Metastatik Renal Hücreli Karsinom Tedavisinde Optimal Sıralama

Metastatik Renal Hücreli Karsinom
Tedavisinde Optimal Sıralama
Dr Faysal Dane
Marmara Üniversitesi Tıbbi Onkoloji BD
Böbrek Kanseri Alanında Gelişmeler
(2007-2014)
Neoadjuvan
preoperatif
Adjuvan
?
İlk basamak
2. basamak
3. basamak
sunitinib
everolimus
sorafenib
(VEGFR-TKI
sonrası)
(VEGFR-TKI + mTOR
sonrası)
axitinib
everolimus
(VEGFR-TKI/ ve
sitokin sonrası)
(2 VEGFR-TKI sonrası)
pazopanib
IFN-α +
bevasizumab
Sunitinib
(sitokin sonrası)
temsirolimus
Pazopanib
(sitokin sonrası)
uygun hasta (%)
Medyan PFS
Medyan PFS
Medyan PFS
9-11 ay
4-5 ay
4-5 ay
~ 100%
< 60%
< 20%
Larkin J. ’den adapte edilmiştir. ASCO GU 2014.
Medyan OS: Bir platoya mı ulaştık?
1.Motzer et al.NEJM 2007; 2. Motzer et al. NEJM 2012;3. 2007; 3.Sternberg et al. JCO 2010
4. Michel et al. ASCO GU 2014; 5. Motzer et al. ASCO 2013;
Medyan OS, ay
Medyan OS: İkinci basamak tedaviler
1.Aksitinib SmPC; 2.Hutson et al. ESMO 2012; 3 Motzer et al Cancer 2010
2. Seri tedavi ile ORR
Aksitinib
AXIS
n (%)
Sorafenib
AXIS
n (%)
Everolimus
RECORD-I
n(%)
70
(19.4)
34
(9.4)
3
(1)
0
0
0
Parsiyel yanıt
70 (19.4)
34 (9.4)
3(1)
Stabil hastalık
96 (26.6)
(≥20 hafta)
77 (21.3)
(≥20 hafta)
171(63)
(>56 gün)
78 (21.6)
76 (21.0)
53(19)
Genel analizler
ORR
Tam yanıt
Progresif hastalık
Tümör küçülmesi, 2. basamak tedavilerde
OS için öngördürücüdür.
n=990
-100% to -60% (n=75)
-60% to -30% (n=211)
-30% to 0% (n=447)
1.0
0.9
Sağkalım Olasılığı
0.8
0% to 20%
(n=143)
≥20%
(n=55)
Başlangıçtan sonra taranmayanlar(n=59)
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
10
20
30
Zaman (Ay)
40
50
60
1. Grünwald et al. ESMO 2013, abstract 2702
Faz II 1046 Çalışması: mRCC‘de Aksitinib Doz
Titrasyonu, Kan Basıncı ve Maruziyet
Objektif Yanıt Oranı (%)
Objektif Yanıt Oranı
Aktif titrasyon
(n=56)
Plasebo titrasyonu
(n=56)
Randomize
edilmeyen
(n=91)
 Aksitinib ile doz titrasyonu yapılan hastalarda ORR’deki artış, plasebo ile titrasyon
yapılan hastalara kıyasla belirgin olarak daha yüksekti.
 Randomizasyon kriterlerine göre doz titrasyonuna uygun olmayan, hastalarda
aksitinib ile doz titrasyonu yapılan koldaki hastalarınki ne benzer ORR elde edildi.
* P değeri, ECOG PS’na göre tabakalandırılmış 1-taraflı Cochran-Mantel-Haenszel test I ile hesaplanmıştır.
† İlk dönemde çalışmadan çekilen 10 hastayı da içermektedir.
Rini et al. ASCO GU 2013 Abstract LBA349
2. Basamak tedavinin optimize edilmesi
Sıralama: Optimal bir
strateji var mı?
Güvenlilik
2. Basamakta kullanımın
optimize edilmesi
Klinik Çalışmalardan Neler Öğrendik?
mPFS, ay
mOS, ay
ORR,%
AXIS (Sutent sonrası)1
Aksitinib vs sorafenib
4.8 vs 3.4
15.2 vs 16.5
11.3 vs 7.7
INTORSECT
(Sutent sonrası)2
Temsirolimus vs sorafenib
4.3 vs 3.9
12.3 vs 16.7
8.0 vs 8.0
RECORD-1 (TKI sonrası)3
Everolimus vs placebo
4.9 vs 1.9
14.8 vs 14.4
1.8 vs 0
1. Axitinib SmPC; 2. Hutson et al. ESMO 2012; 3. Motzer et al. Cancer 2010
Retrospektif kıyaslamalı çalışmalara göre:
2. basamakta medyan PFS
TKI  TKI vs TKI  mTOR
†
PFS (ay)
*
Heng et al.
(n=818)
Proskorovsky
et al. (n=318)
Vickers et al.
(n=216)
Weikert et al.
(n=108)
Derosa et al.
(n=42)
*Sunitinib  sorafenib.
†Sorafenib  sunitinib.
1. Heng et al. J Clin Oncol 2012; 2. Proskorovsky et al. Ann Oncol 2012; 3. Vickers et al. Urology 2010;
4. Weikert et al. J Clin Oncol 2011; 5. Derosa et al. Ann Oncol 2012
Gustave Roussy Deneyimi:
2. basamak tedavi (2005–2009)
 Uygun mRCC hastalarının %62’si (n=211) 2. basamak tedavi aldı
 (1. basamakta en sık kullanılan tedavi sunitinib)
2. Basamak tedavinin başlangıcından itibaren medyan OS
1.00
OS
olasılığı
of OS
Probability
0.80
TKI (20,8 ay)
mTOR (16,6 ay)
0.60
p=0.126
0.40
0.20
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
ay
Levy et al. Eur J Cancer 2013
ESMO 2012 RCC Kılavuz Önerisi
Escudier et al, Annals of Oncology, 2012
Çalışmalar;
TKI aksitinibmTORi sıralamasını
desteklemektedir.
 INTORSECT Çalışması’na göre, özellikle ilk basamaktaki
TKI tedavisine iyi yanıt vermeyen hastalar, mekanizma
değiştirerek mTOR inhibisyonuna geçilmesinden fayda
sağlamamaktadır.
 Ayrıca; TKImTORi verildiği takdirde, 3. basamakta
hangi ajanın kullanılabileceği ile ilgili bilimsel veri mevcut
değildir.
Powles T , Crusz SM, 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK | asco.org/edbook, E172
Metastatik RCC’de optimal sıralamayı
araştıran, devam etmekte olan
çalışmalar
SWITCH II: Sorafenib-pazopanib
sıralamasını kıyaslayan faz III çalışma
Uygunluk kriterleri:
•İleri/metastatik evre
RCC (tüm histolojik
tipler)
•MSKCC: düşük
veya orta
•Daha önce sistemik
tedavi almamış
olmak
N=544
R
A
N
D
O
M
İ
Z
A
S
Y
O
N
Pazopanib
Sorafenib
400 mg b.i.d.
Pazopanib 800
800 mg once
mg/gün
daily
Pazopanib
Pazopanib
800
800
mg once
mg/gün
Sorafenib
400 mg b.i.d.
daily
Primer sonlanım noktası Randomizasyondan ikinci basamaktaki progresyon/ölüme
kadar olan toplam PFS açısından, sorafenibi takip eden pazopanib sıralamasının,
pazopanibi takip eden sorafenib sıralamasına non-inferiyor olduğunu göstermek.
Sekonder sonlanım noktaları: Randomizasyon ile 2. basamaktaki progresyon
arasında geçen süre, ilk ve 2. basamaktaki PFS’ler, OS, hastalık kontrol oranı,
sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, biyomarker programı, güvenlilik ve tolerabilite.
www.clinicaltrials.gov (NCT01613846)
START: Ardışık iki ajanın değerlendirildiği RCC
Tedavisi (faz II)
Everolimus
10mg / gün
Uygunluk
 Berrak hücreli mRCC
 Daha önce VEGF
veya mTORi almamış
olmak
 Prior radical or partial
nephrectomy
required
N=240
R*
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
Pazopanib
800mg/gün
Everolimus
10mg/gün
Bevasizumab
10mg/kg IV
2 haftada 1
Bevacizumab 10mg/kg
IV (2 haftada 1)
Pazopanib
800mg/gün
Bevasizumab 10mg/kg
IV every 2 weeks
Pazopanib
800 mg/gün
Everolimus
10mg/gün
*İkinci ilaç, hastalık progrese olduğunda başlandı
 Primer sonlanım noktaları: Toplam tedavi başarısızlığına kadar geçen süre
(paralel verilen ikili ardışık tedavilerden 6’sıyla ilişkili olarak, randomizasyondan
2. progresyona veya herhangi bir neden veya ölüm yüzünden tedavi
protokolünden çıkana dek geçen süre)
www.clinicaltrials.gov (NCT01217931)
İkinci basamakta tedavinin optimize
edilmesi
Sıralama: Optimal bir
strateji var mı?
Güvenlilik
2. Basamakta kullanımın
optimize edilmesi
Hedefe Yönelik Farklı Tedavilerin
Farklı Yan Etki Profilleri
1,2
1,2
3
4
Grade ¾ insidans
5,6
<1
Hipertansiyon
El-ayak sendromu
<1
NR
Pnömoni
NRNR
Enfeksiyon
1. Rini et al. Lancet 2011; 2. Pfizer Inc. Clinical Study Report A4061032, Table 13.6.2.3; 3. Sternberg et al. J Clin Oncol 2010;
4. Motzer et al. J Clin Oncol 2009; 5. Motzer et al. Cancer 2010; 6. Afinitor Prescribing Information.
http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/afinitor.pdf
Klinikte Tedavi Kararı
 Etkinlik, tedavi seçiminde ana kriterdir.
 Her ilacın kendine özgü güvenlilik profili de kararı etkileyebilir.
Tüm nedenlere bağlı en sık advers etkiler (≥%20)*
Aksitinib2
Everolimus1
Stomatit
Enfeksiyon
Öksürük
Döküntü
Periferik ödem
Dispne
Ateş
Fatig
Diyare
Bulantı
Anoreksi
Kusma
Hipertansiyon
Disfoni
El-ayak sendromu
Kilo kaybı
Konstipasyon
*Çalışma taarımı ve hasta popülasyonlarındaki farklılıklardan dolayı, farklı klinik çalışmalardan elde edilen veriler
kıyaslanmamalıdır.
1. Motzer et al. Cancer 2010; 2. Rini et al. Lancet 2011
TKI Tedavilerinin Ardışık Kullanımlarının
Toplanarak Artan Toksisiteye Yol Açtıklarına Dair
Kanıt Yoktur.
 İkinci VEGFR-TKI olarak kullanıldıklarında, sunitinib ve sorafenibin genel
advers olay sıklıkları belirgin olarak daha azdır.
 Sunitinib için p=0.031 ve sorafenib için p<0.001
Olay
Deri
Gastrointestinal
Hematolojik
Kardiyovasküler
Nörolojik
Kas-iskelet
Diğer
Herhangi bir AO
≥1 A0 olan hastalar
Sunitinib–Sorafenib
(n=138) %
Sunitinib
Sorafenib
12
20
17
9
17
4
11
7
1
1
6
0
15
7
46*
36**
64†
–
Sorafenib–Sunitinib
(n=122) %
Sorafenib
Sunitinib
44
10
18
10
5
10
5
4
3
0
3
0
9
7
67**
33*
75†
–
Ciddi AO’lar
21‡
10**
27**
14‡
≥1 ciddi AO olan hastalar
29§
–
34§
–
*p=0.031; **p<0.001; †p=0.045; ‡p=0.146; §p=0.425
1. Buchler et al. Ann Oncol 2012
SWITCH çalışması: Tedaviyle ilişkili
Advers Olaylar
Sorafenib
Sorafenib 1.
basamak (n=177)
Sunitinib
Sorafenib 2.
basamak (n=76)
Sunitinib 1.
basamak (n=176)
Sunitinib 2.
basamak (n=103)
All
G 3/4
All
G¾
All
G 3/4
All
G 3/4
Herhangi bir AO
97.2
66.0
84.2
35.5
97.2
67.1
87.4
51.4
Diyare
54.2
5.1
34.2
3.9
39.8
2.8
15.5
2.0
El-ayak send.
39.0
11.9
21.1
6.6
21.6
5.7
13.6
4.9
Fatig
32.2
4.5
11.8
0
39.8
7.4
23.3
2.9
Hipertansiyon
32.2
9.1
7.9
2.6
33.0
12.0
10.7
9.7
Alopesi
31.1
0
5.3
0
5.7
0
1.9
0
Döküntü
30.0
1.7
15.8
1.3
5.7
0
7.8
0
Bulantı
22.0
1.1
7.9
1.3
30.1
1.7
16.5
1.0
İştah kaybı
20.9
1.1
15.8
0
17.0
2.3
15.5
6.8
Ağrı
18.6
3.4
5.3
0
14.2
2.3
11.7
3.9
Stomatit
8.5
0
6.6
0
21.0
4.5
8.7
0
Trombositopeni
1.1
0.6
6.3
5.1
1.0
0
Michel et al 2014
Özetle;
 Genel sağkalım, platoya ulaşmış görünüyor. Dolayısıyla
önemli olan sıralamanın doğru yapılmasıdır.
 TKI sonrası TKI kullanımının güçlü etkinlik verisi
mevcuttur.
 Üç seri tedaviyi de alabilecek hasta grubunda,
TKITKImTORi kullanımı rasyonel görünmektedir.
 TKImTORiTKI sıralamasını destekleyen veri sınırlıdır.
 TKITKI kullanımı kümülatif toksisiteye yol
açmamaktadır.
Teşekkür ederim

Download Report