan/kalıcı AF % 5 olguda 2.5 mg doz Takip – Medyan 1.8 yıl takip – 69 hasta izlemde kayıp Warfarin kolunda TTR Ortalama % 62 İlaç bırakma oranları : – Warfarin % 27.5 – Apiksaban % 25.3 ARISTOTLE – İnme veya sistemik emboli Olay görülen hastalar (%) 21% RRR No. at Risk Apiksaban Warfarin P<0.001 (non-inferiyorite) HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P=0.01 (superiyorite) 9120 9081 8726 8620 8440 8301 6051 5972 3464 3405 1754 1768 ARISTOTLE N Engl J Med 2011;365:981-92 ARISTOTLE – majör kanama Olat görülen hastalar (%) 31% RRR No. at Risk Apiksaban Warfarin HR 0.69 (95% CI, 0.60–0.80); P<0.001 9088 9052 8103 7910 7564 7335 5365 5196 3048 2956 1515 1491 ARISTOTLE N Engl J Med 2011;365:981-92 Edoksaban Edoksaban Direkt faktör Xa inhibitörü Oral biyoyararlanım % 62 Maks serum kons 1-2 saatte T ½ yaklaşık 10-14 saat % 50 renal atılım Yarı doz eğer : – Kr klirensi 30-50 ml/dak – VA ≤ 60 kg – Kuvvetli P-Gp inhibitörü kullanımı *Dose reduced by 50% if: - CrCl 30–50 mL/min - weight ≤60 kg - strong P-gp inhibitor Am Heart J 2010;160:635-641. ENGAGE – AF TIMI 48 Dışlanma kriterleri : – Kr klirensi < 30 ml/dak – Orta-ciddi MD – İkili Antiplatelet kullanımı – Son 30 günde AKS/revask/inme Yarı doz eğer : (herhangi biri) – Kinidin, verapamil, dronedaron – Kr klirensi 30-50 ml/dak – VA ≤ 60 kg Population/Analysis Definitions Populations Analyses mITT*, On-Treatment† Primary efficacy (Non-inferiority) Intent-to-Treat (ITT) Superiority All randomized All events Safety, On-Treatment† Principal Safety Major Bleeding (ISTH definition) * mITT = All patients who took at least 1 dose † On-Treatment = 1st dose last dose +3 days or end of double-blind treatment ISTH=International Society on Thrombosis and Haemostasis 5 ENGAGE – AF TIMI 48 n = 21105 Medyan takip 2.8 yıl 1 hasta takipte kayıp Primer sonlanım verisi % 99.5 olguda mevcut Erken ilaç bırakma rakamları : – Warfarin 2417 (% 34) – 60 mg edo 2415 (% 34) – 30 mg edo 2309 (% 33) TTR – Medyan % 68.4 – Mean % 64.9 ± 18.7 Tolerability and Adverse Events % pts % pts % pts *Dose reduced by 50% in selected pts P <0.001 for each edoxaban dose vs warfarin P=NS P=NS Parametre D150 D110 Riva Apik Edo60 Edo30 Noninferiyorite inme /SE + + + + + + Superiyorite inme/SE + Hem. inme/İKK’da azalma + + + İskemik inmede azalma + Mortalitede azalma KV mortalitede azalma + + + ARTMA (+) + + Majör kanamada azalma Tüm kanamada azalma + Gİ kanamada artma + Günde tek doz + + + + + + + + + + + + + + + + +
© Copyright 2024 Paperzz
