CMV

CMV
Korunma ve Tedavi
Dr Sevgi Şahin
Sitomegalovirüs (CMV):
Herpesvirus grubundan bir virüs
Grubun en karakteristik özelliği
‘vücutta uzun süre latent olarak kalmak’
Klinik seyir: -akut primer enfeksiyon
-immunsupresyon durumunda
reaktivasyon gösteren latent enfeksiyon
Sitomegalovirüs (CMV):
Terminoloji
• CMV enfeksiyonu
semptom (-)
viral replikasyon (+)
• CMV hastalığı
semptom (+)
viral reaktivasyon
+
viral sendrom / dokuya
invazif hastalık
Periferik kanda CMV DNA düzeyi >500 kopya/µg
olduğunda klinik belirti vermeye başlar
Toyoda M ve ark, Transplantation 1997
• CMV hala transplantasyon sonrası en
önemli enfeksiyöz komplikasyon
• Profilaksi yapılmadığında >%75 CMV
reaktivasyonu
• CMV infeksiyonu saptandıktan sonra virüs
replikasyon süreci çok dinamik seyreder ve
viral yük hızla artar
• CMV enfeksiyonu ………
hastalık
doku invazif
Fishman JA, Rubin RH. N Engl J Med. 1998
Sitomegalovirüs (CMV):
Solid Organ Transplantasyonunda Risk Kategorizasyonu
Risk kategorisi
Donor (D) veya Alıcı (R)
Seroloji (+/-)
Yüksek
D+/R-
Orta *
D+/R+, D-/R+
Düşük
D-/R-
* D+/R+ grupta risk D-/R+ gruba göre daha yüksek
Fishman JA, ve ark. Clinical Transplantation. 2007
CMV enfeksiyonu için Diğer Risk Faktörleri
• Transplantasyon yapılan Organ Türü
– Akciğer/İnce Barsak > Pankreas, Kalp > KC, Böbrek
– Transplante edilen organdaki viral yük, allograftın immun
yanıtı; immunsupresyonun derecesi
• İmmunsupresyonun yoğunluğu
– Antilenfosit ürünler (ATG)
– Doz, maruziyet süresi, kümülatif yoğunluk
– Yeni ajanlar – alemtuzumab..
CMV: Patogenez
• Viral faktörler
–
–
–
–
replikasyon özellikleri
immun evazyon
viral heterojenite
Eşzamanlı diğer virüs
enfeksiyonları
• Konak faktörleri
–
–
–
–
CD4+, CD8+ T-lenfositler
NK hücreleri, B-lenfositler
Eksojen immunosupresyon
D/R immun durum
ANTİLENFOSİT
ANTİKORLAR
DİĞER
HERPES VİRÜSLER
REJEKSİYON
SEPSİS/
CERRAHİ
İNFLAMASYON
(SİTOKİNLER, NFB)
LATENT
CMV İNFEKSİYONU
Ko-enfeksiyon
Viral yük artışı
İnfeksiyon riskini
etkileyen faktörler:
• Viral faktörler
• immunosupresyon
• Ko-enfeksiyon
CMV ENFEKSİYONU
CMV HASTALIĞI
CMV Enfeksiyonu
Latent CMV enfeksiyonu
Aktif CMV enfeksiyonu
(viral replikasyon)
Doğrudan
etki
Dolaylı
etki
CMV Enfeksiyonunun Doğrudan Etkileri
CMV
CMV Viral Sendrom
Doku invazif Hastalık
• Ateş, halsizlik, miyalji
• Lökopeni, trombositopeni, diğer
biyokimyasal bozukluklar
•
•
•
•
•
•
•
•
Hepatit
Pnömoni
Kolit
Miyokardit
Nefrit
Pankreatit
Meningoensefalit
Korioretinit (HIV’de
sık)
CMV Enfeksiyonunun Dolaylı Etkileri
Genel
• Konak yanıtında değişme ve
fırsatçı enfeksiyonlar: Bakteriyel,
fungal, viral ..
• PTLD
• Kardiovasküler olaylar
• NODAT
• Graft ve hasta sağkalımı
• Herpesvirus etkileşimi: EBV/PTLD
Graft spesifik
•
•
•
•
•
Rejeksiyon- graft disfonksiyonu
Akselere HCV enfeksiyonu (KC tx)
Hepatik arter trombozu (KC tx)
Allograft vaskülopatisi (Kalp tx)
Bronchiolitis Obliterans (Akc tx)
CMV Korunma
• Pre-emptif
– Viral replikasyonun erken bulgularının laboratuvar
monitorizasyonu; CMV viral yük veya antijenemi ile tedavi
• Üniversal profilaksi
– CMV hastalığı açısından yüksek riskli hastalar veya tüm
hastalar
Pre-emptif Tedavi
CMV hastalığı
Preemtif tedavide CMV serolojisinin seri
monitorizasyonu şart!!
TEST
0
_ _ _ + + + + + + + _ _
4
8
12
hafta
CMV hastalığından korunmak için pre-emptif
tedavi
CMV Replikasyon Dinamiği
y = y0eax
Log10 Viral Load
Doubling time = ln2/a
Average DT= 1-2 days
Virüsün hızlı replikasyonu
nedeni ile D+/Rhastalarda
preemtif tedavi ZORDUR
Detection threshold
Time (days)
Emery V, ve ark. Lancet. 2000
Pre-emptif Tedavi
• Avantajlar:
– İlaç maruziyeti minimal
– Maliyet daha düşük ??
– Direnç riski daha düşük ??( teorik olarak)
– Geç hastalık daha nadir
• Dezavantajlar:
– Koordinasyon zor
– Yüksek riskli hastalarda aktif hastalığa ilerlemeyi
engellemeyebilir
– CMV’nin dolaylı etkilerini yok etmez
CMV Profilaksisi
0,8
0,7
Relative Risk
Relatif Risk
0,6
0,5
0.42
0.41
0,4
0.34
0,3
0,2
0,1
0
CMV
Hastalığı
CMV Disease
CMVSyndrome
Sendromu
CMV
CMVInvasive
organ Organ
invazif
CMV
hastalık
Disease
Hodson, ve ark. Cochrane Database Sys Rev. 2008
CMV Profilaksisi ve Eş Zamanlı Enfeksiyonlara Etkisi
Universal profilaksi: diğer virüslerle, bakteriler ve protozoalar ile
ko-infeksiyon sıklığını azaltır
Hodson EM, ve ark. Lancet. 2005
Pre-emptif vs. Profilaksi
Az sayıda karşılaştırmalı randomize çalışma var
• Khoury ve ark:
98 renal tx hastası
pre-emptif ted (valganciclovir) vs. profilaksi (valganciclovir 100 gün)
‒ CMV hastalığını önlemede etkinlik benzer
• Kliem ve ark:
148 renal tx hastası
pre-emptif ted (I.V. ganciclovir) vs. profilaksi ( 3 ay oral gansiklovir)
Post-tx 4. yılda uzun dönem graft sağkalımı profilaksi grubunda daha iyi
Khoury JA, ve ark. Am J Transplant. 2006
Kliem V, ve ark. Am J Transplant. 2008.
Pre-emptif / Profilaksi: Uzun Dönem Sonuçlar
148 renal tx hastası
pre-emptif ted (I.V. ganciclovir) vs. profilaksi ( 3 ay oral gansiklovir)
Post-tx 4. yılda uzun dönem graft sağkalımı profilaksi grubunda daha iyi
20
Kliem V, et al. AJT. 2008;8:975-983.
Preemptif ted ile
SOT hastalarında
CMV replikasyon kinetiği
Valgansiklovir profilaksisi
100 gün vs 200 gün
Atabani SF, ve ark. Am J Transplant 2012;
Humar A, ve ark. Am J Transplant 2010
Tedavi dozlarının renal fonksiyona göre titre edilmesi
önemli!!
Profilaksi mi? Pre-emptif Tedavi mi?
Profilaksi
Pre-emptif
CMV hastalığı
+++
+++
Geç CMV hastalığı
++
-
CMV relaps /ted yanıtsızlık
++
++
Daha az fırsatçı enfeksiyon
+++
+
Graft sağkalımını iyileştirme
++
-
Rejeksiyondan korunma
++
-
Sağkalım
++
-
Diğer virüslerden korunma
+
-
PTLD
+
-
Kaposi
+
-
Güvenlik
++
+++
Uygulama kolaylığı
+++
+
+
+++
+++
+
Daha düşük ilaç maliyeti
Daha düşük tarama maliyeti
Cotton C, AJT 2013
Profilaksiyi Uzatmak ??
Faydalar
Riskler
– Hastalık sıklığı azalır
– Maliyet
– Graft sağkalımı artar
– Toksisite
– Hastalığın görülme
zamanını öteler
Geç CMV Hastalığı: Tanım
• CMV hastalığının post tx >3 ay gelişmesi
• Primer infeksiyon (D+/R-) ?/ rekürrens (R+)?
• İndirekt etki ile morbidite ve mortalite
• İnsidans %3-17 (IMPACT çalışmasında D+/R- 3 ay
profilaksi sonrası %37)
Limaye, AP, ve ark. Transplantation. 2004
Geç CMV Hastalığından Korunma Stratejileri
0
100 gün
200 gün
Post-tx 100 gün profilaksi sonrası 100 gün monitorizasyon
Tanısal Test
( PCR >1000 kopya/mL)
Pre-emptif ganciclovir
The Impact Trial
A Study of Valcyte (Valganciclovir) for Prevention of Cytomegalovirus
Disease (CMV) in Kidney Allograft Recipients
• Renal Tx alıcısı, D+/R-, N=316
• 3 ay valganciclovir + 3 ay plasebo vs.
6 ay valganciclovir
• 900 mg/gün
• Post tx 12-24 ayda CMV hastalığı insidansı
Humar A, ve ark. Am J Transplant. 2009
• Renal Tx alıcısı, D+/R-, N=316
• 3 ay valganciclovir + 3 ay plasebo vs.
6 ay valganciclovir
• 900 mg/gün
• Post tx 12-24 ayda CMV hastalığı insidansı
VGCV-100 gün
Valganciclovir 900 mg
Plasebo
VGCV-200 gün
Valganciclovir 900 mg
Valganciclovir 900 mg
Randomizasyon
100 gün
200 gün
Post tx
12 ay
Humar A, ve ark. Am J Transplant. 2009
12 ayda CMV hastalığı tanısı kesinleşen hasta oranı (%)
CMV Hastalığı
p < 0.0001
50
40
30
20
10
0
36.8
16.1
100days
gün
VGCV-100
200days
gün
VGCV-200
Humar A, ve ark. Am J Transplant. 2009
Doğrulanmış CMV Hastalığı
Event-free probability
1.0
VGCV 200 gün
0.8
VGCV 100 gün
0.6
0.4
0.2
0
0
60
120
180
240
300
360
Study day
Number of patients left
VGCV-100 days
163
161 161 157 151 125 110 104 102 101
95
94
VGCV-200 days
155
154 152 150 149 147 145 143 136 130 125 122
83
4
120
7
Humar A, ve ark. Am J Transplant. 2009.
CMV- Tedavi
•
•
•
•
•
Gansiklovir:
– 2-deoxyguanosine’in sentetik analoğu,
Valgansiklovir: Oral bioyararlanımı arttırılmış, gansiklovirin ön ilaç formu
Valasiklovir- sınırlı çalışma..4x2 g/gün doz !! Renal yetmezlik, yaşlı hasta grubu,
yandaş nefrotoksik ilaç kullanımında düşük dozlarda kullanım
Leflunamid- CMV ve Herpesvirüs korumasında düşünülebilir
Foskarnet: CMV DNA polimeraz inhibitörü
‒ Gansiklovir dirençli CMV’de kullanılabilir
‒ Nefrotoksisite !!!
•
Cidofovir: viral DNA polimerazı inhibe eder
‒ Gansiklovir dirençli CMV’de kullanılabilir fakat tx hastalarında çalışma eksik
•
Maribavir: DNA sentez inhibitörü
– Gansiklovir dirençli CMV tedavisinde kullanılabilir. Profilaksi çalışmaları etkinlik
sorunu nedeni ile erken sonlandırılmış
Gansiklovir
• Yan etkiler:
– Hematolojik: nötropeni, anemi, trombositopeni
– Gastrointestinal: bulantı, kusma, diare, karın ağrısı, şişkinlik, anoreksi
– Nörolojik: baş ağrısı, konfüzyon, halüsinasyon, bayılma
– Diğerleri: yüksek ph nedeni ile enjeksiyon yerlerinde ağrı ve filebit ,
terleme, döküntü, kaşıntı, serum üre/kreatinin düzeylerinde yükselme
• Toksisite:
– Karsinojen, teratojen, ve mutajen
– Spermatogenezi inhibe eder
• Farmakokinetik:
– Oral gansiklovir: emilimi kötü (~ %5 açlık, ~% 8 tok)
– %90’ı 2-6 saat içinde idrarla değişmeden atılır (renal fonks bozuk ise
eliminasyon 24 saate uzayabilir)
Valgansiklovir
• Yan etkiler:
– Gansiklovire benzer
– Miyelosüpresyon en önemli yan etki
• Farmakokinetik:
– Oral bioyararlanım ~ %60
• Yağlı yemekler bioyararlanımı arttırır
– Eliminasyon yolu: idrar (4 saatte)
Sitomegalovirus Klirens Kinetiği
CMV viral yük (copies/mL)
100000
Oral valganciclovir
IV ganciclovir
10000
1000
100
Tedavi fazı
10
Days 0
Valganciclovir (N)
Ganciclovir (N)
7
14
133 130 128 123 123
125 122 123 123 124
21
124
121
124
120
28
122
120
35
118
119
42
49
115
118
117
116
Asberg, ve ark. AJT. 2007
CMV Hiperimmunglobulin
• İnsan serumundan elde edilen yüksek titrede anti CMV
Ab içeren serum
• 198olerde geliştirilmiş
• Profilaksi, tedavi, kurtarma tedavisi
• 72 saat hastanede tedavi sonrası aralıklı uygulama
• Gansiklovir öncesi dönemde ‘çok değerli’
• CMV hastalığı riskini düşürür (%20vs 60)
• Parazitik ve fungal superinfeksiyon sıklığını azaltır (%0
vs 20)
CMV Tedavisi
• Tam doz IV ganciclovir veya oral valganciclovir (VICTOR )
• Tedavi süresince haftalık CMV viral yük veya antijenemi
monitorizasyonu
• Tedaviye CMV saptanmayana dek devam
• Tedavi bitiminden sonra 1-3 ay sekonder profilaksi
düşünülebilir
İmmunsupresyonun tekrar gözden geçirilmesi !!
Antimetabolit ted kesilmesi (AZA-MMF)
CsA ?, CNI minimizasyon ±
Everolimus /Sirolimus ±
Ashberg A, ve ark. Am J Transplant. 2007
Direnç: Ne Kadar Sık?
Kidney, liver, heart
Number of mutations:
VGCV OR GCV
(n=301 D+/R- patients)
7 (2.3%)
– ganciclovir resistance
2 (0.7%)
– wild-type variant
2 (0.7%)
– unknown significance*
3 (1.0%)
2/88 (2.3%) in pts with CMV disease
Boivin, ve ark. J Infect Dis. 2004
Gansiklovir Direnci Gelişiminde Risk Faktörleri
D+/R- CMV serostatus
Akciğer tx
Yoğun immunsupresyon
Tedavi öncesi CMV viral yükünün yüksekliği
Uzamış subklinik viremi
Daha önce sub-terapötik dozda gansiklovir /valgansiklovir
uygulanması
Ramanan P, ve ark. Infect Chemother 2013
Yeni Tedaviler?
CMV tedavisinde ;
daha güvenli, yan etkileri minimal gözlenen,
daha az miyelosupresyon yapan ve gansiklovir kadar etkin
ilaçlara ihtiyaç vardır
Yeni Tedaviler? Maribavir
• Maribavir
– Benzimidazol ribozid
– CMV ye karşı potent invitro
inhibitör etki
– Faz 3 çalışma: güvenli fakat
etkili değil
Winston DJ, ve ark. AJT 2012
Gelecekten Neler Bekliyoruz?
• Daha iyi koruyucu stratejiler
– Herpesvirüs antijenlerine yönelik CD8, CD4 konak yanıtını
düzenleme
– Viral faktörler: viral gen ekspresyonu
– Aşılar: DNA aşıları, multi-epitope aşılar
– Hücre aracılı tedavi modaliteleri
• Hedefler: bireyselleştirilmiş tedaviler, selektif immunosupresyon,
antiviral aktivitesi de olan immunosupresyon
CMV Aşıları
• Faz II çalışması tamamlanmaış 2 aşı
- ‘Towne’ canlı aşı: düşük dozda etkisiz
yüksek doz çalışmaları !!!
Towne-Toledo chimeras: Faz I çalışması 2010da
başlatıldı
- ‘Gb/MF59’ aşısı: virüsün tek komponentini içeriyor
infeksiyon riskini %50 azaltmış
KDIGO Ne Diyor?
• CMV profilaksi: post tx en az 3ay (1B) ve T hücre deplese eden
tedavilerden sonra 6 hafta (1C) oral gansiklovir veya valgansiklovir
• CMV Hastalığı durumunda haftalık CMV monitorizasyonu (NATpp65 antijenemi) (2D)
• CMV Tedavisi: -ciddi CMV hastalığı durumunda iv gansiklovir (1D)
-çok ciddi olmayan hastalık durumunda iv
gansiklovir veya oral valgansiklovir (1D)
-pediatrik hasta grubunda CMV hastalığı durumunda
iv gansiklovir(1D)
- tedaviye CMV plazmada saptanmayana dek devam (2D)
• Hayatı tehdit eden CMV enfeksiyonu durumunda: hastalık geçene dek
immunsupresyonun azaltılması (2D)
Ne Dedim?
• CMV transplantasyonda önemli bir morbidite ve
mortalite nedeni
• CMV gelişme riski açısından hastalar kategorize
edimeli
• CMV profilaksisi yolu ile CMV hastalığı görülme
sıklığı azaltılabilir
• (D-/R- hastalar dışında) Profilakside Valgansiklovir
(post tx 100 gün ve T hücre deplese eden ajan
kullanımı sonrası 6 hafta )
• Preemtif strateji uygulanacak ise posttx 12-16
hafta süre ile haftalık CMV-PCR takibi
Teşekkürler…………

Download Report